TW201011038A - Aminopropylidene derivatives - Google Patents
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Description
201011038 六、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 本發明是關於胺基亞丙基衍生物及其在藥學上可容許 的鹽及水合物。該衍生物有用於做為醫藥組成物，尤其是 抗組織胺藥等的有效成分。 【先前技術】 組織胺（histamine)是引發過敏反應的化學介質 (chemicalmediatQr)的代紐物質Ml起祕反應的物質 = =::胖細胞及嗜驗性球等的細胞釋放出來。 會與组織胺1型受細受體)蛋白質 二、血管透過性宄進、平滑肌收縮、血 ==等的藥理作用，而參與過敏反應或炎 =，就可以預Γ織胺關係到人的種種疾病，藉由抑制 其作用就了以預防或治療過敏 種抑制組織胺游離或阻礙Μ /症’市有夕 ❿ 藥），被使用於支氣管氣喘、過_二的樂劑（抗^織胺 異位性皮膚炎等的疾患。 鼻火、化粉症、守麻疹、 但是，以往所知的抗 的鎮靜作用、睡意、暈眩、\“ κ，會發生基於中樞作用 的口渴、黏膜乾燥感、相感’’或基於抗膽驗作用 有禁止在開車前服用等的;r早礙等的不良副作用，所以 因。因此，在病患及醫瘆 限制，成為不容易使用的原 揮優良效果的抗級織麟Θ有1^求解決此種問題且會發 基亞丙基衍生物，本發明者等發現了本發明的胺 ’、，樞性副作用少且具有強力的抗組 321412 4 201011038 織胺作用。 關於具有硫代苯並奠（thiabenzo azulene)骨架的鞍 基亞丙基衍生物’在非專利文獻1有提不在嗟吩環 (thiophene ring)或苯環上有鹵原子、曱氧基、二曱基g 基磺醯基取代的化合物，但只是報告其合成而已，並未具_ 體記載其具有抗組織胺作用等的藥理作用。 [先前技術文獻] [非專利文獻]Helvetica Chimica Acta, Vol. 49，26 β 214-234，（1966)(參照 220-221 頁，表 3) ’ 【發明内容】 [發明要解決的課題] 本發明的目的在於提供一種化合物，該化合物可作為 睡意等中枢性副作用少且優良的醫藥組成物，特別是抗組 織胺樂專的有效成分。 ^ [解決課題的手段] ❿ 纟發明者等對具有如上述特徵的抗組織胺化合物 進行研究的結果，發現下述構造式⑴表示的胺基亞丙= 生物具有優良的抗組織胺作用，且為有用於做為減麵= 等中樞性副作用的醫藥的化合物，而完成本發明。工思 [發明的效果] 本發明的胺基亞丙基衍生物具有優良的抗組織胺 拮抗作用，又，在小鼠經口給藥的腦内受體結合試 現腦内移行性低的結果，對睡意等中樞性副作用的減2 效果，做為抗組織胺藥等醫藥組成物的有效成分具有= 321412 5 201011038 望的特性’其有祕很高。 【實施方式】 用的下 上可容 、本發明是關於一種可做為抗組織胺藥等醫藥有 、: 般式（I)表示的胺基亞丙基衍生物及其在藥風 許的鹽及水合物。 ’、子
A
〔式中，匕及R2為相同或不同，表示氫原子或由下述 ⑷至（C)所選出的取代基（但排除雙方都是氫原子的情況） (a) 羥基、烷氧基或羥基烷胺基取代的羰基， (b) 經基或烷氧基取代的羰基烷基， (c) 丙烯酸（包含烷基酯）， R3及R4可以相同或不同而表示氫原子、可經苯基取代 的烧基、或環絲’或卩3與R4與將其結合㈣原子一起形 成雜環，形成吡咯烷基、可經側氧基（〇χ〇耵〇叩）或卜哌 定基（piperidino)取代的Ν-哌啶基，經烷基或苯基取代的 哌畊基（piperazinyl)、N-嗎啉基（m〇rph〇Un〇)或硫代 N_ 嗎琳基（thiomorpholino)， A為無取代或表示侧氧基，B表示碳或氧，χ & γ之任 321412 6 201011038 一方表示碳而另一方表示硫，虛線部分表示單鍵或雙鍵， 波狀線表不順式體及或/反式體（5〕 前述一般式（I)中，烷基（包含上述羰基烷基、丙烯酸 烷基酯、羥基烷基胺基、烷基哌哄基等上述取代基中的「烷 基」），理想的疋甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁 基、二級丁基、三級丁基、戊基、異戊基、新戊基、己基、 異己基等碳數1至6的直鏈狀或支鏈狀的烷基。 ❹ 烷氧基而言，理想的是表示甲氧基、乙氧基、正丙氧 基、異丙氧基、正丁氧基、異丁氧基、二級丁氧基、三級 丁氧基、正戊氧基、正己氧基等碳數丨至6的直鏈狀或支 鏈狀的烷氧基。 環烷基而言，理想的是表示環丙基、環丁基、環戊基、 環己基等碳數3至6的環狀烷基。 鹵原子表示氟、氯、溴、碘等。 本發明化合物中，理想的化合物如下。 ® 鹽酸（E，Z)-3-[4-（3-二甲基胺基亞丙基）-9, 1〇一二氫 411-3-硫雜苯並[f]奠—2_基]丙烯酸乙酯[化合物u 卜鹽酸（E，Z)一4-(3一二曱基胺基亞丙基）-4, 10-二氫— 氧雜-3-硫雜笨並[丨]奠_6—羧酸乙酯[化合物3] (E，Z)-4-(3-二曱基胺基亞丙基）_4, ι〇一二氫_9一氧雜 硫雜苯並[f]奠-6-缓酸[化合物4] 鹽酸（E)-[4-C3-二曱基胺基亞丙基）一9, ίο-二氣 〜4H~3—硫雜苯並[f]莫-2-基]乙酸[化合物5] 鹽酸（E，Z)-3-[4-(3-二曱基胺基亞丙基）-9, 10-二氣 321412 7 201011038 -4H-：l-硫雜苯並[f]奠_2〜基]丙烯酸乙酯[化合物6] (E，Z)-3-[4-(3-二甲基胺基亞丙基）-9, 10-二氫-4H-1石1雜本並[f ]奠-2-基]丙烯酸[化合物7 ] (E，Z)-3-[4-(3-二曱基胺基亞丙基）-9, 10-二氫-4H-3-硫雜苯並[f]||-2-基]羧酸[化合物8] 鹽酸（E，Z)-4-(3-二甲基胺基亞丙基）-9, 10-二氫-4H-1-硫雜笨並[f]莫—2-羧酸-(2-羥乙基）醯胺[化合物9] (E，Z)-3-[4-(3-二曱基胺基亞丙基）-9, 10-二氫-4H-3-硫雜笨並[f]奠_2_基]丙烯酸[化合物11] © 鹽酸（E，Z)-4-(3-二甲基胺基亞丙基）-9, 10_二氫-4H-3-硫雜苯並[f]奠—2—羧酸-(2-羥乙基）醯胺[化合物12] 鹽酸（E，Z)-3-[4-(3-二曱基胺基亞丙基）_4, 10-二氫 -9-氧雜-3-硫雜苯並[f]萁-6-基]丙烯酸乙酯[化合物13] (E，Z)-3-[4-(3-二甲基胺基亞丙基）-4, 10-二氫-9-氧 雜-3-硫雜苯並[f]莫—6-基]丙烯酸[化合物14] (E，Z)-3-[4-(3-二甲基胺基亞丙基）-9, 10-二氫-4H- q 1-硫雜苯並[f]奠-2-基]羧酸[化合物15] (Z)-[4-（3-二曱基胺基亞丙基）—9, ίο-二氫-4H-1-硫 雜苯並[f]奠-2-基]羧酸[化合物16] 鹽酸（E)-[4-(3-二甲基胺基亞丙基）-9, 10-二氫-4H-1-硫雜苯並[f]奠-2-基]乙酸[化合物17] 鹽酸（Z)-[4-(3-二甲基胺基亞丙基）一9, 10-二氫-4H-卜硫雜苯並[f]蔞-2-基]乙酸[化合物18] (E)-[4-(3-二曱基胺基亞丙基）-4, 10-二氫-9-氧雜 8 321412 201011038 -3-硫雜苯並[f]奠-6-基]乙酸[化合物19] UM4-(3-二甲基胺基亞丙基）-4, 10-二氫-9-氧雜 -3-硫雜苯並[f]奠-6-基]乙酸[化合物20] 鹽酸（E，Z)-2-[4-(3-二曱基胺基亞丙基）-4, 10-二氳 -9-氧雜-3-硫雜苯並[f]奠-6-基]-2-曱基丙酸乙酯[化合 物21] (E，Z)-2-[4-(3-二甲基胺基亞丙基）-4, 10-二氫-9-氧 雜-3-硫雜苯並[f]奠—β-基]-2-甲基丙酸[化合物22] ® (E，z)-2-[4-(3-二曱基胺基亞丙基）-9, 10-二氫-4H- 卜硫雜苯並[f]奠-2-基]-2-曱基丙酸[化合物23] 鹽酸（E，Z)-2-[4-(3-二曱基胺基亞丙基）-10-侧氧基 -9, 10-二氫-4H-1-硫雜苯並[f]奠-2-基]-2-甲基丙酸乙酯 [化合物24] (£)-{2-曱基-2-[4-(3-甲基胺基亞丙基）-4，10-二氫 -9-氧雜-3-硫雜苯並[f]奠-6—基];[丙酸[化合物25] φ (E)-{4-[3-(吡咯烷-卜基）亞丙基]-4, 10-二氫―9—氧 雜-3-硫雜苯並[f]奠-6_基丨乙酸[化合物26] (2)-{4-[3-(°比洛烧-1-基）亞丙基]-4，10-二氫-9-氧 雜-3-硫雜苯並[f]莫-6-基}乙酸[化合物27] (Z) - [4-(3-二曱基胺基亞丙基）-4，10 -二氫-9-氧雜 -卜硫雜苯並[f]奠-6-基]乙酸[化合物28] (E)-[4-(3-二甲基胺基亞丙基）-4, 10-二氫-9-氧雜 _1-硫雜笨並[f]奠-6-基]乙酸[化合物29] (E)-[4-(3-乙基甲基胺基亞丙基）-4, 10-二氫-9-氧雜 9 321412 201011038 -3-硫雜苯並[f]蔞-6-基]乙酸[化合物30] (Z)-[4-(3-乙基曱基胺基亞丙基）_4, 10-二氫-9-氧雜 -3-硫雜苯並[f]奠-6—基]乙酸[化合物31] (E)-{4-[3-(嗎啉-4-基）亞丙基]-4, 10-二氫-9-氧雜 -3-硫雜苯並[f]奠_6_基}乙酸[化合物32] (Z)-{4-[3-(嗎琳-4-基）亞丙基]-4, 10-二氫-9-氧雜 -3-硫雜苯並[f]奠-6-基}乙酸[化合物33] (E)-{4-[3-(哌啶-1-基）亞丙基]-4, 10-二氫-9-氧雜 -3-硫雜苯並[f]奠-6-基丨乙酸[化合物34] ® (Z)-{4-[3-(哌啶-1-基）亞丙基]-4, 10-二氫-9-氧雜 -3-硫雜苯並[f]奠—6—基丨乙酸[化合物35] (记）-4-{4-[3-(»比咯烷-；1-基）亞丙基]-4,10-二氫-9-氧雜-3-硫雜苯並[f]莫-6-基丨丁酸[化合物36] (Z)-4-{4-[3-(«比咯烷-1-基）亞丙基]-4, 10-二氫-9-氧雜-3-硫雜笨並[f]莫-6-基丨丁酸[化合物37] (E)-[4-(3-乙基胺基亞丙基）-4, 10-二氫-9-氧雜一3- 硫雜苯並[f]蔞-6-基]乙酸[化合物38] ❹ (Z)-[4-(3-乙基胺基亞丙基）-4，10 -二氮-9-氧雜-3~ 硫雜苯並[f]奠-6-基]乙酸[化合物39] (£)-[4-(3-苄甲基胺基亞丙基）-4，1〇-二氫-9-氧雜 -3-硫雜苯並[f]奠-6—基]乙酸[化合物4〇] (Z)-[4-(3-苄甲基胺基亞丙基）-4, 10-二氫—9一氧雜 -3-硫雜苯並[f ]奠_6_基]乙酸[化合物41 ] (E)-[4-(3-苄基胺基亞丙基）-4, 10-二氫-9-氧雜一3- 321412 10 201011038 硫雜苯並[f]蔞-6-基]乙酸[化合物42] (Z)-[4-(3-苄基胺基亞丙基）-4, 10-二氫-9-氧雜-3-硫雜苯並[f]萁-6-基]乙酸[化合物43] (E)-[4-(3-環戊基胺基亞丙基）-4, 10-二氫-9-氧雜 一3一硫雜苯並[f]奠-6-基]乙酸[化合物44] (Z)-[4-(3-環戊基胺基亞丙基）-4, 10-二氫-9-氧雜 一 3—硫雜苯並[f]奠-6-基]乙酸[化合物45] (EM4-(3-異丙基胺基亞丙基）-4, 10-二氫-9-氧雜 參-3~硫雜苯並[f]奠-6-基]乙酸[化合物46] (Z)~[4-(3-異丙基胺基亞丙基）-4, 10-二氫-9-氧雜 -3-硫雜苯並[f]奠—6_基]乙酸[化合物47] -[4-(3-二甲基胺基亞丙基）-4, 10-二氫-9-氧雜 —3-硫雜苯並[f]莫_6_基]丙酸[化合物48] (Z)_3一[4-(3-二曱基胺基亞丙基）-4, 10-二氫-9-氧雜 —3-硫雜苯並[f]奠_6_基]丙酸[化合物49] Φ (E)一Η-[3-(4-甲基哌畊-卜基）亞丙基]一4, ίο-二氫 氧雜-3_硫雜苯並[以奠_6_基}乙酸[化合物5〇] (Z)-{4-[3-（4-曱基哌哄-1 —基）亞丙基]-4, 10-二氫 氧雜3-硫雜本並[f]奠一6_基}乙酸[化合物51] —(E)-3-{4-[3-(吡咯烷-1 —基）亞丙基]_4, ίο—二氫-9-氧雜硫雜苯並|^]奠_6—基丨丙酸[化合物52] —(z)~3-{4-[3-(n比咯烷―丨—基）亞丙基]—4, ι〇_二氫一9_ 氧雜〜3~硫雜苯並[f]奠_6_基）丙酸[化合物53] (E)-{4-[3-(4-笨基哌畊-1_基）亞丙基]_4, ι〇_二氫 11 321412 201011038 ~9-氧雜-3-硫雜苯並[f]奠_6_基丨乙酸[化合物54] (Z)-{4-[3-(4-苯基哌哄-卜基）亞丙基]_4, 10-二氫 —9-氧雜-3-硫雜苯並[f]奠-6_基丨乙酸[化合物55] 鹽酸（E)-3-[4-(3-二甲基胺基亞丙基）一4, 10-二氫-9-氧雜-1-硫雜苯並[f]奠_6_基]丙酸[化合物56] 鹽酸（Z)-3-[4-(3-二曱基胺基亞丙基）—4, 10-二氫-9-氧雜硫雜苯並基]丙酸[化合物57] (E)-3-{4-[3-(n比咯烷-i_基）胺基亞丙基]_4, 1〇-二氫 -9-氧雜-卜硫雜苯並[f]奠_6_基丨丙酸[化合物58] ❹ (Z)-3-{4-[3-(π比ρ各院-1-基）亞丙基]—4，l〇 -二氮-9-氧雜-1-硫雜苯並[f]奠基丨丙酸[化合物59] (E)-4-[4-(3-二曱基胺基亞丙基）-4, 10-二氫-9-氧雜 -3-硫雜苯並[丨]奠_6—基]丁酸[化合物60] (Z)-4-[4-(3-二甲基胺基亞丙基）-4, 10-二氫-9-氧雜 -3-硫雜笨並[f]奠_6_基]丁酸[化合物61] (E)-{4-[3-(4-側氧基哌啶-1-基）亞丙基]-4, 10-二氫 @ —9-氧雜-3-硫雜苯並[f]莫-6-基丨乙酸[化合物62] (Z)-{4-[3-(4-側氧基哌啶-1-基）亞丙基]-4, 10-二氫 —9-氧雜-3-硫雜苯並[f]奠—6—基丨乙酸[化合物63] (E)-[4-(3-二甲基胺基亞丙基）-9, 10-二氫-4H-3-硫 雜本並[f]奠-6-基]乙酸[化合物64] 鹽酸（Z)-[4-(3-二甲基胺基亞丙基）-9, 10-二氫-4H- 3石;il雜本並[f]奠—6-基]乙酸[化合物65] 一甲酸（丑）-{4-[3-（[1，4’]聯旅咬-1’-基）亞丙基] 12 321412 201011038 w -4’ 10-二氫-9-氧雜_3_硫雜苯並|^]奠_6-基丨乙酸[化合物 66] 二甲酸（Ζ)-{4-[3-([1，4,]二哌啶-1，-基）亞丙基] -4, 10-二氫-9-氧雜-3-硫雜苯並[f ]奠_6_基丨乙酸[化合物 67] (E，Z)-{4-[3-(硫代嗎啉-4-基）亞丙基]—4, 10-二氫 _9-氧雜-3-硫雜苯並[f]奠-6-基}乙酸[化合物68] (E，Z)-二甲基-2-{4-[3-(哌啶-1-基）亞丙基]一9, 10-一虱—4H-1-硫雜本並[f ]奠—6-基}丙酸[化合物6g] 鹽酸（E)-{4-[3-(吡咯烷-1-基）亞丙基]_4, 1〇_二氫 -9-氧雜-3-硫雜苯並[f]奠-6-基丨乙酸[化合物7〇] 鹽酸（Z)-{4-[3-(吡咯烷-1-基）亞丙基]_4, 1〇_二氫 -9-氧雜-3-硫雜苯並[f]奠—6_基}乙酸[化合物71] 上述的本發明中，更理想的化合物，可舉後述表g及 10所記載的化合物’再者，以表12中記載的抗組織胺作 φ用優異，且腦内移行性低的化合物尤其理想。 