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TW201011004A - Antifungal agents - Google Patents

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TW201011004A
TW201011004A TW098126822A TW98126822A TW201011004A TW 201011004 A TW201011004 A TW 201011004A TW 098126822 A TW098126822 A TW 098126822A TW 98126822 A TW98126822 A TW 98126822A TW 201011004 A TW201011004 A TW 201011004A
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bridge
oxy
amino
tetramethyl
phenanthrene
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TW098126822A
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English (en)
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TWI439458B (zh
Inventor
Mark L Greenlee
Robert WILKENING
James Apgar
Kenneth James Wildonger
Dongfang Meng
Dann L Parker Jr
Original Assignee
Merck & Co Inc
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Publication date
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First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=41669132&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=TW201011004(A) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Merck & Co Inc filed Critical Merck & Co Inc
Publication of TW201011004A publication Critical patent/TW201011004A/zh
Application granted granted Critical
Publication of TWI439458B publication Critical patent/TWI439458B/zh

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Description

201011004 六、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 所主張之標的物係關於新穎化合物及其醫藥學上可接成 之鹽、水合物及前藥，含有此等化合物之組合物，此等= 合物之合成，及此等化合物作為抗真菌劑及/或（1，3)_p_d_ 葡聚糖合成抑制劑之用途。本文所述之化合物為英夫馬芬 淨（enfumafungin)之衍生物。本揭示案之新穎化合物、其 醫藥學上可接嗳之鹽、水合物及前藥以及包含此等化合 參 物、鹽、水合物及/或前藥之組合物適用於治療及/或預防 真菌感染以及相關疾病及病狀。 合作研究協議 所主張之標的物係由Merck & Co.，Inc.與Seynexis，Inc 在合作研究協議之範鳴内所從事的活動得來。 【先前技術】 真菌感染為重大健康問題，且醫院感染型真菌疾病之發 ❿ 病率持續上升。醫院中重度全身性真菌感染（諸如念珠菌 病、麴菌病、組織漿菌病、芽生菌病及球黴菌病）在以下 患者中常見：化學治療後之嗜中性血球減少患者，及免疫 -受抑制之其他腫瘤患者，因HIV感染引起之後天性免疫缺 乏症候群（AIDS)而造成免疫功能不全之患者，及重症監護 患者。全身性真菌感染在白血病中引起約25%之感染相關 死亡。念珠菌屬（Candida species)引起之感染為醫院血流 感染之第四大重要病因。嚴重真菌感染在經歷肺移植、胰 腺移植或肝移植之患者中可引起51〇%死亡。治療無效對 142430.doc 201011004 所有全身性黴菌病仍極為常見。亦出現繼發性抗藥性。因 此，對針對黴菌感染之有效新穎療法的需要日益增長。 英夫馬芬淨為在與歐洲刺柏（Jwwiperws cowmMm··?)之活葉 相關的内生真菌屬（i/ormowewfl ίρρ.)醋酵中產生之半縮搭 三萜醣苷（美國專利第5,756,472號；Pelaez等人， Systematic and Applied Microbiology, 23:333-343, 2000 ； Schwartz 等人，m.4882-4886, 2000 ; Schwartz， R.E., Expert Opinion on Therapeutic Patents, 11(11):1761-1772, 2001)。英夫馬芬淨為具有活體外抗真菌活性之若干 三萜醣苷之一。英夫馬芬淨及其他抗真菌三萜類醣苷之抗 真菌作用模式經確定為藉由其對（1，3)-P-D-葡聚糖合成酶 之特定作用來抑制真菌細胞壁葡聚糖合成（Onishi等人， Antimicrobial Agents and Chemotherapy, 44:36^-311, 2000 ; Pelaez等人，Systematic and Applied Microbiology, 23:33 3-343, 2000)。l，3-p-D-葡聚糖合成酶仍為對抗真菌藥 物作用具吸引力之標靶，因為其存在於許多病原性真菌 中，從而提供廣泛抗真菌範圍，且不存在哺乳動物對應物 且因而此等化合物具有極小乃至無基於機制之毒性。 各種英夫馬芬淨衍生物已揭示於例如國際專利公開案第 WO 2007/126900號及第 WO 2007/127012號中。 【發明内容】 本發明係關於英夫馬芬淨衍生物。此等化合物或其醫藥 學上可接受之鹽適用於抑制（1，3)-β-ϋ-葡聚糖合成酶且適 用於預防或治療各種病原體中之一或多者引起之黴菌感 142430.doc 201011004 染，該等病原體包括（但不限於）：麴菌（_吻·)、隱球 菌（〇砂b⑺、念珠菌、毛黴菌（似此^)、放線菌 (dc/'mo—cej)、組織漿菌（尺以_“所“）、皮癬菌 (Dermatophyte)、小芽孢菌（Malassezia)、鐮菌（FusaHu⑹ 及肺:k肺囊蟲（P«e請。詳言之，本發明包 括一種式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽：
其中： X為0或Η ;
Re為C(0)NRfRg或含有個氮原子之6員環雜芳基其 申該雜芳基視情況在環碳上經氟基或氣基單取代或在環氮 上經氧單取代； R、R、R及R各獨立地為氫或c!-C3烧基； R為(^-(：4烷基、CVC4環烷基或CVCs環烷基·烷基； R9為甲基或乙基； R8與R9視情況一起形成含有i個氧原子之6員飽和環。 此等化合物為適用於對抗與人類及農業真菌感染相關之 病原體的有效抗真菌劑。 本發明之其他態樣係關於包含本發明化合物、視情況存 在第二治療劑之組合物。另外，本發明之態樣係關於製備 142430.doc 201011004 本發明化合物之方法、製備本發明組合物之方法、使用本 發明化合物治療或預防患者之真菌感染的方法及使用本發 明化合物控制患者之真菌感染的方法。 本發明之其他實施例、態樣及特徵在以下描述、實例及 隨附申請專利範圍中進一步描述或自以下描述、實例及隨 附申請專利範圍將顯而易見。 【實施方式】 本發明係關於式（I)化合物及其醫藥學上可接受之鹽：
其中： X為〇或Η ; 1^為(：(0州以1^或含有1或2個氮原子之6員環雜芳基其 中該雜芳基視情況在環碳上經氟基或氣基單取代或在環氮 上經氧單取代； < R、Rg、R6及R7各獨立地為氫或c丨_C3烷基； …為^-匕烷基、CVC4環烷基或^^5環烷基_烷基； R9為甲基或乙基； R8與R9視情況一起形成含有丨個氧原子之6員鉋和環。 本發明亦係關於式（Ia)化合物及其醫藥學上可接受之 142430.doc 201011004
其中取代基如針對通式];所提供。 在第一實施例中，X為H且其他取代基如針對通式J所提 供0
在第二實施例中，Re為視情況在環碳上經氟基或氯基單 取代或在環氮上經氧單取代之吼啶基或嘧啶基，且其他取 代基如第一實施例或通式I中所提供。 在第三實施例中，Re為4·吡啶基且其他取代基如第一實 施例或通式I中所提供。 在第四實施例中，Re為c(0)NH24C(〇)NH(c丨_c3烷基）且 其他取代基如第一實施例或通式J中所提供。 在第五實施例中，R8為C1-C4烷基且R9為甲基；且其他 取代基如第一至第四實施例或通式〗中所提供。 、在第六實施例中，R«為第三丁基，R、甲基；且其他取 代基如第一至第四實施例或通式I中所提供。 、在第七實施例中’ R6及R7各獨立地為氫或甲基且其他取 代基如第一至第六實施例或通式〗中所提供。 、 在本發明之另一實施例中，本發明之化合物係選自下文 ^不之實例3 7至2 6 2中所述之例示性物f (呈游離驗或 藥學上可接受之鹽的形式）。 —、 142430.doc 201011004 本發明之其他實施例包括以下（其中提及式（i)化合物涵 蓋上述各種實施例及態樣，以及其醫藥學上可接受之 鹽）： (a) 包含式（I)化合物及載劑、佐劑或媒劑之組合物； (b) 包含式（I)化合物及醫藥學上可接受之載劑、佐劑或 媒劑之醫藥組合物； (c) 進一步包含第二治療劑之醫藥組合物（b); (d) 醫藥組合物（c)，其中第二治療劑為唑、多稀、嘌呤 或喊咬核苷酸抑制劑、肺囊康定（pneumocandin)或棘白菌 素（echinocandin)衍生物、蛋白延長因子抑制劑、甲殼素 (chitin)抑制劑、甘露聚糖抑制劑、殺細菌/滲透性誘導 (BPI)蛋白質產品或免疫調節劑； (e) 醫藥組合物（d)，其中第二治療劑為伊曲康唑 (itraconazole) 、_ 康 °坐（ketoconazole) 、 0米康0坐 (miconazole)、氣康 °坐（fluconazole)、伏立康0坐 (voriconazole)、泊沙康0坐（posaconazole)、兩性徽素 B(amphotericin B)、氟胞 °密咬（flucytosine)、阿尼芬淨 (anidulafungin)、米卡芬淨（micafungin)或卡泊芬淨 (caspofungin)； (f) (1)式（I)化合物與（2)第二治療劑之醫藥組合，其中式 (I)化合物及第二治療劑各以促使該組合有效治療或預防真 菌/細菌感染之量採用； (g) 組合（f)，其中第二治療劑為唑、多烯、嘌呤或嘧啶 核苷酸抑制劑、肺囊康定或棘白菌素衍生物、蛋白延長因 142430.doc 201011004 子抑制劑、甲殼素抑制劑、甘露聚糖抑制劑、殺細菌/渗 透性誘導（BPI)蛋白質產品或免疫調節劑； (h)組σ (g) ’其中第二治療劑為伊曲康唑、酮康唑、咪 康嗤、氟康。坐、伏立康峻、泊沙康唾、兩性徽素B、氣胞 嘧啶、阿尼芬淨、米卡芬淨或卡泊芬淨； ⑴一種抑制有需要之個體中之（13) p_D葡聚糖合成酶 的方法，其包含向該個體投與有效量之式⑴化合物； ⑴一種治療或預防有需要之個體之黴菌感染的方法，其 包含向該個體投與有效量之式⑴化合物，· (k)方法⑴，其中式⑴化合物係與有效對抗真菌/細菌感 染之第一 ’’台療劑依序或同時組合投與； ⑴方法（k) ’其中第二治療劑為唑、多烯、嘌呤或嘧啶 核苷酸抑制劑、肺囊康定或棘白菌素衍生物、蛋白延長因 子抑制劑、甲殼素抑制劑、甘露聚糖抑制劑、殺細菌/渗 透性誘導（BPI)蛋白質產品或免疫調節劑； ❹ （m)方法⑴，其中第二治療劑為為伊曲康唑 '酮康唑、 味康吐、氟康唾、伏立康。坐、泊沙康嗤、兩性徽素b、氧 胞嗔咬、阿尼芬淨、米卡芬淨或卡泊芬淨； ⑻-種抑财需要之個射之（1，3)仰1聚糖合成酶 的方法，其包含向該個體投與醫藥組合物（b)、（c)、（句或 (e)或組合（f)、（g)或（h);及 一 (〇)—種治療或預防有需要之個體之黴菌感染的方法， 其包含向該個體投與醫藥組合物⑻、⑷、⑷或⑷或組合 142430.doc 201011004 發明亦包括-種本發明化合物，其⑴用於⑷抑制有 需要之個體中之⑽_叫葡聚糖合成酶或（b)治療或預防 徽菌感染；刚作⑷㈣有需要之個财之（！，3)择葡 聚· σ成酶或⑻,。療或預防黴菌感染的藥齊广或㈣用於 製備⑷抑制有需要之個體中之（1，3)仙葡聚糖合成酶或 ⑻治療或預防黴菌感染的藥劑。在此等用途中，本發明之 化合物可視情況與一或多種有效對抗真菌及/或細菌感染 之治療劑依序或同時組合採用。 在如上文所提供之化合物之實施例巾，應瞭解，各實施 例可與-或多個其他實施例组合’結果使得此類組合提供 穩定化合物且與實施例之描述-致。應進—步瞭解，如上 文⑷至⑷所提供之組合物及方法之實施例應理解為包括 化口物之所有實施例’包括由化合物之實施例組合產生的 此專實施例。 另外，應㈣，在如上文所闡述之化合⑯之實施例的描 述中，僅在取代基提供穩定化合物且與定義一致的範圍内 方包括指定取代。 本發明之其他實施例包括上文（a)_(0)中所闡述之醫藥組 合物、組合及方法及前述段落中所闡述之用途，其中所用 之本發明化合物為上述化合物之實施例或態樣之—的化人 物。在所有此等實施例以及下文所述實施例中，適當時， 化合物可視情況以醫藥學上可接受之鹽或水合物形式使 用。 本發明化合物（包括醫藥可接受之鹽及/或水合物形式）針 142430.doc • 10- 201011004
對酵母及真菌具有抗微生物（例如抗真菌）活性，該等酵母 及真菌包括以下一或多者：枝頂孢屬、犁頭 徽屬(例如伞枝梨頭徽菌山·α corywhzy'erii))、 交鏈孢屬（J/iernaha)、麴菌屬（例如棒狀麴菌（ApergH/wi c/aviziws)、黃麴菌（/spergH/ws //avw«s)、薰煙色麵菌 {Aspergillus fumigatus) ' 小巢狀麴菌（^^/7“#//«·? m’c/w/aws)、黑麴菌niger)、土趟菌（ApergH/MS ierrewi)及雜色麴菌尽"/m·? vem_co/i?r))、離螺孢屬 (5z>o/arz_·?)、芽生菌屬（e/asiom少ces)(例如皮炎芽生菌 {Blastomyces dermatitidis))、芽生裂 殖菌屬 例如頭狀芽生裂殖菌 {Blastoschizomyces ca/7/ίαίΜί))、念珠菌屬（例如白色念珠 菌a/Wcaw·?)、光滑念珠菌（(7<3”ί/ζ·ί/α g7i70rflia)(光 滑球擬酵母菌（Tbrw/opHi g/a6r<3tia))、季也蒙念珠菌 (Candida guilliermondii)、乳酒念珠壤{Candida kefyr)、先 柔念珠菌Arrwsez·)、葡萄牙念珠菌（Cawi/z'i/a /wWiam’ae)、近平滑念珠菌（CaWz'i/a 、偽熱帶 念珠菌（Cirn山·ί/α psewi/oiropica/ij)、類星形念珠菌 sie//aioWe<2)、熱帶念珠菌（Cimi/Μα iropica/b)、產朊念珠 菌（Ca«i/z'i/a Μίί/ζ'ί)、解脂念珠菌（Ciz«<^c/a 、無名 念珠菌（Ca«i//ifa /awaia)及皺落念珠菌（Co«山·ί/α rwgOsa))、 枝抱黴屬（C'/flri/oworiw/w)(例如卡氏枝抱徽（C/at/c^por/Mw cam'om'z·)及毛樣枝抱徽iWc/zoic/es))、球徽 菌屬（Cocci山·σζ·ί/β·5)(例如粗球徽菌（CoccWzWc/ei 142430.doc 11 201011004 immitis)) '隱球菌屬（例如新型隱球菌（CVypiococcw5 «eo/orwowi·))、彎孢黴菌屬（CwrvM/flWa)、小克銀漢黴屬 (Cunninghamella){if>\ ^ ^ jJ| {Cunningham ell a e/egctws))、皮癣菌屬、外瓶黴（五χορ/π·<3/<3)(例如皮炎外瓶黴 {Exophiala 及棘狀外瓶徽（五χο/?/π·α/<3 、表皮癖菌屬（_Epi<iermo_p/2_yic>«)(例如絮狀表皮 0 菌{Epidermophyton floccosum)) ' 芳沙加菌屬 (FoniecaeaM例如貝德囉索氏芳沙加菌（FoMecaea pec/rosoz·))、鐮菌屬（例如祐形鐮菌（Fwar/ww >so/am·))、地 絲菌屬（C?eoiHc/2wwi)(例如念珠地絲菌（Geoiric/zwm 山·β?Μ»2)及棒地黴（Geoir/c/iwm c/avaiwm))、組織榮·菌屬 (///«siop/aswaX例如笑膜組織漿菌莢膜變種（//isiop/aswiz caj^w/aiww var. capsw/aiMm))、小芽孢菌屬（例如糠秕療小 芽抱菌（Ma/flssezia /wr/Mr))、小芽抱菌屬（Microsporw/w)(例 如犬小芽孢菌（Microsporw/w cam··?)及石膏樣小芽孢菌 (M/croiporwm gxpseww))、毛黴菌屬、副球黴菌屬 (尸aracocci山’οίί/es)(例如巴西副球黴菌（i>arac〇ccz·山·οζ·ί/α 、青黴菌屬（/^«ζ·<^7/ζ·μ7μ)(例如馬菲氏青黴菌 (Pem’c，7/z’MW war«e#ez·))、瓶黴屬（Ρ；ιΖ·α/0ρ/2〇Γα)、卵圓皮屑 芽抱菌（Pityrosporum ova!e)、肺囊螽屬（Pneumocystis)(例 如肺炎肺囊蟲）、假埃希氏菌屬（/^etti/aZ/esc/zer/aM例如博 伊德假埃希氏菌（heMi/a//eic/7eWa 6〇少山·ζ·))、酒麴菌屬 (Λ/πΖΟρί^Κ例如小芽抱酒麴菌酒麴蟲變種（/?/π·ζ〇/7Μ5 microsporus var. rhizopodiformis)及米根黴(Rhizopus 142430.doc 12 201011004 〇r;yzae))、 酵母（Sacc/zarom少ce5〇(例如釀酒酵母 ISaccharomyces cerevisiaeY)、良故象病蛰蜃{Scedosporium) (例如尖端賽多孢子菌（ScedoaoWwm (a/jz’ospermww))、帚菌 屣（Scopulariopsis)、抱子綵菌屬（Sporothrix)(例如 _ 先氏 孢子絲菌[Sporothrix sc/zewcAr/z·))、木徽菌屬 (TWc/zc^erwa)、髮癬菌屬（例如鬚瘡髮癖菌 (Trichophyton mentagrophytes)反紅色髮癬蛰[Trichophyton rw^rwm))，及絲抱酵母屬例如阿氏絲抱酵 母（Trichosporon asahii)、白吉利綠孢酵母（Trich〇sp〇r〇n beigelii)及皮狀綠抱酵母（jyjch〇Sjy〇r〇n cuianeum))。表發 明化合物不僅適用於對抗引起全身性人類病原性黴菌感染 之生物體，而且適用於對抗引起淺表真菌感染之生物體 (諸如木黴菌屬及其他念珠菌屬）。本發明之化合物尤其有 效對抗貫麴菌、薰煙色麴菌、白色念珠菌、近平滑念珠 菌、新型隱球菌、釀酒酵母及鬚瘡髮癣菌。 鑒於抗真菌活性，式⑴化合物適用於治療及/或預防以 下組織之多種淺表、皮膚、皮下及全身黴菌感染中之一或 多者.皮膚、眼睛、頭髮、指曱、口腔黏膜、胃腸道、支 氣管、肺、心内膜、腦、腦脊膜、泌尿器官、陰道部、口 腔、眼球、全身、腎、支氣管、心臟、外耳道、骨赂、鼻 腔、副鼻腔、脾、肝、表皮下組織、淋巴管、胃腸、關 節、肌肉、腱、肺中之間質性漿細胞、血液等。 因此，本發明之化合物適用於預%# π K頂丨万及治療以下多種感染 性疾病中之一或多者：諸如古愈 反摒函病（例如髮癬菌病、環 142430.doc -13- 201011004 癬或癬感染）、腳癬、甲溝炎、花斑癬、紅癬、擦疹、真 菌尿疹、念珠菌外陰炎、念珠菌龜頭炎、外耳炎、念珠菌 病（皮膚念珠菌病及黏膜皮膚念珠菌病）、慢性黏膜念珠菌 病（例如鵝口瘡及陰道念珠菌病）、隱球菌病、地絲菌病、 毛孢子菌病、麴菌病、青黴菌病、鐮菌病、藻菌病、抱子 絲菌病、產色黴菌病、球黴菌病、組織漿菌病、芽生菌 病、副球黴菌病、假黴樣真菌病、足菌病、黴菌性角膜 炎、耳黴菌病、肺囊蟲病及真菌血症。本發明化合物亦可 用作預防全身性及局部真菌感染之預防劑。作為預防劑之 用途可例如適於作為預防免疫功能不全患者（例如aids患 者、接受癌症治療之患者或移植患者）感染之選擇性腸道 去汙療法之一部分。在一些疾病症候群或醫原性病況中亦 可能需要在抗生素治療期間預防真菌過度生長。 可與本發明化合物組合使用之嗤的實例包括（但不限於） 氟康唑、伏立康唑、伊曲康唑、酮康唑、咪康唑、拉夫康 0坐（ravuconazole)、德托康唾（detoconazole)、克徽 〇坐 (clotrimazole)及泊沙康唑。可與本發明化合物組合使用之 多烯的實例包括（但不限於）兩性黴素B、制黴菌素 (nystatin)，及其脂質體與脂質形式，諸如ΑΒΕιχΕΤ、 AMBISOME及AMPHOCIL。可與本發明化合物組合使用之 嘌呤或嘧啶核普酸抑制劑的實例包括（但不限於）氟胞嘧 啶，或多氧黴素（polyxin)，諸如華光黴素（nikk〇mycin)， 尤其華光黴素Z或華光黴素可與本發明化合物組合使 用之另一類治療劑包括甲殼素抑制劑。可與本發明化合物 142430.doc •14- 201011004 組合使用之延長因子抑制劑的實例包括（但不限於）翼殼菌 素（sordarin)及其類似物。可與本發明化合物組合使用之肺 囊康定或棘白菌素衍生物的實例包括（但不限於）西洛芬淨 (cilofungin)、阿尼芬淨、米卡芬淨及卡泊芬淨。可與本發 明化合物組合使用之甘露聚糖抑制劑的實例包括（但不限 於）前達黴素（predamycin”可與本發明化合物組合使用之 殺細菌/滲透性誘導（B P J)蛋白質產品的實例包括（但不限 於）XMP·97及XMP.127。可與本發明化合物組合使用之免 疫調節劑的實例包括（但不限於）干擾素（例如1、IL_2、 IL-3 及 IL-8)、帝梵希（defensine)、他克莫司（tacr〇limus)及 G-CSF(顆粒球·群落刺激因子）。 如本文所用之術語「烷基」係指具有在規定範圍内之碳 原子數的任何直鏈或分支鏈烷基。因此，舉例而言，「Cl6 烧基」（或「Ci-C6烷基」）係指所有己基之烷基異構體及戊 基之烧基異構體’以及正丁基、異丁基、第二丁基及第三 _ 丁基、正丙基及異丙基、乙基及甲基。另舉一例，r Cl-4焼 基」係指正丁基、異丁基、第二丁基及第三丁基、正丙基 及異丙基、乙基及甲基。 術語「環烧基」係指具有在規定範圍内之碳原子數的任 何環狀烷烴環。因此，舉例而言，「C3-4環烷基」（或「c3-C4環烷基」）係指環丙基及環丁基。 如本文所用之術語「環烷基-烷基」（或等價於「烷基-環 烷基」）係指包括如上所述之烷基部分且亦包括如上所述 之環烷基部分的系統。可經由環烷基部分或烷基部分與 142430.doc •15· 201011004 「環烷基-烷基」（或「烷基·環烷基」）連接。「環烧基_燒 基」系統中之規定碳原子數係指在烷基部分與環燒基部分 中破原子之總數。CU-C5環烷基-烧基之實例包括（但不限 於）甲基環丙基、二甲基環丙基、曱基環丁基、乙基環丙 基、環丙基甲基、環丙基乙基及環丁基甲基。 術語「鹵素」（或「鹵基」）係指氟、氣、溴及碘（或稱為 敗基、氣基、溴基及埃基）。 如本文所用之術語「或」表示適當時可能組合之替代 物。 除非相反地明確規定’否則本文所引用之所有範圍皆包 括首末。舉例而言，描述為含有r丨至4個雜原子」之雜環 意謂該環可含有1、2、3或4個雜原子。亦應瞭解，本文所 引用之任何範圍在其範疇内包括彼範圍内之所有子範圍。 因此，舉例而言，描述為含有「丨至4個雜原子」之雜環竟 欲包括作為其態樣的含有2至4個雜原子、3或4個雜原子、 1至3個雜原子、2或3個雜原子、丨或2個雜原子、丨個雜原 子、2個雜原子等之雜環。 本文所定義之各種環烷基及雜環/雜芳環及環系統中之 任一者與化合物之其餘部分可在任何環原子（亦即，任何 碳原子或任何雜原子）處連接，其限制條件為產生穩定化 η物。適且之5員或6員雜芳環包括（但不限於）吡啶基、吡 嗪基、嘧啶基、噠嗪基及三唑基。 「穩定」化合物為如下化合物：其可製備並分離且結構 及特性歷時足以允許使用該化合物達成本文所述之目的 I42430.doc 201011004 (例如，治療性或預防性地投與個體）的時段保持基本上不 變或可促使結構及特性保持基本上不變。提及化合物亦包 括該化合物之穩定複合物，諸如穩定水合物。 由於取代基及取代模式之選擇，因此某些本發明化合物 可具有不對稱中心且可以立體異構體之混合物或個別非對 映異構體或對映異構體之形式出現。除非另有指示，否則 此等化合物之所有異構形式無論經分離抑或呈混合物形式 冑在本發明之範脅内。所述之本發明化合物之互變異構形 式亦包括於本發明之範疇内。 當任何代號在任何組成部分中或在式⑴中或在描繪及描 述本發明化合物之任何其他式中出現一次以上時，其在每 -人出現時之定義與其在所有其他情況下出現時之定義無 關。又，僅當取代基及/或代號之組合產生穩定化合物 時，此等組合方可允許。 術語「經取代」包括在單取代及多取代（包括在同一位 _ 點處多取代）在化學上允許之範圍内經指定取代基進行該 單取代及多取代。除非相反地明確規定，否則允許在環 (例如芳基、環烧基、雜芳基或雜環基）中任何原子上經指 定取代基取代，其限制條件為此環取代在化學上允許且產 生穩定化合物。 由波形線封端之鍵在本文中用以表示取代基或部分結構 之連接點。此用法由以下實例說明： 142430.doc -17- 201011004
準備及執行篩選檢疋。舉例而言本發明之化合物適用於 本發明之化合物亦適用於為抗真菌化合物之篩選檢定作 分離:變體’其為較強效抗真菌化合物之極佳篩選工具。 l‘時所有本發明化合物皆可以「醫藥學上可接受之 © I」或水合物形式投與。然而，其他鹽可適用於製備本發 明之化合物或其醫藥學上可接受之鹽。舉例而言，當本發 明之化合物含有驗性胺基時，其可便利地以三氟乙酸鹽^ 式分離（例如在HPLC純化之後）。三氟乙酸鹽至其他鹽（包 ^藥學上可接受之鹽）之轉化可由此項技術中已知之二 夕私準方法來實現。舉例而言，可採用適當離子交換樹= 產生所要的鹽。或者’三氟乙酸鹽至親本游離胺之轉化月： 由此項技術中已知之標準方法（例如以適當無機鹼（諸3 %
NaHCOj中和）來實現。其他所要胺鹽可接著以習知方式如 由使游離驗與適宜之有機酸或無機酸反應來製備。代 醫藥學上可接受之四級銨鹽包括以下：鹽酸鹽、硫酸魄 磷酸鹽、碳酸鹽、乙酸酯、酒石酸鹽、檸檬酸鹽、蘋=峻 鹽、丁二酸鹽、乳酸鹽、硬脂酸鹽、反丁烯二酸酯、 酸鹽'順丁烯二酸鹽、葡糖酸鹽、抗壞血酸鹽、己^尿 酯、葡庚糖酸鹽、麩胺酸鹽、葡糖醛酸鹽、丙酸睞、μ峻 风、求甲 142430.doc •18- 201011004 fed曱磧酸鹽、曱笨磺酸鹽、油酸鹽、乳糖酸鹽、月桂 基硫馱鹽、苯磺酸鹽、辛酸鹽、羥乙基磺酸鹽、龍膽酸 鹽、丙一酸鹽、萘磺酸鹽、乙二磺酸鹽、雙羥萘酸鹽、羥 萘甲酸鹽、萘二磺酸鹽、氫溴酸鹽、硝酸鹽、草酸鹽、肉 &酸鹽、杏仁酸鹽、十一碳烯酸鹽及樟腦磺酸鹽。許多本 發明化合物帶有酸性後酸部分，在該狀泥下，其適宜之醫 藥予上可接受之鹽可包括鹼金屬鹽，例如鈉鹽或鉀鹽；鹼 Φ Λ金屬鹽’例如辦鹽或鎂鹽；及與適宜有機配位體形成之 鹽’例如四級銨鹽。 本發明在其範疇内包括本發明化合物之前藥。一般而 =，此等刖藥將為本發明化合物之官能性衍生物，其可易 於活體内轉化為所需化合物。因此，在本發明之治療方法 術°技與」應涵蓋以特定揭示之化合物或以在投與 〜者後/¾體内轉化為特定化合物之化合物來治療各種所述 病狀。選擇及製備適宜前藥衍生物之習知程序描述於例如 〇 DeSlgn 0f Prodrugs」，H. Bundgaard編，Elsevier, 1985 中’該文獻以全文引用的方式併入本文中。此等化合物之 代謝物包括將本發明化合物引入生物環境中後即產生之活 性物質。 關於本發明化合物之術語「投藥」及其變型（例如「投 與J化合物）意謂向有治療需要之個體提供化合物或化合 物之前藥。當本發明之化合物或其前藥與一或多種其他活 性劑（例如，適用於治療真菌/細菌感染之其他抗真菌/抗細 菌劑）組合提供時，「投藥」及其變型各應理解為包括同時 142430.doc •19- 201011004 及依序提供化合物或前藥及其他藥劑。 如本文所用之術語「組合物」意欲涵蓋包含規定成份之 產品’以及藉由將規定成份組合而直接或間接產生之任何 產品。 「醫藥學上可接受」意謂醫藥組合物之成份必須彼此相 容且對其接受者無害。 如本文所用之術語「個體」（在本文中或稱為「患者」） 係指動物，較佳為哺乳動物，最佳為人類，其為治療、觀 察或實驗之對象。 如本文所用之術語「有效量」意謂引發研究者、獸醫、 醫學博士或其他臨床醫師在組織、系統、動物或人類中所 尋求之生物或醫學反應的活性化合物或醫藥劑之量。在一 實施例中，有效量為減輕治療中之疾病或病狀之症狀的 「治療有效量」。在另一實施例中，有效量為對預防中之 疾病或病狀之症狀加以預防或減少出現可能性之「預防有 效量」。該術語在本文中亦包括足以抑制（1，3)_p_D_葡聚糖 合成酶且藉此引發所尋求之反應的活性化合物之量（亦 即，「抑制有效量」）。當活性化合物（亦即，活性成份）係 以鹽的形式投與時，提及活性成份之量為提及該化合物之 游離酸或游離鹼形式。 出於抑制（1，3)_P-D-葡聚糖合成酶或預防或治療真菌感 染之目的，視情況呈鹽或水合物形式之本發明化合物可以 使活性劑與該劑之作用位點產生接觸之任何方式來投與。 本發明化合物可藉由可與藥物聯合使用之習知方式以個 142430.doc -20· 201011004 別治療劑或治療劑組合之形式投與。本發明化合物可單獨 投與，但通常與醫藥載劑一起投與，該醫藥載劑係基於所 選投藥途徑及標準醫藥規範來選擇。舉例而言，本發明之 化合物可以含有有效量之化合物及習知無毒性醫藥學上可 接受之載劑、佐劑及媒劑之醫藥組合物的單位劑量形式經 一或多種以下途徑投與：經口、非經腸（包括皮下注射、 靜脈内、肌肉内、胸骨内注射或輸注技術）、經吸入（例如 Φ 經鼻或經頰吸入型喷霧、來自定劑量吸入器之氣溶膠及乾 粉吸入器）、以喷霧器、經眼、局部、經皮或經直腸。適 於經口投與之液體製劑（例如懸浮液、糖漿、酏劑及其類 似物）可根據此項技術中已知之技術來製備且可採用常用 介貝，諸如水、二醇類、油類、醇類及其類似物。適於經 口投與之固體製劑（例如散劑、丸劑、膠囊及錠劑）可根據 此項技術中已知之技術來製備且可採用固體賦形劑，諸如 澱粉、糖、高嶺土、潤滑劑、黏合劑、崩解劑及其類似 ❹ 物。非經腸組合物可根據此項技術中已知之技術來製備且 通常採用無菌水作為載劑且視情況採用其他成份，諸如助 溶劑。可注射溶液可根據此項技術中已知之方法來製備， 其中載劑包含生理食鹽水溶液、葡萄糖溶液或含有生理食 鹽水與葡萄糖之混合物的溶液。對適用於製備本發明之醫 藥組合物之方法及適用於該等組合物之成份的進一步描述
在 Remington’s Pharmaceutical Sciences，第 20版，a R
Gennaro編，Mack Publishing Co.，2000 中提供。 本發明之化合物可以（例如）每日每公斤哺乳動物（例如 142430.doc -21 - 201011004 摩已圍’以單次劑量或分次 。劑量範圍之一實例為每 以單次劑量或分次劑量經 類）體重0.001至1000毫克之劑量 劑量，（例如）經口或靜脈内投與 曰每公斤體重0.01至500毫克， 口或靜脈内投與。劑量範圍之另一眘 耳例為母日母公斤體重 0.1至100毫克，以單次劑量或分·々 曰 』置4刀-人劑置經口或靜脈内投 與。對於經口投與，組合物可以合右/ 口 W』Μ 3有例如【〇至5〇〇毫克活 性成份’尤其 1、5、10、15、20、25、50 75 、 100 、 150、200、250、300、客忐 '工 α ,
_及500毫克活性成份之錠劑或膠 囊形式提供以便依症狀調整待治療患者之#!量。對於任何 特定患者之特定劑量水準及、給藥頻率可變化且冑視多種因 素而定’該等因素包括所用特定化合物之活性、彼化合物 之代謝穩定性及作用時間長度、年齡、體重、一般健康狀 況、性別、膳食、投藥模式及時間、排泄速率、藥物組 合、特定病狀之嚴重度及經受治療之宿主。 本發明亦包括製備式⑴化合物之方法。本發明之化合物
可根據以下反應流程及實例或其修改形式自起始物質英夫 馬芬淨來製備。英夫馬芬淨為自内生真菌屬之真菌菌株 (在布達佩斯條約（Budapest Treaty)下寄存於美國菌種保存 中 G (American Type Culture Collection)之菌種中心且指定 寄存編號為ATCC 74360)產生之天然產物，其係自於
Navalquejigo(馬德里省，西班牙）收集之未鑑別灌木之活葉 中分離出’如美國專利第5,756,472號中所述，該專利之内 容以全文引用的方式併入本文中。 以下兩個實例說明用於本發明之化合物的系統名稱及編 142430.doc •22· 201011004 號慣例。
O^/OH
ΗΟ’^γ^'ΟΗ
OH
(1Α4απ，6&>5,7Λ，8π，1〇α，10ΐ3/?，12&；Μ4/Μ5Λ)-14-(乙醯氧 基）-8-[(li?)-l,2-二甲基丙基]-15-(β-·0-葡萄0辰0南糖氧基）-l，6,6a，7,8,9，10，l〇a，l〇b，ll，12,12a-十二氫-4-羥基-l，6a，8，10a-四甲基-4方~!，4a-氧雜丙橋（propano)-2/f-菲并 [1,2-c]哌喃-7-甲酸（常用名：英夫馬芬淨）。
氧基）-8_[(li?)-l，2-二甲基丙基]^心⑽^心王唑卜基）· 基屢l，4a-氧雜丙橋尊菲并旅鳴·7_甲酸。 142430.doc •23- 201011004
流程A
步驟2 : 去糖基化 MeOH
步驟1 O^^OH
H2S04
驗 步驟3 : 保護 BnBr
流程A說明使天然產物英夫馬芬淨去糖基化且進行其他 改質以製備供進一步處理之分子的方法。在第一步中，藉 由在酸性條件（例如三氟乙酸）下以諸如三乙基矽烷之適宜 還原劑處理使英夫馬芬淨之乳醇基（lactol group)還原以得 到化合物A2。可藉由在曱醇中於諸如硫酸之強酸存在下加 熱A2來移除葡萄糖部分。在此等條件下，C14位之乙醯氧 基亦經甲氧基置換以得到甲基醚化合物A3。使A2及相關 化合物去糖基化之其他方法亦已知（國際專利公開案第WO 2007/127012^, i ^LShafiee^ A J J. Molecular Catalysis B: EnzymaWc，2001(16)，第27-32頁）。其後，可藉由在諸如 碳酸氫鈉或碳酸鉀之適宜鹼存在下以苯曱基溴處理來對A3 之曱酸進行選擇性保護以得到A4。亦可採用此項技術中已 知之其他適宜保護基。 142430.doc •24· 201011004
流程B
流程B至E說明在C15羥基上引入R2取代基之方法。其他 方法亦描述於國際專利公開案第WO 2007/127012號中，該 案以全文引用的方式併入本文中。在該等流程中，代號 R6、R7、尺8及R9如先前所定義或為其前驅基團。其他代號 如個別流程中所定義。如流程B中所示，在諸如氫化卸、 氫化鈉或第三戊醇鉀之適宜鹼存在下及視情況在諸如18-冠-6或15 -冠-5之適當陽離子錯合劑存在下A4與iV-績酿基 氮丙啶（B1)反應得到中間物B2。氮丙啶B1係由此項技術中 已知之方法製備（參見，例如Jcc. C/zew·及以· 2006，39, 194-206 ; Tetrahedron 2004, 60, 2701-2743 ； J. Am. Chem. Soc. 1998, 120, 6844 ； Org. Lett. 1999, 5, 783-786 ； Chem. Soc. Rev. 2002, 31, 247 ； Synthesis 2000, 1347 ； ARKIVOC 2007, 4, 3 04-3 11 ； Tetrahedron: Asymmetry 1997, 8, 1693 ； C/iem. Commww. 2006，1833-1 835)且如下文進一步例示。 藉由採用諸如二甲氧基乙烷或四氫呋喃之適宜共溶劑以於 液氨中之鈉或鋰進行溶解金屬還原來移除B2之磺醯基。 142430.doc -25- 201011004 當甲酸係以苯甲酯之形式受保護時，此步驟亦便利地將曱 酸去保護，得到中間物B3。熟習此項技術者應瞭解，亦可 採用其他保護基策略。此時，可由此項技術中已知之標準 方法（諸如烷基化或還原胺化）對B3之胺基進行進一步取代 以得到化合物B4。
流程C
流程C說明藉由在諸如氫化鈉之適宜鹼存在下以諸如碘 甲烷、碘乙烷或溴丙烯之適當烷化劑使磺醯基中間物B2 烷基化來取代胺基以得到C1之替代方法。接著如先前針對 B2所述進行溶解金屬還原，得到C2。流程C之合成尤其適 用於在胺基醚之氮上引入單取代。在流程C中說明R6基團 的引入，但熟習此項技術者將顯而易見，該合成對於R7基 團的引入將同樣地進行。
流程D
142430.doc -26- 201011004 流程D描述引入R2基團之另一方法。A4與5員環狀胺基 項酸S旨（sulfamidate)試劑D1反應得到中間物D3。此反應係 在類似於流程B中關於與氮丙啶B1偶合所述之條下進行。 進行酸性水溶液處理，其使初始N-硫酸化產物裂解得到胺 D3。環狀胺基磺酸酯試劑D1係由此項技術中已知之方法 製備（例如 2003，5P, 25 81-2616 ;·/· C/zem. 2002, 67, 5164-5169)且如下文進一步例示。儘管在流程D 中說明在胺基醚之氮以R6進行取代來合成D3，但熟習此項 技術者將顯而易見，該方法對於藉由採用經適當取代之D1 化合物在胺基醚之氮以R7進行取代來合成D3化合物而言將 同樣地進行。
流程E
流程E說明在C15羥基上引入R2取代之其他方法。以烯丙 基鹵化物或其他經適當活化之烯丙基物質（E1)使A4烷基化 142430.doc -27- 201011004 得到烯丙基醚E2。適於此反應之鹼為氫化鈉或氫化鉀及其 類似物。在標準條件（例如〇s〇4/NaI〇4)下烯基氧化裂解得 到相應酮E3。藉由在諸如乙醇鈦之脫水劑存在下與烷基亞 績醯基醯胺或芳基亞磺醯基醯胺反應使E3轉化為亞磺醯基 亞胺E5。E5與烷基鋰試劑（例如R9Li/Me3Al)或烷基格林納 試劑（alkyl Grignard reagent)(例如R9MgBr)反應，繼之以酸 處理（例如HCl/MeOH)以使N-亞磺醯基裂解得到E6。此 時’可由此項技術中已知之標準方法（諸如烷基化或還原 胺化）對E6之胺基進行進一步取代。在此合成流程之一個 適用變化中’以此順序使用對映異構性純的烷基亞磺醯基 醯胺或芳基亞績醯基醯胺試劑允許控制與E6中之胺相鄰之 取代的立體化學（參見，例如C/iem. /Jes. 2002, 984-995)。在此流程之另一適用變化中，如流程ε中所說 明之R8及R9的角色可顛倒。 流程G-J說明引入R1雜環基之方法。在該等流程中，多