以下呈示本發明化合物的一般性製法。上述一般式 表示的本發明化合物可由下面記載的方法製造。但是，對 業者而s，用於製造特定化合物的正確方法，可視其化學 構造而改變是很明白的事。 八 子 上述一般式（I)表示的化合物中，(胺基亞丙美） -9，10-二氫-411-1-硫雜苯並[|]蔞化合物，是依據土 Helvetica Chimica Acta, Vol. 49, Fasc. Emile Cherbuliez，No. 26, 214-233 (1966)記载的方法或 321412 13 201011038
Collect. Czech. Chem. Commun. Vol. 59, 667-674(1994) 記載的方法，4-(胺基亞丙基）-9, 10-二氫-4H-3-硫雜苯並 [f]蔞化合物，是依據 Helvetica Chimica Acta, Vol. 54，
Fasc. 1，277-282 (1971)記載的方法，4-(胺基亞丙基） -4H-1 -硫雜笨並[f]奠化合物及4-(胺基亞丙基）-4H-3-硫 雜笨並[f]莫化合物，是依據Helvetica Chimica Acta, Vol. 49， Fasc. Emile Cherbuliez No. 26， 214-233 (1966) 記載的方法，4-(胺基亞丙基）-4, 10-二氫-9-氧雜-1-硫雜 苯並[f]奠化合物及4-(胺基亞丙基）-4, 10-二氫-9-氧雜 ❹ -3-硫雜苯並[f]I化合物，是依據特開昭63-10784或 W02005/003131記載的方法，4-(胺基亞丙基）-10-侧氧基 -9, 10-二氫-4H-1-硫雜苯並[f]奠化合物是依據Helvetica Chimica Acta, Vol. 59，Fasc. 3，866-877 (1976)記載 的方法為基本而可製造。又，取代基的導入則可預先選擇 在對應的位置有任意的取代基的原料而達成。 一般式（I)的化合物，是可由一般式（11)的化合物的 Wittig 反應 ’ Wittig-Horner 反應，McMurry 反應而製造。 例如使用Wittig反應時，可遵照j. 〇rg. chem. Vol. 44， 22, 3760-3765 (1979)、J· Med. Chem. Vol. 35, 2074-2084 (1992)專s己載的方法而進行。即，使用對應於一般式（i) 化合物的3-胺基丙基鱗（amin〇pr〇pyi phosphonium)鹽 等’在正丁基链、丁醇钾（p〇tassium butoxide)等驗的存 在下’在THF(四氫呋喃）、曱苯、二乙醚、CPME(環戊基曱 基醚）等無水溶媒中’理想的是在〇。〇與溶媒沸點間的合宜 14 321412 201011038 溫度下，與一般式（ii)的化合物反應即可製造。
ίΐνί (V) 又，一般式（II)的化合物進行Grignard反應後生成的 ©—般式（III)表示的化合物經脫水反應而可轉變成一般式 (I)的化合物。這個製法可遵照Helvetica Chimica Acta， Vol. 54，Fasc· 1，277-283 (1971)記載的方法進行。例 如’可使用對應的3-胺基丙基鹵化鎂等的Grignard試藥， 在THF、曱苯、二乙醚、CPME等的無水溶媒中，在溶媒的 融點至沸點間適宜的溫度下，與一般式（II)的化合物進行 Grignard反應。接下來的脫水反應可使用鹽酸、三氣乙酸、 亞硫醯氣（thionyl chloride)等，在無溶媒或水、乙醇、 二氯甲院等的合適的溶媒中，在溶媒的融點至沸點間的最 321412 15 201011038 適反應溫度下進行。 另有其他方法’也可使用Col lect. Czech. Chem.
Commun. Vol· 59，667-674 (1994)記載的方法。即，由鎂 與溴化丙烷等調製的Grignard試藥，在THF、甲苯、GPME 等的無水溶媒中，在溶媒的融點至沸點間的適當反應溫度 下與一般式（II)的化合物進行反應，得到一般式（IV)表示 的化合物後’使用氫溴酸、溴化三曱基矽烷、亞硫醯氣等， 在水、乙酸、二氯甲烷、三氣甲烷、1，4-二氧雜環己烷 (dioxane)等合適的溶媒中，在〇°C至溶媒的沸點間合適的 ❹ 溫度下進行鹵化反應’變換為一般式（V)表示的化合物。繼 而將所得鹵化物在丙酮、曱醇、乙醇、THF、1，4-二氧雜環 己烷、乙腈（acetonitrile)等溶媒中，與對應的胺化合物， 理想的是在室溫至溶媒的沸點間合適的溫度下進行反應， 可製造化合物（I)。在該胺化反應中，可視需要而適宜使用 碳酸钾、氫化納、三乙基胺等驗。 一般式（II)的化合物可遵照日本特開昭49-69677， _ ❹
Helvetica Chiraica Acta, Vol. 54, Fasc. 1, 214-233 (1966), Helvetica Chimica Acta, Vol. 54, Fasc. 1, 277-282 (1971)，W02005/003131，特願 2008-019121 等記 載的方法製造。 芳環的官能基化，也可由一般式（I)的化合物、一般式 (11)的化合物、以前述Grignard試藥合成的一般式（III) 或（IV)的化合物，與使用烷基鋰試藥的鋰化反應（lithio reaction)、Friedel-Crafts 酿化反應、Vilsmeier 曱醯化 16 321412 201011038 反應（formylation)等而達成。再者，也可以選擇芳環被溴 化的化合物為開始原料，藉由使用或不使用鈀等過渡金屬 觸媒的羰化反應、Heck反應、氰化反應、甲醯化反應、 U1 lmann反應、鈐木搞合反應等而變換為所期望的官能基。 這一類的反應也可利用J. Am. Chem. Soc.，Vol. 124， 12557-12565 (2002), Tetrahedron Lett., Vol. 40, 8193-8195 (1991)等記載的方法。 例如，烷基化反應而言，可使用乙酸乙酯、乙酸三級 ® 丁酯、異丁酸乙酯等酯衍生物，以丁醇鉀、氫化鉀、LiHMDS (六曱基二石夕胺裡，Lithium Hexamethyldisilazide)、 LiNCy2(二環己基酿胺鐘，lithium dicyclohexylamide) 等，在Pd(dba)2(雙（二亞苄基丙酮）鈀（0)，bis (dibenzylideneacetone)paradium 0))、Pd2(dba)3(三（二 亞苄基丙酮）二鈀（0))、Pd(0Ac)2(乙酸鈀（II))、
Pd(PPh3)4(四（三苯基膦）纪（0)、tei:rakis 參 triphenylphosphine)paradium(O))等過渡金屬觸媒的存 在下，使用DPPFC1，Γ -雙（二苯膦基）二茂鐵（1, 1’ -bis diphenylphosphino)ferrocene))、PPh3(三苯基膦， triphenylphosphine)、P(o-Tol)3(三（2-曱笨基）膦）、 P(t-Bu)3(三-三級丁基膦）、氯化Ν，Ν’ -（2, 6~二異丙基苯基） 二氫嘴唾鏽（dihydroimidazolium chloride)等配位基 (ligand)，與芳環被溴化的化合物反應而製造。該反應可 在曱苯、苯、戊烧、環己烧或這些之混合物等溶媒中，理 想的是在室溫至溶媒沸點間的合適溫度下進行。 17 321412 201011038 前述一般式（I)的化合物包含順-反異構物的混合物， 這些可用液體層析法，或使用或不使用合適的抗衡離子 (counter ion)的優先結晶法（preferenei&l crystallization)等而分離。例如，使用高速液體層析法 之情況，以填充十八烷基矽基（silyl)化氧化矽凝膠等的管 柱，適宜的配合甲醇、乙腈等有機溶媒，與視需要而加入 曱酸或二氟乙酸的水溶液的混合物做為沖洗液而達成。 前述一般式（I)表示的化合物，有其藥學上可容許的鹽 存在時則包含其各種鹽，例如可舉與鹽酸、草酸、反丁烯 一酸對曱笨％酸、順丁烯二酸 '琥珀酸、乙酸、檸檬酸、 碳酸、硝酸、甲酸等而成的酸附加鹽。又，羧基的鹽，也 可包含納、鉀、舞等適當的驗金屬鹽。這些鹽由公知的方 法即可製造游離的各化合物，或可互相變換。又，以順_ 反異構物、光學異構物、配位異構物等立體異構物或水合 物或金屬錯合物的狀態存在時，本發明也包含其任何立體 異構物、水合物及錯合物。 —本發明可與適當的醫藥用擔體或稀釋劑組合而成為醫 藥’可使用通常之任何方法製劑化，做為錠劑、膠囊劑、 粉末劑、液劑等的口服劑，或皮下、肌肉内、直腸内、鼻 腔内給藥的非口服劑而成為製劑。在處方時，可將本發明 物以其在藥學上可容許的鹽的形態使用，可單獨或適 虽組合而使用/又’也可做為其他醫藥活性成分的配合劑。 經口給藥製劑而言，可單獨或與適當的添加劑，例如 ”礼糖、甘路醇、玉米殿粉、馬鈴薯殿粉等的慣用賦形劑 321412 18 201011038 一起，與結晶纖維素、纖維素衍生物、阿拉伯樹膠、玉米 澱粉、明膠等结合劑，玉米澱粉、馬鈐薯澱粉、羧甲基纖 維素鉀等崩壞劑，滑石、硬脂鎂等光滑劑，其他增量劑、 濕潤劑、緩衝劑、保存劑、香料等適當組合而做成錠劑、 散劑、顆粒劑或膠囊劑。 又，可視疾患的種類或患者，做成對其治療最適當的 上述以外的劑形，例如，注射劑、检劑、吸入劑、氣膠劑、 漿劑、點眼劑、軟膏等的外用劑等的製劑。 本發明化合物的理想給藥量，會視給藥對象、劑形、 給藥方法、給藥期間等而有不同，但為了要得到所期望的 效果，則可對一般成人每日投與本發明化合物0.5至 100Omg，理想的是1至50Omg，1日分1次至數次經口給藥。 非經口給藥（例如注射劑）時，每日之給藥量以前述各個給 藥量的3至10分之1的用量為理想。 [實施例] 以下舉實施例具體說明本發明，但本發明並不受其任 何限定。 融點是將試料填入於毛細管内，以大和（Yamato)MP-21 型融點測定器測定。未進行溫度計的校正。MS譜是以 POLARIS Q (Thermo Quest 公司）測定。W-NMR 是以 ARX500 型核磁共振裝置（Bruker公司）測定，於重氫化有機溶媒中 測定時的化學位移值，是以添加做為内部標準之TMS(5 = Oppm)為基準而以ppm表示。又，在_重水中測定時，以水的 尖峰值的4. 67ppm當做内部標準。矽膠管柱層析法是以層 19 321412 201011038 析用矽膠PSQ 100B或NH-DM1020(富士 Silicia化學公司） 進行。薄層層析法是使用Silica gel F254 (Merck公司， 1^1〇.5715)或110?1&土6服（富士8111(^&化學公司），以 UV燈及5%磷鉬酸-乙醇發色試藥檢出。幾何異構物混合物 的分離是以高速液體層析法進行，液體輸送幫浦是88〇_pu (日本分光公司），檢出器是875-UV(日本分光公司），製備 用管柱是 STR PREP-ODS(20mmI. D_ x250mm)(信和化工公 司）° 實施例1 3-(4-側氧基-9, 10-二氫-4H-3-硫雜苯並[f]奠—2-基）丙稀 酸乙酯的製造 在2-溴-9, 10-二氫-3-硫雜苯並[f]蔞-4-酮（7. 00g)的 DMF(50mL)溶液中，加三乙胺（34mL)、丙烯酸乙醋 (27. 5mL)、乙酸|巴（〇· 4g)、P(o-Tol )3( 1 · 5g)，在氬氣環境、 80°C下混合一夜。在反應混合物中添加飽和氣化銨水溶 液，以乙酸乙酯抽出後，將有機層以飽和食鹽水洗淨，以 無水硫酸鈉乾燥。將在減壓下餾去溶媒而得的殘渣，以矽 膠官柱層析法（三氣甲烷-甲醇=9 : 1)精製，得到標題化合 物的非晶質固體6.39g(85%)。 ^-NMR (DMS0~d6) (5 ： 1.26(t, J=7. 1Hz, 3H), 3. 10-3. 19(m, 4H)，4.19(q，J=7.i Hz，2H), 6.55(d, J=16Hz, 1H), 7.40-7.44(m,2H), 7. 55-7. 59(m, 2H), 7. 80-7. 82(m, 1H), 8.59(s，lH)。 ’ 實施例2 321412 20 201011038 鹽酸（E，Z)-3-[4-(3-二甲基胺基亞丙基）-9, 10-二氫一4H-3-硫雜苯並[f]奠-2-基]丙烯酸乙酯[化合物1]的製造 在冰冷下的溴化二曱基胺基丙基三苯基鱗氫溴酸鹽 (dimethy1 aminopropyltriphenylphosphonium bromide hydrobromide)(23. 5g)的 THF(lOOmL)溶液中，加 1. 6m〇l/L 正丁基鋰-己烷溶液（42mL)，在室溫下混合1小時。在該溶 液中添加實施例1所得的化合物（6. llg)的THF(lOOmL)溶 液，再混合一夜。在減壓下餾去溶媒，殘渣加飽和氣化銨 ❿水溶液，以乙酸乙酯抽出。將有機層以飽和食鹽水洗淨後， 以無水硫酸鈉乾燥。殘渣以矽膠管柱層析法（三氯甲烷一曱 醇=9 : 1)精製，所得精製物溶解於二氧雜環己烷（2〇mL)中，