種方法係以中間物Β4起始來例示，但應瞭解，相同方法在 以包括（但不限於）Β3、C2、D3及Ε6之許多其他中間物起 始的情況下同樣地進行。另外，國際專利公開案第WO 2007/127012號中所述之許多中間物及最終化合物亦可充 當如流程G-J中所述引入R1雜環基的起始物質。在該等流 程中，代號Re、R6、R7、R8及R9如先前所定義或為其前驅 基團。 142430.doc -28 · 201011004
流程G
流程G說明在C14位置引入1，2,4-三嗤雜環。路易斯酸 (Lewis acid)試劑促進B4與三唑衍生物gi之置換反應。適 宜之路易斯酸試劑包括三氟化棚合二乙謎、三氟甲烧續酸 銅、三敗曱烧磺酸鋅及其類似物。該反應係在諸如丨，2_二 氯乙统之非配位非質子性溶劑中於約2〇。〇與約1 〇〇。〇之間 的溫度下進行。可能由於鄰近橋聯醚氧參與，故此置換反 應一般在保持C14構型下發生。除所要化合物G2以外，在 此置換反應中亦可能形成區位異構產物G3及G4。當形成 不合需要之異構體時，常常可能且需要以層析法或由其他 方式將其分離。異構體之比率可視取代基Re而變。視所要 R取代基而定，起始三唑化合物G1__般易購自商業來源或 經由已知文獻方法製備而易於得到。 142430.doc -29· 201011004 流租Η
流程Η說明安置經取代之1，2,4-三唑基的替代方法。諸如 三氟化硼合二乙醚之路易斯酸促進中間物Β4與無水肼反 應’得到肼中間物H1。該反應係在諸如丨，2_二氣乙烷之非 配位非質子性溶劑中於約2〇。〇與i〇〇它之間的溫度下進 行。或者，諸如肼基甲酸苯甲酯（P=苯甲氧羰基）或肼基曱 酸第二丁酯（p=第三丁氧羰基）之經保護肼可用於此反應。 在置換反應條件下對此等保護基進行去保護以直接得到 H1，而無需獨立去保護步驟。亦可採用需要獨立去保護步 驟之其他適宜保護基（例如鄰苯二酿亞胺基藉由在乙酸 或另一適宜溶劑中於約2(TC與約120。(：之間的溫度下加熱 使H1與醯基脒衍生物H2進行環化縮合反應，得到三唑產 物H3。此三唑合成方法在此項技術中已為熟知（例如，乂 Chem. 1979, 44, 4160-4164 ； Science of Synthesis, 2004, /3，603-639)。藉由此方法，製得單一三唑區位異構 142430.doc -30- 201011004 體H3。儘管此合成方法並不適於所有所要Re基團，但其尤 其適用於Re為雜芳基之化合物。醯基脒化合物H2係如流程 Η中所示藉由在約20°C與約120°C之間的溫度下以二曱基曱 醯胺二乙醇縮乙醛或等價試劑處理必要的一級醯胺化合物 來便利地合成（參考乂 Org. Chem. 1979, 44, 4160-4164 ; J. C/iem. 2006, /28，16406-16409) °
流程I
p =保護基 Pe =氫或保護基
流程I描述流程H之合成方法的適用於某些情況之變化。 在此狀況下，在安置R2醚取代基之前引入R1雜環基。此合 成模式之起點為中間物II，其可根據流程Α合成。流程I之 步驟1及2類似於流程Η之步驟1及2。因此，由諸如三氟化 硼合二乙醚之路易斯酸促進II與肼或經保護形式之肼反 應，得到肼基中間物12。如先前所述，在合成流程之此階 段中，可能需要對某些肼保護基（例如鄰苯二醯亞胺基）進 行去保護之步驟。如針對流程Η之步驟2所述，12與醯基脒 衍生物Η2反應，得到三唑中間物13。可接著根據流程Β、 142430.doc -31 - 201011004 C、D及E中所述之方法將13進一步處理成最終化合物，諸 如14。在流程I中’可能必需保護羧酸基。保護步驟可在^ 或13之階段便利地進行。此項技術中已知之各種羧基保護 基可適宜，其包括苯甲基、4-甲氧基苯曱基、烯丙基及其 類似基團。視精確合成細節而定，可能需要最終去保護步 驟以得到化合物14。
流程J
本發明之其他化合物可藉由在C14上引入R1雜環基後即 對該R1雜環基進行進一步處理來製備。流程】中說明此合 成方法之實例。在流程j中，將溴代三唑化合物Μ用作通 用中間物。化合物J1可根據流程G之方法合成。Β與多種 雜芳基自明酸及晒酸酯衍生物進行鈀催化之交叉偶合反應可 月b得到產物化合物J2。此等反應一般在驗（例如碳酸鉋）、 把催化劑（例如乙酸纪（H))及鱗配位體（例如2_二環己基膦 基-2，4，6，-二異丙基聯苯）存在下於高溫（例如5〇。〇至12〇。〇 下進打。此等交又偶合反應在此項技術中已為熟知且一般 稱作鈴木偶合（Suzuki c〇upling)。許多適宜之雜芳基麵酸 及蝴酸醋衍生物易購自商業來源或易於由已知方法製備。 亦可能存在彳于到產物化合物J2之其他相關交叉偶合反應， 諸如J1與雜芳基錫烷衍生物之斯蒂爾交叉偶合反應（stiUe 142430.doc 201011004 cross-coupling reaction)或J1與雜芳基三氟硼酸鹽（例如5-氟吡啶-2-三氟硼酸鉀鹽）之反應。 本發明化合物之抗真菌活性可由此項技術中已知之多種 檢定來證實，例如藉由其葡聚糖合成抑制活性（IC50)、在 培養液微量稀釋檢定中針對酵母之最小抑制濃度（MIC-100)或最小顯著抑制（MIC-50)以及針對絲狀黴菌及皮癬菌 之最小有效濃度（MEC)，或在小鼠（TOKA)中之活體内抗念 珠菌活性。一般發現實例中所提供之化合物在<0.03-32 pg/mL之範圍内抑制念珠菌屬生長或針對薰煙色麴菌得到 <0.03-32 gg/mL之範圍内的MEC。 葡聚糖合成酶抑制 在聚合檢定中以96孔格局量測化合物之葡聚糖合成酶抑 制活性的活體外評估值。各孔含有1〇〇 pL之0.5 mM 3H-UDPG(6000 至 8000 dpm/nmol)、50 mM HEPES(pH 7.5) (Sigma)、10% w/v甘油（Sigma)、1.5 mg/mL牛血清白蛋白 (Sigma A 9647，批次44H0190)、25 mM KF(Fisher)、1 mM EDTA(Gibco ULTRAPURE)、25 μΜ GTP-y-S、在 22°C 下培 育60 min期間足以得到3至6奈莫耳匯合（incorporation)之 酶，及自100% DMSO中進行3倍連續稀釋之孔添加的測試 化合物（1微升/孔）。添加100 pL 20%三氣乙酸使反應停 止。冷卻培養盤歷時最少10分鐘，且使用Packard FILTERMATE HARVESTER 藉由在 GF/C 培養盤（Packard UNIFILTER®-96)上過濾來收集沈殿之葡聚糖，以水洗滌5 次（每次約1毫升/孔）。添加40微升/孔閃爍液（Packard 142430.doc •33- 201011004 ULTIMA GOLD ΤΜ-XR)且在WALLAC BETA計數器中以頂 部計數模式在約40%之效率下對密封培養盤進行計數。 在-20°C下於DMSO中儲存10 mg/mL儲備溶液。對於各斩 穎酶製劑，所進行之初始滴定以1 mg/mL起始，該製劑係 藉由在DMSO中進行10倍稀釋（5 至50 μΜ來製備。將4〇 μί此儲備液置於96孔圓底微量滴定盤之第12行中。將4〇 μι DMSO添加至同一列之第1行至第11行中且藉由將20从乙 儲備液自第12行轉移至第11行等（在每次轉移之前混合4次} 來進行十次3倍連續稀釋。未將測試化合物自第2行轉移至 第1行。接著將全部12個稀釋液中之1 μί雙份等分試樣轉 移至96孔Bioblock 1.1 mL培養盤（Fisher商標）之侧壁以產 生兩列。 以PRISM軟體（兩次測定值之平均值）使用PRISM之曲線 擬合程式（S形劑量反應非線性回歸）產生原始數據之曲線 圖。計算在此檢定中使葡聚糖合成酶活性抑制50%所需之 化合物的量（IC5〇 - ng/mL)。 以自白色念珠菌MY1055由以下程序製備之葡聚糖合成 酶（GS)進行常規分析：在30°C下於劇烈震盪下使MYl〇55 於10公升YPD培養基（每公升10 g酵母提取物、20 g胰化蛋 白、20 g葡萄糖）中生長至停滯期前期。藉由離心收集細 胞，洗滌小球且在-70°C下冷凍直至破裂為止。使經解凍 之小球與等體積之破裂緩衝液（50 mM HEPES(pH 7.4)、 10%甘油、1 mM EDTA、1 mM PMSF、1 mM DTT)及其 4 倍重量之0.5 mM酸洗玻璃珠在4°C下一起震盪2小時。在40 142430.doc -34· 201011004 倍放大率下目視評估破裂程度。在低速離心移除細胞碎片 之後’將上清液以100,OOOxg離心60分鐘，以使膜加上核 糖體與細胞質組份分離。使用相同離心條件以破裂緩衝液 再將膜進一步洗滌兩次，且最終懸浮於25至30 mg/mL蛋白 質之破裂緩衝液（Biorad)中以供儲存於-70°C下。在蛋白質 濃度為5 mg/mL之提取緩衝液（50 mM NaP04(pH 7_5)、0.1 M KC1、0.1 Μ檸檬酸鈉、20%甘油、5 μΜ GTP-y-S、1 mM DTT、1 mM PMSF、.3 pg/mL抑胃肽（pepstatin))加上 0.25% W1中，藉由在4°C下緩緩混合60分鐘，接著以100,000xg離 心60分鐘來自膜提取GS活性。離心之後，自小球移除由上 方通常具有少量凝膠狀未提取膜之硬層組成的澄清上清 液。 藉由在捕集緩衝液（50 mM HEPES(pH 7.5)、10 mM KF、1 mM EDTA、2 mg/mL BSA)加上 2.5 mM UDPG及 10 μΜ GTP-γβ中進行5倍稀釋來即刻起始捕集。在25°C下培 育60至90分鐘後，藉由低速離心（3,OOOxg，10分鐘）收集葡 聚糖。以洗滌緩衝液（50 mM HEPES、20%甘油、1 mM EDTA)加上2.5 mM UDPG及5 μΜ GTP-y-S將軟質小球洗滌 3次（一次無UDPG)，且使用DOUNCE均質機使其懸浮於約 5倍體積之PE提取緩衝液（50 mM HEPES、30%甘油、1 mM EDTA、20 μΜ GTP-y-S、0.4% CHAPS、0.08%膽固醇半丁 二酸酯）中。在-70°C下冷凍懸浮液隔夜，且接著以 100,OOOxg離心10分鐘。將離心後上清液以等分試樣之形 式在-70°C下冷凍以供後續檢定。 142430.doc -35- 201011004 敏戚性測試 向96孔培養盤之各孔中添加100 μί適當測試培養基（實 例：對於血清最終濃度為50%之培養盤而言，含有0.165 Μ MOPS + 3 g/L麩胺醯胺w/o碳酸氫鈉之RPMI-1640，或含有 0.165 M MOPS + 3 g/L麩胺醯胺w/o碳酸氫鈉與3.2% DMSO 之RPMI-1640，或含有0.33 M MOPS + 6 g/L麩胺醯胺w/o碳 酸氫鈉與 6.4% DMSO 之 2X RPMI-1640)。 使測試化合物以10 mg/mL之濃度溶解於DMSO中且以 1:78稀釋至無DMSO或具有1.92% DMSO或5.12% DMSO之 適當測試培養基中。實例：將25 μί 10 mg/mL化合物儲備 溶液添加至1925 pL含有0· 165 M MOPS+3 g/L楚胺酿胺w/o 碳酸氫鈉與1.92% DMSO之RPMI-1640中。測試化合物濃 度達到128 pg/ml且DMSO濃度為3.2%。向適當測試培養基 盤每一列之第一個孔中添加100 μΐ^化合物儲備溶液（128 pg/mL)。橫跨培養盤至第11行（第12行為生長對照孔）對化 合物進行兩倍連續稀釋且棄去最後100 μι，從而得到64至 0.06 gg/mL之化合物濃度。對於具有皮癬菌之培養盤，將 最後100 μΐ^置於第二培養盤之第一列中且進行兩倍連續稀 釋且得到64-0.00004 pg/mL之化合物濃度。將兩性黴素Β 及卡泊芬淨（對照化合物）製成於DMSO中之10 mg/mL儲備 溶液且如上文針對測試化合物所述在微量滴定盤中製備。 酵母 在針對酵母之微量培養液稀釋檢定中，藉由在35-37°C 下於SABOURAUD右旋糖瓊脂（SDA)上對酵母培養物進行 142430.doc -36- 201011004 劃線培育24-48小時，其後選擇1個特徵菌落且將其轉移至 新鮮培養盤中且在相同條件下培育來選擇微生物念珠菌 屬、新型隱球菌（MY2〇62)及釀酒酵母（MY2255)。自再生 長選擇3至5個菌落且使其懸浮於5 mL無菌生理食鹽水 (BBL)中且使用DADE/BEHRING濁度計調整以匹配〇.5 McFarland標準之濁度（較佳OD為0.06至0.12)。此得到約1-5xl06 CFU/mL之濃度。將接種體以1:1000進一步稀釋至含 有0.165 M MOPS + 3 g/L麩胺醯胺w/o碳酸氫鈉與3.2% DMSO之RPMI-1640中。接著以100微升/孔之此培養物稀 釋液對先前以於含有〇.165 14 1^0?8 + 3§/1>麩胺醯胺评/〇碳 酸氫納與3.2% DMSO之RPMI-1640中之測試化合物滴定的 檢定培養盤進行接種。此得到5x102至2·5χ1〇3 CFU/mL2 最終生物體濃度及32至0·03 Pg/mL之最終化合物濃度。另 外，亦以使用 0 22微米 GP EXPRESS PLUS ]^11^11>01^過 渡系統過濾兩次之熱滅活（在55°C下1小時）小鼠血清對白色 余珠菌α/6ζ·α«ί)(ΜΥ1055)進行測試。將此標準化懸浮 液以1:1〇〇0稀釋至小鼠血清中。接著以1〇〇微升/孔之此培 養物稀釋液對先前以於含有〇·33 M MOPS + 6 g/L楚胺醯胺 w/〇碳酸氫鈉與6.4% DMSO之2X RPMI-1640中之藥物滴定 的檢定语養盤進行接種°此得到5xl〇2至2·5χ103 CFU/mL 之最終生物體濃度及32至0.03 gg/mL之最終化合物濃度及 5〇%小氣血清。在35-37°C下培育培養盤且在24小時讀取針 對朱珠菌之MIC且在48小時讀取針對新型隱球菌之MIC ° 絲狀真鱭 142430.doc 37· 201011004 在絲狀真菌熏煙色麴菌（MF5668)及皮癬菌鬚瘡髮癬菌 (MF7004)之微量培養液稀釋檢定中，使用前使此等微生物 於Sabouraud右旋糖壊脂（SDA)斜面（slant)上生長，對於熏 煙色麴菌而言在35-37°C下且對於鬚瘡髮癬菌而言在30°C 下，歷時7日。藉由將5 mL無菌生理食鹽水添加至斜面 中，接著以無菌DACRON拭子輕輕刮拭所生長之儲備斜面 的表面，使孢子（分生孢子）懸浮於生理食鹽水中，來製備 絲狀真菌之接種體。接著將各孢子懸浮液轉移至另一管中 且使用DADE/BEHRING濁度計對薰煙色麴菌（儿 /wwzjaiM·?)(較佳OD為0.06-0.09)及皮癖菌鬚瘡髮癖菌（Γ. «2已价叩广〇/?/7>^)(較佳00為0.13-0.17)進行調整以匹配〇.5 McFarland標準之濁度。此得到約1-5xlO6 CFU/mL之濃 度。以血球計對各培養懸浮液之孢子進行計數以確保接種 體正確。將薰煙色麴菌之此標準化懸浮液以1:500稀釋於 含有0.165厘]^〇?8 + 3 8/1^麩胺醯胺评/〇碳酸氫鈉與3.2% DMSO之RPMI-1640中。將鬚瘡髮癬菌之此標準化懸浮液 以1:500稀釋於含有0.165 M MOPS+3 g/L麩胺醯胺w/o碳酸 氫鈉之RPMI-1640中。接著以100微升/孔之此稀釋液對先 前以於含有0.165 M MOPS+3 g/L麩胺醯胺w/o碳酸氫鈉與 3.2% DMSO之RPMI-1640或含有 0.165 M MOPS + 3 g/L麩胺 醯胺w/o碳酸氫鈉之RPMI-1640中之測試化合物滴定的檢定 培養盤進行接種。另外，亦以使用0.22微米GP EXPRESS PLUS MILLIPORE過濾系統過濾一次之熱滅活人類血清對 薰煙色麴菌（MF5668)進行測試。將此標準化懸浮液以 142430.doc -38- 201011004 1.500稀釋於人類血清#。#著以丨⑽微升/孔之此培養物稀 釋液對S前以於含有〇·33莫耳M〇ps+6 g/L麵胺醯胺^。碳 酸11鈉之2X RPMI-164G中之測試化合物滴定的檢定培養盤 進行接種。在饥下培f培養盤且在48小時讀取針對葉煙 色麴菌之MIC ;且在3〇t下培育培養盤且在％小時讀取針 對皮癣菌鬚瘡髮癖菌之MIC。 在上述測忒中，對0.5 McFarland樣本之活細胞進行計數 以檢驗CFU/mI^。以0.5 McFarland在生理食鹽水中進行連 續稀釋（1:10)。將100 μ1之各稀釋液（1〇4、1〇5、1〇6)展布於 SABOURAUD右旋糖瓊脂（SDA)培養盤上，接著將該等培 養盤在35 C或3〇t：下培育24小時至48小時或96小時（皮癣 菌）。培育後，對菌落進行計數且記錄。對各生物體亦實 行生長對照及無菌對照。第12行為生長對照組且不含有測 試化合物。第Η列未經生物體或測試化合物接種且用作各 培養盤之無菌對照組。 φ 所有測試化合物之最小抑制濃度（MIC-100)即定為與無 測試化合物之生長對照組相比不存在可見生長的化合物最 低濃度。生長中之最小顯著抑制（MIC-80)即定為與無測試 化合物之生長對照組相比生長抑制8〇。/(^對於麴菌及皮癣 菌鬚瘡髮癖菌而言’最小有效濃度（MEC)即定為肉眼可見 與顯微鏡可見之菌絲的真實形態（narly morphology)。 活艟内抗念珠菌活性 在DBA/2小鼠中藉由將0.2 mL含有3.0xl04 CFU之白色念 珠菌MY1 055之酵母細胞懸浮液靜脈内接種至侧面尾靜脈 142430.doc -39· 201011004 中來誘發散播性念珠菌感染。激發後15至3〇分鐘内起始治 療。以測試化合物依以下方式治療小鼠：（丨）腹膜内，每日 兩次，共2日，或（2)經口，每日兩次，共2曰。對於各投藥 途徑及稀釋劑而言’包括適當假治療對照組。 激發後四日使用無菌技術自無痛致死之小鼠（4_5隻/組） 移除腎臟，將其稱重且置於含有5 mL無菌生理食鹽水之無 菌WHIRL PAK袋中。使腎臟在袋中均質化，連續稀釋於生 理食鹽水中且將等分試樣塗於SD違脂培養盤上。在35下 培育培養盤且在30至48小時後計算白色念珠菌之菌落形成 〇 單位（CFU)。將治療組之配對腎臟之CFlj/g的平均值與假 /台療對照組之平均值相比較。無可彳貞測酵母之小鼠數目指 不殺菌百分比，其中偵測限（歸因於稀釋機制）為每對腎臟 50個酵母細胞。對於自配對腎臟未回收到可偵測酵母之個 別小鼠的數據而言，將9.8輸入MICROSOFT EXCEL總分析 表式[logl〇(5x原始計數）/配對腎臟重量）]中，以使該等計數 比偵測限小1 (每對腎臟49個細胞）。 在MICROSOFT EXCEL上使用學生t測試（Student，s卜— test)(雙尾，非配對）將配對腎臟之平均1〇giG酵母cFu/g與 假治療對照物相比較。比較在ρ=〇·〇5之水準下視為顯著。 以電腦計算激發後4日治療組之配對腎臟的cFU/g相對於對 照組之平均減小百分比。當劑量與CFU均以l〇glQ標度表示 時，線性趨勢通常較明顯。隨後使用逆回歸（2)評估ed90及 ED"值’其分別即定為使每一器官之cfu數減少90%及 99%之劑量（mg/kg)。 142430.doc -40- 201011004
實例中所提供之化合物一般具有小於500 ng/mL之GS IC50值及針對一或多種生物體<0.03-32 gg/mL之MIC-100 值；然而，一些化合物可具有在約500 ng/mL至大於10,000 ng/mL之範圍内的IC5〇。實例中所提供之化合物一般顯示 <0.03-32 pg/mL範圍内之對活體外生長的顯著抑制（MIC-50)及<0.03-32 pg/mL之MEC。關於在散播性念珠菌感染中 之活性，與假治療對照組相比，適用之化合物將使腎臟之 真菌CFU/g數目減小1個logl。單位以上，且使CFU/g減小2 個log10單位之化合物尤其適用。 實例編號對應於實例部分所述之實例。 實例編號 白色念珠菌gsic50 (ng/mL) 38 13 40 18 43 11 44 3 46 6 50 9 53 31 89 8 93 15 101 13 112 7 173 0.6 174 2 181 8 182 4 190 3 202 0.2 208 0.7 241 1 256 5 261 2 以下實例僅用以說明本發明及其實施。該等實例不應視 為限制本發明之範疇或精神。 142430.doc -41- 201011004
缩寫 Boc Cbz CDCI3 CH3CN DCE DCM DMAC DMAP DMF DMSO Et EtOAc 或 EA Et3SiH H2 h2o HOAc HPLC H2S04 HC1 K2C03 LAH LDA MCPBA 第三丁氧碳基 苯曱氧羰基（亦為CBz) 氘化三氯甲烷 乙腈 二氣乙烷 二氣曱烷 二曱基乙醯胺 4-二甲基胺基吡啶 二甲基甲醯胺 二曱亞礙 乙基 乙酸乙酯 三乙基梦烧 氫氣或氫氣氛圍 水 乙酸 南壓液相層析 硫酸 鹽酸 碳酸鉀
LiAlH4 二異丙基胺基鋰 間氣過氧苯曱酸 142430.doc -42- 201011004
Me 甲基 MeOH 甲醇 MOPS 3-(N-嗎啉基）丙烷磺酸 NaCl 氣化鈉 NaHC03 碳酸氫鈉 NH4C1 氣化銨 N a，2 S O4 硫酸鈉 NMO 4-甲基嗎啉N-氧化物 PMSF 苯基甲烷磺醯氟 PTAB 三溴化苯基三甲基銨 RT 或 r.t. 室溫，約25°C Si02 二氧化矽 TEA 三乙胺 TFA 三氟乙酸 THF 四氫吱喃 TLC 薄層層析 UDGP 尿苷-二磷酸葡萄糖 製備1
2-異丙基-2-甲基-l-[(4-甲基苯基）磺醢基]氮丙啶 經90分鐘向2,3-二甲基丁烯（300 m卜2.42 mol)於7.8 L無 142430.doc •43- 201011004 水乙腈中之溶液中逐份添加氣胺Τ(749·9 g，1.1當量）。將 溫度維持在約20°C下。經90分鐘向此反應混合物中以每份 1〇 g添加三溴化苯基三甲基銨（91.4 g，0.1當量）。在添加 期間溫度升至26°C。在室溫下攪拌反應混合物2日。將反 應混合物濃縮減至初始體積之約〗5%且接著過濾，同時以 1 L乙腈洗滌固體。濃縮有機液相且將殘餘物溶解於2 5 l EtOAc中。以水洗滌所得溶液兩次，經MgS〇4乾燥，且濃 縮以得到固體。在大矽藻土栓塞上使用5%至25% EtOAc/ 庚烷之梯度溶離純化粗物質以得到3 17 g呈固體狀之2-異丙 基-2-曱基-1-[(4-甲基苯基）磺醯基]氮丙啶。 製備2 h2n ,co2h LAH H2M _y0H TsCI TEA, DMAP THF DCM 步騍1 步驟2
Is
(2/0-2-異丙基-2-甲基甲基苯基）磺醢基I氮丙啶 步驟1 向 LiAlH4 於 THF 中之冷（〇。〇 溶液（1 M，123 mL，123 mmol)中以小份添加（及）_α-甲基纈胺酸（8·〇5 g，61.4 mmol)，同時維持反應溫度在15°C以下。在〇〇c下授摔反應 物數分鐘，接著在回流下加熱4小時。將反應混合物冷卻 至室溫且添加十水合硫酸鈉/矽藻土（1:1，以重量計）中止 反應’直至氣體停止逸出為止。過濾反應混合物，同時以 THF及曱醇洗滌。在減壓下濃縮濾液以得到4 /7 g呈無色油 I42430.doc -44· 201011004 狀之胺基醇。 步驟2 在0C下於10分鐘内向來自步驟1之胺基醇產物（4.70 g，
40.1 mmol)、Et3N(22.36 mL，160 mmol)及 4-二甲基胺基 吡啶（0.490 g ’ 4.01 mmol)於無水 CH2C12(200 mL)中之溶液 中逐份添加對甲苯續醯氣（22.94 g，120 mmol)。在室溫下 攪拌反應混合物隔夜。在真空中藉由旋轉蒸發來蒸發揮發 物且使殘餘物在CHzCl2與1 N HC1之間分溶。以丨n HC1洗 滌有機層，且經Na2S04乾燥。蒸發溶劑且使用i:1 CH2C12/ 己烷作為溶離劑對殘餘物進行矽膠層析以移除過量TsC1且 接著使用100% CH；iCl2作為溶離劑以溶離產物。獲得呈灰 白色固體狀之標題化合物（5.40 g)。 NMR (400 MHz, CDC13) δ 0.94 (d, J=6.88 Hz, 3H), 0.98 (d，J=6.88 Hz，3H)，1.49 (五重峰，J=6.88 Hz，1H)， 1.59 (s, 3H), 2.20 (s, 1H), 2.43 (s, 3H), 2.60 (s, 1H), 7.31 (d，J=8.0 Hz，2H)，7.83 (d，J=8.0 Hz，2H)。 製備4
II 氣胺 Τ, PTAB Γ" MeCN,室溫24小時 2-(l，l-二甲基乙基）-2-甲基-l-[(4-甲基苯基）磺醢基】氮丙啶 將三水合氣胺T(10.19 g，36.2 mmol)置於高真空下15小 時且在室溫下於氮氣下將剩餘物質（8.3 g)懸浮於乙腈（121 mL)中。向此懸浮液中添加2,2,3-三甲基丁-1-烯（50.6 mL， 142430.doc •45- 201011004 362 mmol)，接著以約相等之兩份添加三溴化苯基三甲基 銨（13.6 g，36,2 mmol)。20小時後，將反應混合物濃縮至 一半體積且接著經燒結玻璃漏斗過濾。將濾液再次濃縮至 一半體積，其產生進—步沈殿。在以乙腈洗滌下過濾此懸 浮液’且濃縮濾液。將所得物質溶解/懸浮於二氣甲烷 中，過濾且將所得濾液濃縮成橙色油狀物。以乙酸乙酯稀 釋此油狀物且以水洗滌。以MgS〇4乾燥有機相過濾且濃 縮。藉由使用Biotage 65i管柱以（〇-l〇〇〇/0 Et〇Ac/己烷）溶離 進行管柱層析來純化粗物質以得到呈無色固體狀之 一甲基乙基）-2-甲基- i_[(4-甲基苯基）磺醯基]氮丙啶2 g)。 H NMR (CDC13, 500 MHz, ppm) δ 0.92 (s, 9H), 1.72 (s, 3H), 2.33 (s, 1H), 2.43 (s, 3H), 2.51 (s, 1H), 7.30 (d, J=8.1
Hz，2H), 7·83 (d，J=8.1 Hz, 2H)。
製備5A
(2R)-2-(l，l-二甲基乙基）-2-甲基- l-[(4_甲基苯基）項基] IL丙唆 步驟1 在氬氣下向250 mL燒瓶中之（Λ)-對甲苯亞續醯胺（2.〇〇 142430.doc -46- 201011004 g，12.89 mmol)中添加二氯乙烧（50 mL)、第三丁基甲基酮 (8.1 mL，64.4 mmol)及 Ti(OEt)4(13.5 mL，64.4 mmol)。在 70°C下加熱經攪拌之反應溶液隔夜。21小時後，將黃色溶 液冷卻至室溫且傾入15 g矽藻土於100 mL己烷中之劇烈攪 拌懸浮液中，同時以二氯甲烷沖洗燒瓶。向經攪拌之懸浮 液中逐滴添加15 mL H20。數分鐘後，混合物變得極稠。 繼續攪拌5分鐘。經350 mL粗糙燒結過濾漏斗過濾所得稠 漿料。以50 mL 10%二氣甲烷/己烷洗滌固體兩次，繼而以 刮勺攪拌使固體再懸浮且接著過濾。將兩相濾液轉移至分 液漏斗中且以水及鹽水（飽和NaCl水溶液）洗滌有機層，且 經Na2S04乾燥。過濾且藉由旋轉蒸發而濃縮得到3.07 g黃 色油狀物。在ISCO CombiFlash系統（40 g矽膠管柱，10··90 至 50:50 EA/hex，20分鐘梯度，40 mL/min，在254 ηΜ下 偵測）上進行層析得到2.49 g淺黃色油狀物，其在-20°C下儲 存時即凝固。 lH NMR (CD2C12, 500 MHz, ppm) δ 1.16 (s, 9H), 2.33 (s, 3H)，2.43 (s, 3H)，7·35 (d, J=8.1 Hz)，7.63,（d, J=8.1 Hz)。 步驟2 對氣化三曱基氧化疏（trimethylsulfoxonium chloride) (2.37 g，18.6 mmol)於THF(35 mL)中之混合物進行短暫音 波處理以使塊體破裂，且接著冷卻至〇°C且逐滴添加 BuLi/hex(2.5 M)。經攪拌之反應混合物不均勻。25分鐘 後，在15分鐘内將來自步驟1之酮亞胺產物（1.45 g ’ 6.11 mmol)於THF(5 + 1 mL)中之溶液逐滴添加至經攪拌之懸浮 142430.doc -47- 201011004 液中。在0°C下攪拌所得白色懸浮液3小時且接著使其升溫 至室溫隔夜。以飽和NH4C1使反應混合物中止反應且使其 在飽和NH4C1與乙酸乙酯之間分溶。以水及鹽水洗務有機 相，經NaaSC»4乾燥且蒸發以得到i.539 g淺黃色油狀物。 !H NMR (CD2C12, 500 MHz, ppm) δ 0.97 (s, 9Η), 1.53 (s, 3H), 1.82 (s, 1H), 2.28 (s, 1H), 2.43 (s, 3H), 7.33 (d, J=8.1 Hz)，7.61，（d，J=8.1 Hz)。 步驟3 將來自步驟2之產物（1.539 g，6.2 mmol)溶解於EA(20 mL)及己烷（40 mL)中。添加1 m NaHC03溶液（30 mL)後， 劇烈攪拌兩相反應混合物且冷卻至〇〇c ^在5分鐘内分數份 添加商品級 MCPBA(2.11 g，約 9 mmol)。由 TLC(30:70 EA/hex)監測反應。在>45分鐘時，添加5% Na2S2O3(30 mL)使反應中止且將混合物攪拌數分鐘直至澱粉-碘化物測 試為陰性為止。以乙酸乙酯稀釋反應混合物且以飽和
NaHC〇3、H2〇及鹽水洗滌有機相。經Na2S04乾燥且蒸發 得到1.56 g呈灰白色結晶固體狀之標題化合物。 H NMR (CD2C12, 500 MHz, ppm) δ 0.94 (s, 9H), 1.71 (s, 3H), 2.37 (s, 1H), 2.46 (s, 3H), 2.51 (s, 1H), 7.36 (d, J=8.1
Hz), 7.82，（d, J=8.1 Hz)。
製餚5B
h2 — Pd(OH)2
1. TsCI/Et3N
2. MsCI/Et3N 142430.doc •48· 201011004 (2i〇-2-(l，1-二甲基已基）-2-甲基-l-[(4-甲基苯基）磺醯基] 氣丙咬 步驛1 在〇°C下向（3i?，5i?)-3-(l，l-二甲基乙基）-3-曱基-5-苯基嗎 琳-2-酮（Harwood, L· M.等人，1996, 1051 ; 17.3 g，70 mmol)於THF(1 L)中之溶液中逐滴添加LiAlH4(70 mL於THF中之2 Μ溶液，140 mmol)。在45°C下加熱混合物 3小時。將反應混合物冷卻至0°C且依序添加6 mL水、6 mL 1 5% NaOH水溶液及18 mL水來小心地中止反應。劇烈攪拌 漿料。藉由抽吸過濾來移除固體，且以乙醚及CH2C12充分 洗滌濾餅。在減壓下濃縮濾液以得到呈黏性油狀之產物 (17.0 g，100%)。 NMR (400 MHz, CDC13) δ 0.96 (s，3H) 1.02 (s，9H) 3.09 (d, J=U.32 Hz, 1H) 3.39-3.46 (m, 1H) 3.46 (d, ^=11.32 Hz, 1H) 3.62 (dd, 7=10.52, 4.71 Hz, 1H) 4.02 (dd, «7=9.22, 4.69 Hz, 1H) 7.08-7.44 (m，5H)。 步驟2 : 向來自步驟1之產物（17_0 g，70 mmol)於MeOH中之溶液 中添加HOAc(5 mL)及氫氡化把（5 g，於碳上20重量％)。將 燒瓶抽空且以氫氣填充數次。在室溫下於H2(氣球，1 atm) 下攪拌懸浮液3小時。經矽藻土襯墊過濾反應混合物，以 額外MeOH洗滌濾餅’且在減壓下濃縮濾液。藉由以於 CH2C12 中之 0-10% MeOH(具有 1% HOAc)、接著 100%
MeOH(具有1% HOAc)溶離進行急驟層析來純化殘餘物， 142430.doc •49· 201011004 以得到8.84 g呈乙酸鹽形式之產物。將無水〖2(：〇3(50 g)添 加至乙酸鹽（7.03 g，38.0 mmol)於 CH2C12(5 00 mL)中之溶 液中。在氮氣下攪拌所得懸浮液隔夜，其後藉由抽吸過濾 移除無機鹽。在減壓下濃縮濾液且使用PhCH3以共沸方式 乾燥殘餘物直至獲得恒重為止，以得到胺基醇產物（4.98 g，總共 6 6 % )。 ]H NMR (400 MHz, CDC13) δ 0.93 (s, 9Η) 1.05 (s, 3H) 3.34 (d，《7=10.05 Hz，1H) 3.45 (d, ·7=10.05 Hz，1H)。 步驟3 : 在0°C下經40分鐘以Et3N(26 mL，190 mmol)、對曱苯磺 醯氣（8.7 g，45.6 mmol)於CH2Cl2(50 mL)中之溶液依序處 理來自步驟2之胺基醇（4.98 g，38.0 mmol)於CH2C12(200 mL)中之溶液。在室溫下攪拌反應混合物4日。將混合物冷 卻至〇°C，其後添加Et3N(8.50 mL，60.8 mmol)及甲烧石黃酸 氣（5.88 mL，76.0 mmol)。在0°C下攪拌混合物4小時。將 反應混合物傾入飽和NaCl水溶液與水之1 ·· 1混合物中且以 CH2C12萃取。以飽和NaCl水溶液洗滌有機層，乾燥 (Na2S04)，過濾，且在減壓下濃縮。藉由以於庚烷中之0-50% EtOAc溶離進行急驟層析來純化殘餘物以得到呈白色 固體狀之標題化合物（5.88 g，58%)。 4 NMR (400 MHz, CDC13) δ 0.93 (s，9H) 1_73 (s, 3H) 2.34 (s, 1H) 2.44 (s, 3H) 2.52 (s, 1H) 7.31 (d, J=7.96 Hz, 2H) 7.84 (d, /=8.35 Hz, 2H)。 製備9 142430.doc -50- 201011004
1-[(4-甲基苯基）磺醢基]-6_氧雜-1-氮雜螺[2.5】辛烷 在氮氣下以三乙胺（85 mL，610 mmol)、對甲苯磺醯氯 (69.8 g，366 mmol)及 DMAP(1490 mg，12.2 mmol)處理 4-胺基四氫派喃-4-曱醇（16 g，122 mmol)於二氯甲烧 (700 mL)中之溶液。在室溫下約1 8小時後，經矽膠襯墊過 濾反應物。在真空中濃縮濾液，接著藉由矽膠層析（5-20% EtOAc/己烷）純化以得到呈白色固體狀之中間標題化合物 (12.5 g)。 4 NMR (CDC13，500 MHz，ppm) δ 1.92 (m, 2H)，2.08 (m, 2H), 2.47 (s, 3H), 2.52 (s, 2H), 3.76 (m, 2H), 3.99 (m, 2H)，7.35 (d, J=8.0 Hz, 2H)，7.86 (d, J=8.5 Hz, 2H)。 製備14
MeOH (步驟1)
Pd(OH)2 (步驟2)
(4及）-4-(1，1-二甲基乙基）-3,4-二甲基-1，2,3-噁噻唑啶2,2-二 氧化物 步期ίΐ : 142430.doc -51- 201011004 向化合物（3i?，5i〇-3-(l,l-二甲基乙基）-3-甲基-5-苯基嗎 淋-2-酮（100 mg，0.40 mmol)於MeOH中之溶液中添加曱駿 (1.40 mL，於水中之 37 重量 ％，16.2 mmol)、H〇Ac(〇.i4 mL，2.4 mmol)及氣基蝴氫化納（100 mg，1.60 mmol)。在 室溫下攪拌反應混合物隔夜，且在減壓下移除溶劑。使殘 餘物在EtOAc與飽和NaHCCb水溶液之間分溶，且分離各 層。以飽和NaHC〇3水溶液、飽和NaCl水溶液洗滌有機 層’乾燥（NajO4)，且在減壓下濃縮以得到呈黏性油狀之 產物（99.7 mg，95%)。 NMR (400 MHz, CDC13) δ 1.08 (s, 9Η) 1.30 (s, 3H) 2.28 (s，3H) 3.97 (d，*7=2.54 Hz，1H) 4.45 (dd，《7=10.91, 2.37 Hz, 1H) 4.89 (dd, J=10.88, 3.66 Hz, 1H) 7.13-7.41 (m, 5H)。 步驊2 : 採用類似於針對製備5B之步驟1及2所述之程序，自步驟 1之產物製備所要胺基醇。 lH NMR (400 MHz, CDC13) δ 1.08 (s, 9H) 1.17 (s, 3H) 1.99 (s, 3H) 2.63 (s, 3H) 3.53 (d, 7=12.35 Hz, 1H) 3.84 (d, J==12.30 Hz, 1H) 5.32 (br. s., 4H) ° 步驊3 : 在〇°C下向來自步驟2之胺基醇產物（59 4 mg，〇 29 mmol)於CH2C12(3 mL)中之溶液中添加N，N_二異丙基乙胺 (0.15 mL· ’ 〇·87 mmol)及亞硫醯氣（21,0 ，0.29 mmol)， 且在〇C下攪拌所得溶液45分鐘。以（：ιι2(：12稀釋反應混合 142430.doc 201011004 物且以飽和NaCl水溶液洗滌，乾燥（Na2S04)，且在減壓下 濃縮。藉由急驟層析純化殘餘物以得到呈白色固體狀之兩 種非對映異構體（22.1 mg，40%)。 異構 ΛΑ : 4 NMR (400 MHz，CDC13) δ ppm 1.05 (s，9H) 1.24 (d, /=0.63 Hz, 3H) 2.87 (s, 3H) 4.12 (d, 7=8.88 Hz, 1H) 4.87 (dd, J=8.88, 0.68 Hz, 1H)； ❹
異構 ΛΒ ·· 4 NMR (400 MHz, CDC13) δ ppm 0.92 (s，9H) 1.38 (s, 3H) 2.72 (s, 3H) 4.42 (d, /=9.27 Hz, 1H) 4.59 (d, •/=9.23 Hz，1H)。 步驟4 : 將來自步驟3之兩種非對映異構體（15.2 mg，0.08 mmol) 於CH3CN(0.5 mL)中之溶液添加至三氣化釕（1 mg，0.0008 mmol)及過峨酸納（19 mg，0·09 mmol)於水（1 mL)及 CH3CN(1 mL)中之溶液中。在室溫下攪拌反應混合物1小 時，以EtOAc稀釋且以水洗滌。以EtOAc萃取水層。乾燥 (Na2S04)經合併之有機層，且在減壓下濃縮以直接得到呈 白色固體狀之標題化合物（13.9 mg，84%)。 !H NMR (400 MHz, CDC13) δ 1.00 (s, 9Η) 1.31 (s, 3H) 2.81 (s, 3H) 4.03 (d, J=9.32 Hz, 1H) 4.55 (d, J=9.32 Hz, 1H)。 製備15
〒o2Et 。入OH
LiAlH4 (步驟υ
SOCI2
EtN(iPr)2 (步驟2) i = L /S=0 142430.doc -53- 201011004
Nal04 (步驟3) (4及）-3,4-二甲基-4-(1-甲基已基）-1,2,3-噁嘍唑啶2,2-二氧 化物 以（2/〇-2-{[(乙氧基）羰基]胺基}-2,3-二甲基丁酸（如J. Org. 2007，72, 7469-7472中所述來製備，但對於解 析步驟採用D-酒石酸）起始且採用類似於針對製備5B步驟1 及製備14步驟3及4所述之程序，製備標題化合物且將其分 離成蠟狀固體。 *H NMR (400 MHz, CDC13) δ: 4.38 (d, /=8.8 Hz, 1H), 4.06 (d, J=8.8 Hz, 1H), 2.65 (s, 3H), 1.85 (m, 1H), 1.32 (s, 3H)，0.94 (d，J=6.9 Hz, 3H), 0.89 (d, *7=6.9 Hz, 3H) ppm。 製備20
N-(三乙基矽烷基）孖-1,2,4-三唑-3-甲醢胺 在室溫下以2,6-二甲基0比咬（2.08 mL，17.84 mmol)及三 氟甲烷磺酸三乙基矽烷酯（3.03 mL，13.38 mmol)處理1//-1,2,4-三 °坐-3-甲醢胺（500 mg，4.46 mmol)於 1,2-二氣乙烧 (4.46 mL)中之經攪拌混合物，且在氮氣氛圍下於50°C下加 熱。加熱4小時後，使反應溶液冷卻至室溫且以二氯曱烷 (25 mL)稀釋，以水（25 mL)、0.5 Μ鹽酸（25 mL)、水（25 142430.doc -54- 201011004 mL)洗滌’經MgS〇4乾燥，過濾，且蒸發成固體。對該固 體進行急驟層析（矽膠’ 10-65%乙酸乙酯：己烷）以得到呈 白色固體狀之產物（683 mg)。