實施例3
。在反應齡物巾添加飽和氯化銨水 溶液，以乙 混合一夜。 ’以乙 溴〜1〇H_9_氧雜_3_硫雜苯並[f]奠 与基]一甲基胺（2.〇lg)，將混合物升溫到室溫， 321412 21 201011038 酸乙酯抽出。將有機層以飽和食鹽水洗淨後，以無水硫酸 鈉乾燥。在減壓下餾去溶媒，所得殘渣以矽膠管柱層析法 (己烷-乙酸乙酯=19 : 1)精製，得到標題化合物的油狀的E 體、Z體混合物0. 80g(36%)。 MS (EDrm^OOfM^ljo'H-NMR (DMSO-de) 5 ：1. 35-1. 42(m, 9H), 2. 07-2. 66(m, 10H), 3. 51-3. 55(m, 2H), 5.05-5.12 (m，2H)，5.84-6.06(m，1H)，6. 77-7.53(m，5H)。 實施例4 (E，Z)-[4-(3-二甲基胺基亞丙基）一4, 10_二氫_9_氧雜_3_ 硫雜苯並[f]奠—6-基]乙酸的製造 在貫施例3所得的化合物（i.53g)中緩緩加三氟乙酸 (2. OmL)，在室溫下混合2小時。在減壓下餾去三氟乙酸， 在殘渣中加5%碳酸鉀水溶液後，以稀鹽酸調pH為7，以三 氯曱烷抽出。將有機層以飽和食鹽水洗淨後，以無水硫酸 鈉乾燥。減壓下餾去溶媒而得標題化合物的油狀的E體、z 體混合物1.20g(91%)。 實施例5 (E)-[4-（3-二甲基胺基亞丙基）_4, 10_二氫_9_氧雜一3_硫 雜苯並[f]蔞-6-基]乙酸[化合物19]及（Z)-[4-(3-二曱基 胺基亞丙基）-4, 10-二氫-9-氧雜-3-硫雜苯並|^]奠_6—基] 乙酸[化合物20]的製造 將在實把例4所得的化合物（i.20g)溶解於〇·2%曱酸 水溶液/曱醇混液30mL中，將以0.45仁m的過濾膜過濾的 試樣溶液以液體層析法（沖洗液：0.2%甲酸水溶液/甲醇混 321412 22 201011038 液（3: 2))分離精製。流速為6. 5mL/分，測定波長為254咖。 化合物19在20分至24分間’化合物2〇在15分至18分 間流出。分取的個別流出液的溶媒在減壓下餾去，將析出 的白色結晶過濾乾燥，分別得到化合物19及化合物2〇 , 各 0· 53g(44%)及 〇.28g(23%)。 實施例6 (4環丙基-4-羥基-4, 10-二氫-9-雜氧-3-硫雜苯並[f]奠 -6-基）乙酸甲酯的製造 ❹ 纟加熱下對金屬鎂（2』g)滴下航環丙⑽.3ffiL)的 無水THF(50mL)溶液。滴完後，加無水THF(2〇mL)，再加熱 回流2丨時後放冷，將該溶液滴人於在冰浴冷卻下的（4一 側氧基-4, 10-二氫-9-氧雜—3-硫雜苯並[f]奠_6_基）乙酸 甲酉曰（10. 0g)的無水THF(mL)溶液申。混合3〇分鐘後，在 反應混合物中添加飽和氯化銨水溶液，以乙酸乙酯抽出。 將有機層以飽和食鹽水洗淨後，以無水硫酸納乾燥。在減 ❹壓下餾去溶女某，所得殘^查以石夕膠管柱層析法（己院_乙酸乙 酯=5 . 1)精製，得到標題化合物的油狀物9. ⑽）。 lH.(_-dm〇.18(iD，1Η)，〇.29_〇·3Κπι，11〇 0.44-0. 47〇η, 1Η), 0. 60-0. 62(m, 1H), 1. 74-1. 78(m, 1H)5 3.60-3.65〇n, 5H), 4. 78(d, J=15.4Hz, 1H), 5. 36(d, >15. 4 Hz，1H)，6. l〇(s’ ih)，6. 72-6. 73(m，1H), 7. 07-7. 51 (m, 4H) 實施例7 αΖΗ4-(3-演化亞丙基）_4，1〇_二氫+氧雜一 3_硫雜苯 323432 23 201011038 並[f ]奠-6-基]乙酸甲酯的製造 在實施例6所得的化合物（9 〇g)的二氣曱烷（1〇〇mL) 溶液中，在室溫下滴入溴化三甲基矽烷（3. 6mL)的二氯曱烷 (20mL)溶液，進行溴化反應。混合丨小時後，加飽和碳酸 氫鈉水溶液，分離有機層。將有機層以飽和食鹽水洗淨後， 以無水硫酸鈉乾燥。在減壓下餾去溶媒，所得殘渣以矽膠 官柱層析法（己烷-乙酸乙酯=9 :丨）精製，得到標題化合物 的油狀的E體、Z體的混合物9. 3g(87%)。 H-NMR (DMSO-de) ^ : 2. 76-3. l〇(m, 2H), 3. 60-3. 79(m, 7H) 5. 06-5. 14(m, 2H), 5. 83-6. 06(m, 1H), 6. 79-7. 56(m, 5H) 實施例8 (E’Z)-{4-[3-(响咯烷-i-基）亞丙基]_4, 1〇_二氫_9_氧雜 -3-硫雜笨並[f ]奠-β-基丨乙酸曱醋的製造 在實施例7所得的化合物（1〇〇§)的THF(2〇mL)溶液 中，加吡咯烷（0. 4mL)、碳酸鉀（〇· 7g)、碘化鉀（〇· 9g)，加 熱回流一夜。放冷後，加飽和氯化録水溶液，以乙酸乙酯 抽出。將有機層以飽和食鹽水洗淨後，以無水硫酸鈉乾燥。 在減壓下餾去溶媒，所得殘渣以矽膠管柱層析法（己烷—乙 酸乙酯=5 : 1)糈製，得到標題化合物的油狀的Ε體、ζ體 的混合物0. 50g(51%)。 MS (El) ： m/z 383 [M+]. Ή-NMR (DMSO-de) ά ： 1. 63-1. 67(m, 4H), 2. 35-2. 58(m，8H)，3. 60-3. 69(m, 5H), 5.05-5. I2(m， 2H), 5. 80-6. 09(m, 1H), 6. 78-7. 53(m, 5H) 實施例9 321412 24 201011038 (E，Z)-{4-[3-(ntt咯烷-丨—基）亞丙基]_4, 1〇一二氫_9_氧雜 • -3-硫雜苯並[f]奠—6_基丨乙酸的製造 在貫施例8所得的化合物（2. 8〇g)的乙醇（3〇mL)溶液 中添加lmol/L氫氧化鈉（22mL)在室溫下混合2小時。餾去 冷媒後，殘渣中加水，將該水溶液以稀鹽酸調至，以 二氯甲烷抽出。將有機層以飽和食鹽水洗淨後，以無水硫 酸鋼乾燥。在減壓下顧去溶媒，所得油狀物由二乙驗固化 而得標題化合物的E體、Z體的混合物的結晶2.21g(82%)。 實施例10 (E)-{4-[3-(吡咯烷4—基）亞丙基]_4，1〇_二氫_9_氧雜_3一 硫雜苯並[f]奠-6-基}乙酸[化合物26]及⑺_{4_[3_(β比咯 烷-1-基）亞丙基]-4，1〇-二氫_9_氧雜_3_硫雜苯並[;?]奠 -6-基}乙酸[化合物27]的製造 —使用在實施例9所得的Ε_體、ζ_體的混合物（i. _)， 依實施例5同樣的操作而分離精製，分別得化合物26及化 ❹合物27的白色結晶各丨.〇9g(55%)及〇. 31g(16%)。 實施例11 鹽酸（E，Z)-[3-(6-L9-氧雜-3-善苯並[f]奠—4-亞 基）-丙基]二曱基胺[化合物2]的製造 使用6-溴-10H-9-氧雜-3-硫雜苯並[f]奠_4_酮 (5· 10g) ’由依實施例6、7之順序進行同樣操作而得的化 合物，與50%二甲基胺水溶液，依實施例8同樣的操作而 付[3-(6UGH-9-氧雜-3-硫雜笨並[f]n亞基）_丙基] 二甲基胺的E-體、Z-體混合物的油狀物3, 62g(58%)。將該 321412 25 201011038 異構物混合物（1. 〇g)溶解於1，4-二氧雜環己烷（10mL)，在 室溫下混合1小時。減壓下餾去溶媒，將析出的結晶過淚 乾燥而传標題化合物的E體、Z體的混合物的鹽酸鹽〇 85g (77%)。 實施例12 (E，Z) [6-亂基-4_(3-一曱基胺基亞丙基）-4，1 〇-二氮 氧雜-3-硫雜苯並[f]奠]的製造 在化合物2(11.6g)的DMF(150mL)溶液中加氰酸鋅 (2. 27g)、Pd2(dba)3(l. 14g)、DPPF(3. 47g) ’ 在氬氣環境下， 12 0 C下混合一夜。放冷後，加水於反應混合物，過濾不溶 物，以乙酸乙醋抽出。將有機層以餘和食鹽水洗淨後，以 無水硫酸鈉乾燥。在減壓下德去溶媒，所得殘渣以碎膠管 柱層析法（己烷-乙酸乙酯=9 : 〇精製，得到標題化合物的 油狀的E體、Z體的混合物1.7〇g(17%)。 MS (EI)：m/z 311[Μ++1]〇Ή-ΝΜΕ (DMSO-de) (5 ： 2. 09-2. 13(m, 6H), 2. 31-2. 58(m, 4H), 5. 16-5. 23(m, 2H), 6. 13-6. 16(m, 1H), 6. 81-7. 96(m, 5H) 實施例13 (£，2)-4-(3-二甲基胺基亞丙基）_4，1〇_二氫—9_氧雜_3_硫 雜苯並[f]蔞-6羧酸[化合物4]的製造 在實施例12所得化合物（i.7〇g)的乙醇（25mL)溶液 中，加lmol/L風乳化鈉（27mL)，加熱回流6小時。之後依 實施例9同樣的操作而得標題化合物的E體、z體的混合 物結晶 1. 26g(70%)。 26 321412 201011038 實施例14 鹽酸（E，Z)-4_(3-二甲基胺基亞丙基）-4, l〇-二氫-9-氧雜 _ 3-硫雜苯並[f]奠-6竣酸乙醋[化合物3]的製造 將化合物4(0. 50g)的乙醇（50mL)溶液以冰浴冷卻後， 加亞硫醯氣（1. lmL)，在80°C下混合一夜。將反應混合物 放冷後，減壓餾去溶媒，殘渣溶解於乙酸乙酯，以飽和碳 酸氫鈉水溶液、飽和食鹽水洗淨。以無水硫酸鈉乾燥後， 減壓下餾去溶媒’殘渣以矽膠管柱層析法（己烷-乙酸乙酯 =9 : 1)精製，得到游離的標題化合物的油狀的£體、z體 的混合物。之後依實施例11的鹽酸鹽的調製法同樣的操作 而得標題化合物的E體、Z體的混合物結晶〇. 37g (64%)。 實施例15 鹽酸（E)-[4-(3-二甲基胺基亞丙基）_9, ι〇_二氫_4H一3一硫 雜苯並[f]奠-2-基]乙酸[化合物5]的製造 使用由2-溴-9, 10-二氫-3-硫雜苯並[f]奠-4-酮依實 ❿施例U同樣的操作所得之（E，Z)-[3-(2-溴-9，10-二氫-3~ 硫雜苯並[f]萁-2-基）丙基]二曱基胺（2 00g)，依實施例3 同樣的操作而得[4-(3-二曱基胺基亞丙基）_9, i〇_二氳 -4H-3-硫雜苯並[f]奠_2-基]乙酸的E體、z體混合物的油 狀物0.30g(20%)。之後依實施例η的鹽酸鹽的調製法同 樣的操作而得標題化合物的白色結晶〇. 15g(45%)。 實施例16 鹽酸（E，Z)-3-[4-(3-二甲基胺基亞丙基）_9, 1〇_二氫_4H〜 1 -硫雜苯並[f ]萁—2—基]丙烯酸乙酯[化合物6]的製造 321412 27 201011038 由2-溴-9, l〇-二氫-1-硫雜苯並[f]奠_4-酮依實施例 11同樣的操作所得的游離（E, Z)-[3-(2-溴-9, 10-二氫-1-硫雜苯並[f]奠-4-亞基）丙基]二甲基胺（2. 82g)的DMF (60mL)溶液’在氬氣環境下，加丙烯酸乙酯（8. 5mL)、三乙 基胺（llmL)、乙酸鈀（〇. i4g)、Pd(o-Tol)3(0.47g)，在 80 C下混合一夜。放冷後，反應混合物中加水，以乙酸乙酯 抽出。將有機層以飽和食鹽水洗淨，以無水硫酸鈉乾燥。 減壓下館去溶媒，殘渣以矽膠管柱層析法（己烷-乙酸乙酯 =9 : 1)精製’得到游離的標題化合物的油狀的e體、z體 ❹ 的混合物2. 29g(77%)。使用該異構物混合物（〇. 76g)，依 實施例11的鹽酸鹽的調製法同樣的操作而得標題化合物 的E體、Z體的混合物〇. 57g(68%)。 實施例17 (E，Z)-3-[4-(3-二甲基胺基亞丙基）-9, 10-二氫-4H-1-硫 雜苯並[f]奠-2-基]丙烯酸[化合物7]的製造 使用實施例16所得的游離的化合物（i.53g)，依實施 _ 例9同樣的操作而得標題化合物的e體、z體的混合物結 晶 0.94g(66%)。 實施例18 (E，Z)-4-(3-二甲基胺基亞丙基）-9, 10-二氫_4H-3-硫雜苯 並[f]奠-2-竣酸[化合物8]的製造 由2-漠-9，10-二氫-3-硫雜苯並[f]||-4-嗣依實施例 11同樣的操作所得之（E，Z)-[3-(2-溴-9, 10-二氫-3-硫雜 苯並[f]奠-4-亞基）丙基]二曱基胺（6. 33g)，依實施例12、 28 321412 201011038 13的順序進行同樣操作，而得標題化合物的E體、Z體的 混合物結晶2. 