*H NMR (CDC13, 500 MHz, ppm) Ο.89 (q> j=g Hz, 6H CH2), 1，03 (t, J=8 Hz, 9H, CH3), 6.77 (s，iH，NH), 8.63 (s 1H，三唑 H-5)。 LC/MS m/z (正離子掃描）M+l=227.2〇。 製備21
f^OMe 異丙胺
HN-N
50°C
Ν·(1-甲基乙基）-i丑·1，2,4-三唑-3_甲醯按 將i/M，2,4-三唑-3-甲酸曱酯（3.53 g，27.8 mmol)及異丙 胺（11 mL ’ 128 mmol)合併於20 ml小瓶中，得到白色懸浮 液。將小瓶密封且加熱至5(TC。6日後，反應混合物已變 成半透明固體。將小瓶冷卻至室溫且開封。將固體溶解於
甲醇中且轉移至200 mi燒瓶中。在減壓下蒸發溶劑且以乙 醇洗提所得殘餘物數次以移除過量異丙胺。以曱苯洗提殘 餘物且置於尚真空下隔夜以得到呈白色固體狀之標題化合 物（4.07 g)。 H NMR (CD3OD, 600 MHz, ppm) δ 1.25 (d, 6H, 2Me), 4.15-4.22 (m，1H’ CONCH)，8.38 (s, 1H，三唑）。 質譜：（ESI) w/z=155.14 (M+H)。 製俤26 142430.doc -55· 201011004 Ο
νη2 Μθ2Ν—( OEt OEt
120°C
Ν [參考 Υ· Lin等人，丄（7 叹 1979，4( 4160] N-[(l£)-(二甲基胺基）次甲基】吡啶·4_甲醮胺 將異終驗醯胺（2.00 g，16.38 mmol)與Ν，Ν-二甲基甲醯胺 一乙醇縮乙路（2.8 mL，16.38 mmol)合併且加熱至120 °C。 使用短程蒸餾裝置收集反應期間所釋放之乙醇。反應混合 物為橙色溶液。15分鐘後’向反應混合物中再添加n，N-二 曱基曱醯胺二乙醇縮乙醛（1.0 ml，5.83 mmol)。1·5小時 後’將反應混合物冷卻至室溫。反應混合物一旦冷卻即凝 固且將其置於高真空下隔夜以得到呈黃色固體狀之標題化 合物（2.92 g，16.48 mmol)。 'Η NMR (CD3OD, 500 MHz, ppm) δ 3.28 (s, 3H, NMe), 3.29 (s, 3H, NMe), 8.10-8.12 (m, 2H, ArH), 8.66-8.68 (m, 2H，ArH)，8.70 (s, 1H)。 質譜：（ESI) m/z=178.19 (M+H)。 製備29
二甲基胲基）次甲基]哺啶_5_甲醮肢 步驟1 : 將5-嘧啶曱酸乙酯（0.26 ml，1.982 mmol)與氫氧化銨 (2.8 ml，20.13 mmol)合併於25 ml燒瓶中，得到混濁溶 142430.doc •56· 201011004 液。在室溫下攪拌反應混合物。15分鐘後，形成白色沈澱 物，其使反應混合物變成白色懸浮液。2.5小時後，LMCS 及1 H NMR顯示起始物質完全轉化。過滤反應混合物，同 時以水（3 X1 ml)反覆沖洗。將經過遽之固體風乾隔夜以得 到呈白色固體狀之產物（199.8 mg)。 NMR (CD3OD，500 MHz, ppm) δ 9.21 (s，2H)，9.29 (s， 1H)。 質譜：（ESI) m/z=124.12 (M+H)。 ❹ 步麻2 : 將來自步驟1之產物化合物（199.8 mg，1.623 mmol)與 N，N-二曱基曱醯胺二乙醇縮乙醛（0.39 ml，2.276 mmol)合 併且加熱至120°C。使用短程蒸餾裝置收集反應期間所釋 放之乙醇。反應混合物自黃色懸浮液緩慢變成琥珀色溶 液。形成黃色沈澱物。1.5小後，將反應混合物冷卻至 室溫。反應混合物一旦冷卻即凝固且將其置於高真空下約 1小時以得到呈黃色固體狀之標題化合物（284.9 mg)。 © H NMR (CD3OD, 600 MHz, ppm) 6 3.26 (s, 3H, NMe), 3.27 (s, 3H, NMe), 8.70 (s, 1H), 9.23 (s, 1H, ArH), 9.41 (s, 2H，ArH)。 . 質譜：（ESI) w/z=179.20 (M+H)。 中間物1 (lS,4aR,6aS,7R,SR,l〇B.Ril〇bR,\2aRi\4R,l5R)-S-[(lR)-li2-二甲基丙基]-15-羥基-14-甲氧基- i，6,6a，7,8,9，10,10a，10b， ll，12，12a-十二氫- l，6a，8，10a-四甲基-你_i，4a·氧雜丙橋- 142430.doc -57- 201011004 2H-菲并[1,2-c]哌喃-7-甲酸苯曱酯
步驟1 : 在室溫下於機械攪拌下向英夫馬芬淨（90.0 g，126.9 mmol)於846 ml甲苯中之聚料中以一份添力口 Et3SiH(202.2 ml，1269.5 mmol)。接著以較快速率逐滴添加三氟乙酸 (202.4 ml，2627.8 mmol)。一旦三氟乙酸添加完成，即在 室溫下攪拌所得琥珀色溶液2.5小時。接著將TFA/甲苯溶 液濃縮至乾燥。添加新鮮曱苯（300-500 ml)且將混合物再 次濃縮至乾燥。將曱苯洗提程序再重複兩次。接著以高真 空管線乾燥粗固體隔夜以得到120 g紫褐色固體。此物質 未經額外純化即用於下一步驟。 步驟2 : 在機械攪拌下向來自上述過程之固體（120 g粗物質，約 126.9 mmol)於MeOH(l.27 L)中之溶液中以較快速率逐滴 添加H2S〇4(31.2 ml，585.3 mmol)。一旦添加完成，即使 所得溶液升溫至65°C且攪拌4.5小時。在反應過程中，白色 固體沈澱出。將反應物冷卻至室溫且藉由過濾分離白色固 142430.doc •58- 201011004 體。接著以MeOH(2x200 ml)及 CH3CN(2x200 ml)洗滌固 體。乾燥後，回收47.91 g白色固體。 如下自初始濾液及後續洗務液分離額外物質。藉由在真 二中蒸發使液體總體積減至1/3。添加過量水且紫白色固 體沈澱出。過濾固體，以3:7 MeOH :水（2x100 mL)及 CH3CN(2xl00 mL)洗滌，且乾燥以得到額外7 3〇 g呈褐白 色固體狀之產物。產物之合併產量為55.21 g(86.5。/〇)。 步驟3 : 在機械攪拌下將來自步驟2之產物（55.21 g，109.8 mmol)、NaHC03(147.5 g，1756.8 mmol)及苯曱基漠（65.29 m卜549.0 mmol)合併於550 ml DMF中。使混合物升溫至 65 °C且攪拌4.5小時。在真空中移除DMF且將所得粗物質溶 解於1 L 3·_2水/MeOH中。劇烈攪拌混合物2_3小時。在此 期間’形成褐白色固體。過濾沈澱物且以額外3:2水/ MeOH(2x25〇 mL)洗滌。接著以庚烷沖洗固體且經空氣抽 吸至初始乾燥度。接著將所回收之白色固體轉移至再結晶 盤中且置於30。(：下之真空烘箱中歷時四小時以得到52 2 g 白色固體。 如下自水：MeOH及庚烧濾液分離額外物質。以Et〇Ac 萃取經合併之溶液。經N^SCU乾燥經合併之EtOAc洗滌液 且濃縮至乾燥。藉由Si〇2層析（3··7 EtOAc:DCM)純化所得 物質以得到額外5.42 g呈白色固體狀之產物。中間物1之總 合併產量為57.6 g(88.5°/〇)。 !H NMR (4〇〇 MHz, CDC13, ppm) δ 0.71-0.74 (m, 6H), 142430.doc -59- 201011004 0.78 (d, J=6.83 Hz, 3H), 0.80-0.83 (m, 6H), 1.15 (s, 3H), 1.16-1.21 (m, 1H), 1.23 (s, 3H), 1.24-1.29 (m, 2H), 1.32-1.53 (m, 4H), 1.56-1.62 (m, 1H), 1.70-1.81 (m, 3H), 1.87-1.95 (m, 1H), 1.99-2.04 (m, 1H), 2.07-2.16 (m, 1H), 2.30 (d, J=2.25 Hz, 1H), 2.40-2.47 (m, 1H), 2.88 (s, 1H), 3.18 (d, J=8.88 Hz, 1H), 3.31 (d, J=11.76 Hz, 1H), 3.40-3.42 (m, 2H), 3.43 (s, 3H), 3.77 (d, J=11.81 Hz, 1H), 4.09-4.19 (m, 1H)，4.98 (d, 1H), 5.12 (d, 1H)，5.39-5.43 (m，1Η)Α7·32· 7.39 (m，5H)。 瘳 中間物4及5
Obi?, 12ai?,14/?,15/?)-15-[[(2^)-2,3-二甲基-2·[[(4-甲基苯基）磺醢基]胺基]丁基]氧基]_8_ [(l/〇-l，2-二甲基丙基卜 14·甲氧基 _16,6a，7,8,9，1〇，1〇al〇b， ll，12，12a-十二氫 _1，6\8，1〇3_四曱基^^_1，4&_氧雜丙橋_ 2丑-菲并[l，2-c]哌喃_7_甲酸苯甲酯（中間物4) 及 幽 (15,4ai?,6a(S,7^,8/?,l〇a^,i〇bi?ji2a^,14/?,15^)-15-[[(21S)- 2’3 一甲基_2-[[(4-甲基苯基）磺醯基]胺基]丁基]氧基]_8_ [(1^)-1,2-^. f ^ ^ t.^-l,6,6a,7,8,9,l〇,l〇a5l〇b, …12，…-十二氫四甲基氧雜丙橋_ ^办-菲并[1，2-c]哌喃_7_甲酸苯甲酯（中間物5) 142430.doc -60· 201011004
向中間物1溶解於無水二甲氧基乙烷（400 mL)中之經攪 拌溶液中添加18-冠-6(33.7 g，127.5 mmol)及2-異丙基-2-甲基-l-[(4-甲基苯基）磺醯基]氮丙啶（21.4 g，84.6 mmol， 1.66當量）。在氮氣下擾拌混合物10分鐘直至所有固體溶解 為止。經約30分鐘時段逐份（每份約1 g)添加氫化鉀（於油 中之30%，17.0 g，127.5 mmol，2.5當量）。添加完成後， 在室溫下攪拌所得懸浮液約3小時。逐滴添加曱醇（40 mL) 來小心地中止反應。接著以水（300 mL)稀釋反應混合物且 以EtOAc(300 mL)萃取。以水（2x200 mL)洗滌有機溶液且 經無水MgS04乾燥。藉由過濾移除乾燥劑且在減壓下移除 有機溶劑以得到呈非對映異構體混合物形式之所要化合物 (67.4 g)。藉由矽膠層析（0-15% EtOAc/庚烷）分離非對映異 構體以得到較快溶離異構體-中間物4，及較慢溶離異構體-中間物5。 中間物4 : *H NMR CDC13 δ (PPM) 7.81 (d, 1H, ArH); 7.38 (m, ArH); 7.34 (m, ArH); 7.26 (m, ArH); 6.65 (s, NH); 5.44 (m, 142430.doc •61 - 201011004 1H, H5); 5.12 (d, 2H, CH2Ar); 4.99 (d, 2H, CH2Ar); 4.23 (m, 1H, H14); 3.69 (d, 1H); 3.65 (d, 1H); 3.47 (s, 3H, OMe); 3.38 (m); 3.26 (d, 1H); 3.21 (d, 1H); 2.89 (s, 1H, H7), 2.83 (d, 1H); 2.49 (dd, 1H, H13); 2.42 (s, ArMe); 2.12 (m, 1H); 2.02-2.08 (m); 1.90-1.94 (m); 1.66-1.78 (m); 1.44-1.51 (m); 1.35-1.39 (m); 1.14-1.30 (m); 1.25 (s, 3H, Me); 1.18 (s, 3H, Me); 0.95 (d, 3H, Me); 0.93 (s, 3H, Me); 0.88 (d, 3H, Me); 0.82 (d, 3H, Me); 0.78 (d, 3H, Me); 0.73 (d, 3H，Me); 0.72 (s，3H, Me)及 0.67 (s，3H，Me)。 中間物5 : lU NMR CDC13 δ (PPM) 7.77 (d, 1H, ArH); 7.37 (m, ArH); 7.33 (m, ArH); 7.27 (s, ArH); 7.26 (d, ArH); 5.41 (m, 1H, H5); 5.19 (s, NH); 5.11 (d, 2H, CH2Ar); 4.98 (d, 2H, CH2Ar); 4.22 (m, 1H, H14); 3.72 (d, 1H); 3.68 (d, 1H); 3.50 (d, 1H); 3.39 (m); 3.37 (s, 3H, OMe); 3.30 (d, 1H); 2.89 (s, 1H, H7), 2.82 (d, 1H); 2.42-2.45 (m); 2.41 (s, ArMe); 2.11 (m, 1H); 2.00-2.04 (m); 1.89-1.94 (m); 1.70-1.79 (m); 1.44-1.58 (m); 1.35-1.39 (m); 1.14-1.27 (m); 1.23 (s, 3H, Me); 1.15 (s, 3H, Me); 1.00 (s, 3H, Me); 0.88 (d, 3H, Me); 0.86 (d, 3H, Me); 0.82 (s, 3H, Me); 0.81 (d, 3H, Me); 0.78 (d, 3H, Me); 0.73 (d，3H，Me)及 0.72 (s, 3H，Me)。 中間物4 (替代合成） (151,4ai?,6a5,,7^,8^, 10a^,10b/?,12ai?, 14^,1 5^)-15-[[(2/?)- 142430.doc -62- 201011004 2,3-二曱基-2-[[(4-甲基苯基）磺醯基]胺基]丁基]氧基]_8_ [(1及)-1，2-二曱基丙基]_14-曱氧基-1，6,6&，7,8’9’10’1〇3，101^， ll，12，12a-十二氫- i,6a，8，10a-四甲基一於1，^•氧雜丙橋-菲并[i，2-c]哌喃-7-曱酸笨曱酯
18-冠 >6 DMAC ❷ 在氮氣氛圍下向中間物1(8.0 g，13.49 mmol)於 DMAC(50 mL)中之溶液中添加（2i?)-2-異丙基-2-甲基-1-[(4-甲基笨基）磺醯基]氮丙啶（6.15 g，24.29 mmol)及18-冠-6(3.57 g，13.49 mmol)。以一份添加第三戊醇鉀於甲苯 中之溶液（約1·7 Μ，9.53 mL，16.19 mmol)。在室溫下搜 拌混合物16小時且使其在EtOAc與1 N HC1之間分溶。以鹽 水洗滌有機層且經Na2S04乾燥。蒸發溶劑且以ISCO Combiflash使用15-30% EtOAc/己烷作為梯度對殘餘物進行 層析以得到7.50 g呈淺黃色固體狀之中間物4。 中間物6 (15,4ai?,6a5')7/?,8i?,10ai?,10b^,12ai?,14^,15ie)-15-[[(2i?)- 2-胺基-2,3-二曱基丁基]氧基]_8-[(1及)-1，2-二曱基丙基]_j4-甲氧基-l，6,6a，7,8,9，10,l〇a，l〇b，ll，12，12a-十二氫·i，6a，8, 10a-四甲基-^fiT-l，4a-氧雜丙橋_2丑_菲并n，2_c]哌喃_7_甲酸 142430.doc •63· 201011004
在乾冰丙醐浴中冷卻500 „^圓底燒瓶且使約1〇〇瓜匕氨 蒸餾至該燒瓶中。自該浴移除燒瓶且使其升溫至回流。添 加鈉（5.7 g)以得到深藍色溶液。添加dme(15 mL)，接著 經ό分鐘逐滴添加於dmE(20 mL)中之中間物4(5公克）。在 添加過程中且接著經15小時深藍色保持不變。在1 5小 時’對等分試樣之LC/MS分析顯示完全轉化為產物。如下 進行處理：逐滴添加甲醇（130 mL)(同時以氮氣流吹拂表 面）得到濃厚白色懸浮液。使氮氣流再持續30分鐘。添加 乙酸乙酯（800 mL)及水（400 mL)且以更多乙酸乙酯（2〇〇 mL)再萃取水層。以硫酸鎮乾燥經合併之乙酸乙酯，過滤 且蒸發以得到呈白色固體狀之中間物6(3.18公克）。無需純 化。 ]H NMR CD3OD δ (PPM) 5.52 (dd, 1H, H5); 4.23 (m, 1H, H14); 3.70 (m); 3.38 (s, 3H, OMe); 3.28-3.34 (m); 2.71 (s, 1H, H7), 2.54 (dd, 1H, H13), 2.29 (m); 1.98-2.08 (m); 1.54-1-84 (m); 1.44-1.50 (m); 1.34-1.41 (m); 1.27 (s, 3H, Me); 1-19 (s, 3H, Me); 1.15-1.24 (m); 1.10 (s, 3H, Me); 0.99 (d, 3H, Me); 0.96 (d, 3H, Me); 0.89 (d, 3H, Me); 0.83 (d, 3H, Me); 0.79 (s, 3H，Me); 0.77 (d，3H，Me)及 0.76 (s，3H， Me)。 142430.doc 201011004 LC/MS m/z (正離子掃描）M+l=602.62。 中間物8 (15,,4a^,6a5,,7i?,8^,10ai?,10b^,12aJR,14i?,15JR)-15-[[(2ie) 2,3-二甲基-2-(甲基胺基）丁基]氡基]甲美丙 基]-14-曱氧基- l，6,6a，7,8,9，10，10a，10b，ll，12,12a·十二 1 1，6&，8，10&-四甲基4//-1，4&-氧雜丙橋-2丑-菲并[1，2-(；]11底鳴 7-甲酸
© 將氫化納（52 mg，1.3 mmol)於礦物油中之60%分散液添 加至中間物4(1.1 g，1.3 mmol)及碘甲烷（0.81 mL，13 mmol)於無水二甲基甲醯胺（2.6 mL)中之懸浮液中。在50°C 油浴中加熱懸浮液1.5小時，隨後再添加氫化鈉（47 mg， 1.2 mmol)。再經1.5小時後，將混合物冷卻至室溫，添加 乙酸乙酯（50 mL)、水（50 mL)及2 N鹽酸（7 mL)，且以水 (4x50 mL)、鹽水（1x20 mL)洗蘇有機層，以硫酸鎂乾燥， 過濾且蒸發以得到呈泡沫狀之2( 1 · 1公克）。 142430.doc • 65- 201011004 選定之4 NMR (CDC13，600 MHz，ppm) 2.42 (s，3H， PhMe), 3.06 (s, 3H, NMe); 3.28 (s, 3H, OMe); 4.14 (m, 1H, 1114);5.00及5.14(2(1,211，（：112?11)，5.22((1(1，111，115)，7.25 (d，2H，ArH)，7.75 (d，2H，ArH)。 步驊2 經5分鐘將來自步驟1之產物（1.1 g，1.28 mmol)於無水二 曱氧基乙烷（6 mL)中之溶液逐滴添加至含有二曱氧基乙烷 (4 mL)及納（1.68 g，73.4 mmol)之回流氨（約 20 mL)中。再 添加氨（約10 mL)且再攪拌深藍色混合物80分鐘。逐滴添 加甲醇（30 mL)得到濃厚白色懸浮液，使氮氣流在其上方 通過，歷時約20分鐘。添加乙酸乙酯（2〇〇 mL)及水（100 mL)，以更多乙酸乙酯（ix5〇 mL)再萃取水層且以硫酸鎮乾 燥經合併之乙酸乙酯層，過濾且蒸發以得到呈泡沫狀之中 間物 8(0.8 g)。 選定之4 NMR (CDC13，600 MHz，ppm) 2.64 (s, 3H, NMe); 3.32 (s, 3H, OMe); 4.22 (m, 1H, H14), 5.57 (dd, 1H, H5)。 LC/MS m/z (正離子掃描）m+i = 616.60。 中間物12及13 (15,4a/?,6a5,7^,8/?jl〇aJR,l〇bJR,12ai?,14i?,15JR)-8-[(li?). 1,2-二甲基丙基;|·14_甲氧基_15 [[(2及）2 3 3三甲基2·[κ4_ 甲基苯基）磺醯基]胺基]丁基]氧基]-l，6,6a,7,8,9,10，l〇a, 1〇\11，12，12&-十二氫_16&，8，1〇&_四甲基4丑14&_氧雜丙 橋菲并[i，2_c]哌喃_7甲酸苯甲酯（中間物12) 142430.doc 201011004 及 (15,4aJR,6a5,,7i?,8JR,10ai?,10bi?,12aJR514i?,15i?)-8-[(lJR)-l52-二甲基丙基]-14-甲氧基-15-[[(25>2,3,3-三甲基-2-[[(4-甲 基苯基）磺醯基]胺基]丁基]氧基]-l，6,6a，7,8,9，10,10a，10b, 11，12，123-十二氫-1，6珏，8，1〇3-四曱基-4//-1，4&-氧雜丙橋 2/f-菲并[l，2-c]哌喃-7-曱酸苯曱酯（中間物13)
Ts
,ΟΒη
ΚΗ, 18-冠-6 DME,0°C-室溫
將中間物 1(5.00 g，8.43 mmol)、18-冠-6(11.15 g，42.2
mmol)及2-(1，1_二曱基乙基）_2•甲基·“[(扣甲基苯基）磺醯 基]氮丙啶（4.51 g，8.67 mmol)溶解於曱苯中且濃縮，接著 置於高真空下1小時。將所得混合物溶解於二甲氧基乙烷 (84 mL)中，置於氮氣氛圍下且冷卻至〇。〇。添加氫化鉀（於 廣物油中之30%分散液’ 3 38 g，25咖。”且將反應物抽 工饋入氮氣（抽空/饋入重複三次）。使反應物緩慢升溫至 至/m且在兩小時後再添加2_〇,卜二甲基乙基）_入甲基_ι_ [(4-/基苯基）_基]氮丙咬（0.43 g’ 0,83 mmol)。再經1 小化後’依序添加曱醇、i N HC1水溶液來中止反應。使 142430.doc -67· 201011004 反應混合物在乙酸乙醋與水之間分溶且必要時以乙酸乙酯 萃取水溶液。經MgS〇4乾燥經合併之有機相，過濾，接著 濃縮。藉由在Biotage 65i管柱上進行多次急驟層析（〇_ 100%乙酸乙醋/己烷）來純化粗產物，其解析出兩種非對映 異構產物；較快溶離中間物12(1.3 g)及較慢溶離中間物 13(3.0 g)。 中間物12 NMR (CDC13, 500 MHz, ppm) δ 0.63 (s, 3Η), 0.71 (s 3H) 0.72 (d，3H ’ 部分遮蔽），0.78 (d, J=5.8 Hz，3H), 0.81 (d, J=5.7 Hz, 3H), 0.96 (s, 3H), 1.02 (s, 9H), 1.14-1.3 (m), 1-2 (s, 3H), 1.25 (s, 3H), 1.32-1.8 (m), 1.92 (m, 1H), 2.04 (m, 1H), 2.12 (m, 1H), 2.41 (s, 3H), 2.52 (m, 1H), 2.72 (d, J=9.0 Hz, 1H), 2.88 (s, 1H), 2.98 (d, J=10.9 Hz, 1H), 3.25 (d, J=11.2 Hz, 1H), 3.35-3.4 (m, 2H), 3.49 (s, 3H), 3.63 (d, J=11.9 Hz, 1H), 3.85 (d, J=10.8 Hz, 1H), 4.25 (m, 1H), 4.98 (d, J=12.4 Hz, 1H), 5.12 (d, J=12.4 Hz, 1H), 5.44 (m, 1H), 6.89 (s, 1H), 7.25 (d，2H，部分遮蔽），7.32-7.4 (m，5H)， 7.84 (d，J=8.3 Hz，2H)。 中間物13 4 NMR (CDC13, 500 MHz，ppm) δ 0.71 (s，3H)，0.72 (d， 3H，部分遮蔽），0.77 (d，J=6.7 Hz, 3H), 0.81 (d，J=6.6 Hz， 3H), 0.83 (s, 3H), 0.97 (s, 9H), 1.02 (s, 3H), 1.12-1.28 (m), 1.14 (s, 3H), 1.24 (s, 3H), 1.34-1.6 (m), 1.68-1.8 (m), 1.92 (m, 1H), 2.02 (m, 1H), 2.11 (m, 1H), 2.40 (s, 3H), 2.45 (m, 142430.doc -68- 201011004 1H，部分遮蔽），2·77 (d，J=8.2 Hz，1H)，2.87 (s，1H)，2.96 (d, J=9.6 Hz, 1H), 3.29 (d, J=11.7 Hz, 1H), 3.34-3.41 (3d, 3H), 3.35 (s, 3H), 3.6 (d, J=11.6 Hz, 1H), 4.25 (m, 1H), 4.98 (d, J=12.3 Hz, 1H), 5.08 (s, 1H), 5.10 (d, J=12.4 Hz, 1H)，5.41 (m, 1H)，7.25 (d，2H，部分遮蔽），7.3-7.4 (m， 5H), 7·78 (d，J=5.8 Hz, 2H)。 中間物12 (替代合成） (lS，4aR，6aS，7R，8R，10aR，10bR，12aR,14R,15R)-8-[(lR)-l，2-二甲基丙基]-I4-甲氧基-15-[[(2R)-2,3,3-三甲基-2-[[(4-甲 基苯基）磺醯基]胺基]丁基；I氧基
11，12，12&-十二氫_1，6&，8，10&-四曱基-411-1，4&-氧雜丙橋-2H-菲并[l，2-c]哌喃-7-曱酸苯甲酯
18-冠~6 DMAC 在真空下蒸發中間物1(21.26 g，35 9 _〇1)、18_冠· 6(11.37 g ’ 43.0 mmol)及⑽）_2_(11 二甲基乙基）·2 甲基_ 1_[(心甲基笨基）績醯基]氮丙咬（9 59 g，35·9醒〇1)於甲土笨 (25 mL)中之溶液’從而以共沸方式乾燥試劑。將所得油 狀物溶解於N，N_二甲基乙醯胺灿）中且在·氮氣下於冰 浴中冷卻溶液。經2分鐘時段向冰冷經㈣溶液中添加 142430.doc •69- 201011004 甲基-2-丁醇鉀於甲苯中之溶液（1.7 Μ，25.3 mL , 43 〇 mmol)。使反應物緩慢升溫至室溫且由TLC監測。在判斷 反應完成後’以2 N鹽酸（22 mL)中止反應，以二氣甲烧 (500 mL)稀釋，且以水（3x300 mL)洗滌混合物。經琉酸鎮 乾燥有機相，過濾，且蒸發成油狀物，對該油狀物進行争、 驟層析（矽膠，5-60%乙酸乙酯：己烷）以得到呈白色固體 狀之中間物12(24.04 g)。 中間物14 (lSAaR,6aS,7R,^R,\0aR,l0bR,l2aR,l4R,\5R)-\5-[[^2R^ 參 2-胺基-2,3,3-三甲基丁基]氧基]-8-[(1及）-1，2-二甲基丙義] 14-甲氧基-l，6,6a，7,8,9，10，10a，10b，ll，12，12a-十二氣 l，6a，8，10a-四甲基氧雜丙橋-2//-菲并[l，2-c]旅喃 _ 7-曱酸
使氨（約150 mL)冷凝至配備有冷指冷凝器之三頸燒瓶 中，且添加鈉（約5 g，220 mmol)以得到深藍色溶液。向此 溶液中添加中間物12(13.3 g，Η.5 mm〇l)於二甲氧基甲烷 (130 mL)中之溶液且使反應在_33它下回流1 5小時。依序 小心添加曱醇、水來中止反應，直至反應物為白色漿料為 止。由氮氣流蒸發溶劑隔夜。約18小時後，添加曱醇（約 50 mL)且將所得白色漿料/部分溶液攪拌10分鐘以確保所 142430.doc •70· 201011004 有固體皆在懸浮液中（與固著於燒瓶壁相反）。使此混合物 在乙酸乙酯與水之間分溶且以乙酸乙酯萃取水溶液兩次。 經MgS04乾燥經合併之有機相，過濾，接著濃縮以得到呈 灰白色固體狀之中間物14(9.8 g)。
!H NMR (CD3OD, 500 MHz, ppm) δ 0.77 (s, 3Η), 0.78 (d, J=7.4 Hz, 3H), 0.81 (s, 3H), 0.85 (d, J=6.9 Hz, 3H), 0.89 (d, J=6.8 Hz, 3H), 1.05 (s, 9H), 1.19 (s, 3H), 1.20 (s, 3H), 1.32 (s, 3H), 1.18-1.36 (m), 1.4 (m, 1H), 1.48 (m, 1H), 1.56-1.86 (m), 2.05 (m, 1H), 2.23 (m, 1H), 2.55 (dd, J=13.3 Hz, 6.7 Hz, 1H), 2.71 (s, 1H), 3.25 (m, 1H), 3.30 (m, 1H « 部分遮蔽），3.4 (AB，2H，部分遮蔽），3.4 (s，3H), 3.67 (d， J=11.9 Hz，1H)，3·74 (d, J=11.3 Hz，1H)，3.92 (d，J=11.2
Hz，1H)，4.24 (m，1H)，5_54 (m，1H)。 m/z=616.34 (M+H)。 中間物16
(15,,4a/?,6a5J7i?,8i?,10aJR,10bi?s12aJR,14i?,15JR)-8-[(li?).l52- 二甲基丙基]-14-甲氧基-15-[[(2/〇-2,3,3-三甲基_2-(甲基胺 基）丁基]氧基]-1，6,6&，7,8,9，1〇，1〇&，1〇13，11，12，12&-十二氣_ 1，6&，8，10&-四甲基-以/-1，4&-氧雜丙橋_2//_菲并[12-(：]哌喃_ 7-甲酸
142430.doc -71 - 201011004
Na, NH3 DME 以己烷洗滌氫化鈉（於礦物油中之60%分散液，930 mg， 23 mmol)且傾析出己烷。重複此程序且在真空中移除剩餘 己烷。將此預洗滌之氫化鈉懸浮於DMF( 10 mL)中且添加 中間物12(2.0 g，2.3 mmol)於DMF(13 mL)中之溶液。添加 碘甲烷（1.45 mL ’ 23 mmol)且在65°C於氮氣下加熱反應混 合物90分鐘。冷卻至室溫後，使反應物在乙酸乙酯與飽和 碳酸氫納水溶液之間分溶。以鹽水洗滌有機相，乾燥 (MgSOO，過濾且在真空中濃縮。管柱層析（m〇tage 4〇+m 管柱 ’ 5-1 00% EA/Hex)得到產物（1 95 g)。 藉由類似於針對製備中間物14所述之程序對來自步驟1 之產物進行鈉/氨還原。使由此所得之產物自Me〇H/笨中 凍乾以得到呈灰白色固體狀之中間物16(1 4 g)。 H NMR (CD3OD，500 MHz，ppm) § 0.76 (s, 3H)，0.77 (d 3H ’ 部分遮蔽），〇.82 (s，3H)，〇,84 (d，J=6 8 Hz，邱，〇 91， (d，J=6.7 Hz，3H)，1.06 (s，3H)，i.07 (s，9H)，i 161 3 ⑽ 1.15 (s, 3H), 1.22 (s, 3H), 1.3-1.5 (m), K6 (m)j (m)’ 1.96-2.1 (m，2H)’ 2.31 (m, 1H)，2 57 (m，m，部分遮 ^), 2.57 (s, 3H), 2.74 (s, 1H), 2.93 (d, J=8.5 Hz, 1H), 3.35 (m，m，部分遮蔽），3.36 (s，3H)，3 41 伽 s，2h)，3 62 (d J=U.6 Hz，1H), 3·8 (AB，2H)，4·23 (m，1H)，5 53 (m，ih)。’ 142430.doc •72- 201011004 m/z=630.59 (M+H)。 中間物26 (lS，4aR，6aS，7R，8R,10aR，10bR，12aR，14R,15R)-8-[(lR)-l，2_ 二甲基丙基]-14-甲氧基-15-[[四氫-4-[[(4-甲基苯基）磺醯 基]胺基]辰喃-4-基]甲氧基]-1，6,6a，7,8，9,10,10a,10b， 1 l，12，12a-十二氫- l，6a，8，10a-四曱基丑-l，4a-氧雜丙橋· 2//-菲并[l，2-c]哌喃-7-甲酸苯甲酯
將中間物 1(0.38 g，0.641 mmol)、18-冠-6(0.508 g，1.92 mmol)及1-[(4-曱基苯基）磺醯基]-6-氧雜-1-氮雜螺[2.5]辛 烷（0.257 g，0.961 mmol)溶解於曱苯中且濃縮，接著置於 高真空下1小時。將所得混合物溶解於二甲氧基乙院（1〇 mL)中’置於氮氣氛圍下且冷卻至〇°C。添加氫化鉀（於礦 物油中之30 %分散液，0.171 g’ 1.28 mmol)且將反應物抽 空且饋入氮氣（重複三次）。再經1小時後，以氯化銨水溶液 小心處理反應混合物，且以二氣甲烷（2x20 mL)萃取混合 物。經MgSCU乾燥經合併之有機相，過濾，接著濃縮。藉 由急驟層析（10-5 0%乙酸乙醋/己烧）純化粗產物以得到呈白 色泡珠狀之中間物26(0.5 g)。 JH NMR (CDC13, 500 MHz, ppm) δ 0.74 (s, 3Η), 0.75 (s, 142430.doc • 73- 201011004 3H) 0.80 (d, J=6.9 Hz, 3H), 0.84 (d, J=6.7 Hz, 3H), 1.14-1.3 (m), 1.19 (s, 3H), 1.26 (s, 3H), 1.32-1.8 (m), 1.84-1.98 (m), 2-2.18 (m), 2.45 (s, 3H), 2.47 (m, 1H), 2.89 (d, J=9.4 Hz, 1H), 2.90 (s, 1H), 3.29 (d, J=9.3 Hz, 1H), 3.35-3.45 (m, 5H=C2 MeO+2H?), 3.54 (m, 2H), 3.57 (m, 2H), 3.64-3.72 (m, 2H), 3.79 (d, J=10.1 Hz, 1H), 4.20 (m, 1H), 5.0 (d, J=12.1 Hz, 1H), 5.14 (d, J=12.1 Hz, 1H), 5.44 (m, 1H), 5.85 (s, 1H), 7.30 (d, J=9.2 Hz, 2H), 7.32-7.4 (m, 5H), 7.81 (d, J=8.2 Hz, 2H)。 中間物28 (lS,4aR,6aS,7R,8R,l〇aR,10bR,12aR,14R,15R)-8-[(lR)-l,2-一甲基丙基]-14-甲氧基-15-[[四風-4-(甲基胺基）-2H -旅喃-4-基]甲氧基]-1,6,6珏，7,8,9，1〇，1〇&,1〇15，11，12，12&-十二氫-1，6&，8，10&-四甲基-4//-1，4&-氧雜丙橋_2//-菲并[1，2-(：]哌喃· 7-甲酸
中間物26
步驊1 142430.doc 74- 201011004 以己烷洗滌氫化鈉（於礦物油中之60%分散液，84 mg， 2.1 mmol)且傾析出己烷。重複此程序且在真空中移除剩餘 己烷。將此預洗滌之氫化鈉懸浮於DMF(1 mL)中且添加中 間物26(0.18 g ’ 0.21 mmol)於DMF(1 mL)中之溶液。添加 磁甲烷（0.131 mL，2.1 mmol)且在60°C於氮氣下加熱反應 混合物60分鐘。冷卻至室溫後，使反應物在乙酸乙酯與飽 和碳酸氫鈉水溶液之間分溶。以鹽水洗滌有機相，乾燥 (MgS04)，過濾且在真空中濃縮以得到產物（0.18 g， ❹ 98%)。 步驟2 類似於中間物27之製備對產物進行鈉/氨還原，接著使 其自MeOH/苯中凍乾以得到呈灰白色泡沫狀之中間物 28(0.16 g)。 lU NMR (CD3〇D, 500 MHz, ppm) δ 0.78 (s, 3H), 0.79 (d, 3H，部分遮蔽），0·80 (s, 3H)，0·86 (d，J=6.6 Hz, 3H)，0.91 ❹ （d，J=6.6 Hz，3H)，1,21 (s，3H)，1.18-1.42 (m)，1.50 (m， 1H)，1.56-1.96 (m)，1.98 (m，1H)，2.02 (m，1H)，2.08 (m, 1H), 2.10 (m, 1H), 2.26 (m, 1H), 2.55 (s, 3H), 2.57 (m, 1H，部分遮蔽），2.80 (s，1H)，2_99 (d，J=8.7 Hz，1H), 3.31 (s, 3H), 3.43 (s, 3H), 3.58 (m, 2H), 3.68 (d, J=11.7 Hz, 1H), 3.82 (d, J=10.5 Hz, 1H), 3.84-3.9 (m, 2H), 4.02 (d, J=10.7 Hz, 1H)，4.23 (m，1H)，5.55 (m，1H)。 中間物32 (15,,4aJR,6a,S,,7JR,8i?,l〇ai?,10bi?512aJR,14i??15i?)-15-[[(2i?). 142430.doc •75· 201011004 2-胺基-2,3-二甲基丁基]氧基二甲基丙基]-14-肼基l，6,6a，7,8,9,10,l0a，l0b，ll，l2,12a-十二氫-l，6a，8，lOa-四曱基-4//-l，4a-氧雜丙橋-2丑-菲并[l,2-c]哌喃-7-甲酸
CH2CH3)2(0.53 mL ’ 4.18 mmol)添加至中間物 6(251.7 φ mg’ 0.418 mmol)於l，2-二氣乙烷（4.2 mL)中之經攪拌混濁 溶液中。將反應混合物加熱至5〇。〇，其為混濁溶液。2.5小 時後，LMCS及1H NMR顯示中間物6完全消耗。將反應混 合物冷卻至室溫且使其在乙酸乙酯（75 mL)與水（40 mL)之 間分溶。以乙酸乙g旨（2x40 mL)萃取水層。合併有機層， 經硫酸鈉乾燥’且過濾。在減壓下蒸發溶劑以得到淺黃色 殘餘物》將殘餘物溶解於甲醇中且在3〇xl5〇 mm Sunfire製 備型C18 OBD 10 μηι管柱上以乙腈/水+0 1% TFA溶離進行❹ 四次HPLC運作（每次運作約63毫克）來純化。總流動速率為 20 mL/min且HPLC方法採用17分鐘2〇%·1〇〇%乙腈/水梯 度，繼之以2分鐘乙腈沖洗。合併產物溶離份，在減壓下 蒸發溶劑，且使殘餘物自乙醇及苯中凍乾以得到呈白色固 體狀之中間物32(三氟乙酸鹽）（146 4 mg)。 H NMR (CD3OD, 500 MHz, ppm) δ 0.78 (s, 3H, Me), 0.79 (d, 3H, Me), 0.85 (s, 3H, Me)，0.88 (d，3H, Me)，0.92 142430.doc -76 - 201011004 (d, 3H, Me), 1.01 (d, 3H, Me), 1.04 (d, 3H, Me), 1.20 (s, 6H, 2Me), 1.23 (s, 3H, Me), 1.24-1.36 (m), 1.41-1.55 (m), 1.59-1.68 (m), 1.74-1.91 (m), 1.96-2.03 (m), 2.09-2.15 (m), 2.18-2.28 (m), 2.55 (dd, 1H, H13), 2.88 (s, 1H, H7), 3.17 (d, 1H), 3.42 (d, 1H), 3.49 (abq, 2H), 3.78 (d, 1H), 3.80 (d, 1H), 3.81 (dd, 1H), 4.17-4.25 (m, 1H, H14), 5.58 (dd, 1H, H5) 〇 質譜：（ESI) w/z=602.73 (M+H)。 中間物33 (15',4aJR,6a5,,7i?,8i?,10ai?,10b^,12a^,14i?,15^)-15-[[(2i?)- 2-胺基-2,3,3-三甲基丁基]氧基]-8-[(li?)-l，2-二甲基丙基]-14-肼基-l，6,6a，7,8,9，10，10a，10b，ll，12，12a-十二氫_ 1，6巳，8，10&-四曱基-你-1，4&-氧雜丙橋_2付-菲并[1，2-(：]哌喃· 7-甲酸
以氮氣覆蓋中間物14(2.98 g，0.048 mol)、肼基甲酸苯 甲酯（2·55 g，0.015 mol)及醚合三氟化硼（6 15 mL , 〇 〇48 mol)於1,2-二氣乙烷（50 mL)中之懸浮液，且在5〇。〇油浴中 加熱4.5小時。將混合物冷卻至室溫且使其在乙酸乙酯（4〇〇 mL)與水（2〇〇 mL)之間分溶。以更多乙酸乙酯（4χ5〇 mL)萃 取水層且以硫酸鈉乾燥經合併之乙酸乙酯層，過濾且蒸發 142430.doc -77- 201011004 成固體（6.0 g)。藉由使用19x150 mm Sun Π re製備型C18 OBD管柱進行逆相HPLC來純化固體。合併含有產物之溶 離份’蒸發且自乙醇與苯之混合物中冷凍乾燥以得到呈三 氟乙酸鹽形式之標題化合物（2.〇 g)。 中間物33 (替代程序） (lS,4aR,6aS,7R,^R,l〇aR>l〇bR,l2aR,\4R,l5R)-l5-[[(2R)- 2-胺基-2,3,3-三甲基丁基]氧基]幻_12_二甲基丙基]_ 14-肼基- l，6,6a，7,8,9，10，10a,10b，ll，12，12a-十二氫- l，6a，8,❿ l〇a-四甲基氧雜丙橋·？//_菲并[12^哌喃_7_曱酸
以氮氣覆蓋中間物14(3.0 g，0.048 mol)、無水肼（0.762 mL’ 0.024 mol)及醚合三氟化硼（12·36 mL，0.098 mol)於 1,2-二氣乙烷（24.4 mL)中之懸浮液，且在7〇°C油浴中加熱2 小時。將混合物冷卻至室溫，添加甲醇（3〇 mL)及水（2〇 mL)且將混合物蒸發至約2〇 mL。添加乙酸乙酯（125 mL)及 飽和碳酸氫鈉水溶液（180 mL)，以乙酸乙酯（3x40 mL)再萃 取水層，且以硫酸鎂乾燥經合併之乙酸乙酯層，過濾且蒸 發成固體（3.0 g)。
H NMR (CD3OD, 600 MHz, ppm) δ 0.76 (s, 3H, Me), °·77 (d, 3H, Me), 0.81 (s, 3H, Me), 0.85 (d, 3H, Me), 0.90 142430.doc -78- 201011004 (d, 3H, Me), 1.05 (s, 9H, Me), 1.17 (s, 3H, Me), 1.20 (s, 3H, Me), 1.25 (s, 3H, Me), 1.23-1.34 (m), 1.41-1.45 (m), 1.48-1.65 (m), 1.70-1.90 (m), 1.90-2.00 (m), 2.06-2.11 (m), 2.16-2.24 (m), 2.49 (dd, 1H, H13), 2.85 (s, 1H, H7), 2.96 (d, 1H), 3.38 (d, 1H), 3.40-3.60 (m), 3.49 (br d, 1H), 3.82 (d, 1H), 3.89 (br m, 1H, H14), 4.07 (d, 1H), 5.56 (dd, 1H, H5)。 質譜：（ESI) w/z=616.40 (M+H)。 中間物3 4 (lS，4aR，6aS，7R，8R，10aR，10bR，12aR，14R,15R)-8-[(lR)-l，2-二曱基丙基]-14-肼基-15-[[(2i?)-2,3,3-三曱基-2·(甲基胺基） 丁基]氧基]-1，6,6&，7,8,9，10，1(^，101)，11，12，12&-十二氫-1，6&， 8，10&-四曱基一//-1，4&-氧雜丙橋-2丑-菲并[1，2-(〇哌喃-7-曱酸
mg，3.33 mmol)合併，接著以二氯乙烷（11 mL)稀釋，接 著以BF3OEt2(1.4 mL’ 11 mmol)處理，且將此混合物在氮 氣下加熱至50°C。1.5小時後，添加更多BF3〇Et2(14 mL， 11 mmol)。4.5小時後’將反應物冷卻至室溫，接著在真空 中濃縮以得到褐色漿料。將粗反應混合物懸浮於甲醇（8 142430.doc •79· 201011004 mL)中’接著過濾。藉由在製備型LCMS(；30xl00 mm Waters Sunfire管柱 ’ 5 μιη，電噴霧正性偵測，〇_1()〇〇/〇 MeCN/水與0.05% TFA，經12分鐘，使用Masslynx軟體）上 進行多次運作來純化濾液。合併產物溶離份且由旋轉蒸發 器（rotovap)部分濃縮，接著冷凍且凍乾以得到呈白色非晶 形固體狀之中間物34(三氟乙酸鹽）（310 mg)。 •H NMR (CD3OD, 500 MHz, ppm) δ 0.77 (s, 3H), 0.78 (d, 3H，部分遮蔽），0.85 (s，3H)，0.86 (d，3H，部分遮蔽）, 0.91 (d，J=6.8 Hz，3H)，1.14 (s，9H)，1.18 (s, 3H)，1.21 (s， 3H), 1.23 (s, 3H), 1.23-1.67 (m), 1.73-1.90 (m), 1.98 (m, 1H), 2.10 (m, 1H), 2.19 (m, 1H), 2.61 (dd, J=13.4 Hz, 6.5 Hz, 1H), 2.80 (s, 3H), 2.86 (s, 1H), 2.90 (m, 1H), 3.44 (d, J=11.9 Hz, 1H), 3.48 (m, 2H), 3.71 (d, J=11.9 Hz, 1H), 3.83 (d, J=11.4 Hz, 1H), 3.94 (d, J=11.4 Hz, 1H), 4.04 (m, 1H), 5.57 (m, 1H)。 質譜：（ESI) zw/z=630.35 (M+H)。 中間物36 (lS,4aR,6aS,7R,8R,10aR,10bR,12aR,14R,15R)-8-[(lR)-l,2-二曱基丙基]-14-肼基-15-[[四氫-4-(曱基胺基）-2//-哌喃-4-基]曱氧基]-1，6,6&，7,8,9，10，10&，1015,11,12,12&-十二氫-1，6&，8，10&-四曱基-4//-1，43-氧雜丙橋_2开-菲并[1，2-〇]«底喃-7-甲酸 142430.doc -80 - 201011004
✓OH
以肼基甲酸苯曱酯（1·28 g，7.7 mmol)、BF3OEt2(3.25 mL，25.7 mmol)依序處理中間物28(1.58 g，2.57 mmol)於 二氣乙烧（25.8 mL)中之溶液，且將此混合物在氮氣下加熱 至55°C。2小時後，將反應物冷卻至室溫，接著在真空中 濃縮。將粗產物混合物懸浮於甲醇（5 mL)中且經燒結玻璃 漏斗過渡。藉由製備型HPLC( 19χ 100 mm Waters SunHre管 柱，5 μιη，UV偵測，30-100% MeCN/水與 0.05% TFA，經 20分鐘）純化濾液。合併產物溶離份且由旋轉蒸發器部分 濃縮，接著冷凍且凍乾以得到呈白色非晶形固體狀之中間 物3 6(三氟乙酸鹽）（800 mg)。 NMR (CD3OD，500 MHz，ppm) δ 0.79 (s，3H), 0.80 (d， 3H，部分遮蔽），0.83 (s, 3H)，0.88 (d，J=6.6 Hz，3H)，0.92 (d, J=6.8 Hz, 3H), 1.20 (s, 3H), 1.23 (s, 3H), 1.24-2.16 (m), 2.21 (m, 1H), 2.62 (m, 1H), 2.74 (s, 3H), 2.88 (s, 1H), 3.02 (m, 1H), 3.42 (d, J=11.7 Hz, 1H), 3.44-3.67 (m, 4H), 3.76-3.85 (m, 2H), 3.76-3.85 (m, 2H), 3.86-3.96 (m, 2H), 4.00 (m, 1H), 4.04-4.14 (m，2H), 5.60 (m，1H)。 質譜：（ESI) m/z=630.54 (M+H)。 中間物37 (lS，4aR，6aS,7R，8R,10aR，10bR,12aR，14R，15R)-8-[(lR)-l，2- 142430.doc • 81 · 201011004 二甲基丙基]_ 14-肼基-15-羥基-HhJ，8,9,1〇,ioa iob u 12，12a_十二氫-l，6a，8，10a-四甲基一丑-Ma-氧雜丙橋_2//_菲 并[l，2-c]哌喃_7_甲酸
h2nnh2
EtOH (步 #2) 步驟1 : 在至溫下將三氟化删合二乙醚（12.3 mL ’ 97.9 mmol)緩 慢添加至
[(1/?)-1，2-二甲基丙基]_ 15-羥基-14-甲氧基4,6,617,8,9, 10，10a，10b，l l，12，12a-十二氫-l，6a，8，10a-四甲基-47/-1，4玨- 氧雜丙橋菲并[l，2-c]旅喃-7-甲酸（來自合成中間物1之 步驟2的產物化合物；5 g，9.96 mmol)及N-胺基鄰苯二甲 醯亞胺（1.94 g，1.20 mmol)於1，2-二氣乙烷（112 mL)中之溶 液中。在50°C下加熱反應混合物隔夜且使其冷卻至室溫。 使反應混合物在EtOAc與水之間分溶，且分離各層。以 EtOAc萃取水層。乾燥（Na2S04)經合併之有機層且在減壓 下濃縮。藉由以於庚烷中之0-50% EtOAc溶離進行急驟層 析來純化殘餘物以得到呈淺黃色固體狀之產物（4.16 g， 142430.doc -82- 201011004 66%) » JH NMR (400 MHz, CD3OD) δ 0.71-0.82 (m, 9H) 0.86 (d, J=6.69 Hz, 3H) 0.91 (d, /=6.78 Hz, 3H) 1.20 (d, J=15.72 Hz, 20H) 1.94 (d, /=17.67 Hz, 1H) 2.10 (d, /=12.89 Hz, 1H) 2.20 (dt, J=13.61, 6.84 Hz, 1H) 2.29 (dd, 7=13.57, 6.49 Hz, 1H) 2.85 (s, 1H) 3.26 (d, /=9.52 Hz, 1H) 3.35 (s, 2H) 3.42 (s, 2H) 3.69 (d, J=11.67 Hz, 1H) 4.05 (ddd, /=11.69, 9.49, 6.49 Hz, 1H) 5.47 (d, J=5.86 Hz, 1H) 7.58-8.08 (m, ® 4H)。 步驟2 : 在室溫下將單水合肼（13 mL，267 mmoi)添加至來自步 驟 1 之產物（4.16 g ’ 6.58 mmol)於 EtOH( 140 mL)中之溶液 中，且攪拌反應混合物隔夜。將反應混合物傾入水（約2〇〇 mL)與EtOAc(250 mL)之混合物中，且添加飽和NaCl水溶 液（100 mL)以產生白色沈丨殿物。藉由抽吸過滤收集固體， 以水洗滌’且在漏斗上乾燥。在減壓下與甲醇一起蒸發來 β 移除剩餘水。在真空中移除過量溶劑以得到呈白色固體狀 之中間物 37(3.24 g，100%)。 NMR (400 MHz, CD3OD) δ 0.70-0.81 (m, 12H) 0.84 (d, /=6.64 Hz, 3H) 0.91 (d, J=6.78 Hz, 3H) 1.24 (d, 7=13.76 Hz, 19H) 1.98-2.13 (m, 2H) 2.28-2.35 (m, 1H) 2.38 (dd, /=13.40, 6.37 Hz, 1H) 2.73 (s, 1H) 3.14 (d, J=9.47 Hz 1H) 3.35 (d, J=11.67 Hz, 1H) 3.46 (s, 2H) 3.62 (ddd, 7=11.62, 9.54, 6.32 Hz, 1H) 3.70 (d, 7=11.71 Hz, 1H) 5.55 142430.doc -83- 201011004 (d，/=5.71 Hz，lH) ° 中間物38 (lS,4aR，6aS，7R，8R，10aR，1〇bR，12aR，14R，15R)-8-[(lR)-l，2- 二曱基丙基]·15-經基-14-[5-(4-°比咬基）-1//-1，2,4-三吐-1-基]-l,6,6a,7,8,9,l0，10a，10b，ll，12,12a-十二氫-l，6a，8，10a-四甲基_4好-l，4a-氧雜丙橋_2//-菲并[l，2-c]派喃-7-甲酸（4-曱氧基苯基）曱酯
步驟1 : 將中間物 37(3.24 8,6.45 111111〇1)及1^-[(1五)-(二曱基胺基） 次甲基]0 比淀-4-甲酿胺（1.26 g，7.10 mmol)於 HOAc(100 mL)中之溶液抽空且以氮沖洗。在氮氣下於90°C下加熱溶 液1小時。使溶液冷卻至室溫，且在減壓下移除乙酸。使 殘餘物在EtOAc與飽和NaHC03水溶液之間分溶，且分離各 層。以EtOAc萃取水層。以飽和NaCl水溶液洗滌經合併之 有機層，乾燥（Na2S04)，且在減壓下濃縮。藉由以於 CH2C12中之0%-10% MeOH溶離進行急驟層析來純化殘餘 142430.doc •84- 201011004 物以得到呈白色固體狀之產物（2.71 g，68%)。 !H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 0.74-0.83 (m, 9H) 0.87 (d, J=6.69 Hz, 3H) 0.91 (d, J=6.78 Hz, 3H) 1.08-1.72 (m, 15H) 1.71-2.00 (m, 5H) 2.06-2.26 (m, 3H) 2.26-2.42 (m, 1H) 2.85 (s, 1H) 3.41 (d, 7=11.81 Hz, 1H) 3.45-3.57 (m, 2H) 3.72-3.93 (m, 2H) 5.48 (d, J=5.66 Hz, 1H) 5.62 (ddd，J=ll.68, 9.82，6.47 Hz，1H) 7.90-7.93 (m，2H) 8.11 (s，1H) 8.74 (dd，《/=4.61，1.49 Hz, 2H)。 ® 步供2 : 向來自步驟1之產物（2.71 g，4.40 mmol)於DMF(30 mL) 中之溶液中添加碳酸鉀（12.0 g，88.0 mmol)及4-曱氧基苯 甲基溴（0.64 mL，4.40 mmol)。在室溫下攪拌混合物隔 夜。將反應混合物傾入水（約300 mL)中且以EtOAc萃取。 以飽和NaCl水溶液洗滌經合併之有機層，乾燥（Na2S〇4)， 且在減壓下濃縮。藉由以於CH2C12中之〇_1〇% MeOH溶離 φ 進行急驟層析來純化殘餘物以得到呈白色固體狀之中間物 38(2.60 g，80%) ° NMR (400 MHz，CDC13) δ 0.71 (d，《7=7.17 Hz, 6H) 0.78 (d, /=6.78 Hz, 3H) 0.81 (d, J=6.69 Hz, 3H) 0.87 (s, 3H) 1.04-1.57 (m, 11H) 1.68-1.92 (m, 4H) 1.97-2.28 (m, 3H) 2.59 (d, /=5.27 Hz, 1H) 2.81 (s, 1H) 3.41 (d, J=12.15 Hz, 1H) 3.44 (s, 2H) 3.79 (s, 3H) 3.89 (d, /=12.01 Hz, 1H) 4.04 (dd, J=9.37, 5.27 Hz, 1H) 4.86 (d, 7=11.96 Hz, 1H) 5.03 (d, /=11.96 Hz, 1H) 5.28 (d, J=5.66 Hz, 1H) 5.73 (td, 142430.doc •85- 201011004 7=10.30, 7.17 Hz, 1H) 6.85 (〇 τ a 〇 74 H (q，>4.82 Hz，2H) 7.25 (d， /-8.74 HZ，2H) 7 75 (dd j 8 74 fd 7 ς 4.54, 1,46 Hz，2H) 7.98 (S，1H) 8.74 (d，J=5 86 Hz，2H)。 實例 _另有指示’否則以下實例中所述之含有驗性胺基之 化合物H氟乙酸鹽形式分離。因&，若適用則提及 反應「得到標題化合物」或「提供標題化合物」、「得到」 特定實例編號、「製備標題化合物」及類似語言係指呈三 氟乙酸鹽形式之標題化合物。至親本游離胺之轉化可由此 項技術中已知之標準方法（例如以適當無機驗（諸如
NaHC03)中和）來實現。其他所要胺鹽可以習知方式藉由使 游離驗與適宜之有機酸或無機酸反應來製備。或者:所要 胺鹽可自—I乙酸鹽藉由採用適當離子交換樹脂來直接製 備0 實例6(租序） (15,4ai?,6a5,7i?,8i?,10ai?,10b^,12ai?,14i?,15i?)-15-[[(2/?)- 2-胺基-2,3-二甲基丁基]氧基]_14_(3_溴一丑_124三唑 基）-8-[(li〇-l，2_ 二甲基丙基 12，12a-十二氫-l，6a，8，10a-四甲基氧雜丙橋_27/ 菲 并[l，2-c]哌喃-7-甲酸（實例6A) 及 (\S,43.R,6aS,7 R,SR, 1 Oa,R, 1 Obi?, 12ai?, 14R, 15^)-1 5 2-胺基-2,3-二甲基丁基]氧基]-14-(5-溴-/好-1，2,4_三唑_K 基）-8-[(li〇-l，2-二甲基丙基]_i，6,6a，7,8,9，l〇，i〇a，i〇b,n 142430.doc -86- 201011004 12，12a-十二氫_i，6a，8，10a-四曱基-47/-l，4a-氧雜丙橋-^_菲 并[l，2-c]哌喃-7-甲酸（實例6B) 及 (15,4ai?,6a(S',7JR,8i2,10a^510bi?512ai?, 14^,1 5^)-1 5-[[(2Λ). 2-胺基-2,3-二甲基丁基]氧基]-14-(3-溴-//Μ，2,4·三峻 基）-8-[(li?)-l，2-二甲基丙基] 12,12&-十二氫_1，63,8，1〇3-四曱基一7/-1，4&-氧雜丙橋_27/-菲 并[l，2-c]哌喃-7·甲酸（實例6C)
BF3OEt2(54 μΐ ’ 0.426 mmol)添加至中間物 6(26.0 mg， 0.043 mmol)於1，2-二氣乙烷（0_43 mL)中之經攪拌溶液中。 將反應混合物加熱至50°C，其為淺黃色溶液。1.75小時 後，LMCS及1H NMR顯示中間物6完全消耗。將反應混合 物冷卻至室溫，蒸發溶劑，且將所得殘餘物置於高真空 下。將殘餘物溶解於曱醇中且在19x150 mm Sunfire製備型 C18 OBD 10 μιη管柱上以乙腈/水+0.1% TFA溶離進行單次 142430.doc -87- 201011004 HPLC運作來分離。合併含有最快溶離區位異構體之概c 溶離份，在減壓下蒸發溶劑，且使殘餘物自乙醇及苯中凍 乾以得到呈白色固體狀之實例6八(3 6 mg)。合併含有第二 洛離區位異構體之HPLC溶離份，在減壓下蒸發溶劑，且 使殘餘物自乙醇及苯中凍乾以得到呈白色固體狀之實例 6B(13.1 mg)。合併含有最慢溶離區位異構體之HpLc溶離 份，在減壓下蒸發溶劑，且使殘餘物自乙醇及笨中凍乾以 得到呈白色固體狀之實例6C(5.8 mg)。 實例6A : 4 NMR (CD3OD，600 MHz，ppm) δ 0.76 (s，3H，Me), 0.76 (d, 3H, Me), 0.81 (d, 3H, Me), 0.84 (d, 3H, Me), 0.85 (d, 3H, Me), 0.88 (s, 3H, Me), 0.89 (d, 3H, Me), 0.94 (s, 3H, Me), 1.16 (s, 3H, Me), 1.20 (s, 3H, Me), 1.22-1.35 (m), 1.40-1.44 (m), 1.46-1.65 (m), 1.73-1.96 (m), 2.11-2.22 (m), 2.43 (br dd, 1H, H13), 2.79 (br d, 1H), 2.84 (s, 1H, H7), 3.49 (d, 1H), 3.53 (d, 2H), 3.60 (d, 1H), 3.73 (br d, 1H), 3.94 (d, 1H), 5.50 (dd, 1H, H5), 5.72-5.80 (br m, 1H, H14), 9.29 (br s, 1H，三唑）。 質譜：（ESI) m/z=717.32 (719.32) (M+H)。 實例6B : NMR (CD3OD, 600 MHz，ppm) δ 0.75 (s，3H, Me)， 0.76 (d, 3H, Me), 0.79 (d, 3H, Me), 0.83 (d, 3H, Me), 0.84 (d, 3H, Me), 0.88 (s, 3H, Me), 0.89 (d, 3H, Me), 0.91 (s, 3H, Me), 1.13 (s, 3H, Me), 1.19 (s, 3H, Me), 1.22-1.34 (m), 142430.doc •88- 201011004 1.39- 1.43 (m), 1.46-1.56 (m), 1.58-1.64 (m), 1.72-1.95 (m), 2.09-2.21 (m), 2.30 (dd, 1H, H13), 2.83 (s5 1H, H7), 2.85 (d, 1H), 3.48 (d, 1H), 3.48 (d, 1H), 3.54 (dd, 1H), 3.60 (d, 1H), 3.88 (d, 1H), 3.95 (d, 1H), 5.47 (dd, 1H, H5), 5.71-5.77 (m，1H，H14)，8.10 (s, 1H，三唑）。 質譜：（ESI) m/z=717.32 (719.32) (M+H)。 實例6(：: 1H NMR (CD3OD, 600 MHz, ppm) δ 0.76 (s，3H，Me)， 0.77 (d, 3H, Me), 0.82 (d, 3H, Me), 0.85 (d, 3H, Me), 0.86 (s, 3H, Me), 0.86 (d, 3H, Me), 0.89 (d, 3H, Me), 0.92 (s, 3H, Me), 1.16 (s, 3H, Me), 1.20 (s, 3H, Me), 1.22-1.34 (m), 1.39- 1.44 (m), 1.48-1.65 (m), 1.76-1.96 (m), 2.11-2.22 (m), 2.41 (dd, 1H, H13), 2.72 (d, 1H), 2.84 (s, 1H, H7), 3.47 (d, 1H), 3.50 (d, 1H), 3.52 (dd, 1H), 3.58 (d, 1H), 3.72 (d, 1H), 3.91 (d, 1H), 5.48 (dd, 1H, H5), 5.51-5.57 (m, 1H, H14), 8.52 (s，1H，三唑）。 質譜：（ESI) m/z=717.32 (719.32) (M+H)。 實例11(中間物） (1S ,4aR,6a.S,7R,SR, 1 Oai?, 1 Obi?, 12ai?, 14R, 1 5/?)-1 5-[[(2jR)-2-胺基-2,3,3-三甲基丁基]氧基]-14-(5-溴-7/M,2,4-三嗤-l-基）-8-[(1 及)-1,2-二曱基丙基]-l,6,6a，7,8,9,l〇，i〇a，i〇b，ll， 12，12&-十二氫-1，6&，8，10&-四甲基-4//-1，4玨-氧雜丙橋_2//'_菲 并[1,2-c]哌喃-7-甲酸 142430.doc • 89 - 201011004
藉由類似於實例6中所流夕招皮 . . τ 之程序’但以中間物起始’ 製備標題化合物且將其分離成白色固體。 H NMR (CD3OD, 500 MHz，ppm) δ 0.77 (d，3H，部分遮 蔽），0.77 (s，3H)，0.86 (d, 3H，部分遮蔽），0·86 (s，9H)， 0.90 (d，3H，部分遮蔽），〇 9〇 (s，3H), 〇 93 (s，3H), i 15 (s， 3H), 1.21 (s, 3H), 1.22-1.67 (m), 1.78-1.98 (m), 2.14 (m, 1H), 2.19 (m, 1H), 2.32 (dd, J=13.5 Hz, 6.4 Hz, 1H), 2.84 (s, 1H), 2.91 (d, J=l〇.l Hz, 1H), 3.51 (d, J=11.8 Hz, 1H), 3.56 (dd, J=11.7 Hz, 1.9 Hz, 1H), 3.62 (d, J=11.6 Hz, 1H), 3.65 (d, J=9.8 Hz, 1H), 3.93 (d, J=9.8 Hz, 1H), 3.99 (d, J=11.9 Hz，1H)，5.49 (m, 1H)，5.78 (m, 1H)，8.08 (s，1H)。 質譜：（ESI) m/z=733.58, 735.57 (M+H)。 實例37 (15,4aie,6a,S,7i?,8i?J10aJR,10bi?,12ai?514i?,15JR)-15-[[(2i?)- 2-胺基-2,3-二甲基丁基]氧基]-8-[(1及)-1，2-二甲基丙基]_14· [5-[[(l-曱基乙基）胺基]幾基]三嗤基]_ 1，6,6已，7,8,9,10，10&，1013，11,12，12&-十二氫-1,6&，8，1〇&-四甲 基4//-l，4a-氧雜丙橋-2//•菲并[l，2-c]哌喃-7-曱酸（實例 37C) 142430.doc -90- 201011004
參將]^-(1-甲基乙基）-111-1,2,4-三唑-3-甲醯胺（42.〇111§， 0.272 mmol)及 BF3〇Et2(68 pL，0_537 mmol)添加至中間物 6(32.6 mg，0.054 mmol)於 1,2-二氣乙烧（1.0 mL)中之經攪 拌溶液中。將反應混合物加熱至50°C，其為淺黃色溶液。 4.5小時後，LCMS及1H NMR顯示中間物6至C14位之三種 三唑區位異構體之混合物的轉化率為約75%。4.75小時 後，向反應混合物中再添加BF3〇Et2(30 μΐ，0.23 7 mmol)。 6小時後，將反應混合物冷卻至室溫，蒸發溶劑，且將所 〇 得殘餘物置於高真空下。將殘餘物溶解於甲醇中且在 19χ 150 mm Sunfire製備型C1 8 OBD 10 μηι管柱上以乙腈/水 + 0.1% TFA溶離進行單次HPLC運作來分離。總流動速率為 20 mL/min且HPLC方法採用12分鐘20%-100%乙腈/水梯 度，繼之以6分鐘乙腈沖洗。合併最快溶離區位異構體之 HPLC溶離份，在減壓下蒸發溶劑，且使殘餘物自乙醇及 苯中凍乾以得到呈白色固體狀之異構體A(4.3 mg)。合併第 二溶離區位異構體之HPLC溶離份，在減壓下蒸發溶劑， 142430.doc -91 · 201011004 且使殘餘物自乙醇及以; 東乾以得到呈白色固體狀之異構 體Β(2·5 mg)。合併最慢溶離區位異構體之肌。溶離份， 在減Μ下蒸發溶劑’且使殘餘物自乙醇及苯中;東乾以得到 呈白色固體狀之實例37C(10.5 mg)。 實例37C : H NMR (CD3OD5 500 MHz, ppm) δ 0.78 (s, 3H, Me), 0.79 (d, 3H, Me), 0.81 (d, 3H, Me), 0.82 (s, 3H, Me), 0.86 (d, 3H, Me), 0.88 (d, 3H, Me), 0.89 (s, 3H, Me), 0.92 (d, 3H, Me), 1.16 (s, 3H, Me), 1.22 (s, 3H, Me), 1.24-1.37 (m), 1.25 (d, 3H, Me), 1.28 (d, 3H, Me), 1.41-1.47 (m), 1.49-1.58 (m), 1.60-1.68 (m), 1.76-1.98 (m), 2.12-2.25 (m), 2.41 (dd, 1H, H13), 2.76 (d, 1H), 2.86 (s, 1H, H7), 3.48 (d, 1H), 3.52 (d, 1H), 3.54 (dd, 1H), 3.63 (d, 1H), 3.93 (d, 1H), 3.96 (d, 1H), 4.15-4.23 (m, 1H, CONCH), 5.48 (dd, 1H, H5), 6.61-6.69 (m，1H，H14)，8.04 (s，1H ’ 三唑），8.56 (d，1H， CONH)。 質譜：（ESI) m/z=724.35 (M+H)。 實例38 2,3-二甲基-2-(曱基胺基）丁基]氧基]_8-[(1/^_1，2-二曱基丙 基]-14-[5-[[(l-甲基乙基）胺基]羰基]三唑-l-基]-1，6,6&，7,8,9，10，10\1013，11，12,12&-十二氫-1，63,8,103-四甲 基-4iM，4a-氧雜丙橋-2//-菲并[1,2-c]哌喃-7-甲酸 142430.doc •92- 201011004
將N-(l-甲基乙基）-i//-l，2,4-三唑-3-甲醯胺（753.1 mg ’ 4.88 mmol)及 BF3OEt2(1.3 mL，10·26 mmol)添加至中間物 8(602.2 mg，0_978 mmol)於 1，2-二氯乙烧（14.0 mL)中之經 攪拌溶液中。將反應混合物加熱至50°C ’其為白色懸浮 φ 液。6小時後，LCMS及1H NMR顯示中間物8完全消耗。將 反應混合物冷卻至室溫且使其在乙酸乙酯（100 mL)與飽和 NaHCO3(50 mL)之間分溶。以乙酸乙酯（1χ5〇 ml)萃取水 層。合併有機層，經硫酸鎂乾燥，且過濾。在減壓下蒸發 溶劑以得到淺黃色殘餘物。將殘餘物溶解於甲醇中且在 19χ 1 50 mm Sunfire製備型Cl 8 OBD 10 μιη管柱上以乙腈/水 + 0.1% TFA溶離進行15次HPLC運作（每次運作約40毫克）來 純化。總流動速率為15 ml/min且HPLC方法採用12分鐘 〇 20%-100%乙腈/水梯度，繼之以7分鐘乙腈沖洗。合併含有 所要產物之HPLC溶離份且在減壓下蒸發溶劑以得到呈無 色殘餘物形式之標題化合物（450 mg)。 NMR (CD3OD, 600 MHz, ppm) δ 0.74 (s, 3H, Me), 0.76 (s, 3H, Me), 0.77 (d, 3H, Me), 0.81 (d, 3H, Me), 0.85 (d, 3H, Me), 0.86 (d, 3H, Me), 0.89 (s, 3H, Me), 0.89 (d, 3H, Me), 1.13 (s, 3H, Me), 1.20 (s, 3H, Me), 1.22-1.37 (m), 1.24 (d, 3H, Me), 1.26 (d, 3H, Me), 1.39-1.44 (m), 1.47- 142430.doc -93- 201011004 1.54 (m), 1.58-1.65 (m), 1.78-1.95 (m), 1.98-2.03 (m), 2.09-2.21 (m), 2.38 (dd, 1H, H13), 2.40 (s, 3H, NMe), 2.83 (s, 1H, H7), 2.92 (d, 1H), 3.47 (d, 1H), 3.52 (dd, 1H), 3.61 (d, 1H), 3.63 (d, 1H), 3.89 (d, 1H), 4.02 (d, 1H), 4.14-4.20 (m, 1H, CONCH), 5.45 (dd, 1H, H5), 6.58-6.65 (m, 1H, H14)，8.02 (s, 1H，三唑），8.56 (d, 1H, CONH)。 質譜：（ESI) m/z=738.78 (M+H)。 實例39 (l,S,4aJR,6a5,7^,8i?,l〇ai?,10bJR,12ai?,14i?,15i?)-15-[[(2i?)-2,3-二甲基-2-(甲基胺基）丁基]氧基]·8-[(ΐπ)-1,2-二曱基丙 基]-14-[5-[[(1-甲基乙基）胺基]羰基]-7//_ι，2,4-三唑-1-基]- 1，6,63,7,8,9，10，10汪,1013，11，12，12&-十二氫，1，6&，8，1〇3-四甲 基-6-側氧基l，4a-氧雜丙橋-2丑-菲并[l，2-c]旅喃-7-甲 酸
將1^-(1-甲基乙基）-//7-1，2,4-三。垒-3-甲醯胺（82.3 111经， 0.534 mmol)及 BF3OEt2(200 μί，1.578 mmol)添加至 基）-15-[[(2i〇-2,3-二甲基-2-(甲基胺基）丁基]氧基]_8-[(1及)-1，2-二甲基丙基]-l，6,6a，7,8,9,10，10a，10b，ll,12，12a-+: 氫-l，6a，8，10a-四甲基-6-側氧基-#/f-l，4a-氧雜丙橋_2孖_菲并 142430.doc •94· 201011004 [l，2-c]t>底鳴-7-甲酸（國際專利公開案第w〇 2007/127012號 中之實例152的游離驗形式’該案以全文引用的方式併入 本文中；70.2 mg ’ 0.107 mmol)於 1,2-二氣乙烷（1.5 ml)中 之經攪拌溶液中。將反應混合物加熱至50它，其為淺琥拍 色溶液。5 0小時後’將反應混合物冷卻至室温，在減壓下 蒸發溶劑’且將所得殘餘物置於高真空下。將殘餘物溶解 於甲醇中且在19x150 mm Sunfire製備型C18 OBD 10 μιη管 柱上以乙腈/水+0.1% TFA溶離進行兩次HPLC運作（每次運 作約3 5毫克）來純化《總流動速率為15 mi/min且HPLC方法 採用12分鐘20°/。-100%乙腈/水梯度’繼之以7分鐘乙腈沖 洗。合併產物HPLC溶離份，在減壓下蒸發溶劑，且使殘 餘物自乙醇及苯中凍乾以得到呈白色固體狀之標題化合物 (24.2 mg，0.028 mmol)。 !H NMR (CD3OD, 600 MHz, ppm) δ 0.75 (s, 3H, Me), 0.76 (d, 3H, Me), 0.80 (s, 3H, Me), 0.82 (d, 3H, Me), 0.86 (d, 3H, Me), 0.87 (d, 3H, Me), 0.92 (s, 3H, Me), 0.94 (d, 3H, Me), 1.08 (s, 3H, Me), 1.24 (d, 3H, Me), 1.26 (d, 3H, Me), 1.28-1.33 (m), 1.36-1.48 (m), 1.52-1.56 (m), 1.66-1.72 (m), 1.67 (s, 3H, Me), 1.74-1.81 (m), 1.87-2.04 (m), 2.18-2.25 (m), 2.41 (s, 3H, NMe), 2.43 (dd, 1HS H13), 2.68-2.73 (m), 2.92 (d, 1H), 3.09 (s, 1H, H7), 3.50 (d, 1H), 3.60 (dd, 1H), 3.64 (d, 1H), 3.67 (d, 1H), 3.94 (d, 1H), 4.06 (d, 1H), 4.14-4.22 (m, 1H, CONCH), 5.74 (d, 1H, H5), 6.64-6.72 (m, 1H，H14)，8.04 (s，1H，三唑），8.58 (d, 1H，CONH)。 -95- 142430.doc 201011004 質譜：（ESI) m/z=752.73 (M+H) 〇 實例40 (1 8i?,10ai?5l Obi?, 12aJ?, 14/?,15^)-15-[[(2^)- 2,3-二甲基-2-(曱基胺基）丁基]氧基]_g_[(ay 2_二甲基丙 基]-14-[5-[(曱基胺基）羰基]_π_12,4_三唑-^基p 1，6,6已,7,8,9，10，10汪，101>，11，12，12&-十二氫-1，6&,8，10&-四曱 基-6-侧氧基-4/f-l，4a-氧雜丙橋_2/f-菲并[i,2-c]旅喃-7-甲 酸
藉由類似於針對實例39所述之程序，但採用N-曱基-7好-1，2,4 -二啥-3-甲酿胺’製備標題化合物且將其分離成白色 固體》 !H NMR (CD3OD, 600 MHz, ppm) δ 0.73 (s, 3Η, Me), 0.76 (d, 3H, Me), 0.80 (s, 3H, Me), 0.81 (d, 3H, Me), 0.85 (d, 3H, Me), 0.87 (d, 3H, Me), 0.93 (s, 3H, Me), 0.94 (d, 3H, Me), 1.08 (s, 3H, Me), 1.30 (m), 1.40 (m), 1.46 (m), 1.52-1.56 (m), 1.67 (s, 3H, Me), 1.68-1.80 (m), 1.84-2.03 (m), 2.22 (m), 2.40 (s, 3H, NMe), 2.43 (dd, 1H, H13), 2.54 (d, 1H), 2.70 (m), 2.90 (s, 3H, CONMe), 2.95 (d, 1H), 3.08 (s, 1H, H7), 3.49 (d, 1H), 3.59 (dd, 1H), 3.64 (d, 1H), 3.68 (d, 1H), 3.94 (d, 1H), 4.08 (d, 1H), 5.74 (d, 1H, H5), 6.74 142430.doc •96- 201011004 (m, 1H，H14)，8.02 (d，1H，三唑Η)。 質譜：（ESI) w/z=724.70 (M+H)。 實例41 (15*,4αΛ，6α5·，77?，8/?，10α/?，1〇Μ，12απ，14/?，15π)-14·[5-(胺 基幾基1，2,4-三0坐-1 -基]-1 5-[[(2i?)-2-胺基-2,3-二曱基 丁基]氧基]-8-[(1Λ)-1，2-二甲基丙基]-l，6,6a，7,8,9，10，10a, 10b，11，12,12a-十二氮-1,6a,8,10a-四曱基1,4a-氧雜丙 橋-2//-菲并[1,2-c]哌喃-7-甲酸
將N-(三乙基矽烧基）-7//-1,2,4-三唑-3-甲醯胺（78.6 mg， 0.347 mmol)及BF3OEt2( 130 μί，1.026 mmol)添加至中間物 6(41.6 mg，0.069 mmol)於 1,2-二氣乙燒（1·15 ml)中之經授 拌溶液中。將反應混合物加熱至50°C，其為棕褐色懸浮 液。2小時後’ LMCS及1H NMR顯示中間物6完全消耗。將 反應混合物冷卻至室溫，蒸發溶劑，且將所得殘餘物置於 高真空下。將殘餘物溶解於曱醇中且在19\15〇11111181111^^ 製備型C18 OBD 10 μιη管柱上以乙腈/水+0.1% TFA溶離進 行單次HPLC運作來純化》總流動速率為15 方法採用12分鐘20%-100%乙腈/水梯度，繼之以7分鐘乙腈 沖洗。合併含有所要產物之HPLC溶離份，在減壓丁蒸發 >谷劑’且使殘餘物自乙醇及苯中；東乾以得到呈白色固體狀 142430.doc -97- 201011004 之標題化合物（9.0 mg)。 JH NMR (CD3OD, 600 MHz, ppm) δ 0.76 (s, 3H, Me), 0.77 (d, 3HS Me), 0.80 (d, 3H, Me), 0.80 (s, 3H, Me), 0.84 (d, 3H, Me), 0.85 (d, 3H, Me), 0.87 (s, 3H, Me), 0.89 (d, 3H, Me), 1.14 (s, 3H, Me), 1.20 (s, 3H, Me), 1.22-1.35 (m), 1.39-1.44 (m), 1.47-1.55 (m), 1.58-1.65 (m), 1.73-1.95 (m), 2.09-2.21 (m), 2.39 (dd, 1H, H13), 2.80 (d, 1H), 2.84 (s, 1H, H7), 3.45 (d, 1H), 3.51 (d, 1H), 3.51 (dd, 1H), 3.60 (d, 1H), 3.93 (d, 1H), 3.95 (d, 1H), 5.46 (dd, 1H, H5), 6.64-6.71 (m，1H，H14), 8.02 (s，1H，三唑）。 質譜：（ESI) w/z=682.71 (M+H)。 實例42 (1*5,4&及，635,7/?，8/?，10&及，101)/?，12旺/?，14及，15幻-14-[5-(胺 基羰基）-^-1，2,4-三唑-1-基]-15-[[(2/〇-2-(二曱基胺基）-2,3-二甲基丁基]氧基]_8_[(1幻-u-二甲基丙基]4,6637,8, 9，10，10&，101)，11,12，12&-十二氫-1，63,8，10&-四甲基-4//-1，4&- 氧雜丙橋-2//-菲并[1,2-c]派喃-7-甲酸