12g(37%)。 實施例19 鹽酸（E，Z)-4-(3-二曱基胺基亞丙基）-9, 10-二氫-4H-1-硫 雜苯並[f]奠-2-羧酸-(2-羥乙基）醯胺[化合物9]的製造 將由2 -漠-9, 10-二氮-1-硫雜苯並[f]奠-4-嗣依實施 例18同樣的操作所得之E-體、Z體混合物（E，Z)-[4-(3二 曱基胺基亞丙基）_9，10-二氮-4H-1-硫雜苯並[f]奥-2-基] ® 羧酸（0. 70g)、N-羥基琥珀醯亞胺（0. 25g)及鹽酸1-乙基-3-(3-二甲基胺基丙基）碳二亞胺（0. 41g)的二氯曱烷（20mL) 溶液在室溫下混合一夜。將反應混合物以飽和氯化銨水溶 液、餘和碳酸氫納水溶液、飽和食鹽水洗淨，減壓下鶴去 溶媒。將殘渣溶解於二氣曱烷（20mL)，加2-羥基乙基胺 (0. 13mL)，在室溫下混合一夜。將反應混合物以飽和氯化 銨水溶液、飽和碳酸氳鈉水溶液、飽和食鹽水洗淨，減壓 ❹下餾去溶媒。所得殘渣以矽膠管柱層析法（三氯曱烷-曱醇 =19 : 1)精製，得到游離的標題化合物的油狀的E體、Z體 的混合物0. 50g(56%)。之後，依實施例11的鹽酸鹽的調 製法同樣的操作而得標題化合物的E體、Z體的混合物結 晶 0.29g(34%) 〇 實施例20 鹽酸（E, Z)-2-溴-4-(3-二曱基胺基亞丙基）-4, 9-二氫-1-硫雜苯並[f]奠-10-酮[化合物10]的製造 使用2-溴-10-甲氧基-1-硫雜苯並[f]奠-4-酮 29 321412 201011038 (2. 04g) ’依實施例11同樣的操作而得標題化合物的e體、 Z體的混合物結晶1. 31g(50%)。 實施例21 (E’Z)-3-[4-(3-二甲基胺基亞丙基）_9, 1〇一二氫_4H_3一硫 雜苯並[f]奠-2-基]丙稀酸[化合物u]的製造 使用實施例2所得的化合物1(0. 99g)，依實施例9同 樣的操作而得標題化合物的E體、z體的混合物結晶〇. 6〇g (71%)。 實施例22 (E)-4-(3-二曱基胺基亞丙基）-9, 10-二氫-4H-3-硫雜苯並 [f]奠-2-羧酸-(2-羥基乙基）醯胺[化合物丨2]的製造 使用實施例18所得的化合物8(0. 50g)，依實施例19 同樣的操作而得標題化合物的白色結晶〇. 14g(25%)。 實施例23 鹽酸（E)-3-[4-(3-二曱基胺基亞丙基）_4, ίο-二氫_9_氧雜 -3-硫雜笨並[f ]奠基]丙烯酸乙酯[化合物Μ]的製造 使用實施例11所得的化合物2(3. 05g)，依實施例16 同樣的操作而得標題化合物的E體、Z體的混合物結晶 3· 03g(86°/〇。 實施例24 (E，Z)-3-[4-(3-二甲基胺基亞丙基）一4, 10-二氫一9_氧雜 -3-硫雜苯並[f]奠-β-基]丙浠酸[化合物μ]的製造 使用化合物13(1. 92g) ’依實施例9同樣的操作而得 標題化合物的E體、Z體的混合物結晶1. 25g(77%)。 321412 30 201011038 實施例2 5 (E)-[4-(3-二甲基胺基亞丙基）—9, ι〇一二氫一4H_卜硫雜苯 並[f]奠-2-基]羧酸[化合物丨5]及（ZM4_(3_二甲基胺基 亞丙基）-9，10-二氫-4H-1-硫雜苯並[f]奠基]羧酸[二 合物16 ]的製造 將由2-溴-9, 10-二氫-1-硫雜苯並[f]奠_4_酮依實施 例11、12、13的順序同樣的操作，而得的標題化合物的£ 體、Z體的混合物（1.20g)，依實施例5同樣的操作分離精 製而得化合物15及化合物16的個別白色結晶〇 53%(44%) 及 0. 28g(23%)。 實施例26 鹽酉夂（E)-[4-(3-二甲基胺基亞丙基）_9, 二氫_指_卜硫 雜本並[f]奠-2-基]乙酸[化合物I?]及鹽酸二 甲基胺基亞丙基）-9, 10-二氫-4H-1-硫雜苯並[f]奠基] 乙酸[化合物18 ]的製造 ❹ 使用（Ε，Ζ)-[3*~(2~·溴—9, 10-二氫-卜硫雜苯並[f]奠 -4-亞基）丙基]二甲基胺（6.〇g)，依實施例3、4的順序同 樣的操作，而得游離的標題化合物的E體、z體的油狀物， 將其由二乙醚固化。所得的E體、z體混合物，由乙酸乙 酯-乙醇混液再結晶，獲得（e)_[4_(3_二甲基胺基亞丙基） -9’ 10-二氫-4H—;[—硫雜苯並[f]奠_2—基]乙酸[ (18%)。又，將由再結晶後的濾液在減壓下餾去溶媒所得之 殘渣，依實施例5同樣的操作而分離精製，得（z)_[4_(3_ 一甲基胺基亞丙基）-9, ίο—二氫―仙-卜硫雜苯並[f]奠_2_ 321412 31 201011038 基]乙酸的油狀物〇.25g(4%)。使用該經精製的各化合物， 依實施例11的鹽酸鹽的調製法同樣的操作，獲得化合物 17及化合物18的個別白色結晶，〇 8〇g(73%)及〇 21g (75%)。 實施例27 鹽酸（E，Z)-2-[4-(3-二曱基胺基亞丙基）_4, 1〇一二氮_9_氧 雜-3-硫雜苯並[f]奠-6—基]_2—曱基丙酸乙酯[化合物21] 的製造 在氬氣環境下，將二環己胺〇45g)冰冷之，滴入 1.6mol/ L正丁基鋰-己烷溶液（5 〇mL) ^在該溶液中滴入 異丁 酸乙酯（0. 9mL)，混合 30 分鐘。加 pd(dba)2(〇. 26g)、 10%P(t-Bu)3 -己烷溶液（1· 〇mL)、（E，2)_[3_(6_溴_1〇11_9— 氧雜-3-硫雜苯並[f]莫-4_亞基）丙基]二甲基胺（1. 6〇g)， 將混合物升温至室溫，混合一夜。加飽和氯化銨水溶液於 反應混合物，以乙酸乙酯抽出。有機層以飽和食鹽水洗淨 後，以無水硫酸鈉乾燥。減壓下餾去溶媒，所得殘渣以矽 膠官柱層析法（己烷-乙酸乙酯=19 :丨）精製。之後依實施例 11的鹽酸鹽的調製法同樣的操作而得標題化合物的Ε體、 Ζ體的混合物結晶1. 24g(65%)。 實施例28 (E，Z)-2-[4-(3-二甲基胺基亞丙基）—4,丨〇_二氩_9_氧雜 -3-硫雜笨並[f]奠-6-基]-2-甲基丙酸[化合物22]的製造 使用化合物21(0. 98g)，依實施例9同樣的操作而得 標題化合物的E體、Z體的混合物結晶〇. 32g(39%)。 321412 32 201011038 實施例29 (E，Z) 2 [4-(3-二甲基胺基亞丙基）_9，ι〇一二氫 一硫 雜苯並[f]莫-2-基]-2-甲基丙酸[化合物23]的製造 使用由（E，Z)-[3-(2-溴-9, 10-二氫-卜硫雜苯並[f ]莫 4亞基）丙基]二甲基胺，依實施例27同樣使用把觸媒的 反應所得之（E，Z)-2-[4-（3-二甲基胺基亞丙基）-9, ίο-二 氮-4H-1-硫雜苯並[f ]莫一2-基]-2-甲基丙酸乙酯 〇.03幻，依實施例9同樣的操作而得標題化合物的E體、 Z體的混合物結晶〇. 32g(33%)。 實施例30 鹽酸（E，Z)-2-[4-(3-二甲基胺基亞丙基）-1〇一侧氧基_9, 1〇 -二氫-4H-1 -硫雜苯並[f ]奠_2_基]-2-曱基丙酸乙酯[化合 物24]的製造 使用由2-溴-10-曱氧基-丨一硫雜苯並[f]蔞_4_酮依實 施例6同樣的操作所得的2-溴-4-環丙基-10-甲氧基 ❹-4H-1-硫雜苯並[f]奠_4-醇（3. 2〇g)，依實施例27同樣的 操作而得（2-環丙基-4-羥基-10-曱氧基-4H-1-硫雜苯並[f] 奠—2-基）-2-甲基丙酸乙酯的E體、Z體的油狀混合物1. 78g (50%；^之後’依實施例n之鹽酸鹽的調製法同樣的操作 而得標題化合物的E體、Z體的混合物的非晶質固體〇.67g (33%)。 實施例31 (E) ~ {2-甲基-2-[4-(3-二曱基胺基亞丙基）-4, 10-二氫-9-氧雜-3-硫雜苯並[f]奠-6-基]丙酸[化合物25]的製造 33 321412 201011038 由（E，Z)-[3-(6-溴-10H-9-氧雜-3-硫雜苯並[f]奠_4_ 亞基）丙基]甲基胺，依實施例27同樣的操作而得的化合物 (2. 74g)’依實施例9同樣的操作，獲得標題化合物的E體、 Z體的混合物i.68g(66%)。使用該異構物的混合物，依實 施例5同樣的操作分離精製而得標題化合物〇 6〇g(34%)。 實施例32 (Z)-[4-(3-二曱基胺基亞丙基）_4，1〇_二氫—9—氧雜_丨_硫 雜苯並[f]奠-6-基]乙酸[化合物28]及（E)-[4-(3-二甲基 胺基亞丙基）-4, 10-二氫-9-氧雜[-硫雜苯並[f]萁_6_基] 乙酸[化合物29]的製造 由（4-側氧基-4, 10-二氫-9,丨—硫雜苯並[以莫_6—基） 乙酸甲酯依實施例11、9的順序進行同樣操作所得的標題 化合物的E體、Z體的混合物（1.68g)，依實施例5同樣的 操作分離精製而得化合物28及化合物29的個別白色結晶 0. 39g(23%)及 0. 58g(36%)。 實施例33 (E)-[4-(3-乙基甲基胺基亞丙基）—4, 1〇—二氫_9_氧雜3_硫 雜苯並[f]奠-6-基]乙酸[化合物3〇]及（幻_[4_(3_乙基甲 基胺基亞丙基）-4, 10-二氫-9-氧雜-3-硫雜苯並[f]奠_6_ 基]乙酸[化合物31]的製造 由實施例7所的化合物與N_乙基甲基胺，依實施例8、 9的順序進行同樣操作所得的標題化合物的E體、z體的混 合物（1· 00g)，依實施例5同樣的操作分離精製而得化合物 30及化合物31的個別白色結晶〇 21g(21%)及〇 〇9g(9%)。 321412 34 201011038 實施例34 (E)-{4-[3-(嗎啉-4-基）亞丙基]_4, 1〇_二氫_9_氧雜_3_硫 冰苯並[f]莫-6-基}乙酸[化合物32]及⑺_{4_[3_(嗎琳 -4-基）亞丙基]-4, 1〇—二氫_9__氧雜_3_硫雜苯並[f]奠一6— 基}乙酸[化合物33]的製造 由貫施例7所得的化合物與嗎啉，依實施例8、9的順 序進打同樣操作所得的標題化合物的E體、z體的混合物 (1. 52g)，依實施例5同樣的操作分離精製而得化合物32 及化合物33的個別白色結晶〇. 42§(28%)及〇. 15g(1〇%)。 實施例35 (E)-{4-[3-(哌啶-1-基）亞丙基]_4，1〇_二氫_9_氧雜_3 一硫 雜苯並[f]奠-6-基}乙酸[化合物34]及（z)_{4_[3_(哌啶 -1-基）亞丙基]-4, 10-二氫-9-氧雜-3-硫雜苯並[f]蔞_6— 基}乙酸[化合物35]的製造 由貫施例7所的化合物與哌啶依實施例8、9的順序進 參行同樣#作所得的標題化合物的E體、Z體的混合物 (1. 25g)，依貫施例5同樣的操作分離精製而得化合物 及化合物35的個別白色結晶〇. 70&(56%)及〇. 〇8g(6%)。 實施例36 (E)-4-{4-[3-(吡咯烷-1-基）亞丙基]_4，1〇_二氫_9_氧雜 -3-硫雜苯並[f ]奠_6-基} 丁酸[化合物36]及（z)-{4-[3_ (吡咯烷-1-基）亞丙基]-4, 10-二氫-9-氧雜_3_硫雜苯並[f] 1-6-基}丁酸[化合物37]的製造 由4-(4-側氧基-4, 10-二氫-9-氧雜-3—硫雜苯並[^奠 321412 35 201011038 6基）丁酸甲醋以實施例6、7、8、9的順序進行同樣操作 所得之標題化合物的E體、z體的混合物（1. 31g)，依實施 例5同樣的操作分離精製而得化合物36及化合物37的個 別白色結晶 〇· 60g(46%)及 〇. I6g(12%)。 實施例37 (E) [4 (3-乙基胺基亞丙基）-4，ι〇-二氫-9-氧雜_3-硫雜 苯並[f]奠-6-基]乙酸[化合物38]及（2)_[4_(3_乙基胺基 亞丙基）-4, 10-二氫-9-氧雜-3-硫雜苯並[f]奠_6_基]乙酸 [化合物39]的製造 由實施例7所得之化合物及乙基胺鹽酸鹽依以實施例 8、9的順序進行同樣操作所得之標題化合物的E體、z體 的混合物（〇.66g)，依實施例5同樣的操作分離精製而得化 合物38及化合物39的個別白色結晶〇.46g(7〇%)及 〇. 08g(12o/〇)。 實施例38 (E)-[4-(3-苄基甲基胺基亞丙基）_4, 1〇_二氫_9_氧雜_3_ 硫雜苯並[f ]奠-6-基]乙酸[化合物4〇]及（z)_[4_(3-苄基 曱基胺基亞丙基）-4, 10-二氫-9-氧雜-3_硫雜苯並[f]奠 -6-基]乙酸[化合物41]的製造 由實施例7所得之化合物及^苄基甲基胺，依實施例 8、9的順序進行同樣操作所得的標題化合物的E體、z體 的混合物（1· 54g) ’依貫施例5同樣的操作分離精製而得化 合物40及化合物41的個別白色結晶〇 65g(42%)&〇1〇g (60/〇)。 321412 36 201011038 實施例39 1 (EM4_(3_苄基胺基亞丙基）_4, 10-二氫-9-氧雜-3-硫雜 本並[f]奠-6-基]乙酸[化合物42]及（Z)-[4-(3-苄基胺基 亞丙基）-4, 10-二氫-9-氧雜-3-硫雜苯並[f]莫_6_基]乙酸 [化合物43]的製造 由貫施例7所得之化合物及苄基胺以實施例8、9的順 序進行同樣操作所得的標題化合物的E體、z體的混合物 (1. 51g)，依實施例5同樣的操作分離精製而得化合物42 的非晶質固體0. 62g(41%)及化合物43的白色結晶〇. 23g (15%)。 實施例40 (E) [4 (3環戊基扣基亞丙基）_4，ι〇_二氫_9_氧雜_3一硫 雜苯並[f]奠-6-基]乙酸[化合物44]及（Z)-[4-(3-環戊基 胺基亞丙基）-4, 10-二氫-9-氧雜-3-硫雜苯並[f]奠_6_基] 乙酸[化合物45]的製造 ❿ 由實施例7所得之化合物及環戊基胺，依實施例8、9 的順序進行同樣操作所得的標題化合物的E體、z體的混 合物（1. 00g) ’依實施例5同樣的操作分離精製而得化合物 44及化合物45的個別白色結晶〇· 54g(54%)及〇. 1〇g(1〇%)。 實施例41 (E)-[4-(3-異丙基胺基亞丙基）_4, i〇_二氫_9_氧雜_3_硫 雜苯並[f ]奠-6-基]乙酸[化合物46]及（Z)-[4-(3-異丙基 胺基亞丙基）-4, 10-二氫-9-氧雜-3-硫雜苯並[f ]莫_6_基] 乙酸[化合物47]的製造 321412 37 201011038 由實施例7所得之化合物及異丙基胺，依實施例8、^ 的順序進行同樣操作所得的標題化合物的E體、z體的混 合物（2.咖），依實施例5同樣的操作分離精製而得化合物 46及化合物47的個別白色結曰曰曰〇· 38g(19%)及〇. 〇5价％)。 實施例42 (E)-3-[4-(3-二甲基胺基亞丙基）_4，1Q_u—氧雜_3_ 硫雜笨並[ί]奠-6-基]丙酸[化合物48]及（z)_3_[4_(3一二 甲基胺基亞丙基）-4，1〇-二氫+氧雜_3_硫雜苯並[f]奠 -6-基]丙酸[化合物49]的製造 由3-(4-側氧基-4, 10_二氫_9_氧雜_3_硫雜苯並⑴奠 T基Μ酸甲®旨’依實施例6、7的順序進行同樣操作而得 ==臭化亞丙基Μ二氫+氧雜_3-硫雜 本並[η蔞-6-基]丙酸甲醋。將使用該Ε體、ζ體的混合物 基胺鹽酸鹽’依實施例8、9的順序進行同樣操作所 題化合物的Ε體' ζ體的混合物(l.32g)，依實施例 同樣的操作分離精製而得化合4勿4δ的非晶 .33g(25%)及化合物49的白色結晶〇. 〇6g(5 ' 實施例43 = 443-(4-甲基轉+基)亞丙基K.m (V甲乙酸[化合物50]及⑺-㈣. (4甲基派哄+基）亞丙基]乂 1〇_二氯一 ^ 並⑴奠-6-基}乙酸[化合物51]的製造 * ㈣4 321412 38 201011038 合物（O.eig)，依實施例5同樣的操作分離精製而得化合物 • 50及化合物51的個別白色結晶0.25g(41%)及0.03g(5%)。 • 實施例44 (E)-3-{4-[3-(吡咯烷-1-基）亞丙基]_4, 1〇_二氫_9_氧雜 -3-硫雜苯並[f]奠-6-基}丙酸[化合物52]及（Zy3_{4_[3_ (吡咯烷-1-基）亞丙基]-么⑺-二氫^—氧雜^—硫雜苯並^] 奠-6-基}丙酸[化合物53]的製造 由3-(4_側氧基-4, 10-二氫-9-氧雜-3-硫雜苯並[幻奠 -6-基）丙酸甲酯依實施例6、7、8、9的順序進行同樣操作 而得的標題化合物的E體、Z體的混合物（L2lg)，依實施 例5同樣的操作分離精製而得化合物52的白色結晶〇.⑽忌 (27%)及化合物53的非晶質固體及〇. 06g(5幻。 實施例45 (E)-4-{3-[4-(苯基哌畊―丨―基）亞丙基]__4, 1〇_二氫_9 一氧 雜一3—硫雜苯並[f]莫刊-基}乙酸[化合物54]及（Z)-4-{3-❹(苯基旅畊-1-基）亞丙基]一4，1〇—二氫+氧雜_3_硫雜 苯並[f]奠-6-基}乙酸[化合物55]的製造 由實施例7所得之化合物及卜苯基哌畊依實施例8、9 的順序進行同樣操作所得的標題化合物的E體、z體的混 σ物（1. 08g) ’依實施例5同樣的操作分離精製而得化合物 54及化合物55的個別白色結晶〇. 11§(1〇%)及〇.〇5§(5%)。 實施例4 6 鹽酸⑻-3-[4-(3-二曱基胺基亞丙基）一4，1〇_二氣_9_氧雜 瓜雜本並[f ]奠—6-基]丙酸[化合物56]及鹽酸（Z)-3- 39 321412 201011038 [4-(3-二甲基胺基亞丙基）-4, 10-—氣-9-氧雜-3-硫雜苯 並[f]奠-6-基]丙酸[化合物57]的製造 由3-(4-側氧基-4, 10-—虱-9-氧雜一硫雜笨並[f]奠 -6-基）丙酸甲酯依實施例6、7的順序進行同樣操作而得 (E，Z)-3-[4-(3-溴化亞丙基）-4, 10-二氫-9-氧雜-卜硫雜 苯並[f]奠-6-基]丙酸曱酯。使用該E體、z體的混合物及 二甲基胺鹽酸鹽，依實施例8、9的順序進行同樣操作所得 的標題化合物的E體、Z體的混合物（〇. 89g)，依實施例5 同樣的操作分離精製，而得非晶質固體的游離的化合物 及化合物57。繼而依實施例11的鹽酸鹽調製法同樣的操 作而得化合物56及化合物57的個別白色結晶〇. i〇g(i 1%) 及 0_ 08g(9%)。 實施例47 (£)-3-{4-[3-〇比洛院-1-基）亞丙基]-4，1〇-二氫_9-氧雜 -1-硫雜苯並[£]奠-6-基}丙酸[化合物58]及〇3-{4-[3-(吡咯烷-1-基）亞丙基]_4, ίο-二氩_9—氧雜_丨_硫雜苯 並[f]奠-6-基}丙酸[化合物59]的製造 由3-(4-侧氧基-4, 10-二氫-9-氧雜-1-硫雜苯並[f]莫 -6-基）丙酸甲酯依實施例6、7、8、9的順序進行同樣操作 所得的標題化合物的E體、Z體的混合物（1. 20g)，依實施 例5同樣的操作分離精製，而得化合物58及化合物59的 個別非晶質固體〇· 37g(31%)及0. 22g(18%)。 實施例48 (E) 4-[4-(3-二甲基胺基亞丙基]一4, 1〇_二氫_9_氧雜—3- 40 321412 201011038 硫雜苯並[f]奠-6-基} 丁酸[化合& 6〇]及（z)—4_[4令二 甲基胺基亞丙基]-4, 10-二氫一9_氧雜_3_硫雜苯並⑴奠 -6-基）丁酸[化合物61]的製造 由4 (4側氧基-4, 10-二氫-9—氧雜_3_硫雜苯並⑴奠 -6-基）丁酸甲賴實施例6、7的順柄行同樣操作而得 (E，Z)-4-[4-(3-溴化亞丙基)_4，1〇_二氫_9_氧雜_3 一硫雜 苯亚[f]奠-6-基]丁酸甲§旨。使用該£體、z體的混合物及 二甲基胺鹽酸鹽，依實_ 8、9的順序進行同樣操作所得 的標題化合物的E體、Z體的混合物（l 52g)，依實施例5 同樣的操作分離精製，而得化合物6〇的白色結晶〇為 (22%)及化合物61的非晶質固體〇.〇9g(6%)。 實施例49 (E)-{4-[3-(4-側氧基哌畊-1-基）亞丙基]_4, 1〇_二氫_9_ 氧雜-3-硫雜苯並[f]奠-6-基}乙酸[化合物62]及（Ζχ4_ [3-(4-侧氧基哌畊-1-基）亞丙基]_4, ι〇_二氫_9_氧雜_3_ ❹硫雜苯並[f]奠-β-基}乙酸[化合物63]的製造 使用實施例7所得的化合物及4-哌啶酮（piperid〇ne) 依實施例8、9的順序進行同樣操作所得的標題化合物的E 體、Z體的混合物（〇. 60g)，依實施例5同樣的操作分離精 氣而付化合物62及化合物63的個別白色結晶〇 28g(47%) 及 0·10g(17%)。 實施例50 (E)-[4-(3-二甲基胺基亞丙基）-9, 10-二氫一4H_3_硫雜苯 並[f]奠-6-基]乙酸[化合物64]及鹽酸（z)-[4-(3-二甲基 321412 41 201011038 莫-6-基]乙酸 胺基亞丙基）-9,10-二氫-4H-3-硫雜苯並[f] [化合物65]的製造 由（4-側氧基-9, 10-二氫硫雜苯並[f]奠+基） 乙酸乙醋以實施例6、7的順序進行同樣操作而得（E，z)二— [4-(3-漠化亞丙基）-9, 10-二氫，_3_硫雜苯並[f]奠+ 基]乙酸乙S旨。使用該E體、Z體的混合物及5⑽二甲基胺 水溶液’依實_ 8、9 _序進㈣樣操作所得的標題化 合物的E體、Z體的混合物(〇. 91g)，依實施例5同樣的操 作分離精製，而得化合物64的白色結晶0 35g(38%)及游 離的化合物65的非晶質固體〇.2〇g(22%)。由游離的化合 物65依實施例11的鹽酸鹽調製法同樣的操作，得標題化 合物65的白色結晶〇. i5g(68%)。 實施例51 二曱酸（Ε)-{4-[3-([1，4,]二哌啶-1，_基）亞丙基]一4, 1〇_ 一氩-9-氧雜-3-硫雜苯並[f]奠_β_基丨乙酸[化合物66]及 二甲酸（Ζ)-{4-[3-([1，4,]二哌啶-1’ —基）亞丙基]一4, 10_ 二氫-9-氧雜-3-硫雜苯並[f]奠_6_基丨乙酸[化合物67]的 製造 使用實施例7所得的化合物及4-哌啶基哌啶 (4-piperidinopiperidine)依實施例8、9的順序進行同樣 操作所得的標題化合物的E體、z體的混合物（〇. 83g)，依 實施例5同樣的操作分離精製，而得化合物66及化合物 67的個別非晶質固體〇 44g(53%)及〇14g(16%)。 實施例52 42 321412 201011038 (Ε,Ζ)丨4 [3 (硫代嗎琳—4-基）亞丙基]_4，】〇_二氣一9-氧 * 雜_3_硫雜苯並⑴奠~6~基丨乙酸[化合物68]的製造 由只施例7所得的化合物（2. 00g)及硫代嗎啉依實施 例8、9的順序進行同樣操作，而得標題化合物的e體、z 體的混合物結晶〇. 83g(37%)。 實施例53 a，Z)-2-m-{4-[3-(吼咬烧_卜基）亞丙基]—9, 1〇_二 ❹風-4H-3-硫雜苯並⑴莫_2_基}丙酸[化合物69]的製造 由6-溴-9, 10-二氫—3一硫雜苯並[以奠_4一酮依實施例 6的順序進行同樣操作而得的（E，ZM_[3_(6—溴_9, 1〇一 =氫-3-硫雜苯並[ηϊ_4_亞基）丙基]料郎心），依 實施例27、9的順序進行同樣操作，而得標題化合物的Ε 體、ζ體的混合物結晶丨.53g(51%)。 實施例54 鹽酸（E)-{4_[3-(対貌一卜基）亞丙基]—4，1〇_二氯普卜 蠡硫雜苯並[Π莫—2-基}乙酸[化合物7〇]的製造 使用實施例1G所得的化合物26(1()9g)依實施例^ 的鹽酸鹽的調製法同樣賴作而得標題化合物的 士曰曰 1. l〇g(92%)。 、'口 曰曰 實施例55 鹽酸（Ζ)-{4-[3十比哈院+基）亞丙基]_4，1〇—二氣〜9 雜-3-硫雜苯並[^奠刊—基丨乙酸[化合物71]的製造 使用實施例1G所得的化合物27(Q.3igWx實施 的鹽酸鹽的調製法同樣的操作而得標題化合物的白色結晶 321412 43 201011038 〇.31g(90%)。 在上述實施例製造而得的本發明化合物的物性數據示 於表1至表8。 [表1 ] 化合物號碼 物 性 化合物1 Mp. 108〇C (dec. ). Ή-NMR (DMS0-de)5 ： 1.16-1.25 (m, 3H), 1.99-2.66 (m, l〇H), 2.94-3.02 (m, 4H), 4.02-4.18 (m, 2H), 5.73-6.12 Cm, 1H), 6.38-6.45 (m, 1H), 7.12-7.48 Cm, 6H). 化合物2 Ή-NMR (DMS0-de)5 ： 2. 63-2. 95 (m, 8H), 3.20-3.27 (m, 2H), 5. 10-5. 17 (m, 2H) 5.92-6.05 (m, 1H), 6.81-7.61 (m, 5H), 10. 18-10. 49 (m, 1H). 化合物3 Ή-NMR (DMS0-de)5 ： 1.30-1.34 (m, 3H), 2.64-2.91 (m, 8H), 3.20-3.28 Cm, 2H), 4.28-4.34 (m, 2H), 5.17-5.24 Cm, 2H), 6.03-6.08 Cm, 1H), 6.83-7.99 (m, 5H), 10.16-10.35 (m, 1H). 化合物4 Ή-NMR (DMS0-d6) o ：2. 13-2. 19 (m, 6H), 2.35-2.63 (m, 4H), 5.13-5.21 (m, 2H), 6.04-6.12 (m, 1H), 6.80-7.91 (m, 5H). 化合物5 Mp 220〇C (dec). MS (El) ： m/z 342 [M>1 ], Ή-NMR (DMSO-de) δ ： 2.50-3.45 (m, 14H), 5.50-5.92 (m, 1H), 6. 83-6. 86 (m, 1H), 7. 15-7. 33 (m, 4H), 10. 17 (br, 1H), 12. 53 (brs, 1H). 化合物6 Ή-NMR (DMSO-de) 5 ： 1.22-1.25 (m, 3H), 2. 50-3. 25 (m, 14H), 4. 14-4. 18 (m, 2H), 5. 59-6. 14 (m, 2H), 7. 18-7. 51 Cm, 5H), 7. 68-7. 79 (m, 1H), 10. 10 (brs. 1H). 化合物7 Ή-NMR (DMSO-de) ά ： 2. 02-3. 22 (in, 14H), 5.65-6.04 (m, 2H), 7. 14-7. 68 (m, 6H). 化合物8 Ή-NMR CDMSO-de) δ ： 2. 09-2. 20 (m, 6H), 2.30-3.12 (m, 8H), 5.72-6.06 Cm, 1H), 7.12-7.33 (m, 4H), 7.98-8.14 (m, 1H). 化合物9 MS (El) ： m/z 371 [M>1], Ή-NMR (DMSO-de) δ ： 2.30-3.51 (m, 18H), 4.69-4.83 (br, 1H), 5.57-6.00 (m, 1H), 7.14-7.34 (m, 4H), 7.79-7.83 Cm, 1H), 8,39-8.72 (m, 1H), 9.99-10.05 (m, 1H). 化合物10 Ή-NMR (DMSO-de) δ :2.52-3.25 (in, 10H), 3.69-4.28 (m, 2H), 5.97-6.44 (m, 1H), 7.29-7.44 (m, 4H), 7.57-7.59 (m, 1H), 10.34 (brs, 1H). 化合物11 Ή-NMR (DMSO-de) 5 :2.08-2.19 (m, 6H), 2.22-3.40 (m, 8H), 6.02-6.35 (m, 2H), 7.14-7.42 (m, 5H), 7.85-8.05 (m, 1H). 化合物12 MS (El) ： m/z 371 [M>1], Ή-NMR (DMSO-dO 5 ： 2.03 Cm, 6H), 2. 13-2. 35 (m, 4H), 2. 50-3. 22 (m, 6H), 3.42-3.46 (m, 2H), 4. 65 (t, J=5. 6 Hz, 1H), 6.01-6.04 (m, 1H), 7.15-7.32 Cm, 4H), 7. 62 (s, 1H), 8. 03-8. 06. (m, 1H). 44 321412 201011038 [表2]