將乙酸（2 pL ’ 0.035 mmol)、37% 甲醛水溶液（5.4 μι， 0.073 mmol)及1.0 Μ氰基硼氫化鈉之thF溶液（67 pL， 0.067 mmol)添加至 142430.doc -98- 201011004 14及，15/〇-14-[5-(胺基羰基）_7//-1，2,4-三唑-1-基]-15-[[(2；?)- 2-胺基-2,3-二曱基丁基]氧基]二曱基丙基]_ 1，6,63,7,8,9，10，10&，1013，11，12，123-十二氫-1，68,8，10&-四甲 基-#M，4a-氧雜丙橋_2好_菲并[i，2-c]哌喃-7-甲酸（實例 41，13.3 mg，0.017 mmol)於甲酵（0.33 ml)中之經攪拌混 濁溶液中。反應混合物為混濁溶液。6小時後，LCMS顯示 起始物質完全消耗。以曱醇稀釋反應混合物，在減壓下蒸 發溶劑，且將所得殘餘物置於高真空下。將殘餘物溶解於 甲醇中且在19x150 mm Sunfire製備型C18 OBD 10 μπι管柱 上以乙腈/水+0.1% TFA溶離進行單次HPLC運作來純化。 總流動速率為15 ml/min且HPLC方法採用12分鐘200/0-1〇〇〇/。 乙猜/水梯度’繼之以7分鐘乙腈沖洗。合併產物HPLC溶 離份且在減壓下蒸發溶劑以得到呈無色殘餘物形式之標題 化合物。 'H NMR (CD3OD, 600 MHz, ppm) δ 0.75 (s, 3Η, Me), 〇·76 (d, 3H, Me), 0.85 (d, 3H, Me), 0.86 (s, 3H, Me), 0.89 (d, 3H, Me), 0.92 (s, 3H, Me), 0.93 (d, 3H, Me), 0.94 (d, 3H, Me), 1.12 (s, 3H, Me), 1.19 (s, 3H, Me), 1.21-1.34 (m), 1.39-1.43 (m), 1.46-1.54 (m), 1.58-1.64 (m), 1.71-1.94 (m), 2.08-2.13 (m), 2.14-2.21 (m), 2.24-2.31 (m), 2.37 (dd, 1H, H13), 2.64 (s, 3H, NMe), 2.71 (s, 3H, NMe), 2.83 (s, 1H, H7), 3.14 (d, 1H), 3.49 (d, 1H), 3.50 (dd, 1H), 3.60 (d, 1H), 3.69 (d, 1H), 3.75 (d, 1H), 4.06 (d, 1H), 5.43 (dd, 1H, H5), 6.63-6.70 (m，1H，H14)，8.05 (s，1H，三唑）。 -99- 142430.doc 201011004 質譜：（ESI) w/z=710.66 (M+H) 實例43 基羰基）-7丑-1，2,4-三嗤-1-基]-8-[(li?)_i,2-二曱基丙基]-15-[[(2及）-2-(乙基胺基）-2,3-二曱基丁基]氧基卜 l，6,6a，7,8,9，10，l〇a，l〇b,ll,12，12a-+:|L_i，6a，8,10a-raf 基-4//-l，4a-氧雜丙橋菲并[i,2-c]哌喃-7-甲酸
步驟1 : 將乙酸（65 μΐ，1.135 mmol)、乙醛（0.41 m卜 7.26 mmol) 及1.0 Μ氰基蝴氫化鈉之THF溶液（2.3 ml，2.30 mmol)添加 至中間物6(338.0 mg ’ 0.562 mmol)於曱醇（5.6 ml)中之經 攪拌溶液中。反應混合物為無色溶液。4小時後，LMCS顯 示中間物6完全消耗。使反應混合物在乙酸乙酯（1 〇〇 ml)與 水（100 ml)之間分溶。以乙酸乙酯（lx50 ^1)萃取水層。合 併有機層’經硫酸鎂乾燥，且過濾。在減壓下蒸發溶劑且 使殘餘物自乙醇及苯中凍乾以得到呈白色固體狀之產物 142430.doc -100- 201011004 (337.5 mg) ° lH NMR (CD3〇D, 500 MHz, ppm) δ 0.78 (s, 3H, Me), 0.79 (d, 3H, Me), 0.82 (s, 3H, Me), 0.88 (d, 3H, Me), 0.92 (d, 3H, Me), 1.02 (d, 3H, Me), 1.04 (d, 3H, Me), 1.16 (s, 3H, Me), 1.19 (s, 3H, Me), 1.23 (s, 3H, Me), 1.24-1.35 (m), 1.38 (t, 3H), 1.40-1.46 (m), 1.48-1.55 (m), 1.58-1.68 (m), 1.72-1.88 (m), 1.95-2.02 (m), 2.08-2.14 (m), 2.18-2.25 (m), 2.27-2.35 (m), 2.60 (dd, 1H, H13), 2.87 (s, 1H, H7), 2.98 ® (d, 1H)，3.07-3.15 (m，1H, NCH2), 3.28-3.35 (經遮蔽之多 重峰，1H，NCH2)，3.37 (d，1H)，3.38 (s，3H, OMe)，3.44 (s， 2H), 3.70 (d, 1H), 3.72 (d, 1H), 3.90 (d, 1H), 4.22-4.29 (m, 1H，H14)，5.57 (dd, 1H，H14)。 質譜：（ESI) w/z=630.58 (M+H)。 步驛2 : 將N-(三乙基碎烷基三唑-3-曱醯胺（220.0 mg，0.972 mmol)及 BF3OEt2(0.37 ml，2.92 mmol)添加至來 Ο
自步驟1之產物化合物（122.8 11^，0.195 111111〇1)於1，2-二氣 乙烷（3.2 ml)中之經攪拌溶液中。將反應混合物加熱至 - 50°C，其為淺棕褐色懸浮液。2·5小時後，LMCS及1H NMR • 顯示起始物質完全消耗。將反應混合物冷卻至室溫，蒸發 溶劑’且將所得殘餘物置於高真空下。將殘餘物溶解於甲 醇中且過濾（0.45 μηι針筒過濾器）所得白色懸浮液，隨後在 19x150 mm SUnfire製備型ci8 〇BD 10 μιη管柱上以乙腈/水 + 0· 1 % TFA溶離進行三次HPLC運作（每次運作約4丨毫克）來 142430.doc -101 - 201011004 純化。總流動速率為15 ml/min且HPLC方法採用12分鐘 20%-100%乙腈/水梯度，繼之以7分鐘乙腈沖洗。合併產物 HPLC溶離份，在減壓下蒸發溶劑，且使殘餘物自乙醇及 苯中凍乾以得到呈白色固體狀之標題化合物（21.6 mg)。 *H NMR (CD3〇D, 600 MHz, ppm) δ 0.73 (s, 3Η, Me), 0.75 (s, 3H, Me), 0.76 (d, 3H, Me), 0.79 (d, 3H, Me), 0.85 (d, 3H, Me), 0.88 (d, 3H, Me), 0.88 (s, 3H, Me), 0.89 (d, 3H, Me), 1.12 (s, 3H, Me), 1.20 (s, 3H, Me), 1.21-1.35 (m), 1.26 (t, 3H), 1.39-1.44 (m), 1.46-1.54 (m), 1.58-1.65 (m), 1.74-1.95 (m), 2.01-2.07 (m), 2.08-2.13 (m), 2.14-2.22 (m), 2.38 (dd, 1H, H13), 2.66-2.73 (m, 1H, NCH2), 2.80-2.87 (m, 1H, NCH2), 2.83 (s, 1H, H7), 2.96 (d, 1H), 3.48 (d, 1H), 3.51 (dd, 1H), 3.60 (d, 1H), 3.65 (d, 1H), 3.87 (d, 1H), 4.06 (d, 1H), 5.44 (dd, 1H, H5), 6.64-6.72 (m, 1H, H14), 8.03 (s, 1H ’三嗤）。 質譜：（ESI) w/z=710.66 (M+H)。 實例44 (1*5,4&及，6&5,7及，8及，10&及，101)/?，12&及，14/?,15；?)_14-[5-(胺 基羰基）-7//-1,2,4-三唑-1-基]-15-[[(2及）-2-胺基-2,3,3-三曱 基丁基]氧基]-8-[(li?)-l,2-二曱基丙基]-l，6,6a,7,8,9,10,10a, 10b，11，12,12a-十二氮- l，6a，8,10a-四甲基1，4a-氧雜丙 橋菲并[l，2-c]派喝-7 -甲酸 142430.doc -102- 201011004
以N-(三乙基石夕烧基万~1，2,4_三°坐-3 -甲酿胺（669 mg， 2.95 mmol)、BF3〇Et2(l.〇7 mL，8.44 mmc^)依序處理中間 物 14(520 mg，0.844 mmol)於二氣乙烷（5.7 mL)中之溶 液，且將此混合物在1氣下加熱至5 0 °C。2小時後，將反 應物冷卻至室溫’且以飽和NaHC〇3中止反應。使混合物 在乙酸乙酯與飽和NaHCCb之間分溶且以水洗滌有機相（添 加少量甲醇以幫助溶解沈澱物）。乾燥（MgS04)有機相且在 真空中濃縮以得到白色固體。藉由製備型HPLC(3〇χ 1〇〇 mm Waters Sunfire管柱，5 μιη，UV偵測，10-100% MeCN/ 水與0.05% TFA，經12分鐘，5次運作）實現純化。合併產 物溶離份（所要產物為在此等條件下溶離之第三區位異構 體）且由旋轉蒸發器部分濃縮，接著冷凍且凍乾以得到呈 白色非晶形固體狀之標題化合物（三氟乙酸鹽）（255 mg)。 *H NMR (CD3OD, 500 MHz, ppm) δ 0.77 (s, 3Η), 0.78 (d, 3H ’ 部分遮蔽），〇 8i (s，3H)，0.85 (s，9H)，0.86 (d, 3H，部 分遮蔽），0.89 (s，3H)，0.90 (d，3H，部分遮蔽），1.14 (s， 3H), 1.21 (s, 3H), 1.22-1.67 (m), 1.78-1.97 (m), 2.14 (m, 1H), 2.19 (ms 1H)j 2.41 (dd, J=13.3 Hz, 6.4 Hz, 1H), 2.84 (d, J=9.8 Hz, 1H), 2.84 (s, 1H), 3.46 (d, J=11.8 Hz, 1H), 3.52 (d，J=U.4 HZ，1.8 Hz, 1H)，3.62 (d，J=11.6 Hz，1H)， 3.70 (d, J=9.8 Hz, 1H), 3.94-4.0 (m, 2H), 5.47 (m, 1H), 142430.doc -103· 201011004 6.73 (m, 1H)，8.02 (s, 1H)。 質譜：m/z=696.50 (M+H)。 實例44至鹽酸璺之轉化 將實例4 4二氟乙酸鹽（2 5 5 mg ’ 0.3 15 mm ο 1)溶解於甲醇 (1.5 mL)中且以3 mL 1:1 MeCN/H20稀釋溶液。將溶液加 載至Dowex® 1X8呈氣化物形式之離子交換樹脂（1〇 g，約 1.8 meq/g)管柱上，且以1:1 MeCN/H2〇(約} 5倍管柱體積） 溶離管柱。在真空中濃縮溶離液以移除大部分乙腈，且接 者冷床及柬乾以得到226 mg呈白色固體狀之鹽酸鹽。 實例45 (15,,4ai?s6a(S,,7i?,8/?510a/?J10bi?,12a/?,14i?,15/?)-8-[(li?)-lj2- 二甲基丙基]-14-[5-[(甲基胺基）羰基；|_7//-1,2,4-三唑-1-基]_ 15-[[(2/?)-2,3,3-三甲基_2_(甲基胺基）丁基]氧基]_ 1，6,6&，7,8,9，1〇，1〇&，1〇13，11，12，12&-十二氫-1，6&，8，1〇3-四甲 基-4i/-l，4a-氧雜丙橋菲并[i,2-c]哌喃-7-甲酸
以N-曱基-7ίΜ，2,4-三唑-3-甲醯胺（75 mg，0.65 mmol)、BF3〇Et2(0.15 mL，1.1 mm〇l)依序處理中間物 16(75 mg ’ O.ii mmol)於二氣乙烷（1」mL)中之溶液，且將 此混合物在氮氣下加熱至5〇°c。！ ·5小時後，將反應物冷卻 至室溫’接著在真空中濃縮。將粗產物混合物懸浮於曱醇 142430.doc -104- 201011004 (3 mL)中且經燒結玻璃漏斗過濾。藉由製備型 HPLC(19xl00 mm Waters Sunfire管柱，5 μπι ’ UV摘測， 30-100% MeCN/水與0.05% TFA，經20分鐘）純化濾液。合 併產物溶離份（所要產物為在此等條件下溶離之第三區位 異構體）且由旋轉蒸發器部分濃縮，接著冷凍且凍乾以得 到呈白色非晶形固體狀之標題化合物（38 mg)。 *H NMR (CD3OD, 500 MHz, ppm) δ 0.76 (s, 3Η), 0.77 (d, 3H，部分遮蔽），0·80 (s，3H), 0.85 (d，J=6.8 Hz, 3H)，0.90 (d, J=7.0 Hz, 3H), 0.91 (s, 9H), 0.93 (s, 3H), 1.13 (s, 3H), 1.20 (s, 3H), 1.22-1.56 (m), 1.62 (m, 1H), 1.75-1.96 (m), 2.12 (m, 1H), 2.19 (m, 1H), 2.39 (dd, J=13.5 Hz, 6.5 Hz, 1H), 2.53 (s, 3H), 2.84 (s, 1H), 2.92 (d, J=4.3 Hz, 3H), 3.12 (d, J=11.2 Hz, 1H), 3.51 (d, J=11.8 Hz, 1H), 3.52 (dd, J=11.4 Hz, 2.1 Hz, 1H), 3.62 (d5 11.4 Hz, 1H), 3.78 (d, J=11.8 Hz, 1H), 3.84 (d, J=11.2 Hz, 1H), 4.03 (d, J=9.9 Hz, 1 Hz), 5.45 (m, 1H), 6.65 (m, 1H), 8.02 (s, 1H), 8.79 (m, 1H)。 質譜：m/z=724.79 (M+H)。 實例46 1 Oai?，1 Obi?，1 2a/?，14及，1 5i?)-14-[5-(胺 基幾基）心//-1，2,4-三 〇坐-1-基]-8-[(l；?)-l，2-二甲基丙基]_i5_ [[四氫-4-(甲基胺基）_2丹_哌喃_4-基]曱氧基 10，10a，10b，l l，12，12a-十二氫- l，6a,8，l〇a-四曱基 氧雜丙橋-2孖-菲并[i，2-c]旅喊-7-甲酸 142430.doc -105- 201011004
以N-(三乙基石夕炫基）-7i/-l，2,4-三》坐-3-甲醯胺（323 mg， 1.43 mmol)、BF3OEt2(0.36 mL，2.86 mmol)依序處理中間 物 28(180 mg ’ 0.286 mmol)於二氣乙烷3 mL)中之溶 液’且將此混合物在氮氣下加熱至55°C。1小時後，將反 應物冷卻至室溫’接著在真空中濃縮。將粗產物混合物懸 浮於甲醇（3 mL)中且經燒結玻璃漏斗過濾。藉由製備型 HPLC(19xl00 mm Waters Sunfire管柱，5 μπι，UV價測， 30-100% MeCN/水與0.05% TFA，經20分鐘）純化渡液。合 併含有所要產物之溶離份（所要產物為在此等條件下溶離 之第三區位異構體）且由旋轉蒸發器部分濃縮，接著冷柬 且凍乾以得到呈白色非晶形固體狀之標題化合物（8〇 mg)。 !H NMR (CD3OD, 500 MHz, ppm) δ 0.77 (s, 3Η), 0.78 (d, 3H，部分遮蔽），〇·87 (d，J=6 6 Hz，3H), 0.91 (d，3H，部分 遮蔽），0.92 (s，3H)，1.14 (s，3H)，1.22 (s，3H)，1.23-1.58 (m)，1.64 (m, 2H)，1.74-1.98 (m)，2.13 (m，1H)，2.20 (m, 1H)，2.38 (dd，部分遮蔽，ih)，2.40 (s，3H), 2.85 (s，1H)， 2·94 (m，1H)，3·35 (t，2H，部分遮蔽），3.49 (d，1H，部分遮 蔽），3.52 (dd，1H，部分遮蔽），3.61 (d，1H，部分遮蔽）， 3·62 (m，1H，部分遮蔽），3.80 (m，1H，部分遮蔽），385 142430.doc 201011004 (m，2H，部分遮蔽），4.15 (d，J=9.9 Hz，1H)，5.46 (m，1H)， 6.65 (m, 1H), 8.08 (s，1H)。 質譜：m/z=710.67 (M+H)。 實例47-62 使用類似於前述實例中所述之方法製備以下化合物：
47 RA=Me RU=H RUI=H RIV=H (l*S，4a/?,6aS,7i?，8i?，10a/U〇biU2ai?,14/U5i〇-14-[5-(胺基羰基 I，2,4-三唑-1-基]-8-[(li〇-l,2-二曱基丙基]-15-[[(2i?>2,3-二甲基-2-(甲 基胺基）丁基]氧基]-1,6加，7,8,9，10，10&?1〇15，11，12，12&-十二氫-1加，8,1(^-四甲基-4//-1知-氧雜丙橋-2丑-菲并丨1,2-(：]哌喃-7-甲酸 'H NMR (CD3OD, 600 MHz, ppm) δ 0.74 (s, 3H, Me), 0.76 (s, 3H, Me), 0.76 (d, 3H, Me；, 0.82 (d, 3H, Me), 0.85 (d, 3H, Me), 0.86 (d, 3H, Me), 0.90 (d, 3H, Me), 0.90 (s, 3H, Me), 1.12 (s, 3H, Me), 1.20 (s, 3H, Me), 1.22-1.35 (m), 1.39-1.44 (m), 1.47-1.55 (m), 1.58-1.65 (m), 1.75-1.95 (m), 1.98-2.05 (m), 2.09-2.21 (m), 2.39 (dd, 1H, H13), 2.40 (s, 3H, NMe), 2.83 (s, 1H，H7)，2.96 (d，1H)，3.47 (d，1H)，3.51 (dd，1H)，3.60 (d, 1H)，3_63 (d, 1H)，3.88 (d，1H), 4.05 (d，1H)，5.45 (dd，1H, H5), 6.63-6.70 (m，1H, H14), 8.03 (s，1H，三吐）。 質譜：（ESI) m/z=696.64 (M+H)。 48 R*=n-Pr Rn=H Rm=H RIV=H (li’，4a/f，6ai’，7if，8JU〇aiU〇biU2a^，14i?，15i?)-14-[5-(胺基羰基 HH-1，2,4-三嗤-1-基]-8-[(li?)-l，2_ 二曱基丙基；办2,3·二甲基_2_(丙 基胺基）丁基]氧基]-1，6加,7,8,9，10，1〇3，101),11，12，12&-十二氫-1，6a>8,10a-四曱基-你-1，4a-氧雜丙橋菲并「1,2-cl哌喃-7-甲酴 Ή NMR (CD3OD, f 0.87 (d, 3H, Me), 0.< 3H，Me)，1.22 (s，3t 1.98 (m), 2.00-2.08 ( 1H, H7), 3.00 (d, ll· 4.08 (d, 1H), 5.47 (d< 質譜：（ESI)m/z=72 »υυ Mnz, ppm; ό u./4 (s, 3Η, Me), 0.78 (s, 3H, Me), 0.79 (d, 6H 2Me) ?0 (d, 3H, Me), 0.91 (s, 3H, Me), 0.92 (d, 3H, Me), 1.02 (t, 3H), 1.15 (s I，Me)，1.24-1.37 ㈣，1.41-1.46 (m), 1.49-1.57 (m) 1.60-1.73 (m)，1.78: m)，2.11-2.24 ㈣，2.39 (dd, 1H，H13)，2.70-2.81 (m，2H，NCH2)，2.86 (s i), 3.50 (d, 1H), 3.54 (dd, 1H), 3.63 (d, 1H), 3.69 (d, 1H), 3.88 (d, lffi :!，1H，H5)，6.66-6.74 (m，1H，H14)，8.06 (s，1H，三唾）。 ’ 4·61 (M+H)。 142430.doc -107- 201011004 49 R*=H Rn=H Rm=Me RIV=H (15,4成635’7及，8尺10〇/?，101)足12〇/?，14足157?)-15-[[(2及)-2-胺基-2,3-二 甲基丁基]氧基]-8-[(li?)-l，2_二甲基丙基J-叫5-[(甲基胺基)羰基]_你 1，2,4-三唾-1-基].1，6,6&?7,89，1〇1〇£14〇13，11，12，12心十二氫_1加，8,1〇&_ 四甲基'你-1，4a.氧雜丙橋-2//-菲算f〗lei哌咗_7-甲赭 忠，(d，3H，Me)，°.77 (S，3H，Me)，0 79 (d，3H, Me)， Voo 〇Λ5α (S，3H> Me), 0,89 (d, 3H, Me), 113 (S5 3H^ Me)> 120 (s, 3H, Me), 1.22-1.34 (m), 1.40-1.44 (m)，1.48-1.5& (m), 1.58-1.65 ㈣，1.74-1 95 (m) 2 10- 2.21 ㈣，2.38 (dd，1H，H13)，2·80 (d，1H)，2.83 (s，1H，H7)，2.90 (S, 3li，聰e)，3 3.51 (d, 1H), 3.52 (dd, 1H), 3.61 (d, 1H), 3.93 (d, 1H), 3.94 (d, 1H), 5.45 (dd 1H H5) 6 68 (m, 1H，H14), 7.99 (s，1H，三嗤）。 v ^ ，m， 質譜：（ESI) m/^=696.33 (M+H)。 50 R*=H Rn=H Rm=Me RIV=Me (i：>，4a/(，〇aV/i，8/?，l〇aiU〇M，12a/U4iU5i〇-15-[[(2i?)-2-胺基-2,3-二 曱基丁基]氧基]-14-[5_[(二甲基胺基)叛基]心职二‘三唑小^]·8_ [(li?)-l，2-二曱基丙基]_1，6,6&，7,8 9，1〇，1〇&，1%，1112，123_十二氮_ l^a^lOa-四曱基雜丙橋_2if-菲并[l，2_el旅喊.7-审输 ΉΝΜ (d, 3H, 3H, Me 2.04 (m 3.16 (s, (d, 1H) 質譜： κ (Uj3uu，ow Jvuiz，ppm) u./(> (s，3H, Me), 0.77 (d，3H，Me), 0_79 (s 3H—Me) 0 85 Me), 0.87 (d, 3H, Me), 0.88 (s, 3H, Me), 0.89 (d5 3H, Me), 0.92 (d, 3li MeVl 14 is :)，1_20 (s, 3H，Me)，1.22-1.32 ⑽，1.40-1.44 ⑽，1.48-1.56 ⑽，1.58-1’^ 〇, 2.10-2.21 ㈣,2.33 (dd，1H，H13)，2.73 (d，1H)，2.84 (s，1H, H7)，2.98 (s 3(^kMe) 3H, NMe), 3.46 (d, 1H), 3.51 (dd, 1H), 3.57 (d, 1H), 3.61 (d, lA 3.86 d ΐίί) 3 87 ，5.47 (dd，1H，H5)，5.61 (m, 1H, H14)，8.10 (s，1H，三唆）1 s J.»/ (ESI) w/z=710.48 (M+H)。 51 R1=Me Rn=H Rul=Me RIV=H (以，4〇/<，63\7足8足 10ai?，10bi?，12ai?，14i?，l 5/?)-l 5-[[(2i?)-2,3-二甲某-2- ]ίί(ίΤ，2.二甲基丙基H4-[5-[:甲基胺基课 基]-i/f-l，2,4-二唾-1-基]-1，6加，7,8,9，10靡，101)，11，12，12&-十-氫- l，6a，8，10a-四甲基-4//-l，4a-氧雜丙橋·2//_ 莊莽 n,2-cl 哌H 田** *H NMR (CD3OD, 500 MHz, ppm) δ 0.74 (s, 3H, Me), 0.78 is. 3H. Mel 0707^--^
Jn, ivie;, 1.ZZ jn, x.zo-i.jo 1.^1-1.47 (m), 1.49-1.57 (m) 1 60 1 fiR 1.77-1.98 ⑽，1.99-2.07 ⑽，2.11-2.24 ㈣，2.40 (dd，1H，H13)，2.41 (S, 3I^ ’ 1H, H7), 2.93 (d, 3H, CONMe), 2.98 (d, 1H), 3.50 (d, 1H), 3.54 (dd, 1H)S 3 64 Ml m3 66 (d, 1H), 3.91 (d, 1H), 4.07 (d, 1H), 5.47 (dd, 1H, H5), 6.66-6.73 (m, 1H, H14) 8 04 rs 1H '唑)，8.80 (q, 1H, CONH)。 ’ . m 52 R*=Me Rn=Me Rm=Me RIV=H 基)擬基]-///-1,2,4_二°坐-1-基 H，6,6a，7,8,9，10，10al0blll2 氫-1，’，8,10a-四甲基喜1，4a·氧雜丙橋_2从菲并，2_“_甲総一 142430.doc 108- 201011004 ❹ *H NMR (CD3OD, 600 MHz, ppm) δ 0.75 (s, 3H, Me), 0.76 (d, 3H, Me), 0.85 (s, 3H, Me), 0.85 (d, 3H, Me), 0.89 (d, 3H, Me), 0.92 (d, 3H, Me), 0.92 (s, 3H, Me), 0.94 (d, 3H, Me), 1.11 (s, 3H, Me), 1.19 (s, 3H, Me), 1.21-1.36 (m), 1.39-1.43 (m), 1.46-1.54 (m), 1.58-1.65 (m), 1.70-1.77 (m), 1.77-1.94 (m), 2.08-2.13 (m), 2.14-2.21 (m), 2.23-2.30 (m), 2.37 (dd, 1H, H13), 2.64 (s, 3H, NMe), 2.70 (s, 3H, NMe), 2.83 (s, 1H, H7), 2.92 (d, 3H, CONMe), 3.13 (d, 1H), 3.50 (d, 1H), 3.50 (dd, 1H), 3.61 (d, 1H), 3.69 (d, 1H), 3.76 (d, 1H), 4.06 (d, 1H), 5.43 (dd, 1H, H5), 6.64-6.71 (m，1H，H14), 8.03 (s，1H，三嗤)，8.77 (q，1H，CONH)。 質譜：（ESI) m/z=724.47 (M+H) 53 Ιττ， R^i-Pr Rn=H Rm=Me R^H 基]-15-[[(2幻-2,3-二曱基-2-(丙基胺基)丁基]氧基]-14-[5-[(甲基胺基） 羰基]-/丑-1,2,4-三唑-1-基]-1，6加,7,8,9，10,1〇351015，11，12，123-十二氫-1加，8，1(^-四甲基-4丑-1，43-氧雜丙橋-2//-菲并[1，2-(：]哌喃-7-甲酸 0.76 (d, 3H, Me), 0.85 (d, 3H, Me), 0.87 (d, 3H, Me), 0.88 (s, 3H, Me), 0.89 (d, 3H, Me), 0.99 (t, 3H), 1.12 (s, 3H, Me), 1.20 (s, 3H, Me), 1.21-1.35 (m), 1.39-1.44 (m), 1.47-1.54 (m), 1.58-1.69 (m), 1.75-1.95 (m), 1.98-2.05 (m), 2.08-2.03 (m), 2.14-2.22 (m), 2.36 (dd, 1H, H13), 2.67-2.77 (m, 2H, NCH2), 2.83 (s, 1H, H7), 2.91 (d, 3H, CONMe), 2.96 (d, 1H), 3.48 (d, 1H), 3.51 (dd, 1H), 3.61 (d, 1H), 3.66 (d, 1H), 3.87 (d, 1H), 4.04 (d, 1H), 5.44 (dd, 1H, H5), 6.66-6.73 (m，1H，H14)，8.01 (s，1H，三嗤),8.79 (q，1H, CONH)。 質譜：(ESI) m/z=738.50 (M+H) 54 Ιττή 丨 R'=Me Rn=H Rm=Me RIV=Me (1&4〇/?，635,7兄8足10〇/?，101^，12〇/?，14足15外14-[5-[(二曱基胺基）羰 基]-说-1，2,4-三唑小基]-15-[[(2J?)-2,3-二甲基-2-(曱基胺基)丁基]氧 基]-8-[(li?)-l,2-二甲基丙基]-l，6,6a，7,8,9，10，10a，10b，ll，12，12a--f*: 氫-1加，8,1〇3-四甲基-4丑-1，43-氧雜丙橋-2//-菲并[1,2-(：]哌喃-7-甲酸 0.85 (d, 3H, Me), 0.89 (d, 3H, Me), 0.90 (d, 3H, Me), 0.90 (d, 3H, Me), 0.92 (s, 3H, Me), 1.14 (s, 3H, Me), 1.20 (s, 3H, Me), 1.22-1.35 (m), 1.39-1.44 (m), 1.47-1.65 (m), 1.58-1.65 (m), 1.79-1.96 (m), 2.03-2.10 (m), 2.09-2.14 (m), 2.15-2.21 (m), 2.31 (dd, 1H, H13), 2.33 (s, 3H, NMe), 2.83 (s, 1H, H7), 3.11 (s, 3H, CONMe), 3.16 (s, 3H, CONMe), 3.17 (d, 1H), 3.48 (d, 1H), 3.50 (dd, 1H), 3.56 (d, 1H), 3.77 (d, 1H), 3.82 (d, 1H), 3.96 (d, 1H), 5.46 (dd, 1H, H5), 5.64-5.70 (m, 1H, H14), 8.10 (s, 1H，三唑）。 質譜：（ESI)m/z=724.55 (M+H) 55 Ιττ η X R^t Rn=H Rm=Me R^lVle (15,4a/?，6a5,7ii，8iU〇a/U〇WU2ai?，14i?，15i〇-14-[5-[(二甲基胺基）羰 基]-///-1，2,4-三唑-1 -基]-8-[(li?)-l，2-二甲基丙基]-15-[[(2i?)-2-(乙基胺 基)-2,3-二甲基丁基]氧基]-1,6,6+7,8,9，10，10〇5101)，11，12，12&-十二氫-lAaAlOa-四甲基-你-l，4a-氧雜丙橋-2«·菲并[l，2-c]哌喃-7-甲酸 0.81 (d, 3H, Me), 0.85 (d, 3H, Me), 0.88 (d, 3H, Me), 0.89 (d, 3H, Me), 0.91 (s, 3H, Me), 1.14 (s, 3H, Me), 1.20 (s, 3H, Me), 1.22-1.36 (m), 1.34 (t, 3H), 1.39-1.44 (m), 1.47-1.56 (m), 1.58-1.65 (m), 1.79-2.05 (m), 2.10-2.22 (m), 2.30 (dd, 1H, H13), 2.82-2.89 (m, 1H, NCH), 2.83 (s, 1H, H7), 2.91-2.97 (m, 1H, NCH), 3.12 (s, 3H, CONMe), 3.16 (s, 3H, CONMe), 3.20 (d, 1H), 3.50 (d, 1H), 3.51 (d, 1H), 3.56 (d, 1H), 3.79 (d, 1H), 3.84 (d, 1H), 3.96 (d, 1H), 5.47 (dd, 1H, H5)，5.69-5.75 (m，1H，H14)，8.09 (s，1H，三唑）。 質譜：（ESI) »//2=738.65 (M+H)。 142430.doc •109- 201011004 56 R'=H Rn=H RnI=Et RW=H (lS，4a/?，6aS，7i?，8i?，l〇ai?，l〇biU2ai?，14i?,15i?)-15-[[(2i〇-2-胺基-2,3-二 甲基丁基]氧基]-8-[(li?)-l，2-二甲基丙基]-14-[5-[(乙基胺基)羰基]-讯-1，2,4-三唑-1-基]-1,6,60^7,8,9，10，10&，101)，11，12，12&-十二氫-1加，8，1(^-四甲基-相-1，4a-氧雜丙橋-刀/-菲并[I，2-c]哌喃-7-甲酸 'Η ΝΜ 0.79 (s, (s, 3Η, 1.65 (π 3.34-3. 1Η), 5. 質譜： R (CD3OD, 600 MHz, ppm) δ 0.76 (s, 3H, Me), 0.77 (d, 3H, Me), 0.78 (d, 3H, Me), 3H, Me), 0.84 (d, 3H, Me), 0.85 (d, 3H, Me), 0.88 (d, 3H, Me), 0.89 (s, 3H, Me), 1.14 Me), 1.20 (s, 3H, Me), 1.21 (t, 3H), 1.22-1.34 (m), 1.40-1.44 (m), 1.48-1.55 (m), 1.58-i), 1.74-1.95 (m), 2.10-2.21 (m), 2.39 (dd, 1H, H13), 2.77 (d, 1H), 2.84 (s, 1H, H7), 45 (m), 3.46 (d, 1H), 3.50 (d, 1H), 3.52 (dd, 1H), 3.61 (d, 1H), 3.92 (d, 1H), 3.93 (d, 46 (dd，1H，H5)，6.67 (m，1H, H14), 8.00 (s，1H，三-坐）。 (ESI) »j/z=7 10.48 (M+H)。 57 R*=Me Rh=H Rnl=Et RIV=H (1440^,63^7/^8/^100^,101^,123^,14^15/0-15-1^(2^)-2,3-二甲基-2-(甲基胺基)丁基]氧基]-8-[(li?)-l，2-二甲基丙基]-14-[5-[(乙基胺基)羰 基]-讯-1，2,4-三唑小基]_1，6加，7,8,9，10,10屯101)，11，12，12&-十二氫-1，6〇58，10玨-四甲基-4好-1，43-氧雜丙橋-12//-菲并[1,2-<:]哌喃-7-曱酸 1.20 (s, 3H，Me)，1.21 (t，3H)，1.21-1.35 (m)，1.39-1.44 ⑽，1.47-1.54 ㈣，1.58-1.65 ㈣， 1.77-1.95 (m), 1.97-2.04 (m)，2.09-2.14 ⑽，2.15-2.22 ⑽，2·38 (dd，1H，H13)，2.40 (s，3H， NMe), 2.83 (s, 1H, H7), 2.92 (d, 1H), 3.35-3.44 (m, 2H, CONCH2), 3.47 (d, 1H), 3.51 (dd, 1H), 3.61 (d, 1H), 3.63 (d, 1H), 3.89 (d, 1H), 4.03 (d, 1H), 5.44 (dd, 1H, H5), 6.63-6.70 (m, 1H, H14), 8.02 (s，1H，三嗤)，8.83 (t, 1H, CONH)» 質譜：（ESI) m/z=724.84 (M+H) 58 *HNM R*=H Rn=H Rni=Et Rlv=Et R (CD3OD, f 〔i 6’，4a/i，6aS'，7i?，8iU 0a/?，1 Obi?, 12a/?，14足 15/?)-15-[[(2i?)-2-胺基-2,3-二 甲基丁基]氣基]_1·4_[5·[( —乙基胺基)幾基]-·///-1,2,4-三β坐-1-基]-8-[(1/?)-1，2-二甲基丙基]-1，6加，7,8,9，10,10士1〇13，11，12,123-十二氫-1加，8，1(^-四甲基-办/-1，43-氧雜丙橋-2^-菲并[1，2-(；]哌喃-7-甲酸 >00 MHz, 〇Dm^ δ 0.78 is. MM η ίο (a iu π 714 \λ^λ “一v——，u JAA，iVAq，umc^，^ 、s， 0.87 (d，3H, Me)，0.90 (s，3H, Me)，0.91 (d，3H，Me)，0.92 (d，3H, Me), 0.95 (d，3H, Me), 1.17 (s, 3H，Me), 1.22-1.37 ㈣，1‘23 (s，3H，Me), 1.25 (t, 3H), 1.29 (t, 3H), 1.41-1.47 ㈣，1.49-1.68 ㈣，1.80-1.99 (m)，2.01-2.10 ㈣，2.12-2.24 (m)，2.27 (dd，1H，H13)，2.74 (d，1H), 2.86 (s, 1H, H7), 3.20-3.28 (m, 1H, CONCH2), 3.42-3.59 (m, 2H, CONCH2), 3.48 (d, 1H), 3.54 (s, 2H), 3.66 (d, 1H), 3.69-3.77 (m, 1H, CONCH2), 3.85 (d, 1H), 3.87 (d, 1H), 5.45 (dd, 1H, H5), 5.55-5.63 (m，1H，H14)，8.11 (s，1H，三唑）。 質譜：（ESI)/w/z=738.79(M+H)。 59 R*=H Rn=H Rin=n-Pr R^H (1 S，4a/?，6aS,7i?，8iU OaiU 〇WU 2ai，14足15；?)-15-[[(2i?)-2-胺基-2,3-二 曱基丁基]氧基]-8-[(1及)-1,2-二甲基丙基;μ4_[5_[(丙基胺基)羰基]·///_ 1，2,4-三唑-1 -基]-1,6,6^7,8,9,1 〇, 1 〇a，i 此，11，12,12a-十二氫-1，6a,8,10a-四甲基-4F-l，4a-氧雜丙橋菲#丨丨2-cl礆喃-7-甲酸 JH NMR (CD3OD, 600 MHz, ppm) δ 0.76 (s, 3H, Me), Ο.77 (d, 3H, Me), 0.78 (d, 3H, Me), 0.79 (s, 3H, Me), 0.83 (d, 3H, Me), 0.85 (d, 3H, Me), 0.87 (s, 3H, Me), 0.89 (d, 3H, Me), 0.96 (t, 3H), 1.13 (s，3H, Me), 1.20 (s, 3H, Me), 1.22-1.34 ㈣，1·4〇_1·44 ⑽，1.48-1.55 ⑽，1_58-1.65Jm), 1.74-1.95 ㈣，2.10-2.21 (m), 2.38 (dd，1H, H13\ 2.78 (d, 1H)，2.83 (s, 1H, H7), 142430.doc • 110- 201011004 ❹ 3.26-3.37 (m), 3.45 (d, 1H), 3.51 (d, 1H), 3.52 (dd, 1H), 3.60 (ά/ϊί^Τ^ΤΤίΗ) 3 93 ('d 1H)，5.45 (dd，1H，H5)，6.66 (m，1H, H14)，8.00 (s，1H，三唆)，8.79 (t，’m，NH)， Λ ( ’ 質譜：（ESI) w/z=724.48 (M+H)。 ’ ’
(15>,4〇/?，635,7足&/?，10〇/2,101)/?,12〇/?，14及，15尽15_『[(2及）2(-甲其脸 基)-2,3-二甲基T基]氧基]-8-[⑽-1，2-二曱基丙基 基)胺基]羰基]-说-1，2,4-三唑-1-基]-1，6,6357,8,9，1〇，1〇&1%111212 十二氫-1加，8，收-四甲基-你1，4&-氡雜丙橋_泌菲并，[1^1]；；21^_ 甲酸 *H NMR (CD3OD, 500 MHz, ppm) δ 0.77 (s, 3H, Me), 0.78"(d, 3ΪΓMe) 0 87~M 0.89 (s, 3H, Me), 0.91 (d, 3H, Me), 0.94 (s, 3H, Me), 0.94 (d, 3H, Me) 0 96 id 3H Vl4 (s, 3H, Me), 1.22 (s, 3H, Me), 1.23-1.37 (m), 1.27 (d, 3H), 1.29 (d, 3H)' 1 404 46 6r,V48 1_56 (m)，1.59-1.67 (m)，1.75-1.97 ⑽，2.10-2.15 ㈣，2.16-2.24 (m) 2 ;5-2 33 · 1H, H13)，2.67 (s, 3H，NMe)，2.74 (s，3H，NMe), 2.85 (s，1H，H7)，3 13 (d im G’2 3.53 (dd, 1H), 3.62 (d, 1H), 3.71 (d, 1H), 3.78 (d, 1H), 4.06 (d, 1H) 4 15-4 24 im 1H CONCH)，5.45 (dd，1H，H5), 6.59-6.67 (m，1H，H14)，8.07 (s，1H，坐）8 58 id，1H’ CONH) « 5 5 質譜：（ESI) »i/z=752.66 (M+H)。 61 ▲HNM R*=Et Rn=H Rin=i-Pr R,V=H R (CD3OD, i (li，4aii，oa!>，A/^iUi»a/U〇WU2a/U4/(，15ii)-8-[(li?)-l，2-二甲基丙 基Η5-[[(2Λ)-2-(乙基胺基)-2,3_二甲基丁基]氧基]甲基乙 基)胺基]羰基Hi/-1，2,4-三唑-1 -基]-1，6,6a，7,8,9,10,10¾ 10b，11,12,12a- 十二氫-lja^lOa-四甲基-姐·1，4α-氧雜丙橋-2//-菲并 甲酸 >00 MHz, ppm) δ 0.73 is, 3H, Me), 0.76 (s. 3H η 7Λ (a v 7 jr_r---/ - V-? ， ” * w \以，▲▼Avy，ν·,υ 、u， jn, lvici, 0.77 (d, 3H, Me), 0.85 (d, 3H, Me), 0.87 (d, 3H, Me), 0.88 (s, 3H, Me), 0.89 (d, 3H, Me), 1.12 (s, 3H, Me), 1.20 (s, 3H, Me), 1.22-1.37 (m), 1.24 (d, 3H, Me), 1.25 (t, 3H), 1.26 (d, 3H, Me), 1.39-1.44 (m), 1.47-1.55 (m), 1.58-1.65 (m), 1.76-1.95 (m), 1.99-2.06 (m), 2.08-2 13 (m) 2.14-2.22 (m), 2.38 (dd, 1H, H13), 2.65-2.72 (m, 1H, NCH2), 2.80-2.87 (m, 1H, NCH2) 2 83 (s, 1H, H7), 2.95 (d, 1H), 3.48 (d, 1H), 3.52 (dd, 1H), 3.61 (d, 1H), 3.66 (d, 1H), 3.88 (d； 1H), 4.04 (d, 1H), 4.14-4.21 (m, 1H, CONCH), 5.44 (dd, 1H, H5), 6.62-6.69 (m, 1H, H14), 8.02 (s, 1H，三唑)，8.55 (d, 1H, CONH)。 質譜：（ESI) m/z=752.66 (M+H) 62 RI=n-Pr Rn=H Rm=i-Pr R^H (1^40/^635,7^8^100^101^,123^14^15^-8-((1^.1,2-二甲基丙 基]-l5-[[(2i?)-2,3_二曱基-2-(丙基胺基)丁基]氧基]-l4-[5-[[(l-甲基乙 基)胺基]幾基]-说-1，2,4_三°坐-1-基]-1，6加，7,8,9，10，1〇3，1013，11，12,123-十二氫-1，6a，8,10a-四甲基，4a-氧雜丙橋菲并[1，2-c]哌喃-7-曱酸 !H NMR (CD3OD, 600 MHz, ppm) δ 0.72 (s, 3H, Me), 0.75 (d, 3H, Me), 0.76 (s, 3H, Me), 0.76 (d, 3H, Me), 0.85 (d, 3H, Me), 0.86 (d, 3H, Me), 0.88 (s, 3H, Me), 0.89 (d, 3H, Me), 0.99 (t, 3H), 1.12 (s, 3H, Me), 1.20 (s, 3H, Me), 1.22-1.37 (m), 1.24 (d, 3H, Me), 1.26 (d, 3H, Me), 1.39-1.44 (m), 1.47-1.55 (m), 1.58-1.70 (m), 1.78-1.95 (m), 1.96-2.03 (m), 2.09-2.14 (m), 2.15-2.22 (m), 2.36 (dd, 1H, H13), 2.68-2.78 (m, 2H, NCH2), 2.83 (s, 1H, H7), 2.94 (d, 1H), 3.48 (d, 1H), 3.52 (dd, 1H), 3.60 (d, 1H), 3.68 (d, 1H), 3.87 (d, 1H), 4.02 (d, 1H), 4.14-4.22 142430.doc -111- 201011004 (m，1H，CONCH), 5_44 (dd，1H，H5)，6.61-6.68 (m，1H, H14)，8.02 (s，1H，三啥、 1H，CONH)。 〜）’ 8·56 (d， 質譜：（ESI) m/z=766.56 (M+H)。 實例88-94 使用類似於前述實例中所述之方法製備以下化合物
88 R*=Me Rn=H Rni=H RIV=H (15,4ai?,6aS,7i?,8i?,10a/?,10bi?,12a/?,14i?,15i?)-14-[5-(l^r^^^^ 1，2,4·三唑-1-基]-8-[(1Λ)-1，2-二甲基丙基]-l5-[[(2i〇_2 (甲基胺基）丁基]氧基]-1，6,6〇?7,8,9，10，10〇5101>,11，1^1’2'<甲基-2~ 1,63,8，10&-四曱基-你-1，4汪-氧雜丙橋__2//-菲并『1，2-(十废4；^、十二羡- H NMR (CD3OD, 500 MHz, ppm) δ 0.76 (s, 3H), 077 (d, J=7.1 Hz, 3H) (d, J=6.6 Hz, 3H), 0.90 (d, J=6.9 Hz, 3H), 0.92 (s, 9H), 0.93 (s, 3H), 1.13 (；, 3m i 1.22-1.56 ㈣，1·63 (m，1H)，1.74-1.96 ㈣，2.12 (m，1H), 2.19 (m，1H), 2.39 ώ f〇 (S，3H), 6.4 Hz, 1H), 2.53 (s, 3H), 2.84 (s, 1H), 3.12 (d, J=11.2 Hz, 1H), 3.51 (d, J=ll 7 u； T3'2 (dd, J=11.6 Hz, 1.9 Hz, 1H), 3.61 (d, J=11.4 Hz, 1H), 3.77 (d, 1=11.9 Hz 1H)' 3-52 Hz，1H)，4.04 (d, J=10.1 Hz，1H), 5.45 (m，1H)，6.64 (m，ih)，8.04 (s，1H)。 （，J=l1.0 質譜：（ESI) w/z=710.77 (M+H)。 ’ ’ 89 RA=H Rn=H Rm=Me RIV=H (lSA^,6^JRMA〇^A〇bR,\2siR,UR,l5R)-l5-[[(2R)^^~^Z2fy-i 三甲基丁基]氧基]-8-[(1及)-1，2-二甲基丙基]-i4-[5-[(甲基胺基 ///-1，2,4-三唑-1-基]-1，6加，7,8,9，10，10〇51〇1>,11，12，12&-十二氫_ 1加，8，10&-四甲基-你-1，4&-氧雜丙橋_2汗_韮恭丨1-2_(^喃_7_甲年 *HNM (s, 9H), 3H), 1. 1H), 2. 3.53 (d (m，2H 質譜： k MHz，ppny 0 tu / (s，jHj，U.78 (S，3H)，0.78 (d，3H，部分遮蔽；）0·85 0_86 (d, 3H，部分遮蔽)，0·90 (s，3H), 0·91 (d，3H，部分遮蔽)，1.14 (s，3H) lii k 22-1.67 ㈣，1.77-1.97 ㈣，2.13 (m，1H)，2.19 (m，in), 2.40 (dd, J=13.3 Hz’ 6 4 Hz’ 83 (d，1H ’ 部分遮蔽)，2.84 (s，1H)，2.91 (d，J=4.3 Hz, 3H)，3.47 (d，J=11.9 kz 1H^’ d, J=11.7 Hz, 1.8 Hz, 1H), 3.62 (d, J=11.7 Hz, 1H), 3.69 (d, J=9.8 Hz, 1H), 3 94-3 97 5.46 (m，1H)，6.75 (m，1H)，8.00 (s，1H)，8.77 (m，iH)。 (ESI) m/z=710.62 (M+H) » ， 90 R*=H Rn=H Rin=Me R^Me (li，4a/i，6aV/i，8/i，l(Ja/i，luwc，12a/?，14i?,15i?)-15-[[(2i?)-2-胺基-2,3,3- 三甲基丁基]氧基]-14_[5-[(二甲基胺基)羰基]_你三嗤基^_ [(1及)-1，2-二曱基丙基]-1，6,6&,7,8,9，10，10屯1013,11，12，123-十二氫-l，6a»8，l〇a-四甲基-你-l，4a-氧雜丙橋·2//•菲并[12_c]哌喃_7_甲酸 142430.doc -112· 201011004 屯 NMR (CDgOD，500 MHz，ppm) δ 0.71 (s，3H)，0.77 (s，3H)，0.78 (d，3H，部分遮蔽） (d, J=6.8 Hz, 3H), 0.90 (d, J=6.8 Hz, 3H), 0.92 (s, 9H), 0.92 (s, 3H), 1.15 (s, 3H), 1.21 (s 3H^ 1.20-1.57 ㈣，1.63 (m，1H)，1.80-1.97 ⑽，2Λ3 (m, 1H)，2.19 (m，1H)，2.37 (dd，J=13’4 h^’ 6.5 Hz, 1H), 2.84 (s, 1H), 2.98 (d, 1=9.9 Hz, 1H), 3.14 (s, 3H), 3.16 (s, 3H), 3.48 (d J=12 4 Hz, 1H), 3.52 (dd, J-11.8 Hz, 2.0 Hz, 1H), 3.58 (d, J=llj Hz, 1H)} 3.85 (d, J=l〇.i Hz 1ΗΊ 3.90 (d, J=ll_9 Hz, 1H)，3.98 (d，J=10.1 Hz, 1H)，5.48 (m，1H), 5.79 (m，1H)，8.09 (s 1h5。’ 質譜：（ESI) /»/z=724.69 (M+H)。 ’ 91 R'=H Rn=H Rm=Et RIV=H (1*5,4〇/?，635,7足 8足10〇/?，1013足12〇/?,14足15；?)-15-[[(27?)-2-胺基--2,3,3-- 三曱基丁基]氧基]-8-[(li?)-l，2-二曱基丙基]-14·[5-[(乙基胺基)羰g]_ ii/-l，2,4-三唑-1-基]•1，6,6357,8,9，10,10〇51015，11，12，123-十二氫· l，6a，8，10a-四甲基-以/-1,43-氧雜丙橋-2?/-菲并[1,2-(；]略喃-7-甲酸 質譜：（ESI) w/z=724.48 (M+H)。 93 R*=H RU=H Rin=i-Pr RIV=H (lS，4ai?，6a5,7i?，8iU〇a/U〇W?，12a/U4iU5i?)-15-[[(2i〇-2-胺基-2,3,3-三甲基丁基]氧基]·8-[(1Λ)-1，2-二甲基丙基]-14-[5-[[(l -曱基乙基)胺 基]羰基]-历-1，2,4-三唑小基]-l,6,6a，7,8,9，10，10a，10b，ll，12，12a-十二 氫-1,6+8,10a-四曱基-4//-1，4a-氧雜丙橋-2//-菲并[1，2-c]哌喃-7-甲酸 *HNM (s, 9H), 3H), 1.： 1H), 2.] (d, J=l] Hz, 1H 9.3 Hz, 質譜： R (CD3OD，500 MHz，ppm) δ 0.77 (s, 3H) 0.77 (d，3H，部分遮蔽)，0.80 (s，3H)，0.85 0·86 (d, 3H，部分遮蔽)，0.89 (s, 3H), 0.90 (d, 3H，部分遮蔽)，1.14 (s, 3H)，1.21 (s， 24 (d, J=6.7 Hz, 3H), 1.27 (d, J=6.7 Hz, 3H), 1.23-1.63 (m), 1.78-1.97 (m), 2.13 (m, 19 (m, 1H), 2.40 (dd, J=13.2 Hz, 6.4 Hz, 1H), 2.79 (d, J=9.8 Hz, 1H), 2.84 (s, 1H), 3.47 1.9 Hz, 1H), 3.53 (dd, J=11.4 Hz, 1.8 Hz, 1H), 3.62 (d, J=11.5 Hz, 1H), 3.68 (d, J=9.9 ),3.94-3.97 (m, 2H), 4.18 (m, 1H), 5.47 (m, 1H), 6.72 (m, 1H), 8.01 (s, 1H), 8.52 (d, 1H)。 (ESI) iw/z=738.67 (M+H) » ❹ 94 R^Me Rn=H Rffl=i-Pr RW=H 基]-14-[5-[[(1-甲基乙基)胺基]羰基]-/丑-1，2,4-三唑-1-基]-15-[[(2/?)-2,3,3-三甲基-2-(甲基胺基）丁基]氧基]-l，6,6a57,8,9,10，10MOb，ll，12，12a-十二氫-l，6a58，10a-四曱基-办M,4a-氧雜丙橋-刀/-菲并丨l，2-c]哌喃-7-曱酸 [ΗΝΜ (d, J=6. 1.22-1」 2.12 (m (d, J=ll Hz, 1H 1H), 5> 質譜： R (CD3OD, 500 MHz，ppm) δ 0.76 (s，3H)，0.77 (d，3H，部分遮蔽)，0.83 (s，3H)，0.86 6 Hz, 3H), 0.90 (d, J=6.8 Hz, 3H), 0.92 (s, 9H), 0.93 (s, 3H), 1.13 (s, 3H), 1.20 (s, 3H), 56 (m), 1.25 (d, J=6.7 Hz, 3H), 1.27 (d, J=6.5 Hz, 3H), 1.63 (m, 1H), 1.77-1.96 (m), t, 1H), 2.19 (m, 1H), 2.39 (dd, J=13.3 Hz, 6.7 Hz, 1H), 2.51 (s, 3H), 2.84 (s, 1H), 3.08 1.2 Hz, 1H), 3.50 (d, J=11.9 Hz, 1H), 3.52 (dd, J=11.4 Hz, 2.0 Hz, 1H), 3.61 (d, J=11.5 ),3.78 (d, J=11.8 Hz, 1H), 3.84 (d, J=11.2 Hz, 1H), 4.00 (d, J=9.9 Hz, 1H), 4.18 (m, *5 (m, 1H)，6.57 (m, 1H)，8.03 (s，1H)，8.58 (d, J=8.2 Hz，1H) ° (ESI) m/z=752.82 (M+H)。 實例 100-102
使用類似於前述實例中所述之方法製備以下化合物·· 142430.doc -113 - 201011004
100 R'=Et Rn=Et RIU=H RIV=H (liS，4a/?，6aS，7i?，8iU〇a/U〇biU2a/U4iU5i?)-14-[5-(胺基羰基）-7乐 1，2,4-三峻-1-基]-l5-(2-胺基_2_乙基丁氧基)_8_[(⑻4,2-工甲基丙基]_ 1，6加，7,8,9，10，10心101)，11，12，12&-十二氫-1加，8，103-四甲基-你-1，4&-氧雜丙橋-2//-菲并[1，2-c]略喃-7-甲酸 Ή NMR (CDsOD，500 MHz，ppm) δ 0.64 (t，J=7.5 Hz, 3H), 0.76 (s，3H), 0.77 (d, 3H，部分 遮蔽)，& J=7_8 Hz, 3H)，0.86 (d，J=6.8 Hz，3H)，0,88 (s，3H)，0.9〇 (d，J=6.6 Hz，3H)，1.14 (s， 3H), 1.21 (s, 3H), 1.22-1.57 (m), 1.63 (m, 1H), 1.77-1.96 (m), 2.12 (m, 1H), 2.19 (m, 1H), 2·38 (dd, J=13·3 Hz，6.6 Hz, 1H)，2.83 (d，1H，部分遮蔽)，2.84 (s, 1H), 3.45 (d, 1H，部分遮 蔽)，3·46 (d，1H，部分遮蔽)，3.51 (dd，J=ll·4 Hz, 1.8 Hz，1H)，3.60 (d, J=11.7 Hz，1H)，3·91 (d，J=ll_9 H& 1H)，3·94 (d，J=9_9 Hz，1H), 5.45 (m，1H)，6_65 (m，1H)，8.02 (s，1H)。 質譜：（ESI) w/z=682.59 (M+H)。 101 R-Ht Rn=Et RUI=Me R1V=H 似械，635,77?，8及，10〇/?，101)足12沾，14足157?)-15-(2-胺基-2-乙基丁氧 基)-8-[(1及)-1，2·二曱基丙基]-H·!^[(甲基胺基)羰基]^4,2,4·三吐_ 1-基]-1，6,6木7,8,9，10，10〇5101)，11，12，123-十二氫-1,63?8，103-四甲基-你-1，4a-氧雜丙橋-2/ί-菲并『1,2-cl 〇底喊-7-甲餘 Ή NMR (CD3OD, 5 遮蔽)，0.78 (t，3H， 3H), 1.19-1.56 (m), (m), 2.37 (dd, J=13.2 3H), 3.44-3.47 (m, 2 (m, 2H), 5.45 (m, 1H 質譜：（ESI) w/z=69 00 MHz，ppm) δ U.62 (t，J=7.5 Hz，3H), 〇·76 (s，3H)，0.77 (d，3H，部分 0.86 (d, J=6.9 Hz, 3H), 0.88 (s, 3H), 0.90 (d, 3H), 1.14 (s, I'm4 λλΪ?5 (m, 1H), L77'L96 (m), 2.13 (m, 1H), 2.19 3 d’,9.9 HZ，1H)，2.84 (s，1H)，2.92 (d，J=4·3 Hz， 17 HZ，1H), 3·61 (d，J=11.5 Hz，1H), 3·90·3·96 [)，6.65 (m, 1H)，8_00 (s, 1H), 8.78 (m，1H)。 6.53 (M+H)= 102 R*=bt Rn=Et Rm=i-Pr RIV=H i=，/，如吼15办l5-(2-胺基·2·乙基丁氧 ，)-8-巧-l，l_ :14_[5_[[(1_曱基乙基)胺基]幾基乐 四甲基-你1,4a-氧雜丙橋·2乐菲其mm:” a ’ H NMR (CD3OD, 500 MHz, ppm) δ 0.64 (t, J=7.5 Hz, 3m. 0 ^T7T”丄 遮蔽)，0.78 (t，戶7.5 Hz，3H), 0.86 (d，J=6.6 Ηζ，3Η)，〇·88 (s， 1.14 (s, 3H), 1.19-1.46 (m), 1.21 (s, 3H), 1.25 (d, J=7.1 Hz, 3H) 1 07 ；Γτ-7 i π (m, 1H), 1.76-1.97 (m), 2.13 (m, 1H), 2.19 (m, 1H), 2.37 (dd,jii3 ^ 2 79 fd J=9.8 Hz, 1H), 2.84 (s, 1H), 3.43-3.48 (m), 3.52 (dd, J=H.5 Hz 2 Ω u 1m ^ In T-11 iiilfHz,3lH) o'95 ^ 2H)，418 1H)，5·45 ^ 1Ηλ 659 IHU 〇2(s；m)( 8 slid 質譜：（ESI) w/z=724.58 (M+H) 142430.doc -114- 201011004 資例 111-115 使用類似於前述實例中所述之方法製備以下化合物：
❹ ❹ 111
R*=H A=0 (15,4〇/?，635,7足8/?，1〇狄，1〇1^，12成14/?,15/〇-14-[5-(胺基羰基)-版-1，2,4-三嗤-1-基]-i5-[(4-胺基四氫 哌喃-4-基)甲氧基]-8-[(li〇-l，2- 二甲基丙基]-1，6,6a，7,8,9,10,10a，10b，11，12,12a-十二氫-1，6a，8,10a-四 甲基-¥i/-l，4a-氧雜丙橋_2私菲并『i，2-c]哌喃-7-曱酸 'HNMR^DaOD, 500 MHz，ppm) δ 0,77 (s，3H)，0.78 (d，3H，部分遮蔽)，〇_86 (d，J=6.6 Hz， 3H)，0.89 (s, 3H)，0.91 (d，3H，部分遮蔽)，U5 (s，3H)，！ 22 (s，3H)，1.20-1.36 ㈣，1·40-1.57 (m)，1.58-1.72 ㈣，1.78-1.98 (m)，2.13 (m，1H)，2.20 (m，1H)，2.38 (dd，J=13.5, 6·6 Hz， 1H)，2.85 (s，1H)，2.90 (m，1H)，3.21(d，J=i〇.〇 Hz, 1H), 3.31 (部分遮蔽)，3_47 (d，J=12.2, 1H), 3.50-3.63 (m, 4H), 3.72 (m, 1H), 3.93 (d, J=11.9 Hz, 1H), 4.01 (d, J=10.1 Hz, 1H), 5.46 (m，1H)，6.67 (m, 1H), 8.08 (s, 1H)。 質譜：（ESI)w/z=696.61 (M+H)。 112 JHNM R*=H Rn=Me A=0 R (CD3OD, 5 (ΐώ，4α/ί，ί)3ώ，/尽8/?，10沾，101)及，12〇/?，14足15幻-15-[(4-胺基四氫-以/-哌 "南-4-基）甲氧基]-8-[(1Λ)-1，2-二甲基丙基]-14-[5-[(甲基胺基)幾基]-///-1，2,4-三唾-1-基]-1,6,60^7,8,9,10，10a，10b，ll，12，12a-十二氫- 1加，8,10&-四甲基-办/-1，备氧雜丙橋_2丑-菲并[1，2-(；]哌喃_7-甲酸 00 MHz, ppm) δ 0.78 Cs, 3Η\ 0.79 (ά. . ^ n «7 μ τ-λ λ u. …------'—^一一，.........v v v.，wJn，部方避敝J，υ·δ/ (d，Hz， 3H)，0_90 (s, 3H)，0_91 (d，3H，部分遮蔽)，1.15 (s，3H), 1.17 (s, 3H)，1.204.72 (m)，1.80-1.98 ㈣，2.14 (m，1H)，2.20 (m，1H)，2.37 (dd，J=13.3, 6.4 Hz，1H)，2.85 (s，1H)，2.86 (m，部 分遮蔽，1H)，2.90 (s，3H)，3.22(d，J=l〇.l Hz, 1H)，3·30 (部分遮蔽)，3.47 (d, J=12.1 1H)， 3.50-3.63 (m, 4H), 3.72 (m, 1H), 3.93 (d, J=11.9 Hz, 1H), 4.01 (d, J=10.1 Ηζ, ΙΗ) 5 46 (m 1H)，6.67 (m, 1H)，8.06 (s, 1H)。 h κ ^ 質譜：（ESI) w/z^10.75 (M+H)。 _ 113 R"=Me Ru=Me A=0 (15,4α/?，635，ΛΛ：，8/?，10α/?，10Μ，12αΛ，14；?，15Λ)-8-[(1 及)-1,2-二甲基丙 基]-14-[5-[(甲基胺基)羰基]-7/f-l，2,4-三唑-1-基]-15-[[四氫_4_(甲基胺 基)-汾-派喃-4-基]甲氧基]-1，6加，7,8,9，10，10〇5101),11,12，123-十二氫- 1加，8，10&-四曱基-很-1,4&-氧雜丙橋_2只_韮旄「1)_(；1喊咗_7_田*金 ^---------—— j 142430.doc -115- 201011004 NMR (CD3OD, 500 MHz, ppm) δ 0.77 (s，3H)，〇.7Τ^573Η，者 蔽)，〇·87 (d，J=6.6 Hz, 3H)，0.90 (d, 3H，部 1.98 (m)，2· 13 (m，1H), 2.20 (m，1H)，2.38 (dd，部分遮蔽，ιΗ), 2.39 (s，3H)，2.85 (s, 1H), 2.90 (m，部分遮蔽，1H)，2.93 (s，3H)，3.32-3.39 (m，2H，部分遮蔽)，3·5〇 (d，1H，部分遮 蔽)，3·53 (dd，1H，部分遮蔽)，3.60 (m，1H，部分遮蔽),3 62 (d，1H，部分遮蔽),3.80 (m, 1H，部分遮蔽)，3.85(m，2H ’ 部分遮蔽)，4.I5 (d, J=l〇.〇 Hz，iH)，5·46 (m，1H)，6.65 (m， 1H)，8_07 (s，1H)。 質譜：(ESI) m/z=724.69 (M+H) 114 Ιττ ντχ -r R*=H Rn=i-Pr A=0 (l«S；4a^，6aS，7i?，8i?，1 Oai?，1 Obi?，12ai?，1 饥 15i〇-15 -[(4-胺基四氫哌 喃-4-基）曱氧基]-8-[(li?)-l,2-二甲基丙基]-l4-[5-[(甲基胺基)羰基]_ i//-l，2,4-三嗤-1-基]-1，6,6巳，7,8,9，1〇，1〇£151〇1?，11，12，12&-十二氫-l，6a，8，10a-四曱基氧雜丙播_汾_菲并[l，2-c]哌喃-7-甲酸 Φ 3H)，0.89 (s, 3H)，0.91 (d，J=6_6, 3H，部分遮蔽)，1.16 (s，3h), 1.22 (s，3H)，1.25 (d, J=6.3 Hz，3H)，1.27 (d，J=6.7 Hz，3H)，1.16-1.70 ⑽，1.80-1.98 ⑽，2.15 (m，ll4 2.20 (m，1H)， 2.38 (dd，J=13.4, 6.4 Hz，1H)，2.85 (s，1H)，2.90 (m，1H)，3.18 (d，J=10.3, 1H，部分遮蔽)， 3.22 (m，1H ’ 部分遮蔽)，3·48 (d，J=11.7 Hz, 1H)，3.51-3.63 (m，3H), 3.73(m，1H), 3.93 (d， J=12.1 Hz, 1H), 3.99 (d, J=10.0 Hz, 1H), 4.18 (m, 1H), 5.46 (m, 1H), 6.62 (m, lH), 8.07 (s, 質譜：（ESI) m/z=738.78 (M+H)。 115 R'=Me Rn=i-Pr A=0 (1<5,4〇/?，635,7及，8及，10〇/?，101)及，12£1/?，14/?，15及)_8_[(1及)_12-二甲基丙 基]-14-[5_[[(1-甲基乙基)胺基]羰基] (甲基胺基旅味冰基]甲氧基]_1,6,6a，7,8,9，1()，1()a5l()luU2，12a_ 十二氫-l，6a58，10a-四甲基-你-l，4a-氧雜丙橋_2i/_菲并[1，2-c]哌喃_7_ 甲酸 *ΗNMR(CD3OD, 500MHz,ppm)δ 0.76 (s, 3H), 0.77 (d, 〇 jSffUz, 3H)，0_89 (d，3H，部分遮蔽)，0.90 (s, 3H), 1.12 (s，3H)，1.20 (s，3H) /6’6 Hz, 3H)， 1.25 (d，J=6.5 Hz，3H)，1.13-1.70 (m)，1.76-1.96 (m), 2.11 (m，1H)，2'18 (m ’1H) 2 36 ’(dd , 部分遮蔽，1H)，2.39 (s，3H)，2.83 (s，1H)，2.90 (m，1H)，3.32-3.39 (m 2H，’邱‘戒蔽）3.48 (d，J=11.8 Hz，1Η)，3.51 (dd，J=11.7, 2.1 Hz，1H)，3.59 (d，1H，部蔽）3^〇 lH，部 分遮蔽)，3·78 (m，1H，部分遮蔽)，3.81 (d，1H，部分遮蔽)，3·86 (d >12 匕 H I ’ 4 n (d， J=9.7Hz，lH)，4.18(m,lH),5.44(m，lH)，6.58(m，lH),8.05(s，iH)’。 ’ 質譜：（ESI) τη/ζ=752.80 (M+H)。 ’ 實例173 (1S ,4aR,6a.S ,7 R,ZR, 1 Oai?, 1 Obi?, 12a.R, 14Rt 1 5/?) -1 5 - [ [(2/^)-2-胺基-2,3,3_三曱基丁基]氧基]-84(1^)4,2-二甲基丙基]· 14-[5_(4-«比咬基）-7//-1，2,4-三唑-1-基]-1，6,6&，7,8,9，1〇1〇3, 101)，11，12，12&-十二氫-1，6&，8，10&-四甲基_4丹_1，4&_氧雜丙 142430.doc -116- 201011004 橋-2//-菲并[1，2_c]0辰喃·7_曱酸
以氮氣覆蓋 15及）-15-[[(2及)-2-胺基-2,3,3-三甲基丁基]氧基]_14-(5-溴- 7β-1，2,4-三唑·ι_ 基二甲基丙基]nhj， 8,9，10，10a，10b，ll，12，12a_ 十二氫 _i，6a,8，10a-四甲基-4//-l，4a-氧雜丙橋-2丑·菲并pj-c]哌喃-7_甲酸（實例u，37 2 mg ’ 0.044 mmol)、碳酸铯（255 mg，0.78 mmol)、4-(4,4,5,5-四曱基-i，3,2-二氧硼咪-2-基）吡啶（129 mg，0.63 mmol)、乙酸把（π)。4.4 mg，0.06 mmol)及2-二環己基膦 基-2，4,6’-二異丙基聯苯（24 mg，0.05 mmol)於二 °惡烧（1.2 mL)中之懸浮液，且在150°Ct之微波中加熱45分鐘。將混 合物冷卻至室溫，過濾且藉由在19x150 mm SunHre製備型 C18 OBD管柱上以乙腈/水+0.1% TFA溶離進行逆相HPLC 來純化。蒸發產物溶離份且自乙醇與苯之混合物中冷凍乾 你以得到呈白色固體狀之標題化合物（三氟乙酸鹽）（5.9 mg)。 *H NMR (CD3〇D, 600 MHz, ppm) δ 0.74 (s, 3Η, Me), 0.76 (d, 3H, Me), 0.77 (s, 3H, Me), 0.85 (s, 9H, Me), 0.86 (d, 3H, Me), 0.87 (s, 3H, Me), 0.90 (d, 3H, Me), 1.17 (s, 3H, Me), 1.21 (s, 3H, Me), 1.23-1.34 (m), 1.41-1.45 (m), 142430.doc -117- 201011004 1.48-1.65 (m), 1.82-1.98 (m), 2.06-2.11 (m), 2.13-2.21 (m), 2.62 (dd, 1H, H13), 2.85 (s, 1H, H7), 2.87 (d, 1H), 3.46 (d, 1H), 3.56 (dd, 1H), 3.65 (d, 1H), 3.68 (d, 1H), 3.82 (d, 1H), 4.03 (d, 1H), 5.62 (dd, 1H, H5), 5.88 (m, 1H, H14), 7.96 (br d，2H，吡啶基H), 8.21 (s, 1H，三唑）及 8.90 (br d，2H，吡 啶基H)。 質譜：（ESI) τ«/ζ=730·71 (M+H)。 實例173 (替代合成） (15,4aJR,6a5,7JR58i?,10a^,10bi?,12ai?,14JR,15JR)-15-[[(2i?)-2-胺基-2,3,3-三甲基丁基]氧基]-8-[(li〇-l,2-二曱基丙基]_ 14-[5-(4-吡啶基）-7丑-1,2,4-三唑-1-基]-1，6,63,7,8,9，10,10&， 1015,11，12，12&-十二風-1，6&，8，1〇3-四甲基_4//"-1，43-氧雜丙 橋-2//-菲并[1，2-c]派鳴-7-甲酸
以氮氣覆蓋中間物 33(2.83 g，0.046 mol)及 N-[(l£)-(二 甲基胺基）次甲基]吡啶-4-甲醯胺（0.93 g，0.052 mol)於乙 酸（44.4 mL)中之懸浮液且在9〇°C油浴中加熱1小時。將混 合物冷卻至室溫，蒸發且藉由在19><150 min Sunfire製備型 C18 OBD管柱上以乙腈/水+01% TFA溶離進行逆相hplc 來純化。合併產物溶離份，在真空下濃縮且冷凍乾燥以得 142430.doc •118- 201011004 到呈白色固體狀之標題化合物（三氟乙酸鹽）(2 21 g)。 實例173至瘥酸鹽之轉化 將來自上述過程之一部分三氟乙酸鹽（0.90 g，1〇7 mmol)溶解於甲醇（9 mL)中且以9 mL 1:1 MeCN/H20稀釋溶 液。將溶液加載至Dowex® 1X8呈氯化物形式之離子交換 樹脂（48 mL，約34 g，約1.8 meq/g)管柱上，且以1:1 MeCN/H2〇(120 mL)溶離管柱。在真空中濃縮溶離液以移 除大部分乙腈，且接著冷凍及凍乾以得到0 72 g呈白色固 體狀之鹽酸鹽。 實例173至游離驗之轉化 將來自上述過程之一部分三氟乙酸鹽（35 2 mg，〇 〇42 mmol)溶解於乙酸乙酯（10 mL)中，且以飽和NaHC〇3(3 mL)、鹽水（3 mL)依序洗條溶液。經Na2S04乾燥經分離之 有機層且在真空中蒸發以得到玻璃狀固體。將固體溶解於 苯及少量曱醇中’且將溶液冷凍且凍乾以得到24.2 mg呈 白色固體狀之游離鹼。 *H NMR (CD3〇D, 500 MHz, ppm) δ 0.73 (s, 3Η, Me), 0.86 (d，3H, Me), 0.79 (s, 3H，Me), 0.81 (s，9H, Me)，0.87 (d, 3H, Me), 0.89 (s, 3H, Me), 0.92 (d, 3H, Me), 1.23 (s, 3H, Me), 1.25 (s, 3H, Me), 1.29-1.38 (m)5 1.38-1.45 (m), 1.53 (t, 1H), 1.59-1.67 (m), 1.81-1.94 (m), 2.01 (d, 1H), 2.11 (d, 1H), 2.13-2.21 (m), 2.23-2.31 (m? ih), 2.58 (dd, 1H, H13), 2.78 (s, 1H, H7), 2.79 (d, 1H), 3.44-3.49 (m, 2H), 3.56 (d, 1H), 3.67 (d, 1H), 3.80 (d, 1H), 3.94 (d, 1H), 142430.doc -119- 201011004 5.63 (d，1H，H5)，5.83-5.92 (m，1H，H14)，7.81 (d，2H "比 啶基 H)，8.18 (s，1H ’ 三唑），8.79 (d, 2H，吡啶基 H)。 質譜：（ESI) w/z=730.70 (M+H)。 實例174 (1《，4&足6&5,7/?,8/?，1(^/?，1〇1^，12&7?，14/?，15/?)-8-[(1及)_1，2_二 甲基丙基]-14-[5-(4-吡啶基）-7//-1,2,4-三唑-1_ 基；|_15_ [[(2/〇-2,3,3-三甲基-2-(甲基胺基）丁基]氧基 10，10&，101)，11，12，12&-十二氫-1，6汪，8，10&-四曱基-价_1，4^ 氧雜丙橋-2//-菲并[1,2-c]旅喃-7-曱酸
在ft氣下將中間物34( 166 mg，0.22 mmol)溶解於乙酸 (7.5 mL)中。向此溶液中添加N-[(l£)-(二曱基胺基）次曱 基]吼啶·4-甲醯胺（47 mg，0.27 mmol)且在9(TC下加熱所得 溶液。兩小時後，使反應物冷卻至室溫，接著在真空中濃 縮。將粗反應混合物溶解於甲酵中，接著藉由HpLC (3〇xl〇〇 mm Waters Sunfire管柱，5 μιη，UV價測，30 100% MeCN/水與0.05% TFA，經20分鐘）純化。由旋轉蒸 發器部分濃縮產物溶離份，接著冷凍且凍乾隔夜以得到呈 非晶形白色固體狀之標題化合物（128 mg)。 *H NMR (CD3OD, 500 MHz, ppm) δ 0.73 (s, 3Η), 〇 ηη (d J=6.9 Hz, 3H), 0.78 (s, 3H), 0.86 (d, J=6.6 Hz, 3H), 〇.89 (s, 142430.doc -120- 201011004 9H)，0.89 (d，3H，部分遮蔽），0.91 (s，3H)，1.17 (s，3H)， 1.22 (s, 3H), 1.24-1.68 (m), 1.83-2.08 (m), 2.15-2.24 (m, 2H), 2.56 (s，3H)，2.57 (dd，1H，部分遮蔽），2.85 (s，1H)， 3.15 (d, J=ll.〇 Hz, 1H), 3.50 (d, J=12.1 Hz, 1H), 3.56 (dd, J=11.7 Hz, 2.0 Hz, 1H), 3.64 (d, J=8.7 Hz, 1H), 3.67 (d, J=8.5 Hz, 1H), 3.84 (d, J=11.2 Hz, 1H), 4.07 (d, J=9.9 Hz, 1H), 5.61 (m, 1H), 5.87 (m, 1H), 7.81 (m, 2H), 8.20 (s, 1H), 8.82 (m, 2H)。 ® 質譜：（ESI) m/z=744_32 (M+H)。 實例176 (l^,4a^,6a(S,7i?s8i?510a/?,10bJ??,12aJR,14i?,15JR)-15-[[(2/?). 2 -月女基_2,3,3-二甲基丁基]氧基]二曱基丙基]_ 14-[5-(5-嘧啶基）-///-i，2,4-三唑-1-基]-l,6,6a，7,8,9，10，l〇a， 10b，11，12,12a-十一氯- l，6a，8,10a-四甲基-4//-1，4a-氧雜丙 橋菲并[1,2-c]娘喃-7-甲酸