化合物號碼 物 性 化合物13 *H-NMR (DMSO-d6)(5 ： 1.24-1.27 (m, 3H), 2.66-3.39 (m, 10H), 4.16-4.21 (m, 2H), 5.13-5/20 (m, 2H), 6. 02-6. 05(m, 1H), 6.60-7.81 (m, 7H), 10.12-10.53 (m, 1H). 化合物14 Ή-NMR (DMS0-de)(5 ： 2.20-2.25 (m, 6H), 2.41-2.68 (m, 4H), 5.11-5.17 (m, 2H), 6.01-6.09 (m, 1H), 6.46-6.53 (m, 1H), 6. 80-7. 72 (m, 6H). 化合物15 Mp. 154-156〇C. Ή-NMR (DMSO-de) δ :2.32-2.35 (m, 8H), 2.83-3.20 Cm, 6H), 6.05 (t, J = 7. 3 Hz, 1H), 7.15-7.36 (m, 5H). 化合物1 6 Mp. 1 60-163〇C. MS (El) ： m/z 328 [W+l]. Ή-NMR (DMSO-de) δ ： 2.46-3.09 (m, 14H), 5.52-5.55 (m, 1H), 7.14-7.29 Cm, 5H). 化合物1 7 Mp. 218〇C (dec.). MS (El)： m/z 342[M++1]. Ή-NMR (DMSO-de) 5 ： 2.36-3.70 (m, 16H), 5.88-5.92 (m, 1H), 6.84 (s, 1H), 7.15-7.34 (m, 4H), 10.18 (br, 1H), 12.55 (brs, 1H). 化合物18 Mp. 242〇C(dec.). MS (El)： m/z 342 [M++l], Ή-NMR (DMSO-dO δ 2.71-2.74 (m, 8H), 3.00-3.22 (m, 6H), 3.76 (s, 2H), 5.53 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 6.84 (s, 1H), 7.14-7.29 (m, 4H), 10.31 (brs, 1H), 12. 56 (brs, 1H). 化合物19 Mp. 182-184〇C. MS(EI)：m/z 344 [Μ>1]. Ή-NMR (DMS0-d«) 5 ： 2.12 (s. 6H), 2.35-2.39 (m, 4H), 3.55 (s, 2H), 5. 05(s, 2H), 6.03-6.06 (m, 1H), 6.77-6.78 (m, 1H), 7.09-7.11 (m, 1H), 7. 19-7. 32 (m, 3H). 化合物20 Mp. 1 88-1 90°C . MS(E1) ： m/z 344 [MT+1]. 'H-NMRCDMSO-de) δ ： 2. 19 (s. 6H), 2.46-2.68 (m, 4H), 3. 53(s, 2H), 5.12 (s, 2H), 5.85 (t, J = 7.3 Hz, 1H), 6.89-6.98 (m, 2H), 7.13-7.15 (m, 2H), 7. 52-7. 53 (m, 1H). 化合物21 MS (El) ： m/z 400 [M4 + l], 'H-NMRCDMSO-de) <5 ： 1.11-1.15 (m, 3H), 1.49-1.52 (m, 6H), 2.63-3.27 (m, 10H), 4.05-4.10 (m, 2H), 5.08-5.15 (m, 2H). 5.80-6.03 (m, 1H), 6.80-7.61 (m, 5H), 10.33-10.52 (m, 1H). 化合物22 MS (El) ·' m/z 372 [Mf+1], 'H-NMRCMSO-de) <5 :1.44-1.46 (m, 6H), 2.22-2.67 (m, 10H). 5.06-5.12 (m, 2H), 5.82-6.06 (m, 1H), 6. 78-7. 53 (m, 5H). 化合物23 MS (El) ： m/z 370 [M++l ]. 'H-NMRCDMSO-de) <5 ： 1. 48-1. 52 (m, 6H), 2.05-3.08 (m, 14H), 5.56-5.96 (m, 1H), 6.98-6.77 (m, 1H), 7. 11-7. 29 (m, 4H). 45 321412 201011038 [表3] 化合物號碼 物 性 化合物24 MS (El) ： m/z 412 [M' + l ]. Ή-NMR (DMSO-de) 5 ： 1.14-1.19 Cm, 3H), 1.59-1.62 (m, 6H), 2.50-3.39 (m, 10H), 3.66-3.72 (m, 1H), 4.07-4.11 (m, 2H), 4.23-4.26 (m, 1H), 5.93-6.34 (m, 1H), 7.20-7.43 (m, 5H), 9.87-9.93 Cm, 1H). 化合物25 Mp. 218°C (dec. ). MS (El) ： m/z 357 [M' + l], Ή-NMR (DMSO-de) δ ： 1.38 (s, 6H), 2.36-2.42 (m, 2H), 2.91-2.95 (m, 2H), 5.06 Cs. 2H), 6. 01 (t, J = 8. 0 Hz, 1H), 6. 81-6. 82 (m, 1H), 7. 06-7. 37 (ra, 4H). 化合物26 Mp. 225-227〇C. MS (El) ： m/z 370 [M* + l], Ή-NMR (DMS0-d6)5 ： 1.15-1.19 (m, 4H), 2.39-2.59 (m, 8H), 3.54 (s, 2H), 5. 05(s. 2H), 6. 03-6. 07 (m, 1H), 6.77-6.69 (m, 1H), 7. 09-7. 32 (m, 4H) 化合物27 Mp. 203-205〇C.MS (El)： m/z 370 [M>1], Ή-NMR (DMSO-de) 5 ： 1.6-1.69 (m, 4H), 2.49-2.71 (m, 8H), 3.60 (s. 2H), 5.12 (s, 2H), 5.84-5.88 (m, 1H), 6.89-7.16 (m, 4H), 7.52-7.54 (m, 1H). 化合物28 Mp. 1 68-1 70〇C . Ή-NMR (DMSO-de) <5 ： 2. 12 (s, 6H), 2. 34-2. 39 (m, 4H), 3.54 (s, 2H), 5.17 (s, 2H), 6.07 (t, J = 7. 1 Hz, 1H), 7. 07-7. 19 (m, 4H), 7. 39-7. 41 (m, 1H). 化合物29 Mp. 176-179°C . Ή-NMR (DMSO-de) δ ： 2. 17 (s, 6H), 2. 40-2. 46 (m, 4H), 3.50 (s, 2H), 5.24 (s, 2H), 5.88-5.91 (m, 1H), 6.84-6.86 (m, 1H), 7.08-7.17 (m, 3H), 7.49-7. 50 Cm, 1H). 化合物30 Mp. 1 79-180-C. Ή-NMR (DMSO-de) o ： 0. 96 (t, J = 7. 2 Hz, 3H), 2.12 (s, 3H), 2.35-2.39 (m, 4H), 2.45-2.50 (m, 2H), 3. 55(s, 2H), 5. 05(s, 2H), 6. 04-6. 07 (m, 1H), 6.77-6.78 (m, 1H), 7.09-7.32 (m, 4H). 化合物31 Mp. 181-182〇C. Ή-NMR (DMSO-de) o ： 0. 98 (t, J = 7. 2 Hz, 3H), 2.17 (s, 3H), 2.39 (q, J = 7. 1 Hz, 2H), 2.50-2.67 (m, 4H), 3.52 (s, 2H), 5.12(s, 2H), 5. 85 (t, J = 7. 2 Hz, 1H), 6. 89-7. 15 (m, 4H), 7. 52-7. 53 (m, 1H). 化合物32 Mp. 172-174〇C. Ή-NMR (DMSO-de) (5 ： 2. 30-2. 40 (m, 8H), 3.52-3.58 Cm, 6H), 5. 05 (s, 2H), 6. 05-6. 07 (m, 1H), 6.77-6.78 (m, 1H), 7. 10-7. 32 (m, 4H). 化合物33 Mp. 1 93-1 94〇C. Ή-NMR (DMSO-de) <5 ： 2. 37-2. 70 (m, 8H), 3.53-3.57 (m, 6H), 5.12 (s, 2H), 5.86 (t, J=7. 4 Hz, 1H), 6.89-7.16 (m, 4H), 7.52-7.53 (m, 1H). 46 321412 201011038 [表4] 化合物號碼 物 性 化合物34 Mp. 138-140〇C. Ή-NMR (DMSO-de) 5 ： 1.35-1.50 (m, 6H), 2.38-2.50 (m, 8H), 3.55 (s, 2H), 5.05 (s, 2H), 6.01-6.05 (m, 1H), 6.77-6.79 (m, 1H), 7.09-7.32 (m, 4H). 化合物35 Mp. 180-181〇C. Ή-NMR (DMSO-de) <5 ： 1.36-1.49 (m, 6H), 2.37-2.69 (m, 8H), 3.52 (s, 2H), 5.12 (s, 2H), 5.84 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 6.89-7.15 (m, 4H), 7.52-7.53 (m, 1H). 化合物36 Ή-NMR (DMS0-d6)<5 ： 1.70-1.80 (m, 6H), 2.13-2.16 (m, 2H), 2.41-2.71 (m, 10H), 5.04 (s, 2H), 6.03 (t, J = 7. 5 Hz, 1H), 6.77-6.78 (m, 1H), 7.08-7.32 (m, 4H) 化合物37 Ή-NMR (DMS0-d6)<5 ： 1.65-1.78 (m, 6H), 2.20-2.22 (m, 2H), 2.49-2.71 (m, 10H), 5.11 (s, 2H), 5.85-5.88 (m, 1H), 6.88-7.09 (m, 4H), 7.52-7.53 (m, 1H). 化合物38 Mp. 200-202〇C. Ή-NMR (DMSO-de) 5 ： 1.12 (t, J = 7. 2 Hz 3H), 2.43-2.50 (m, 2H), 2.80 (q, J = 7. 2 Hz, 2H), 2.90-2.94 (m, 2H), 3.41 (s, 2H), 5.05 (s, 2H), 6.03 (t, J = 7. 7 Hz, 1H), 6.79-6.81 (m, 1H), 7.04-7.35 (m, 4H). 化合物39 Mp. 256-258〇C. Ή-NMR (DMS〇-de)5 ： 1.03 (t, J = 7. 2 Hz, 3H), 2.50-2.79 (m, 6H), 3.50 (s, 2H), 5.12 (s, 2H), 5.85-5.88 (m, 1H), 6.88-7.18 Cm, 4H), 7.52-7.54 (m, 1H). 化合物40 Mp. 92-94〇C. Ή-NMR (DMSO-de) δ ： 2.10 (s, 3H). 2.36-2.50 (m, 4H), 3.47 (s, 2H), 3.57 (s, 2H), 5.06 (s, 2H), 6.07 (t, J = 7.1 Hz, 1H), 6.77-6.79 (m, 1H), 7.10-7.33 (m, 9H). 化合物41 Mp. 98-99〇C. Ή-NMR (DMSO-de) δ ： 2.19 (s, 3H), 2.63-2.72 (m, 4H), 3.52-3.54 (m, 4H), 5.11 (s, 2H), 5. 86(t, J=7. 2 Hz, 1H), 6.88-6.99 (m, 2H), 7.14-7.31 (m, 7H), 7.51-7.52 (m, 1H).
參 47 321412 201011038 [表5] 化合物號碼 物 性 化合物42 Ή-NMR (DMS0-dE)5 ： 2.38-2.45 (m, 2H), 2.69 (t, J = 7. 0 Hz, 2H), 3.52 (s, 2H), 3.74 (s, 2H), 5.05 (s, 2H), 6.08 (t, J = 7. 4 Hz, 1H), 6. 79 (d, J = 5. 1 Hz, 1H), 7. 10 Cd, J= 7. 9 Hz, 1H), 7.18-7.26 Cm, 3H), 7.27-7.26 (m, 5H). 化合物43 Mp. 22Γ〇. (dec. ) Ή-NMR (DMSO-dc) δ ： 2. 62-2. 76 (m, 4H), 3.50 (s, 2H), 3.73 (s, 2H), 5.10 (s, 2H), 5.88 (t, J = 6. 6 Hz, 1H), 6. 88 (d, J=5. 0 Hz, 1H), 6. 96 (d, J=8. 0 Hz, 1H), 7. 14 (d, J=8. 0 Hz, 1H), 7.17 (s, 1H), 7.18-7.36 (m, 5H), 7.51 (d, J = 5. 0 Hz, 1H). 化合物44 Ή-NMR (DMSO-d6)(5 ： 1.48-1.53 (m, 4H), 1.63-1.68 (m, 1H), 1.85-1.87 (m, 1H), 2.49-2.52 (m, 2H), 2.93-2.96 (m, 2H), 3.29-3.31 (m, 1H), 3.47 (s, 2H), 5.06 (s, 2H), 6.04 (t, J = 7.3 Hz, 1H), 6.79 Cd, J=5. 2 Hz, 1H), 7.08 (d, J = 8. 0 Hz, 1H), 7.18-7.22 (m, 2H), 7.34 (d, J=5. 2 Hz, 1H). 化合物45 Ή-NMR CDMS0-d6)<5 ： 1.31-1.33 (m, 2H), 1.44-1.45 (m, 2H), 1.58-1.60 (m, 2H), 1.71-1.74 (m, 2H), 2.64-2.73 (m, 4H), 3. 04-3. 07 (m, 1H), 3. 48 (s, 2H), 5. 12 (m, 2H), 5. 86 (t, J = 7. 1 Hz, 1H), 6.88 (d, J = 5. 2 Hz, 1H), 6.96 (d, J=8. 1 Hz, 1H), 7.12-7.17 (m, 2H), 7.52 (d, J = 5. 2 Hz, 1H). 化合物46 Ή-NMR (DMS0-de)(5 ： 1.14 (d, J= 6.2 Hz, 1H), 2.38-2.45 (m, 2H), 2. 89 Ct, J = 8. 0 Hz, 2H), 3. 01-3. 08 (m, 1H), 3. 36 (s, 2H), 5. 05 Cs, 2H), 6. 04 (d, J = 7. 7 Hz, 1H), 6. 80 (d, J = 5. 1 Hz, 1H), 7.02-7.14 (m, 2H), 7.24 (s, 1H), 7.35 (d, J = 5. 1 Hz, 1H). 化合物47 Ή-NMR (DMS0-de)5 ： 1.05 (d, J = 6. 2 Hz, 6H), 2.63-2.98 (m, 5H), 3. 49 (s, 2H), 5. 12 (s, 2H), 5. 85 (t, J = 7. 2 Hz, 1H), 6. 90 (d, J=5. 2 Hz, 1H), 6. 97 (d, J = 8. 2 Hz, 1H), 7. 12-7. 19 (m, 2H), 7. 55 (d, J = 5. 0 Hz, 1H). 化合物48 Ή-NMR CDMS0-d6)5 ： 2.35-2.44 (m, 10H), 2.72-2.75 (m, 2H), 2. 80-2. 81 (m, 2H), 5. 03 (s, 2H), 5. 96 (t, J = 7. 8 Hz, 1H), 6. 77 (d, J = 5.3Hz, 1H), 7. 07 (d, J = 7. 8 Hz, 1H), 7. 15-7. 17 (m, 2H), 7. 31 (d, J = 5. 3 Hz, 1H), 8. 17 (s, 1H). 化合物4 9 Ή-NMR (DMSO-de) δ ： 2. 20 (s, 6H), 2. 47-2. 52 (m, 4H), 2. 64-2. 69 (m, 2H), 2.76-2.79 (m, 2H), 5.10(s, 2H), 5.84 (t, J = 7. 1 Hz, 1H), 6.87(d, J = 5.1Hz, 1H), 6. 94 (d, J=8. 5 Hz, 1H), 7.11-7.14 (m, 2H), 7. 51 (d, J=5. 1 Hz, 1H). 48 321412 201011038 [表6]
化合物號碼 物 性 化合物50 Ή-NMR (DMSO-ds) δ ： 1. 99 (s, 3H), 2. 17-4. 41 (m, 2H), 3. 57 (s, 2H), 5.05 (s, 2H), 6； 04 (t, J = 7. 5 Hz, 1H), 6. 77(d, J=4. 9 Hz, 1H), 7.10-7.12 (m, 1H), 7.20-7,22 (m, 2H), 7.31-7.32 (m, 1H). 化合物51 Ή-NMR (DMSO-de) δ ： 2. 15 (s, 3H), 2.30-2.49 (m, 10H), 2,65-2.66 (m, 2H), 3.53 (s, 2H), 5.12 (s, 2H), 5.82-5.85 (m, 1H), 6.89(d, J=4. 6 Hz, 1H), 6. 97 (d, J = 7, 6 Hz, 1H), 7.10-7.15 (m, 2H), 7. 52 (d, J=4. 6 Hz, 1H). 化合物52 Ή-NMR (DMS0-de)5 ： 1.70-1.83 (m, 4H), 2.22-2.30 (m, 2H), 2.41-2.50 (m, 2H), 2.75-2,80 (m, 2H), 2.84-3.00 (m, 6H), 5.02(s, 2H), 5.94 (t, J=8. 0 Hz, 1H), 6.78 (d, J= 5.0 Hz, 1H), 7.07(d, J=8. 0 Hz, 1H), 7. 15(d, J = 8. 0 Hz, 1H), 7. 18 (s, 1H), 7. 33 (d, J = 5. 0 Hz, 1H). 化合物53 Ή-NMR (DMS0-d6)i5 :1.62-1.75 (m, 4H), 2.50-2.80 (m, 12H), 5.10 (s, 2H), 5.86 (t, J = 6. 6 Hz, 1H), 6.88 (d, J=5. 0 Hz, 1H), 6. 91 (d, J=8. 0 Hz, 1H), 7. 10-7. 15 (m, 2H), 7. 52 (d, J = 5. 0 Hz, 1H). 化合物54 Ή-NMR (DMS0-de)(5 :2.39-2.55 (m, 8H), 3.06-3.12 (m, 4H), 3.59 (s, 2H), 5.06 (s, 2H), 6.08 (t, J=7. 2 Hz, 1H), 6.73-6.79 (m, 2H), 6.90 (d, J=8. 1 Hz, 2H), 7.12 (d, J=8. 5 Hz, 1H), 7.16-7.24 (m, 4H), 7. 32 (d, J=5. 2 Hz, 1H). 化合物55 *H-NMR (DMSO-dO δ ： 2. 50-2. 76 (m, 8H), 3, 08-3. 14 (m, 4H), 3. 53 (s, 2H), 5. 13(s, 2H), 5. 88 (t, J= 7. 3 Hz, 1H), 6. 76 (dd, J = 7. 2 Hz, 1H), 6.90-6.92 (m, 3H), 6. 97(d, J=8. 0 Hz, 1H), 7.13-7.25 (m, 4H), 7. 54 (d, J=5.0 Hz, 1H). 化合物56 Ή-NMR (DMSO-de)(5 :2.50-2.91 Cm, 12H), 3.16-3.21 (m, 2H), 5. 17 (s, 2H), 6. 02-6. 08 (m, 1H), 7. 08-7. 22 (m, 4H), 7. 41-7. 47 (m, 1H), 10.02 (brs, 1H), 12. 13(s, 1H). 化合物57 Ή-NMR (DMS0-de)5 ： 2.50-2. 54 (m, 2H), 2.62-2.77 (m, 10H), 3. 18-3. 26 (m, 2H), 5. 25 (s, 2H), 5. 86 (t, J = 7. 0 Hz, 1H), 6. 85 (d, J=8.2 Hz, 1H), 7.05- 7.20 (m, 3H), 7.53 (d, J=5. 0 Hz, 1H), 10. 25 (brs, 1H), 12. 12(s, 1H). 化合物58 Ή-NMR (DMSO-d6)<5 ： 175-1.86 (m, 4H), 2.20-2.315 (m, 2H), 2.42-2.50 (m, 2H), 2.70-2.81 (m, 2H), 2.93-3.00 (m, 6H), 5.14 (s, 2H), 5.98 (t, J = 8. 0 Hz, 1H), 7.02-7.21 (m, 4 H), 7. 41 (d, J=5. 0 Hz, 1H). 49 321412 201011038 [表7] 化合物號碼 物 性 化合物59 *H-NMR (DMS0-dc)5 ： 1.63-1.75 (m, 4H), 2.45-2.70 (m, 6H), 2.72-2.78 (m, 4H), 5.22 (s, 2H), 5.91 (t, J = 7. 3 Hz, lH)t 6.81-6.83 (m, 1H), 7.04-7.22 (m, 3H), 7.49 (d, J = 5. 0 Hz, 1H). 化合物60 Ή-NMR (DMS0-d6)5 ： 1.71-2.82 (m, 2H), 2.16-2.25 (m, 8H), 2.39 (d, J = 7.0 Hz, 2H), 2.42-2.55 Cm, 2H), 2.60 (t, J = 7. 5 Hz, 2H), 5.04 (s, 2H), 6.03 (t, J = 7. 2 Hz, 1H), 6.77 (d, J = 5. 0 Hz, 1H), 7. 07-7. 13 (m, 2H), 7. 16 (d, J= 8. 2 Hz, 1H), 7. 31 (d, J = 5. 0 Hz, 1H). 化合物61 Ή-NMR (DMS〇-d6)(5 ： 1.73-1.80 (m, 2H), 2.14-2.23 (m, 8H), 2.41-2.50 (m, 2H), 2.52-2.56 (m, 2H), 2.67 (t, J = 7. 2 Hz, 2H), 5. 11 (s, 2H), 5. 84 (t, J = 7. 2 Hz, 1H), 6. 88 (d, J=5. 0 Hz, 1H), 6.96 (d, J = 7.8Hz, 1H), 7.07-7. 10 Cm, 2H), 7.52((1, J = 5. 0 Hz, 1H). 化合物62 Ή-NMR (DMS0-d〇5 :2.28-2.36 (m, 4H), 2.41-2.45 (m, 3H), 2.55-2.58 (m, 2H), 2.63-2.66 (m, 3H), 3.58 (s, 2H), 5.06 (s, 2H), 6. 09 (t, J = 7. 4 Hz, 1H), 6. 78 (d, J = 5. 2 Hz, 1H), 7. 12 (t, J=4.2 Hz, 1H), 7.22 (s, 2H), 7.32 (d, J=5. 1 Hz, 1H). 化合物63 Ή-NMR (DMSO-d〇5 ： 2.31-2.38 (m, 4H), 2.65-2.72 (m, 8H), 3.53 (s, 2H), 5.13 Cs, 2H), 5.88-5.60 (m, 1H), 6.89-6.91 (m, 1H), 6.97-6.98 (m, 1H), 7.12-7.17 (m, 2H), 7.52-7.53 (m, 1H). 化合物64 Ή-NMR (DMS0-de)5 ： 2.07 (s, 6H), 2.11-2.42 (m, 4H), 2.50-3.22 (m, 4H), 3.51(s, 2H), 5.99 Ct, J = 6. 6 Hz, 1H), 6.75 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 7.1 (s, 1H), 7.12 (d, J = 7. 5 Hz, 1H), 7. 20-7. 26 (m, 2H). 化合物65 Ή-NMR (DMSO-de) 5 ： 2. 75 (s. 6H), 2. 85-3. 01 (m, 4H), 3. 254. 52 (m, 4H), 3.53(s, 2H), 5.58-5.67 (m, 1H), 6.80-6.83 (m, 1H), 7.0-7.25 (m, 3H), 7.42-7.61 (m, 1H), 10.19 (brs, 1H), 12.31 (s, 1H). 化合物66 Ή-NMR (DMS0-de)5 ： 1.41-1.55 (m, 8H), 1.69-1.74 (m, 2H), 1.91-1.95 (m, 2H), 2.37-2.39 (m, 4H), 2.58-2.68 (m, 4H), 2.88-2.90 (m, 2H), 3.54 (s, 2H), 5.05 (s, 2H), 6.03 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 6.77 (d, J=5. 2 Hz, 1H), 7.10 (d, J=8. 1 Hz, 1H), 7.19-7.21 (m, 2H), 7.30 (d, J = 5. 2 Hz, 1H), 8.23 (brs. 2H). 化合物67 Ή-NMR (DMS0-d〇<5 ： 1.41-2.01 (m, 8H), 2.31-2.33 (m, 2H), 2. 82-3. 25 (m, 8H), 3. 40-3. 69 (m, 7H), 5. 09 (s, 2H), 5.75-5.79 (m, 1H), 6.79-6.81 (m, 1H), 7.02-7.03 (m, 1H), 7.11-7.19 (m, 2H), 7.39-7.41 (m, 1H), 8. 63 (brs, 2H). 50 321412 201011038 [表8] 化合物號碼 物 性 化合物68 Ή-NMR (DMS0-de)5 ：2.32-2.68 Cm, 12H), 5.03-5.14 (m, 20), 5.78-6.03 (m, 1H), 6.76-7.82 (m, 5H). 化合物69 Ή-NMR (DMSO-de) <5 ： 1. 46 (s, 6H), 1. 61-1. 69 (m, 4H), 2. 22-3.19 (m, 12H), 5. 56-5. 94 (m, 1H), 6.66-6.78 (m, 1H), 7.10-7.29 (m, 4H). ' 化合物70 Ή-NMR (DMSO-d6)(5 ： 1.82-2.00 (m, 4H), 2.58-2.66 (m, 2H), 3.12-3.18 (m, 4H), 3.15-3.23 (m, 2H), 3.62 (s, 2H), 5.07 (s, 2H), 6. 01 (t, J = 7. 4 Hz, 1H), 6. 80 (d, J=5. 2 Hz, 1H), 7. 13 (d! J=8. 0 Hz, 1H), 7.20-7.58 (m, 2H), 7.36 (d, J=5.2 Hz, 1H).' 化合物71 Ή-NMR (DMS0-de)5 ： 1.82-2.02 (m, 4H), 2.93-3.04 Cm, 4H), 3.29-3.38 (m, 2H), 3.52-3.55 (m, 4H), 5.15 (s, 2H), 5.82 (t, J=7.2 Hz, 1H)，6.93 (d, J=5.2 Hz, 1H), 7.00 (d, J=8.2 Hz,’ 1H), 7.17—7.22 (m，2H), 7.60 (d，J=5.2 Hz, 1H)，10.56 (brs’， 1H), 12. 33 (s, 1H). 實施例56 體外（in vitro)人組織胺HI受體結合實驗 重組人組織胺H1受體質體（recombinant histamine HI receptor plasmid,在 Invitrogen 公司製作）是使用