將N-[(l£)-( 一甲基胺基）次甲基]。密咬-5-甲酿胺（13.8 mg，0.077 mmol)添加至中間物33(5〇 7 mg，〇 〇69 mm〇1) 於乙酸（1.0 ml ’ 17.47 mmol)中之經攪拌溶液中。使反應混 合物脫氣（2次）且置於氮氣下，隨後加熱至9〇t>c，其為淺黃 色溶液。30分鐘後，]^则及巾nmR顯示完全轉化為產 142430.doc -121 - 201011004 物。將反應混合物冷卻至室溫，以甲醇稀釋，且在減壓下 蒸發以得到淺黃色殘餘物。將殘餘物溶解於曱醇中且在 30x150 mm Sunfire製備型C18 OBD 1〇 μπι管柱上以乙腈/水 + 0‘ 1% TFA溶離進行兩次HPLC運作（每次運作約25毫克）來 純化。總流動速率為20 ml/min且HPLC方法採用η分鐘 20%-100%乙腈/水梯度，繼之以2分鐘乙腈沖洗。合併產物 溶離份，在減壓下蒸發溶劑，且使殘餘物自乙醇及苯中凍 乾以得到呈白色固體狀之標題化合物（29.〇 mg)。 NMR (CD3OD，500 MHz, ppm) δ 0.78 (s, 3H，Me), 0.79 (d, 3H, Me), 0.80 (s5 3H, Me), 0.88 (d, 3H, Me), 0.88 (s, 9H, t-bu), 0.91 (s, 3H, Me), 0.92 (d, 3H, Me), 1.18 (s, 3H, Me), 1.22 (s, 3H, Me), 1.24-1.38 (m), 1.42-1.47 (m), 1.50-1.68 (m), 1.83-2.01 (m), 2.07-2.14 (m), 2.15-2.25 (m), 2.64 (dd, 1H, H13), 2.87 (s, 1H, H7), 2.94 (d, 1H), 3.48 (d, 1H), 3.58 (dd, 1H), 3.66 (d, 1H), 3.70 (d5 1H), 3.85 (d, 1H), 4.05 (d, 1H), 5.62 (dd, 1H, H5), 5.79-5.86 (m, 1H, H14), 8.24 (s，1H，三唑），9.21 (s, 2H, ArH)，9.36 (s，1H, ArH)。 質 §普.（ESI) zw/z=731.71 (M+H)。 實例181 (16,,4a^,6a5',7i?,8i?,10a/?,l〇bi?,12a/?514/?,15/?)-8-[(l/?)-l,2-二甲基丙基]-14-[5-(4-吡啶基）_ih-1，2,4-三唑-1-基]-15-[[四氫-4-(曱基胺基）-2/7-哌喃-4-基]曱氧基]-l，6,6a，7,8,9, 1〇，1〇3，1〇1)，11，12，123-十二氫-1，63,8，1〇3-四甲基-^^-1，4迎-氧雜丙橋-2//-菲并[l，2-c]派锋-7-甲酸 142430.doc -122- 201011004
以Ν_[(1·Ε)-(—甲基胺基）次甲基]»比咬_4·甲酿胺（186 mg，1.05 mmol)處理中間物36(710 mg，0.95 mm〇l)於乙酸 (29 mL)中之溶液且將此混合物在氮氣下加熱至9〇。0.5 小時後，將反應物冷卻至室溫，接著在真空中濃縮。將粗 產物混合物懸浮於曱醇（3 mL)中且經燒結玻璃漏斗過濾。 藉由製備型 HPLC(19><100 mm Waters Sunfire管柱，5 μιη， UV偵測，30-100% MeCN/水與0.05% TFA ’經20分鐘）純化 渡液。合併產物溶離份且由旋轉蒸發器部分濃縮，接著冷 凍且凍乾以得到呈白色非晶形固體狀之標題化合物（5〇〇 mg)。 *H NMR (CD3OD, 500 MHz, ppm) δ 0.78 (s, 3Η), 0.79 (d, 3H ’ 部分遮蔽），0.87 (d, J=6.6 Hz, 3H), 0.91 (d, 3H，部分 遮蔽），0.92 (s，3H)，1.17 (s，3H)，1.21 (s，3H)，1.23-1.78 (m), 1.84-2.05 (m), 2.12-2.23 (m, 2H), 2.40 (s, 3H), 2.54 (dd’ J=13.8, 6·2 Hz，1H)，2.85 (s，1H)，2.88 (m，1H，部分 遮蔽），3.28-3.36 (m，2H，部分遮蔽），3.43 (d, J=11.2 Hz， 1H), 3.50 (d, J=12.1 Hz, 1H), 3.56 (dd, J=11.6, 1.6 Hz, 1H), 3.63 (m，1H，部分遮蔽），3.67 (d，1H，部分遮蔽），3.76-3.86 (m，3H)，4.20 (d，J=9.6 Hz, 1H)，5.58 (m，1H)，5.93 (m，1H)，8.00 (br，2H)，8.27 (s，1H)，8.92 (br，2H)。 142430.doc -123- 201011004 質譜：（ESI) w/z=744.66 (M+H)。 資例 182-200 使用類似於前述實例中所述之方法製備以下化合物：
182 R^H A = /=N K /) (1及4〇/?,635,7足8足10〇2?，101)及，12&/?，14足15及)-15-[[(2及)-2-胺基-2,3-二曱基丁基]氧基]-8-[(17?)-1,2-二甲基丙基]-14-[5-(3-吡啶基)_ i//-l，2,4-三唑-1-基]-1，6加，7,8,9，10，10木101)，11，12，123-十二氫-l，6M，l〇a-四甲基-Wf-l，4a-氧雜丙橋-2/f-菲并[l，2-c]哌喃-7-甲酸 ΉΝΜΚ (CD3OD, 600 0.80 (d, 3H, Me), 0.83 (d (s, 3H, Me), 1.21 (s, 3H 1.81-1.98 (m), 2.05-2.11 1H), 3.44 (d, 1H), 3.48 ( (dd, 1H, H5), 5.80-5.86 ArH), 8.74 (br, ΙΗ,ΑτΗ) 質譜：（ESI);n/z=716.74 VIHz, ppm) δ 0.77 (s, 3H, Me), 0.77 (d, 3H, Me), 0.78 (s, 3H, Me), ,3H, Me), 0.86 (d, 3H, Me), 0.86 (s, 3H, Me), 0.90 (d, 3H, Me), 1.17 [,Me), 1.22-1.35 (m), 1.40-1.45 (m), 1.49-1.66 (m), 1.68-1.75 (m), (m), 2.13-2.22 (m), 2.55 (dd, 1H, HI 3), 2.85 (s, 1H, H7), 2.89 (d, d, 1H), 3.53 (dd, 1H), 3.61 (d, 1H), 3.80 (d, 1H), 4.00 (d, 1H), 5.59 〔m, 1H, H14), 7_67 (dd，1H, ArH)，8_17 (s, 1H，三《坐)，8.22 (d，1H， ，8.94 (br, 1H, ArH)。 (M+H)。 183 R!=Me A = /=N O (l<S，4a/?，6a5,7J?，8i?，1 Oai?，1 ObiU2a/?，l4足 15；?)· 15-[[(2/?)-2,3-二甲 基_2_(甲基胺基)丁基]氧基]-8-[(1办1，2-二甲基丙基]-14-[5-(3-吡 咬基)-·Ζ//-1，2,4-三0坐-1-基]-l，6,6a，7,8,9，10,10a,10b，ll,12，12a-十二 氫-l，6a，8，10a-四曱基-4//-l,4a-氧雜丙橋菲并[l，2-c]哌喃-7-甲酸 *ΗΝΜ 0.81 (d (s, 3H, 2.02-2. 1H), 3. (dd, It ArH), i 質譜： R (CD3OD, 600 3H, Me), 0.83 (d Me), 1.21 (s, 3H 08 (m), 2.13-2.22 45 (d, 1H), 3.54 ( I, H5), 5.79-5.85 179 (br, 1H，ArH) (ESI) m/z=n〇.16 VIHz, ppm) δ 0.74 (s, 3H, Me), 0.77 (s, 3H, Me), 0.77 (d, 3H, Me), ,3H, Me), 0.85 (d, 3H, Me), 0.88 (s, 3H, Me), 0.90 (d, 3H, Me), 1.17 [,Me), 1.23-1.34 (m), 1.40-1.45 (m), 1.49-1.66 (m), 1.81-1.98 (m), (m), 2.37 (s, 3H, NMe), 2.58 (dd, 1H, H13), 2.85 (s, 1H, H7), 2.99 (d, dd, 1H), 3.63 (d, 1H), 3.64 (d, 1H), 3.76 (d, 1H), 4.08 (d, 1H), 5.60 (m，1H, H14), 7.72 (br，1H, ArH)，8.19 (s，1H，三峻)，8.27 (d, 1H, 8.99(br, ΙΗ,ΑτΗ)» (M+H)。 142430.doc -124· 201011004
184 RI=H A = KO (l<S，4a/?，6aS，7/?，8iU〇ai?，l〇biU 2,3-二甲基丁基]氧基]-8-[(1及)-1,2-二甲基丙基]-14-[5-(4_(11^基- "7-1,2,4,三唑-1-基]-1,6,60^7,8,+ lja^lOa-四甲基-你-l，4a-氧雜丙橋-刀/_菲并[i，2_c]哌喃_7〜氫- Ή NMR (CD3OD, 600 0.80 (d, 3H, Me), 0.82 (d (s, 3H, Me), 1.21 (s, 3H 1.81-1.98 (m), 2.05-2.11 1H), 3.46 (d, 1H), 3.49 ( (dd, 1H, H5), 5.86-5.92 ( ArH)。 質譜：（ESI)/n/z=716.74 Vfflz, ppm) δ 0.76 (s, 3H, Me), 0.77 (d, 3H, Me), 〇.7ΤΤΠτϊ ,3H, Me), 0.86 (d, 3H, Me), 0.86 (s, 3H, Me), 0.90 (d, 3H U λ Me>> [,Me), 1.23-1.35 (m), 1.41-1.45 (m), 1.49-1.66 (m), 1 68-1 ft 147 (m), 2.13-2.22 (m)，2.57 (dd, 1H, H13)，2.85 (s，1H，H7、,L(m)， d, 1H), 3.55 (dd, 1H), 3.66 (d, 1H), 3.82 (d, 1H), 4.00 (d im m，1H，H14)，7.88 (d，2H，ArH)，8.20 (S，1H，三咬)，8.83’ (b^ 心60 V 2H, (M+H) 0 ----- 185 RI=Me A = (lS,4aR,6aS,7R,SR, 1 Oai?, 1 Obi?, 12aR, 14i?, 15R)-15-[[(2Λ>23 ~~~~ 基-2-(曱基胺基)丁基]氧基]-8-[(1Λ)-1，2-二甲基丙基]j 0定基)-7//-1，2,4-三°坐-1-；^]-l，6,6a，7,8,9,10，10a，10b，ll，12，12a-+- 氫-1加，8，10压-四甲基-4//-1，43-氧雜丙橋_2^-菲并[1，2_中辰〇南_^ Ή NMR (CD3OD, 600 0.81 (d, 3H, Me), 0.83 (d (s，3H，Me), 1.21 (s, 3H 2.03-2.08 (m), 2.16-2.21 1H), 3.47 (d, 1H), 3.56 ( (dd, 1H, H5), 5.88 (m, 11 1H，吡啶基H)。 質譜：（ESI) »i/z=730.76 VIHz, ppm) δ 0.72 (s, 3H, Me), 0.77 (d, 3H, Me), 〇J77T3H~1uIT-,3H, Me), 0.86 (d, 3H, Me), 0.88 (s, 3H, Me), 0.90 (d 3H 7¾ [,Me), 1.23-1.34 (m), 1.41-1.45 (m), 1.48-1.65 (m), 1 84-1 98 (m), 2.37 (s，3H，NMe), 2.60 (dd，1H，H13)，2.85 (s, 1H H7) 2 dd，1H)，3.64 (d，1H)，3_68 (d，1H)，3.77 (d，1H)，4.08’(d 1，H; 5 ¾ 1，H14)，7.90 (br d，1H，吡啶基H)，8.21 (s，1H，三嗤)及’8.83\br < (M+H) 〇 ❹ 186 RJ=Me A = Hi (1*5,437?,635,7足8足10&/?,1011/?,123^?,147?，157?)-l 5-[[(2i?)-2 3- -甲 基_2·(甲基胺基)丁基]氧基]_8_[(1及)·1，2-二甲基丙基]_i4_[5_(2_n比 咬基)-7//-1，2,4-三嗤-1·基]-1，6,6aj7,8,9,1 〇, 1 〇a，1 〇b，11，12,12a-十二 氫-l，6a，8，10a-四甲基-4/f-l，4a-氧雜丙橋_2ίΓ-菲并[1 2-c]派嗔-7-甲酸 ^ Ή NMR (CD3OD, 600 0.85 (d, 3H, Me), 0.85 (s (s, 3H, Me), 1.21 (s, 3H, (m), 2.12-2.21 (m), 2.29 (d, 1H), 3.54 (dd, 1H), 3 H5), 6.72 (m, 1H, H14), 基H), 8.06 (br d, 1H，'•比 質譜：（ESI)/n/z=730.51 VlHz, ppm) δ 0.68 (s, 3H, Me), 0.76 (s, 3H, Me), 0.76 id 3H Me) 3H, Me), 0.86 (s, 3H, Me), 0.89 (s, 3H, Me), 0.90 (d, 3H Me) 1.14 Vie), 1.23-1.34 (m), 1.41-1.45 (m), 1.48-1.65 (m), 1.80-1 94 (m) 2 01 ：s, 3H, NMe), 2.56 (dd, 1H, H13), 2.83 (s, 1H, H7), 3 14 (d im 3 47 .60 (d, 1H), 3.65 (d, 1H), 3.82 (d, 1H), 4.16 (d, 1H), 5.44 (dd, 1H, S.21 (s, 1H，三嗤),7.53 (br d, 1H "比咬基h)，8.00 (ir d, 1H，W 咬基H), 8.12 (br d, 1H，0比咬基H)及8.86 (br d，1H，吼《^基H)» (M+H)。 142430.doc -125- 201011004 187 R^H A = kD N—N (\SAaR,6aS,7RM,l〇aR,^〇bR,\2siR,l4R,l5R)-lH[(^Ry2^^-2,3-二甲基丁基]氧基]-8-[(li?)-l，2-二曱基丙基]-14-(5-η^。秦 1 i//-l,2,4-X^-l-4)-l,6,6a,7,8,9,10,10a,l〇b,ll,12,12a-^ l，6M，l〇a-四曱基-你-l，4a-氧雜丙橋-汾-菲并[l，2-c]哌喃、7_甲竣' *H NMR (CD3OD, 600 0.79 (d, 3H, Me), 0.80 (d (s, 3H, Me), 1.20 (s, 3H 1.69-1.76 (m), 1.81-1.95 1H), 3.47 (d, 1H), 3.52 ( (dd, 1H, H5), 6.68-6.74 ( ArH), 9.28 (d, ΙΗ,ΑτΗ) 質譜：（ESI)m/z=717.72 AUz, ppm) δ 0.67 (s, 3H, Me), 0.76 (d, 3H, Me), 0.77 (s, 3H, Me), 0.85 (d, 3H, Me), 0.88 (s, 3H, Me), 0.89 (d, 3H, Me) 1 1 ； ,Me)，1.22-1.37 (m)，1.40-1.45 (m)，1.48-1.55 ㈣，1.58-1 ·65’ J4 (m), 2.12-2.22 (m), 2.58 (dd, 1H, H13), 2.83 (s, 1H, H7), 2 9» 7,λ d, 1H), 3.56 (dd, 1H), 3.64 (d, 1H), 3.86 (d, 1H), 4.08 (d, 1H) 5¾ m, 1H，H14)，8.16 (s, 1H，三》坐)，8.72 (d，1H, ArH), 8.78 (d(J， (M+H)。 188 R1=H A = /zzzN (lS,4a/?，6aS，7i?，8iU0ai?，10biU2a/U4/U5i2)-l5-[[(2i?)-2-^^^ 2,3-二甲基丁基]氧基]-8_[(l/?)-l，2·二曱基丙基]-M-[5-(4-噠„秦^ ' i/M,2,4-^^-l-^.]-l,6,6a,7,8,9,10,10a,10b,ll,12,12a-+ l^a^lOa-四甲基-你-1,4a-氧雜丙橋-2/ί-菲并[U-c]哌喃 Ή NMR (CD3OD, 500 0.82 (d, 3H, Me), 0.85 (d (s, 3H, Me), 1.23 (s, 3H 1.83-2.01 (m), 2.07-2.14 1H), 3.50 (d, 1H), 3.53 ( (dd, 1H, H5), 5.85-5.92 ArH), 9.62 (brd, lH,Art 質譜：（ESI)/n/z=717.73 VlHz, ppm) δ 0.74 (s, 3H, Me), 0.79 (d, 3H, Me), 0.80 (s, 3ΪΓϋ??Τ 3H, Me), 0.8S (d, 3H, Me), 0.90 (s, 3H, Me), 0.92 (d, 3H, Me) 1 1 〇 Me), 1.24-1.38 (m), 1.43-1.48 (m), 1.50-1.69 (m), I.7O-I.79 , (m), 2.16-2.25 (m), 2.64 (dd, 1H, HI 3), 2.87 (s, 1H, H7), 2 87 fd d, 1H), 3.58 (dd, 1H), 3.70 (d, 1H), 3.85 (d, 1H), 4.04 (d, 1H) 5 S :m, 1H，H14), 8,11 (dd, 1H, ArH), 8.27 (s，1H，三唾)，9.47 (i 1H i)° 5 (M+H)。 -———1 189 r'=h A = N—N K/> (1次 4ai?，6a5,7足 8足10滅101?足12〇^，14足15及)-15-[[(2；?)-2-胺基_ 2,3-二曱基丁基]氧基]·8_[(1；?)·1，2-二甲基丙基]-l4-[5-(3_噠嗪基)· J/f-1,2,4-三唑-1-基]-1,6加，7,8,9，10，1(^，1013,11，12，12&-十二氫_ 1，6木8，10&-四甲基-^-1，43-氧雜丙橋-刀/-菲并[1，2-(；]哌喃-7-甲酸 4ΗΝΜ 0.81 (d (s, 3H, 1.75-1. 3.50 (d 6.61 (n ArH) 〇 質譜： R (CD3OD, 600 3H, Me), 0.83 (d Me), 1.20 (s, 3K 95 (m), 2.12-2.22 d, 1H), 3.57 (d, 1 1,1H, H14), 7.94 (ESI) /n/z=717.72 MHz, ppm) δ 0.68 (s, 3H, Me), 0.76 (s, 3H, Me), 0.77 (d, 3H, Me), ,3H, Me), 0.85 (d, 3H, Me), 0.89 (d, 3H, Me), 0.89 (s, 3H, Me), 1.14 [,Me), 1.22-1.35 (m), 1.40-1.44 (m), 1.48-1.54 (m), 1.58-1.65 (m), (m), 2.58 (dd, 1H, H13), 2.83 (s, 1H, H7), 3.01 (d, 1H), 3.44 (d, 1H), H), 3.63 (d, 1H), 3.87 (d, 1H), 4.12 (d, 1H), 5.46 (dd, 1H, H5), 6.55-(dd, 1H, ArH), 8_19 (s，1H，三唑)，8.30 (dd，1H，ArH), 9.33 (dd, 1H, (M+H) 〇 190 RI=H A = N=\ (15,4α/?，635,7Λ，8Λ，10α/?，101^，12α/?,14Λ,15Λ)-15-[[(2Λ)-2-胺基-2,3-二曱基丁基]氧基]-8-[(l/?)-l,2-二甲基丙基]-14-[5-(4·嘧啶基)-i//-l，2,4-三唑-1-基]-1，6,6〇57,8,9，10,1(^，1015，11，12，12&-十二氫· 1，6a,8,1 Oa-四甲基，4a-氧雜丙橋-2//-菲并[1，2-c]哌喃-7-甲酸 142430.doc •126· 201011004 ❹ H NMR (CD3OD, 500 MHz, ppm) δ 0.67 (s, 3H, Me), 0.79 (d, 3H, Me), 0.80 (s, 3H, Me), 0.81 (d, 3H, Me), 0.82 (d, 3H, Me), 0.88 (d, 3H, Me), 0.91 (s, 3H, Me), 0.92 (d, 3H, Me), 1.17 (s, 3H, Me)，1.22 (s，3H，Me), 1.24-1.39 (m)，1.42-1,48 (m)，1.50-1.58 ⑽，1.61-1.69 ㈣， 1.70-1.78 (m), 1.83-1.98 (m), 2.14-2.25 (m), 2.62 (dd, 1H, H13), 2.86 (s, 1H, H7), 2.98 (d, 1H), 3.52 (d, 1H), 3.54 (d, 1H), 3.60 (dd, 1H), 3.70 (d, 1H), 3.92 (d, 1H), 4.11 (d, 1H), 5.50 (dd, 1H, H5)，6.94-7.01 (m, 1H，H14)，8.17 (dd, 1H，ArH), 8·19 (s, 1H，三唆)，9.01 (d，1H， ArH)，9.36(d，1H，AtH)。 ’ 質譜：（ESI)m/z=717.74(M+H) 191 JHNM RI=H A = /=N 丨 R fCD^OD. 600 i (1440^635,7^8^103^101^120^,1^,1570-15-^2^)-2-胺基-2,3-二甲基丁基]氧基]-8-[( 1Λ)-1，2-二甲基丙基]-14-[5-(5-嘧啶基)-1H-1，2,4-三唑-1-基]-1,6,607,8,9, l〇，l〇a,10b,ll，12，12a-十二氫-l，6a，8，10a-四甲基-处T-l，4a-氧雜丙橋_2//_菲并[i，2-c]哌喃-7-甲酸 4Ηζ. όόπι') δ 0.77 Ts. π in (a iu \λ^\ c\ ta αυ \λ^\ χχ ιιχτχχν wvy ^ v· ^ z,ivic;, u. / / Jil, Me；, U.Oi JJtl, IVie；, 0.83 (d, 3H, Me), 0.86 (d, 3H, Me), 0.87 (s, 3H, Me), 0.90 (d, 3H, Me), 1.17 (s, 3H, Me), 1.21 (s，3H, Me), 1.22-1.35 (m)，1.40-1.45 (m), 1.48-1.66 ⑽，1.69-1.76 ㈣，1.81-1.97 ㈣，2.04-2.11 ⑽，2.13-2.22 ⑽，2.57 (dd，1H，H13)，2.84 (s，1H，H7), 2.88 (d，1H)，3.46 (d，1H), 3·50 (d, 1H), 3.54 (dd, 1H), 3.61 (d5 1H), 3.82 (d, 1H), 4.01 (d, 1H), 5.58 (dd, 1H, H5), 5.77-5.83 (m，1H，H14)，8.21 (s，1H ’ 三峻)，9.19 (s，2H，ArH)，9_34 (s，lH，ArH)。 質譜：（ESI) w/z=717.79 (M+H)。_ 192 R^H A = K) (lS，4a/?，6a5,7i?，8ii，l〇aiU〇biU2a/U4iU5/?)-15-[[(2/i)-2-胺基 _ 2,3_—曱基丁基]氧基]-8-[(li?)-l，2-二甲基丙基]-14-[5-(2-痛咬基)-;//-1，2,4-三唑-1-基]-1,6,6+7,8,9，10，10〇51015，11,12，12&-十二氫-1加，8，1(^-四曱基-^7-1,43-氧雜丙橋-_^-菲并[1，2-<;]哌喃-7-甲酸 Ή NMR (CD3OD, 600 0.78 (d, 3H, Me), 0.81 (d (s, 3H, Me), 1.20 (s, 3H 1.68-1.75 (m), 1.81-1.97 1H), 3.46 (d, 1H), 3.49 ( (dd, 1H, H5), 6.68-6.74 ArH)。 質譜：（ESI)Wz=717_76 VIHz, ppm) δ 0.68 (s, 3H, Me), 0.76 (d, 3H, Me), 0.77 (s, 3H, Me), ,3H, Me), 0.85 (d, 3H, Me), 0.87 (s, 3H, Me), 0.89 (d, 3H, Me), 1.15 [,Me), 1.22-1.36 (m), 1.40-1.45 (m), 1.48-1.56 (m), 1.58-1.65 (m), (m), 2.12-2.22 (m), 2.63 (dd, 1H, H13), 2.84 (s, 1H, H7), 2.88 (d, d, 1H), 3.56 (dd, 1H), 3.66 (d, 1H), 3.84 (d, 1H), 4.03 (d, 1H), 5.49 (m，1H，H14)，7.58 (t，1H, ArH), 8_17 (s，1H，三唑)，9.00 (d，2H， (M+H) 〇 197 RI=H (lS，4a/?,6aS，7i?，8iU0ai?，10biU2aR，14i?，15i?)-15-[[(2i?)-2-胺基- A = 2,3-二甲基丁基]氧基]-14-[5-(3-氟-4-« 比啶基)-7/M，2,4-三唑-l· 1-/ )N 基]_8-[(li?)-l，2-二甲基丙基]-l,6,6a,7,8,9，10，10a,10b，ll，12,12a- + 二氫-l，6a，8，10a-四甲基-4/i-l，4a-氧雜丙橋-2//-$备并[l，2-c]哌喃- / F 7-曱酸 142430.doc 127· 201011004 'H NMR (CD3OD, 600 MHz, ppm) δ 0.77 (s, 3H, Me), 0.77 (d, 3H, Me)7〇.82 (d, 3H, Me), 0.82 (s, 3H, Me), 0.85 (d, 3H, Me), 0.85 (s, 3H, Me), 0.85 (d, 3H, Me), 0.90 (d, 3H, Me), 1.17 (s, 3H, Me), 1.21 (s, 3H, Me), 1.23-1.34 (m), 1.40-1.45 (m), 1.49-1.66 (m), 1.69-1.76 (m), 1.79-1.91 (m), 1.93-1.98 (m), 2.00-2.06 (m)5 2.13-2.22 (m), 2.54 (dd, 1H, H13), 2.85 (s, 1H, H7), 2.88 (d, 1H), 3.43 (d, 1H), 3.47 (d, 1H)# 3.52 (dd, 1H), 3.56 (d, 1H), 3.76 (d, 1H), 3.98 (d, 1H), 5.53 (dd，1H，H5)，5.53-5.59 (m, 1H，H14)，7.72 (t, 1H, ArH), 8.24 (s, 1H，三唑)，8.65 (br, 1H, ArH), 8.78 (br, 1H, ArH)» 質譜：（ESI) m/z=734.61 (M+H) ° _ 實例 201-209使用類似於前述實例中所述之方法製備以下化合物：
201 A = /=N O (115,4〇/?，635,7足8足10成1015足12〇/?，14足15外15-[[(2灭)-2-胺基-2,3,3-三甲基丁基]氧基]-8-[(l/?)-l，2-二甲基丙基]-14-[5-(3-吡啶基)-//M,2,4-三唑-1-基]-1,6,6^7,8,9,10，10a，10b，ll，12，12a-十二氫· 1,6a，8,10a-四甲基-4//-1,4a-氧雜丙橋-2//-菲并[l，2-c]旅喃-7-曱酸 *H NM 0.86 (s (s, 3H, 2.21 (n (d, 1H： (br d,: H)及 9. 質譜： [R (CD3OD, 60 9H, Me), 0.86 Me), 1.23-1.34 1), 2.59 (dd, 1H 1, 3.65 (d, 1H), [H，吡啶基H)， 02 (br d, 1H -(ESI) w/z=730. 0 MHz, ppm) δ 0.77 (s, 3H, Me), 0.77 (d, 3H, Me), 0.77 (s, 3H, Me), (d, 3H, Me), 0.87 (s, 3H, Me), 0.90 (d, 3H, Me), 1.17 (s, 3H, Me), 1.21 (m), 1.41-1.45 (m), 1.48-1.65 (m), 1.82-1.98 (m), 2.06-2.11 (m), 2.14-H13), 2.85 (s, 1H, H7), 2.91 (d, 1H), 3.44 (d, 1H), 3.54 (dd, 1H), 3.63 3.81 (d, 1H), 4.02 (d, 1H), 5.61 (dd, 1H, H5), 5.82 (m, 1H, H14), 7.74 8.18 (s，1H ’ 三吐)，8.28 (d，1H，吡啶基H), 8.82 (br d, 1H，吡啶基 t啶基H)。 71 (M+H) ° 202 A = /=N K > (1&4α/?，635,7/?，8Λ，10〇/?，101)Λ，12^14Λ,15Λ)·15·[[(2/?)-2-胺基-2,3,3-三甲基1基]氧基]-8-[(1Λ)-ΐ，2-二甲基丙基]·14_[5_(4_噠嗪 基，2,4-三唾-1 -基]-1，6,6a，7,8,9,1 〇, 1 〇a，10b，11，12,12a_ 十二 氫-Ι，6^8，·四甲基-你-1，如_氧雜丙橋_2乐菲并[12 c]哌喃_7_ 甲酸 142430.doc -128- 201011004 *H NMR (CD3OD, 600 MHz, ppm) δ 0.71 (s, 3H, Me), 0.77 (d, 3H, Me), 0.77 (s 1ϊΓΤΤ^-~ι 0.85 (s, 9H, Me), 0.85 (d, 3H, Me), 0.88 (s, 3H, Me), 0.90 (d, 3H, Me), 1.17 (s, 71¾ (s，3H, Me)，1.23-1.34 (m), 1.41-1.45 (m), 1.48-1.65 (m), 1.82-1.98 ㈣，2.06-2.11 2.21 (m), 2.56 (dd, 1H, H13), 2.85 (s, 1H, H7), 2.87 (d, 1H), 3.48 (d, 1H), 3.57 (dd \ . (d, 1H), 3.70 (d, 1H), 3.82 (d, 1H), 4.03 (d, 1H), 5.63 (dd, 1H, H5), 5.85 (m, 1H, Hl4^ At (dd，1H，噠嗪基H)，8.24 (s，1H，三峻)，9.46 (br d，1H，噠嗪基H)及9.6Ο (br d, 1H f 基H)。 1秦 質譜:(ESI) w»/z=731.50 (M+H)。 203 A = N=x K> (lS,4&R,6aS,7RM,l〇QR,\ObR,\2aR,l4R,l5R)-\5-[[(2R)-2^^〜 2,3,3-三甲基丁基]氧基]-8-[(1Λ)-1，2-二曱基丙基] 基)-i//-l，2,4-三唑-1-基]-1,6,6^7,8,9,10,100401),11,12,^+^ 氫_l，6a，8，10a-四甲基-你-l，4a-氧雜丙橋_2丑-菲并[以力哌^ ^ 甲酸 Ή NMR (CD3OD, 600 0.82 (s, 9H, t-bu), 0.85 (d (s, 3H, Me), 1.22-1.37 (n 2.22 (m), 2.62 (dd, 1H, l· (d, 1H), 3.69 (d, 1H), 3.S 8.15 (dd，ΙΗ,ΑγΗ)，8.17 質譜：（ESI)m/z=731.59 VlHz, ppm) δ 0.64 (s, 3H, Me), 0.76 (d, 3H, Me), 0.77 1, 3H, Me), 0.89 (d, 3H, Me), 0.90 (s, 3H, Me), 1.14 (s, 3H, Me^ Γ?. 1), 1.40-1.45 (m), 1.48-1.55 (m), 1.58-1.65 (m), 1.81-1.96 (m'iVi? [13), 2.83 (s, 1H, H7), 2.99 (d, 1H), 3.49 (d, 1H), 3.58 (dd, m；,1,2： »0 (d, 1H), 4.10 (d, 1H), 5.48 (dd, 1H, H5), 6.93-6.99 (m, 1¾ Hi!8 (s，1H，三唆)，8.99 (d，1H，ArH)，9·34 (d，1H，ArH)。 14)， (M+H)。 ---—J 208 A = F (lS,4^R,6aS,7R,SR, 1 〇ai?, 1 Obi?, 12ai?, 14Λ, 15R)-15-[[(2J?)-2Tj~T~^ 2,3,3-三甲基丁基]氧基]·8-[(1Λ)-1，2-二甲基丙基]_14_[5·^ & _ 吼啶基)-7//-1，2,4-三唑-1 ·基]-1，6,6^7,8,9,10,10a，1 Ob, 11，12 !2a:_4_· ，g，6a，8，10a-四曱基-你-l，4a-氧雜丙橋-π-菲并[i，2.e’]娘7 Ή NMR (CD3OD, 600 0.86 (s, 9H, Me), 0.86 (d (s, 3H, Me), 1.25-1.36 (n 2.22 (m), 2.58 (dd, 1H, l· (d, 1H), 3.63 (d, 1H), 3.Ί (dd，1H，吡啶基H), 8.2 H)。 質譜：（ESI)»i/z=748.55 VIHz, ppm) δ 0.77 (s, 3H, Me), 0.77 (d, 3H, Me), 0.82 3H, Me), 0.87 (s, 3H, Me), 0.90 (d, 3H, Me), 1.18 (s, 3H Mei i n)，1.41-1.45 ㈣，1.50-1.66 (m)，1.82-2.G0 ㈣，2.02-2.07 (:2 ^ [13), 2.85 (s, 1H, H7), 2.88 (d, 1H), 3.43 (d, 1H), 3.54 (dd, im 3 5〇' Π (d, 1H), 4.00 (d, 1H), 5.56 (dd, 1H, H5), 5.57 (m, 1H, kl4) 7 79 ,5 (s，1H，三峻)，8.66 (d，1H，吡啶基h)及8.76 (d，1H，‘啶基 (M+H) 0 -----1 209 A = cr (1又4〇/?，635,7足8足10&/?，101>及，12〇/2，14/?，15及)-15-[[(2幻-2-胺基_ 2,3,3-三甲基丁基]氧基]-14_[5_(3-氣_4_吡啶基”况又‘三吐]-基]-8-[(li?)-l，2-二甲基丙基]-1，6,6a/7,8,9,10,10a，1 Ob, 11,12,12a-十 二氫-l^a^lOa-四甲基-你1知氧雜丙橋_2//_菲并[12_c]哌鳴_ 7-甲酸 142430.doc -129- 201011004 *H NMR (CD3OD, 600 MHz, ppm) δ〇?75 (s, 3H, Me), 0.76 (d, 3H, Me), 0.85 (d, 3H, Me), 0.89 (d, 3H, Me), 0.89 (s, 3H, Me), 〇.9〇 (s, 9H, Me), 0.93 (s, 3H, Me), 1.15 (s, 3H, Me), 1.21 (s，3H，Me), 1.22-1.31 (m)，1.39-1.44 (m)，1_5〇_1·64 ㈣，1.80-1.96 ㈣，2.10-2.21 (m)，2.48 U，1H，H13)，2.84 (S，1H，H7)，3.18 (d，1H), 3.42 (d，1H)，3.48 (dd，1H)，3.70 (d, 1H)，3.78 (d，1H)，4.09 (d，1H)，5.47 (dd, 1H，H5)，5.50 (m，1H，H14)，7.62 (dd，1H "比咬基H)，8.23 (s， 1H，三唑)，8.71 (d，1H，(s, 1H，吡啶基H) °_ 實例 240-249使用類似於前述實例中所述之方法製備以下化合物：
240 R1=H Rn=H Rm=Me RIV=Me (1<5,4〇足635,7足8尺1〇成1〇^足12〇^，14足15^?)-15-(2-胺基-2-曱基丙氧 基)-8-[(li?)-l，2-二甲基丙基]比咬基2,4-三吐-l-基]-1，6,6伍,7,8,9，10，10〇51〇15，11，12，12&-十二氫-1，6&，8，1〇£1-四曱基-^~1，4&-氧雜丙橋-2从菲并[1，2-c]哌喃-7-甲酸 lH NMR (CD3OD, 500 MHz, ppm) δ 0.79 (s, 3H, Me), 0.79 (d, 3H, Me), 0.88 (d, 3H, Me), 0.88 (s, 3H, Me), 0.92 (d, 3H, Me), 0.93 (s, 3H, Me), 1.09 (s, 3H, Me), 1.19 (s, 3H, Me), 1.23 (s, 3H, Me), 1.25-1.39 (m), 1.42-1.48 (m), 1.50-1.68 (m), 1.83-2.00 (m), 2.07-2.14 (m), 2.15-2.25 (m), 2.57 (dd, 1H, H13), 2.75 (d, 1H), 2.87 (s, 1H, H7), 3.49 (d, 1H), 3.49 (d, 1H), 3.56 (dd, 1H), 3.66 (d, 1H), 3.82 (d, 1H), 4.00 (d, 1H), 5.60 (dd, 1H, H5), 5.88-5.95 (m, 1H, H14), 7.98 (d，2H，ArH)，8.22 (s，1H，三唑)，8.88 (d，2H，ArH)。 質譜：（ESI) /n/z=688.65 (M+H)。 241 ITT ΧΤΛ Λ R*=H Rn-H Rm=Et RIV=Et (15,4ai?,6a5,7i?,8iU〇aiU〇WU2a^，14i?，l 5i?)-15-(2-胺基-2-乙基丁氧 基)-8-[(li?)-l,2-二甲基丙基]-14-[5-(4-π 比咬基)-i//-l，2,4-二唆-1-基]-1，6,6a，7,8,9,10,10a，1 Ob, 11，12,12a-十二氫-1，6a，8,10a-四甲基，处/· 1，4a-氧雜丙橋菲并[1，2-c]哌喃-7-曱酸