Lipofactamine2000(Invitrogen 公司），對 HEK293A 細胞 ❿進行轉染（transfect)。人組織胺H1受體安定表現細胞（H1 receptor stable expression cell)是使用遺傳黴素 (geneticin)(Invitrogen公司）篩選。細胞是使用含有ι〇% 胎牛血清、0. lmmol/LMEM非必需胺基酸溶液、2则一 麵酿胺酸及0. 7mg/mL遺傳黴素的Dulbecco, s Modified Eagle Medium，在37°C的5%二氧化碳培養箱内持續培養。 人組織胺H1受體女疋表現細胞是使用含有〇·ι%牛血清白 蛋白的50mmol/L Tris-HCUpH 7.5)(以下簡稱為緩衝液） 321412 51 201011038 調製成為㈣6個細胞繞，做為細皰標本。在96孔盤⑽ weHpUte)的各孔添加5(^的各種 的試驗㈣溶液及峨]灿明（獣⑴隊）溶液 (最後濃度3麵1/L)並授拌後，加則“的細胞標本（3χΐ〇5 個細胞/孔）而開始反應。
在室溫下培養60分鐘後，在〇.5%聚乙稀亞胺溶液浸 過的UniFilter GF/C盤（Packard公司製）上，使用細胞收 穫器（cell harvester，IH-110,殷諾科技（Inn〇tech)公司） 過渡而停止反應，以缓衝液洗淨。充分乾燥洗淨後的盤後， 各孔加20#L的閃爍劑（MaxiLight，Hidex公司），以多功 能微定置盤式分析測謂儀（inul"tilabel microplate reader， Plate Chameleo 11，Hidex公司）計測每分鐘計數值（count per minute, cpm) 〇 以;30//mol/L 的 η；匕:^ a月時白勺 Cpm #文 為非專一性結合。實驗以n=3實施’至少重複3次。
將結果的一例示於表9。本發明化合物在體外人組織 胺H1受體結合實驗中，表現非常強大的活性。 52 321412 201011038 [表9]
化合物號碼 ICs〇(ninol /L) 化合物3 22. 2 化合物9 55. 7 化合物13 32.4 化合物19 56. 9 化合物21 74. 7 化合物22 60. 0 化合物23 74. 6 化合物24 13. 2 化合物26 19. 2 化合物27 70. 2 化合物28 43. 4 化合物29 70. 7 化合物30 57. 6 化合物34 31, 4 化合物40 19. 1 化合物42 99. 8 化合物5 0 89. 1 化合物54 10· 9 化合物55 19. 6 化合物5 6 29. 0 化合物57 56. 3 化合物58 23. 0 化合物59 36. 0 化合物62 60. 5 化合物64 8. 56 化合物65 14. 0 化合物66 31. 2 化合物68 45. 2 化合物69 53. 8 化合物70 14. 3 化合物71 63.4 53 321412 201011038 實施例57 大鼠組織胺誘發血管透過性亢進反應（體外抗組織胺作用） 將180g的SD系雄性大鼠（SPF)，在溫度22°C、濕度 55%及1日12小時（照明期間上午8時至下午8時）的人工 照明設定環境下，使其自由攝取固形飼料及自來水而進行 預備飼養1週以上，斷食一夜後供實驗。組織胺2鹽酸鹽（以 下簡稱組織胺）及伊文思藍（Evans b 1 ue)是在使用時溶解 於生理食鹽液而使用。供試物質是以注射用水溶解或懸浮 於0.5%羧基曱基纖維素鈉，對大鼠經口給藥（給藥容量為 ❿ 5mL/kg體重）。給藥1小時後，在乙醚麻醉下於以電剪髮 器剪毛的大鼠背部，將生理食鹽液及組織胺溶液（20 # g/ 0. 05mL/部位）分別在兩處進行皮内注射。0. 5°/。伊文思藍生 理食鹽溶液（lmL/200g體重）是在欲皮内注射組織胺之前注 入尾靜脈内。 30分鐘後，將動物斷頭放血致死，剝離皮膚，測定藍 色染色部位的漏出色素量。漏出色素量的測定，是切取色 q 素漏出部位的皮膚2處，在試管内加1 mL的2mo 1 /L的氫氧 化鉀溶液，在37°C下放置一夜而溶解後，加0. 67mol/L的 磷酸及丙酮的1 : 3混液6mL，強烈振動10分鐘。之後過 濾，測定濾液在620 nm下的吸光度。以注射生理食鹽液的 部位2處所得的吸光度作為空白值用於校正。色素漏出量 是由在620 nm的伊文思藍的標準線算出。 結果的一例示於表10。本發明化合物在大鼠組織胺誘 發血管透過性亢進反應中，表現非常強的拮抗活性。 54 321412 201011038 [表 10]
參 參 實施例58 小鼠腦内H1受體佔有率（離體，ex vivo) 將6週齡的ICR系雄性小鼠，在溫度就、濕度娜 及1日12小時的人工昭讯 飼料及自來水而做預備^養又❻境下，使其自由攝取固形 驗。供試物質是:料1週以上，斷食-夜後供實 、用水溶解或懸浮於0. 5%羧基甲基纖 321412 55 201011038 維素溶液，對小鼠經口給藥（給藥容量為〇. lmL/l〇g體 重）。給藥1小時後斷頭，迅速摘出除去小腦及延髓的全 腦。摘出的腦組織於冰冷的50 mmo 1/L碟酸緩衝生理食鹽 液（pH7. 4，100mg/l. 9mL)中以 P〇lytron(Kinematica 公司） 均質化。 在反應用試管（TPX-管）中加入腦均質液180#L及Μα 比拉 明溶液 （最 後濃度 2 nmol/L)10//L ， 及無標該吼 拉明 溶液（最後濃度200 # mol/L)或50 mmol/L碳酸緩衝生理食 鹽液10//L，在室溫下培養45分鐘後，加冰冷的50 mmol/L © 碟酸緩衝生理食鹽液2. 0 mL，停止反應。反應液以GF/B過 濾器（Advantech公司）過滤，放入小瓶（vial)中，在60°C 下乾燥一夜。乾燥後，添加閃爍劑（AL-1,甲苯基質，同仁 化學研究所公司）10mL，每分鐘之分解量（dpm, disinter gration per minute)以液體閃爍計數器（美國Packard公 司，TRI-CAB 2700TR)計測（5分鐘/小瓶）。 結果的一例示於表11。在本實驗中，本發明化合物要 & 佔有腦内受體必須為高濃度，表示其腦内移行性低。由此 結果，可知本發明化合物在腦内不移行而係在末梢選擇性 地表現抗組織胺作用，可減輕睡意等中樞性副作用。 56 321412 201011038 [表 11 ] 化合物號碼 IDs〇 (mg/kg) 化合物1 6 45. 8 化合物18 2. 1 化合物I 9 6. 08 化合物20 109. 3 化合物22 18. 7 化合物24 174. 0 化合物25 > 200 化合物26 80. 9 化合物27 > 200 化合物28 5. 85 化合物29 23. 7 化合物30 95. 0 化合物31 > 200 化合物33 21. 1 化合物34 34. 8 化合物35 65. 7 化合物43 > 80 化合物50 > 80 化合物57 > 80 化合物58 110.2 化合物59 > 200 化合物70 51.4 化合物71 > 80 嗣替芬 0. 51
由上述實施例57及58的結果，將腦内受體結合試驗 的IDs。值（表11)除以組織胺誘發血管透過性亢進反應試驗 的EDso值（表10)的值示於表12。腦内受體結合試驗的IDs。 值（表11)越大，表示腦内移行性越低，組織胺誘發血管透 過性亢進反應試驗的ED5〇值（表10)越小，表示抗組織胺作 用越強。因此，I D5G值+ED50值的值越大，表示有越強的抗 57 321412 201011038 組織胺作用，且睡意等令枢性副作用越小而可做為扑枳 如表12所示，本發明化合物比既有的抗組織胺藥芬 (ketotifen) ’表現較大的值邛—值的值’可知本發明 化合物具有可做為具有強力抗組織胺作用，且睡意等中樞 性副作用少的醫藥組成⑯，尤其是抗組織胺藥的有效成分 的理想特性。 化合物號碼 ID5〇(mg/kg)/ED5〇(mg/kg) . 化合物16 153. 2 化合物18 33. 3 ... 化合物1 9 25. 3 化合物20 242. 9 _ 化合物22 18. 7 __化合物24 174. 0 ___化合物25 ----- > 35, 1 ____化合物26 518. 6 —_化合物27 > 885 _化合物28 > 58. 5 ___化合物29 > 237 化合物30 316. 7 __化合物31 > 200 _______化合物3 3 70. 3 化合物34 116. 0 化合物35 657. 0 __化合物43 > 61. 1 ___^合物50 > 59. 7 _化合物57 -------- > 800 化合物58 110.2 合物 59 > 666.7 ___p合物70 122. 4 ___化合物71 > 96.4 0· 9 ___輞替芬 =] 1^12] 321412 58 201011038 [產業上的利用可能性] 本發明之胺基亞丙基衍生物，如表9所示，具有強力 的組織胺H1受體結合能，又如表10所示，對大鼠組織胺 誘發血管透過性亢進反應，表現強力的組織胺受體拮抗活 性。再者，由表11可知，在小鼠經口給藥的腦内受體結合 試驗中，也表現低的腦内移行性，本發明之胺基亞丙基衍 生物在睡意等中樞性副作用減輕之點而言是理想的。由這 些組織胺受體結抗活性與腦内移行性的兩者合併評估的表 ® 12的值，也可知本發明之胺基亞丙基衍生物是強有力的組 織胺受體拮抗物質，且睡意等的中樞性副作用少，是具有 適合於做為抗組織胺藥等的醫藥組成物的有效成分所期望 的特性，其有用性非常高。 【圖式簡單說明】# 無。 【主要元件符號說明】 無。 59 321412
Claims (1)
- 2ϋ1011038 七、申請專利範圍： 般式（丨）表 1. 一種下述一 上可容許的鹽及水合物.、亞丙基衍生物及其藥學…久u两相同或不同，_基_除雙 (a) 羥基、烷氣基或 疋虱原子的惰 (b) 基取代的幾基， 土成烷孔基取代的羰基烷基， lc)丙烯酸（含烷酯）， 代的相同或不同而表示氮原子、可經苯基取 、或環院基’或M R4與將其結合原子❹ 形成雜環’形成吡咯烷基、可經側氧基…x〇group) 或N-哌啶基（piperidin〇)取代的.哌啶基，經烷基或 苯基取代的哌哄基（piperazinyl)、N-嗎啉基 (10〇1'此〇1丨11〇)或硫代1^-嗎琳基（1：11丨〇111(^11〇1111〇)’ A表示無取代或侧氧基，B表示碳或氧，X及Y之 任一方表示碳而另一方表示硫，虛線部分表示單鍵或雙 鍵，波狀線表示順式體及或/反式體〕。 60 321412 0 201011038 2.:申:奢專利範圍第！項之胺基亞丙基衍生物及其 • 上可容許的鹽及水合物，其中，A為無取代。、 ,3.如申請專利範圍第2項之胺基亞丙基衍生物及其藥與 上可容許的鹽及水合物，其中，B為氧。 子 4. 如申請專利範圍第3項之胺基亞丙基衍生物及其藥學 上可容許的鹽及水合物，其中，匕為氫。 5. 如申請專利範圍第4項之胺基亞丙基衍生物及其藥學 上可容許的鹽及水合物’其中’ X為碳，γ為硫。 6. 如申請專利範圍第5項之胺基亞丙基衍生物及其藥學 ^可容許的鹽及水合物，其中Rl為祕取代的幾基院 基。 7. 種由下列化合物中所選出的化合物，或其藥學上可容 許的鹽或水合物： ^ (E)-{4-[3-(吡咯烷-1-基）亞丙基]—4, 1〇_ 二氫 _9_ 氧雜-3-硫雜苯並|^]莫_6_基}乙酸、（z)_{4_[3—(吡咯 ❹ 烷―1 —基）亞丙基]-4, 10-二氫-9-氧雜-3-硫雜苯並[f] 奠-6-基}乙酸、（EM4_(3_乙基甲基胺基亞丙基）_4，ι〇 -二氫-9-氧雜-3-硫雜苯並[f]奠_6_基]乙酸、（z)_[4_ (j:乙基甲基胺基亞丙基）-4，10 一二氫_9_氧雜_3一硫雜 苯並[f]奠-6-基]乙酸、（E)_{4_[3_(哌啶_丨_基）亞丙基] -4，10-二氫-9一氧雜_3_硫雜苯並以]奠_6_基丨乙酸、〇 -ί4-[3-(哌啶-丨—基）亞丙基]_4，1〇_二氫_9_氧雜_3一硫 雜苯並[f]奠-6-基}乙酸、⑺―[4_(31基胺基亞丙基） -4’ 10-二氫-9-氧雜-3-硫雜苯並[f]奠基]乙酸、 321412 61 201011038 (E)-{4-[3-(4-甲基哌哄_卜基）亞丙基]一4，1〇—二氫_9_ 氧雜-3—硫雜苯並[Π奠-6-基丨乙酸、（E)-{4-[3-(吡咯 烷-1-基）亞丙基]-4, 10-二氫-9-氧雜-3-硫雜苯並[f] 奠-6-基丨乙酸、（Z)_丨4—[3_(π比咯烷_卜基）亞丙基] ~4’ 10-二氫-9-氧雜_3_硫雜苯並[f]奠_6_基}乙酸。 8. 一種醫藥，係含有申請專利範圍第i項至第7項中任一 項之胺基亞丙基衍生物及其藥學上可容許的鹽及水合 物之至少一種。 如申味專利範圍第8項之醫藥，係抗組織胺藥。 321412 62 201011038 四、指定代表圖：本案無圖式。 (一) 本案指定代表圖為：第（ ）圖。 (二) 本代表圖之元件符號簡單說明：五、本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的化學式： h3 321412
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