Hz，lH),0.88(s，3H)，0.90(d，J=6.8Hz，3H)，1.14-1.67(m),1.17(s，3H),1.22(s，3H)，1.80-2.0 (m), 2.06 (m, 1H), 2.13-2.23 (m, 2H), 2.53 (dd, J=13.7 Hz, 6.2 Hz, 1H), 2.85 (s, 1H), 2.91 (d, J=10.1 Hz, 1H), 3.43-3.49 (m, 2H), 3.54 (dd, J=11.7 Hz, 1.8 Hz, 1H), 3.64 (d, J=11.6 Hz, 1H), 3.80 (d, J=12.1 Hz, 1H), 4.01 (d, J=9.8 Hz, 1H), 5.59 (m, 1H), 5.88 (m, 1H), 7.82 (m, 2H)，8·19 (s，1H)，8.81 (m，1H)。 242 RJ=Me RU=H Rin=Et RIV=Et (1&4〇^，6略7足8兄10〇/?，101^,123^，14尺15及)-8-[(1幻-1，2-二甲基丙 基]-15-[2-乙基-2-(甲基胺基)丁氧基]-14-[5-(4·吡啶基)-7//-1,2,4-三唑-1-基]-1，6,63,7,8,9,10,1〇351〇'3，11，12,12&-十二氫-1加,8,10&-四甲基-办/-l，4a-氧雜丙橋菲并[l，2-c]哌喃-7-甲酸 142430.doc • 130- 201011004 Ή NMR (CD3OD, 500 MHz, ppm) δ 0.63 (t, J=7.6lii3〇~76.〇 81 (m Hz，3H), 0.90 (S，9H)，0.90 (d, 3H，部分遮蔽)，uw.67 “j 17 (s & Us86^^· 2.06 (m), 2.13-2.23 (m, 2H), 2.37 (s, 3H), 2.54 (dd, J=13.7 Hz 6 2 IK) 2 85 r； ^ l ^ (d, 1=10.7 Hz, 1H), 3.48 (d, J=11.9 Hz, 1H), 3.56 (dd, J=11.7 ίίζ' 2 1 Hz 1H) 3 in3-〇l Hz, 1H), 3.66 (d, J=11.7 Hz, 1H), 3.76 (d, 1=12.1 Hz, 1H) 4 01 (d 3=9 6 Ife J=aH 0 1H), 5.87 (m, 1H), 7.84 (m, 2H), 8.21 (s, 1H), 8.83 (m, 2H) 〇 ' )，5.约（m 質譜：（ESI) m/z=730.71 (M+H)。 ’ _____________~ (15；4a/?，6aS，7ii，8i?，l〇aiU〇bi?，12ai?，HiU5i?)-15-[[(^^r^^ (1-甲基環丙基}丙基]氧基州㈢-以工曱基丙基H巧基i 基Η风2,4-三唾-i_基 Ί--氧雜丙橋_2f/·菲#丨1.2-cl毗味，二氫、 NMR (MeOH-cU, 500 MHz, ppm, i^M)T〇3Qlm 2H) 0 42 (m 1H), 3.84 (s, 1H), 5.62 (m, 1H), 5.90 (m, 1H), 7.83 (m, 2H), 8.22 (s, 1H)； 8.84 (m 2m 質譜：（ESI)m/z=729(M+H)。 、，&i)。 ❹ ❹
R'=Me Rn=Me Rin=t-Bu RIV=Me (15,4a/?,6a5,7i?,8ii,10a/?,10bi?,12ai?,14i?,15i?)-15-[[(2^)l27^^^^ 基分之”-二甲基丁基懷基卜⑽从厶二甲基丙基卜^了基胺 ,_|1加，8，10&-四甲基-处^1，4&-氧雜丙播-2乩韮制1?41‘4二t二氫、 (m， 4 NMR (MeOH-d4, 500 MHz，ppm，選定之共振)δ 〇 恥（m 9H) 〇 9〇 9H), 1.20 (s, 3H), 1.22 (s5 3H), 2.77 (s, 3H), 2.84 (s, 1H), 2.92 (；, 3H)； 5*.62 (m 1H), 7.82 (d，2H)，8.22 (s，1H), 8.82 (d，2H)。 H)，5.9〇 h 質譜：（ESI) m/z=759 (M+H)
_ __' (lS,4ai?,6aS,7i?,8i?,l〇a/?,l〇bi{,12ai?,14i?,15i?)-8-[(li?M27r^-^_ 基]-15_[[(2及)-2_(乙基胺基)-2,3,3_三甲基丁基;I氧基]^基丙 基)-讯-1，2,4-三。全-1-基]_1，6,6&7,8,9，1〇，1〇3，1%,1112 -^4-"比啶 , _丨l，6a,8，10a-四甲基-4丑-1,4a-氧雜丙橋_2乩芘其Γ1 7-pwL二tl二氣_ 咕 NMR (MeOH-d4, 500 MHz，PPm，選定之^~^? (s，3H) 0 75 1Η), 8.80 (d, 2H) 質譜：（ESI) m/z-759 (M+H) 18H)，1.18 (s，3H), 1.23 (s，3H)，2.83 (s，1H)，5.60 (m，1H)，5.83 (m，1H)，7 8〇 k 9〇 (m， 1H), 8.80 (d, 2H)。 ·叫切)，8·2〇 (s， 249 R1=n-Pr Rn=H Rm=t-Bu lTm , RIV=Me ___ __^ hi jnmk (Meun-cu，Μίΐζ，ppm，遇疋之共振）ή NMR (MeOH-d4 5〇〇Ί^ΚΓ~^---0.80 (m, 9H), 0.90 (m, 21H), 1.20 (s, 3H), 1.23 (s, 3H), 2.84 (2, 1H), 5.62 (m 5 1H), 7.82 (d，2H), 8.22 (s, 1H), 8.83 (d, 2H) 〇 ' 、u’川)，5.90 (m， 質譜：（ESI) m/z=773 (M+H) °_
1.1-14^5-(4-^^^.)-7//-1,2,4-=.04-1-^-15-^(2^)-2 3 3.~ Ιί ^ (丙基胺基）丁基]氧基]-1,6加，7,8,9，10，10〇51〇13，11，1^1’2^|_甲基-2_ 1加，8舞-四甲基-^/-1如氡雜丙檢-2//_並其门.、1丄 〕0 MHz, ppm,選定之共振pH NluR 實例250-251 142430.doc • 131 - 201011004 使用類似於前述實例中所述之方法製備以下化合物：
250 R*=Me Rn=H Rni=t-Bu R^Me (IS,4a/?,6aS,7^",8i?,l〇a/?,l〇bi?,12^,14^15^)-8^(1^)-1^--^ \ ί' L 基]-14-[5-(3-氟-4-吡啶基)-讯-1,2,4-三峻-1-基]-l5-[[(2R)-2,3,3 二二 基-2-(甲基胺基)丁基]氧基] 氫-1,6〇?8，1〇3-四甲基-你-1,如-氧雜丙橋-2^-菲并[1，2-介底喊-- ________ ^NM (d, J=6 3H), 1.； 3H), 2. J=12.3 7.72 (m 質譜： R. (CD3OD, 50C 7 Hz, 3H), 0.9 >3-1.67 (m), 1.8 85 (s, 1H), 3.22 Hz, 1H), 3.87 ( 1, 1H), 8.25 (m, (ESI) m/z=162. MHz，ppm) δ 0.77 (s，3Η), 0.78 (s, 3Η)，0.78 (d，3Η，部分遮蔽)，? 1 (d，3Η，部分遮蔽)，0.91 (s，3Η), 0·91 (s，9Η)，1.17 (s，3Η)，1.21 (s， 2-2.0 (m), 2.13-2.23 (m, 2H)S 2.50 (dd, J=13.6 Hz, 5.8 Hz, 1H),2·60 ^ (d, J=11.2 Hz, 1H), 3.48 (d, J=11.9 Hz, 1H), 3.53 (AB, 2H), 3.61 (d, d, J=ll.l Hz, 1H), 4.05 (d, J-9.8 Hz, 1H), 5.51 (m, 1H), 5.59 (m, 1H), 1H)，8.66 (m，1H)，8_79 (m, 1H)。 96 (M+H) ° 251 R*=H Rn=H Rm=c-Pr Rlv=Me (l<S,4a/?,6a5,7/?,8iU〇a/U〇W?，12a/U4i?，15/〇-15-[[(2/〇-2-胺基-2-環丙 基丙基]氧基]-8-[(LR)-l，2-二甲基丙基]-14-[5-(3-氟-4-咬啶基)-!?/-1，2,4-三唑-1 -基]-1，6,6aJ，8,9，l 0,10¾ 1 〇b，11，12,12a-十二氫-1，6a，8,10a-四甲基-办/-l，4a-氧雜丙橋-2?/-菲并丨l，2-c]哌喃-7-曱酸 NM 1H),5. 質譜： R (MeOH-cU, 500 MHz, ppm,選定之共振）δ 0.28 (m, 1H)，0.50 (m，3H)，2.83 (s, 58 (m，2H)，7.72 (m，1H)，8.23 (s，1H)，8.62 (m，1H)，8.79 (m，1H)。 (ESI) m/z=732 (M+H)« 實例 252-259 使用類似於前述實例中所述之方法製備以下化合物：
142430.doc · 132. 201011004 ❹ 252
Ri=H A = (15,43足635,7足8足10〇/?，1〇1^，12〇^，14足15/?)-15-[(4-胺基四氫-2//~〇底°南_4-基）甲氣基]-8-[(li?)-l，2-二甲基丙基]-l4-[5-(4-«比咬 基)-7Η-1，2,4-三唑-1-基]-1，6,6357,8,9，10，103，101»，11，12，12&-十二 氫-l,6a,8，10a-四曱基-4ii-l，4a-氧雜丙橋 _2//_ 菲并[l，2-c]哌喃-7-曱酸 WNMR (CD3OD，500 MHz，ppm) δ 0.79 (s，3H)，0.80 (d，3H，部分遮蔽)，0.88 (d，J=6.6 Hz, 3H), 0.90 (s, 3H), 0.91 (d, J=6.6 Hz, 3H), 1.19 (s, 3H), 1.23 (s, 3H), 1.23-1.68 (m), 1.82-2.00 (m), 2.07 (m, 1H), 2.14-2.23 (m, 2H), 2.55 (dd, J=13.8, 6.5 Hz, 1H), 2.86 (s, 1H), 2.82 (m, 1H), 3.30-3.36 (m), 3.49 (d, J=11.9 Hz, 1H), 3.53-3.61 (m, 3H), 3.65 (d, J=11.7 Hz, 1H), 3.72 (m, 1H), 3.83 (d, J=12.1 Hz, 1H), 4.08 (d, J=9.8 Hz, 1H), 5.59 (m, 1H), 5.90 (m, 1H), 7.83 (dd, J=4.8,1.6 Hz，2H), 8.25 (s，1H)，8_83 (d，J=6.1 Hz，2H)。 質譜：（ESI) m/z=730.81 (M+H) 253 R^Me A = /=N 丨〇 (l*5,4a/?，6aS，7i?，8i?，10ai?，10W?，12aiU4i?，15J2)-8-[(li?)-l，2-:fS 丙基]-14-[5-(3·°比啶基)-7//-1，2,4-三唑-1_基]_15-[[四氫_4_(甲基胺 基)-2f/·哌喃-4-基]曱氧基]-l，6,6a,7,8,9,10，10a，10b，ll，12，12a-+: 氫l，6a,8，10a四曱基-4//-l,4a-氧雜丙橋·2/f_菲并[l，2-c]o底味-7-曱酸 3H)，0·91 (d，3H，部分遮蔽)，0_92 (s，3H), 1.18 (s，3H)，1.23 (s，3H)，1.24-1.78 (m)，1.82-2.06 ⑽，2.12-2.23 (m，2H)，2.40 (s，3H)，2.54 (dd，J=13.5, 6.0 Hz，1H)，2.86 (s，1H)，2.91 (m， 1H)，3.30-3.37 (m，部分遮蔽)，3_46 (d，J=11.2 Hz，1H)，3.50 (d，J=11.9 Hz，1H)，3.55 (m: 1H), 3.59-3.67 (m, 2H), 3.76-3.85 (m, 3H), 4.20 (d, 3=9.6 Hz, 1H), 5.58 (m, 1H), 5.85 (m 1H)，7.83 (br, 1H)，8.26(s, 1H), 8_31 (d，J=7.8 Hz, 1H)，8.90 (br，2H)。 ’ 質譜：（ESI) w/z=744.87 (M+H) 254 Itt n JT R,=H A = Kw> F (1<5,43足635,7足8足1〇£1/?，101)足12〇/?，14足15及)-15-[(4-胺基四氣-哌喃_4·基)甲氧基]-8-[(1幻-1，2-二甲基丙基]_ΐ4·[5_(3_氟_4_吡 啶基，2,4-三唑-1 ·基]-1，6,6aJ，8,9,10,1 〇a，1 〇b，11，12,12a-十二 氫-1，6358，1(^-四甲基-你-1如-氧雜丙橋_2乐菲并[1,2-(；]哌味-7· 甲酸 -------、一 ^ ▼一， - ，/ 一、” v·，/、从，一“，叫”刀，3^敗入 υ.δ/ (α，,分遮蔽)，0.88 (s，3H)，0.91 (d，J=6.7 Hz，3H)，1.18 (s，3H)，1.23 (s，3H), 1.23-1.68 (m) 1.82- iTo2?5 ifcAJ713'7, 5-9 HZ，1H), 2,86 (s> 1H)> 3·00 (m)> 3.36-3.42 (m, 2H), 3.45 (d5 J=11.9 Hz, 1H), 3.54 (s, 1H), 3.58 (d, J=10.3 Hz, 1H) 3 63 im im 3 70 3s：s (S 5·50-5·60 (-2H)5 7·70 ^ 質譜：（ESI) m/z=748.75 (M+H) 255 RI=Me A = F (i ff，8足10成 10bi?，12a/u饥15 及)-8_[⑽-i，2-二曱基 ί ί ' f ??_4_基]甲氧基]_1，6，仏7,8,9，10风伽，11，12，12士 a，義_四甲基-姐_1，4a_氧雜丙橋-汾-菲并[1，2-。]略 142430.doc -133· 201011004 NMR (CD3OD，500 MHz，ppm) δ 0.78 (s, 3H)，0.79 (d，3H，部分遮蔽),0.88 (d，J=6.6 Hz， 3H)，0.92 (d, 3H，部分遮蔽)，0.92(8,311)，1.18(3,311)，1.23(8,311)，1.23-2.00 (111)，2.12-2.23 (m, 2H), 2.43 (s, 3H), 2.50 (dd, J=13.7, 6.0 Hz, 1H), 2.86 (s, 1H), 2.92 (m, 1Ή), 3.30-3.38 (m，部分遮蔽)，3.47 (d，J=11.9 Hz, 1H), 3_5〇 (d, 1H，部分遮蔽)，3.54 (s，1H，部分遮蔽)， 3.65-3.74 (m, 2H), 3.77-3.86 (m, 2H), 4.20 (d, J=9.9 Hz, 1H), 5.53 (m, 1H), 5.58 (m, 1H), 7.72 (t, J=5.5 Hz, 1H), 8.31 (s, 1H), 8.67 (d,J=4.8 Hz，1H)，8.79 (s，1H)。 質譜：(ESI) τη/ζ=762.81 (M+H) ° _ 256 R'=H A = N=\ 丨 (1\4〇/?，635,7足8及，10沾，101)足123^，14足157?)-15-[(4-胺基四氫_ 2//-略鳴-4-基）甲乳基]-8-[(li?)-l,2-二曱基丙基]-14-[5-(4-°®咬 基)-///· 1，2,4-三唑-1 -基]-1，6,6a，7,8,9,10,10a, 1 Ob, 11,12,12a-十二 氫-1，6\8，1(^-四甲基-4//-1,43-氧雜丙橋-2//-菲并[1，2-(^底喃-7_ 甲酸 'HNM 3H), 0. 1.97 (rr 3.38 (d 2H), 3. J=5.3 K 質譜： R (CD3OD，500 MHz, ppm) δ 0.79 (s，3H)，0.79 (d，3H，部分遮蔽)，0.87 (d，J=6.7 Hz, 89 (d，3H，部分遮蔽)，0.92(3,3印，1.16(3,3均，1.22(3,311)，1.23-1.68 (111)，1.83-ι), 2.13-2.23 (m, 2H), 2.57 (dd, J=13.3, 6.4 Hz, 1H), 2.82-2.89 (m, 2H), 3.27-3.35 (m), J=10.3 Hz, 1H), 3.46 (m, 1H), 3.52 (d, J=11.9 Hz, 1H), 3.60 (m, 1H), 3.66-3.74 (m, 91 (d, J=11.9 Hz, 1H), 4.19 (d, J=9.8 Hz, 1H), 5.50 (m, 1H), 6.95 (m, 1H), 8.17 (d, 【z，1H)，8.23 (s, 1H)，9.01 (d，J=5.3 Hz, 1H)，9.35 (s，1H)。 (ESI) m/z=73\.n (M+H) · 257 R【=H (15,4〇/?，635,7及，8及,103/?，1011及，12〇/?，14及，15及)-15-[(4-胺基四氫· A = 2//-哌喃-4-基）甲氧基]-8-[(1Λ)-1,2-二甲基丙基]-14-[5-(5-嘧啶 基)-7//-1,2,4-三唑-1-基]-l，6,6a,7,8,9,10,1(^1015,11,12,123-十二 氫-1加，8，1〇3-四甲基-/丑-1，43-氧雜丙橋-2//-菲并[1，2-<;]哌喃-7- 甲酸 々NMR (CD3OD，500 MHz, ppm) δ 0.78 (s，3H)，0.79 (d，3H，部分遮蔽)，〇·87 (d，J=6.6 Hz， 3H)，0.91 (s，3H)，0.92 (d，3H，部分遮蔽)，1.18(3,311),1.23(8,31^)，1.23-1.68 (111), 1.83-1.98 (m), 2.07 (m, 1H), 2.13-2.23 (m, 2H), 2.55 (dd, J=13.7, 6.0 Hz, 1H), 2.86 (s, 1H), 2.96 (m, 1H), 3.32-3.39 (m), 3.50 (d, J=12.3 Hz, 1H), 3.53-3.63 (m, 3H), 3.73 (m, 1H), 3.85 (d,色 J=12.1 Hz, 1H), 4.10 (d, J=9.8 Hz, 1H), 5.56 (m, 1H), 5.83 (m, 1H), 8.27 (s, 1H), 9.20 (s, 2H),響 9.36 (s，1H)。 質譜：（ESI) m/z=731.84 (M+H)。 258 R^Me (lS，4a/?，6aS，7if，8iU〇a/U〇W?，12ai?，14i?，15i?)-8-[(li?)-l，2-二曱基 A = 丙基]·14·[5·(4·嘴咬基)·7/ί-1，2,4·三。坐-1-基]-15-[[四氣_4·(曱基胺 &/n==\n 基)·2ί/~口底喃-4-基]甲氧基]-l/ja/ZJAlOJOaJObJlJZJla--!·: 氫-1加,8，1(^-四曱基-^^-1，43-氧雜丙橋-刀/-菲并[1，2-十辰味-7- 曱酸 142430.doc 134- 201011004 ^ NMR (CD3OD，500 MHz, ppm) δ 0.78 (s，3H), 0.78 (d, 3H，部分遮蔽),0.87 (d，J=6.7 Hz, 3H), 0.91 (d, J=6.8 Hz, 3H), 0.94 (s, 3H), 1.15 (s, 3H), 1.22 (s, 3H), 1.23-1.68 (m), 1.77-1.97 (m), 2.02-2.23 (m5 2H), 2.31 (s, 3H), 2.57 (dd, J=13.3, 6.4 Hz, 1H), 2.85 (s, 1H), 2.93 (m, 1H), 3.30-3.35 (m), 3.50 (d, J-11.0 Hz, 1H), 3.52-3.62 (m, 3H), 3.69 (d, J=11.4 Hz, 1H), 3.80 (m, 1H), 3.83-3.89 (m, 2H), 4.31 (d, J=9.8 Hz, 1H), 5.46 (m, 1H), 6.92 (m, 1H), 8.17 (dd, J=5.3, 1.4 Hz，1H), 8.23 (s，1H), 9.01 (d，J=5.2 Hz, 1H)，9.35 (d，J=l_2 Hz，1H)。 質譜：（ESI)m/z=745.87(M+H) 〇 259 RI=Me A = /=H N—N (15,4ai?，6a5,7/?，8iU〇aR，10biU2a/U4iU5i?)-8-[(y?)-l，2-二甲基 丙基]-14-[5-(5-嘧啶基)-7i/-l，2,4-三唑-1-基]-15-[[四氫-4-(甲基胺 基)-2ί/-哌喃-4-基]曱氧基]-1,6,6^7,8,9,10,10^1015,11,12,123-+: 氫-l，6a，8,10a-四甲基-沿M，4a-氧雜丙橋-2//-菲并[l，2-c]哌喃-7-曱酸 ^ΝΜ] 3Η), 0.< 1Η), 1.. J=13.8, (d, J=l： 1H), 4.： 1H)。 質譜： R (CD3OD, 500 MHz, ppm) δ 0.78 (s，3H)，0.79 (d，3H，部分遮蔽)，0.87 (d, J=6.6 Hz, )1 (d，3H，部分遮蔽)，0.93 (s, 3H)，1.17 (s，3H)，1.22 (s，3H)，1.23-1.37 (m), 1.44 (m， 50-1.71 (m), 1.77 (m, 1H), 1.82-2.05 (m), 2.13-2.25 (m, 2H), 2.34 (s, 3H), 2.56 (dd, 7.8 Hz, 1H), 2.86 (s, 1H), 2.93 (m, 1H), 3.32-3.37 (m), 3.47 (d, J=11.2 Hz, 1H), 3.51 1.4 Hz, 1H), 3.57 (m, 1H), 3.60-3.67 (m, 2H), 3.76-3.83 (m, 2H), 3.86 (d, J=12.5 Hz, 12 (d, J=9.6 Hz, 1H), 5.58 (m, 1H), 5.83 (m, 1H), 8.27 (s, 1H), 9.21 (s, 2H), 9.37 (s, ^ESI) wt/z=745.87 (M+H) ° 實例260 (l,S,,4ai?,6atS57JR,8/?,10a^,10bJR512ai?,14i?,15i?)-15-[[(2^)- 2-胺基-2,3,3-三甲基丁基]氧基]_8_[(1及）_12_二甲基丙基]_ 14-[5-(l-氧離子基-4-吡咬基三。坐小基卜 1,6,6已,7,8,9，10，1〇丑，1013，11，[2，12汪-十二氫-1，63,8，10&-四甲 基-4/i-l，4a-氧雜丙橋-2//-菲并[i，2-c]旅喃_7_甲酸
以氮氣覆蓋 15-[[(2Λ)·2-胺基-2,3,3-三甲基丁基]氧基]_8_[(⑻·12_ 二曱 基丙基]-14-[5·(4-吡啶基）_7/Μ,2,4_三唑_卜基卜以如二 142430.doc -135- 201011004 8’9’10,10\1〇15，11，12，12已-十二氫_1，6&，8，10&-四曱基_价_ l，4a-氧雜丙橋_2私菲并哌喃_7_甲酸（實例i73， mg，0.05随〇1)及90%間氣過苯甲酸（42 2叫，〇 22⑽叫 於一氯乙烷（2.0 mL)中之溶液且在室溫下攪拌5小時。蒸發 混合物且藉由使用19xi5〇 mm gunfire製備型C18 OBD管柱 (以MeCN/水+0.05% TFA溶離）進行逆相HPLC來純化。蒸發 產物溶離份，且自乙醇與苯之混合物中冷凍乾燥以得到呈 三氟乙酸鹽形式之標題化合物（21 mg)。 H NMR (CD3OD, 600 MHz, ppm) δ 0.74 (s, 3H, Me) 0.77 (d, 3H, Me), 0.78 (s, 3H, Me), 0.85 (s, 9H, Me), 〇.86 (d, 3H, Me), 0.88 (s, 3H, Me), 0.90 (d, 3H, Me), 1.17 (s, 3H, Me), 1.21 (s, 3H, Me), 1.23-1.34 (m), 1.41-1.45 (m), 1.48-1.65 (m), 1.82-1.98 (m), 2.06-2.10 (m), 2.14-2.21 (m), 2.61 (dd, 1H, H13), 2.84 (s, 1H, H7), 2.84 (d, 1H), 3.47 (d, 1H), 3.56 (dd, 1H), 3.64 (d, 1H), 3.71 (d, 1H), 3.83 (d, 1H), 4.01 (d, 1H), 5.63 (dd5 1H, H5), 5.80 (m, 1H, H14), 7.87 (br d，2H，吡啶基 H)，8.17 (s, 1H，三唑）及 8.49 (d，2H，吡咬 基H)。 質譜：（ESI) w/z=746.46 (Μ+Η)。 賁例261 (15,4ai?,6a5,7^,8/?,10a^,l〇bi?,12a/?,14i?,15i?)-15-[[(2i?)-2-胺基-2,3,3-三甲基丁基]氧基]二甲基丙基]_ 14-[5-(1-氧離子基-3-吡啶基）-7//-1,2,4-三唑-1-基]· 1，6,6丑，7,8,9，10，10&，101)，11，12,123-十二氫-1，6&，8，10&-四甲 142430.doc •136· 201011004 基卑丑1,4a氧雜丙橋方·菲并[l，2_c]艰喃_7_甲酸
(15,,4ai?,6a.S,,7i?,8i?5i〇a^5i〇bi?5i2ai?,14/?,15i?)-15-[[(2/?)-2- ❹ 胺基_2,3,3-三甲基丁基]氧基]-8-[(li〇-l，2-二甲基丙基]_14_ [5-(3-吡啶基）-7孖-1，2,4_ 三唑-1-基]-l，6,6a，7,8,9,10，l〇a， 10\11，12，12&-十二氫_1，6&，8，1〇3-四甲基-4//-1，43-氧雜丙 橋-2开·菲并[l，2-c]哌喃-7-甲酸（實例201)起始，製備標題化 合物且將其分離成白色固體。 !H NMR (CD3OD, 600 MHz, ppm) δ 0.77 (s, 3Η, Me), 0.77 (d, 3H, Me), 0.77 (s, 3H, Me), 0.86 (s, 9H, Me), 0.86 (d, 3H, Me), 0.89 (s, 3H, Me), 0.90 (d, 3H, Me), 1.17 (s, ❹ 3H, Me), 1.21 (s, 3H, Me), 1.23-1.34 (m), 1.41-1.45 (m), 1.48-1.65 (m), 1.82--1.98 (m), 2.04-2.09 (m), 2.14-2.21 (m), 2.58 (dd, 1H, H13), 2.85 (s, 1H, H7), 2.91 (d, 1H), 3.47 (d, 1H), 3.55 (dd, 1H), 3.67 (d, 1H), 3.67 (d, 1H), 3.84 (d, 1H), 4.02 (d, 1H), 5.62 (dd, 1H, H5), 5.79 (m, 1H, H14), 7.76 (dd，1H，吡啶基H)，7.92 (dd，1H，吡啶基H), 8.18 (s， 1H，三嗤），8.49 (br dd，1H，°比咬基 H)及 8·66 (br dd，1H， 吡啶基H)。 142430.doc • 137· 201011004 質譜：（ESI) m/z=746.46 (M+H)。 實例262 (15,4a^,6a5,,7JR,8^510a^,10bi?,12a/?,14JR,15i?)-15-[[(2i?)- 2·胺基-2,3-二甲基丁基]氧基]·8_[(1Λ)_12二曱基丙基]_14_ [5-(1-氧離子基·4-吡啶基2 三唑丨基]_
l，6,6a，7,8,9，l〇，l〇a，i〇b，ll，i2，12a-+_=^_i，6a，8,10a-raT 基-#M，4a-氧雜丙橋_2开_菲并[12 ^]哌喃_7甲酸
藉由類似於針對實例260所述之程序，但以 7；?，8及，1〇3及，101^，123/?，14及，157〇-15-[[(2；?)-2-胺基-2,3-二甲 基丁基]氧基]-8-[(17?)-1，2-二曱基丙基]_14-[5-(4-°比啶基）-，2,4_ 三唑-1-基]-+
二氫-1，6&，8，10&-四甲基-4丑-1,4江-氧雜丙橋-2开-菲并[1，2-(；] 0底喃-7-甲酸（實例184)起始，製備標題化合物且將其分離 成白色固體。 ]H NMR (CD3OD, 500 MHz, ppm) δ 0.78 (s, 3Η, Me), 0.79 (d, 3H, Me), 0.80 (s, 3H, Me), 0.82 (d, 3H, Me), 0.85 (d, 3H, Me), 0.88 (d, 3H, Me), 0.89 (s, 3H, Me), 0.92 (d, 3H, Me), 1.19 (s, 3H, Me), 1.23 (s, 3H, Me), 1.25-1.39 (m), 1.43-1.48 (m), 1.51-1.69 (m), 1.70-1.78 (m), 1.83-2.01 (m), 2.05-2.12 (m), 2.15-2.25 (m), 2.59 (dd, 1H, H13), 2.86 (d, 142430.doc -138· 201011004 1H)，2.87 (s，1H，H7)，3.50 (d，1H)，3.52 (d，1H), 3.58 (dd, 1H), 3.71 (d, 1H), 3.86 (d, 1H), 4.01 (d, 1H), 5.62 (dd, iH, H5), 5.81-5.88 (m, 1H, H14), 7.90 (d, 2H, ArH), 8.19 (s 1H，三唑），8.51 (d，2H，ArH)。 質譜：（ESI) w/z=732.61 (M+H)。 應瞭解’各種上述及其他特徵及功能或其替代者可理想 地組合至許多其他不同系統或應用中。又，熟習此項技術 者隨後可於其中作出各種目前未預見或未預期之替代、修-® 改、變化或改良，其亦意欲由以下申請專利範圍涵蓋。 ❹ 142430.doc -139-

Claims (1)

  1. 201011004 七、申請專利範圍： 1. 一種式（I)化合物：
    或其醫藥學上可接受之鹽，其中： • X為〇或η ; R為C(〇)NRfRg或含有1或2個氮原子之6員環雜芳基， 其中該雜芳基視情況在環碳上經氟基或氯基單取代或在 環氮上經氧單取代； Rf、Rg、R6及R7各獨立地為氫或Ci_C3烷基； R8為CVC4烷基、Cs-C4環烷基或C4-C5環烷基-烷基； R9為甲基或乙基；且 r8與R9視情況一起形成含有1個氧原子之6員飽和環。 ❹2.如請求項1之化合物，其中X為η。 3.如請求項i或2之化合物，其中^為視情況在環碳上經氟 基或氣基單取代或在環氮上經氧單取代之D比啶基或嘧啶 基。 4·如凊求項3之化合物，其中Re為4·吼咬基。 5·如請求項1或2之化合·物，其中Re為C(〇)NH2或 CCO^HCCVQ烷基）。 6.如請求項5之化合物’其中Re為c(〇)NH2。 142430.doc 201011004 7如°月求項1至6中任一項之化合物，其中尺8為c^-c*烧基且 R9為甲基。 8. 如凊求項7之化合物其中R8為第三丁基。 9. 如請求項1至7中任一項之化合物，其中r6及r7各獨立地 為氫或甲基。 10. 如請求項1之化合物，其中該化合物係選自由以下組成 之群： (15,4a^,6a5,7^,8^,10ai?,10b/?,12ai?,14^,15i?)-15-[[(2^)_2. 胺基_2,3_二甲基丁基]氧基]-8-[(U)-l，2-二甲基丙基]_14_ % [5_[[(1-甲基乙基）胺基]羰基；三唑小基卜 l’6,6a，7,8,9，10，l〇a，i〇b，ll，l2，12a-十二氫-l，6a，8，l〇a_ 四 曱基氧雜丙橋（pr〇pano)_2//_菲并[i，2-c]旅喃_7 曱酸； (lS，4aR，6aS，7R，8R，10aR，10bR，12aR,14R，15R)-15-[[(2R) 2.3- 二甲基-2·(甲基胺基）丁基]氧基]-8-[(li?)-l，2-二甲臭 丙基]·14-[5-[[(1-曱基乙基）胺基]羰基卜7丹_1，2,4-三嗅^ 基]-1，6,6&，7,8,9，10，1〇&，1013，11，12，12&-十二氫-1，6181〇& ® 四甲基-^?/-1，4卜氧雜丙橋菲并[l，2-c]哌喃-7-甲酸· (lS，4aR，6aS，7R,8R，10aR，10bR，12aR，14R，15R)-15-[[(2R) 2.3- 二甲基-2·(甲基胺基）丁基]氧基]-8-[(1Λ)-1，2-二田括 Τ基 丙基]-14-[5-[[(1-曱基乙基）胺基]幾基]1 基]-1，6,6&，7,8,9,10，1〇3，101)，11，12，12&-十二氫-1，6&，81〇 四甲基-6-側氧基4//-l，4a-氧雜丙橋_2/f_菲并[l,2-c]n底％ 7-曱酸； 142430.doc -2- 201011004 (lS，4aR，6aS，7R，8R，l〇aR，i〇bR，l2aR，14R，15R)-l5-[[(2R) 2.3- 二甲基-2-(甲基胺基）丁基]氧基]幻“，孓二 一 T基 丙基]-14-[5-[(曱基胺基）羰基；三唑4、基] 1，6,6&，7,8,9，10，1〇3’1〇1)，11，12,12&-十二氫-1，6&，8，1〇1四 甲基-6-側氧基-#M，4a-氧雜丙橋_2//_菲并[i，2-c]哌喃_7 甲酸； 基羰基）-7丑-1,2,4-三唑 _ι·基]-胺基_2,3 二甲 基丁基]氧基]-8-[(1外1，2-二甲基丙基卜 1〇3，1013，11，12，12&-十二氫_1，63,8，1〇&_四甲基_^//_1，4心氧 雜丙橋-277-菲并[1，2-C]n辰〇南_7-甲酸； 基羰基）-7//-1，2,4-三唑-i_基；|_15_[[(2幻_2_(二甲基胺基）_ 2.3- 二甲基 丁基]氧基]_8_[(1Λ)_12 二甲基丙基]·l66a7, 8,9,10，l〇a，l〇b，ll，i2,12a-十二氫 _i，6a,8，10a-四甲基 j//- l，4a-氧雜丙橋_2/f-菲并[i，2_c]^喃_7_甲酸； 基羰基）-/好-1，2,4-三唑-1_基]_8_[(1;?)_1，2_二甲基丙基]_ 15-[[(2i?)-2-(乙基胺基）_2,3·二甲基丁基]氧 基]-1，6,6a， 4//-l，4a-氧雜丙橋_2丑_菲并[ny哌喃_7_甲酸； 基羰基）-7/f-l，2,4-三唑-i_基]_15_见2/?)_2•胺基 _2 3 3 三 甲基丁基]氧基]_8_[(li?)_12二曱基丙基卜166a,7,8,9, 142430.doc 201011004 10，10&，101>’11，12，12&-十二氫_1，6&，8，10&-四曱基-4//-1,4丑- 氧雜丙橋-2//-菲并[i,2_c]派喃·7_曱酸； (15,4ai?,6a5'57^58i?,l〇aJR,l〇b/?512a^,14JR,15J?)-8-[(li?)- 1,2-二曱基丙基]· 14_[5_[(曱基胺基）羰基三唑_ 1-基]-15-[[(2/?)-2,3,3-三曱基_2-(甲基胺基）丁基]氧基]_ l，6,6a，7,8,9，10,l〇a，lob ll l212a_ 十二氫 _16a，81〇a 四 甲基-W/-l，4a-氧雜丙橋_2//_菲并[12_c]哌喃·7甲酸； 基羰基）-///-1,2,4-三唑_ι_基卜，2_二甲基丙基]_ 15-[[四氫-4-(甲基胺基）_2开_哌喃_4_基]甲氧基]_ 1,6,63,7,8,9,10,10^01^^^2^ 十二氫 _16a 81〇a 四 曱基-#M，4a-氧雜丙橋-2孖_菲并[ny哌喃_7_甲酸； 基羰基）-i丑-1，2,4-三唑_ι_基]_8_[(1/?)-12_二甲基丙基]_ 15-[[(2/?)-2,3-二甲基·2_(曱基胺基）丁基]氧基]_ 1，6,6牡，7,8,9，10，1〇£1，1〇|3，11，12，12&-十二氫-1，6&，8，10&-四 甲基-^f-l，4a-氧雜丙橋_2幵_菲并[nq哌喃_7_甲酸； 基羰基）-7丑-1，2,4-三唑_1-基]-8-[(1及）-1，2-二甲基丙基卜 15-[[(2/?)-2,3-二曱基_2_(丙基胺基）丁基]氧基]_ l，6,6a,7,8,9，10，l〇a，l〇b，ll，12’12a-十二氫四 曱基一/i-l，4a-氧雜丙橋_2//_菲并哌喃_7_甲酸； (lS,4aR,6aS,7R,%R)\〇Q_R,\ObR,\2siR：)l4R}iSR)-\5-[[(2R)-2- 胺基_2,3_二曱基丁基]氧基]·8-[(ΐ及）-i，2-二甲基丙基]_14_ 142430.doc 201011004 [5_[(甲基胺基）羰基]-///-1，2,4-三唑_1-基]-1,6,63,7,8,9, l〇，l〇a，l〇b，l l，12，12a-十二氫 _i，6a，8，l〇a-四甲基-4if-l，4a-氧雜丙橋菲并[l，2-c]n辰。南_7_甲酸； (15',4ai?,6a1S,7i?,8J?,10aJR,10bi?,12a^,14i?,15i?)-15-[[(2i?)-2- 胺基-2,3-二曱基丁基]氧基]_14_[5_[(二曱基胺基）羰基]_ ii/-l，2,4-三唑-1-基]-8-[(li?)-i，2-二甲基丙基]_i，6,6a，7,8, 9，10，10a,10b，ll，12，12a-十二氫 _i，6a，8，10a-四甲基-4丑- 1，4a-氧雜丙橋-2//菲并[1，2-c]旅喃-7-甲酸； (lS，4aR，6aS，7R，8R，10aR，10bR，12aR，14R,15R)-15-[[(2R)- 2,3-二曱基-2-(甲基胺基）丁基]氧基]2_二曱基 丙基]-14-[5-[(甲基胺基）羰基]·三唑-i-基]_ 1,6,6&，7,8,9,10，10含，1015,11，12，12&-十二氫-1，6&，8，10纹-四 甲基-W/-l，4a-氧雜丙橋丑-菲并[i，2-c]哌喃-7-甲酸； (lS，4aR，6aS，7R，8R，10aR，10bR，12aR，14R，15R)-15-[[(2R)_ 2-(二曱基胺基）-2,3-二甲基丁基]氧基]二甲 基丙基]-14-[5-[(甲基胺基）羰基]-7/M，2,4-三唑-1-基]-l,6,6a,7,8,9，10，10a，10b，ll，12，12a-十二氫-l，6a，8,10a-四 甲基-4/f-l，4a-氧雜丙橋_2/f-菲并[l,2-c]哌喃-7-甲酸； (14ai?,63^,77?,8^,l〇ai?,l 〇bi?, 12ai?, 14^,1 5^)-8-[(li?)-1，2-二曱基丙基]-15_[[(2jR)_2,3_二曱基_2_(丙基胺基）丁 基]氧基]-14-[5-[(甲基胺基）擬基]_///_1,2,4-三唑-1-基]-l，6,6a，7,8,9，10，10a，10b，ll，12，12a-十二氫-l，6a，8，10a-四 甲基-#M，4a-氧雜丙橋_2汉_菲并哌喃_7_甲酸； (l1SJ4ai?,6a,S57^J8i?,l〇ai?,10b/?J12ai?,14i?,15i?)-14-[5- 142430.doc 201011004 [(二甲基胺基）羰基]-i//-l，2,4-三唑-1-基]_i5-[[(2/?)-2 3- 二甲基-2-(甲基胺基）丁基]氧基]，2_二甲基丙 基]-1,6,6已,7,8,9,10,1〇&，1〇13，11，12，12已-十二氫-1，6&，8，1〇&_ 四曱基好_ l，4a-氧雜丙橋- 2//菲并[i，2-c]〇底喃-7-甲酸； (\S,4aR,6aS,7R,^R,\ Oai?, 1 Obi?, 12ai?,14i?,15i?)-14-[5-[(二曱基胺基）羰基]-i/^l,2,4-三唑- 曱基丙基]-15-[[(2i?)-2-(乙基胺基）_2,3_二甲基丁基]氧 基]-l，6,6a，7,8,9,10，10a，10b,ll，12,12a-十二氫- l,6a，8,l〇a_ 四甲基4开-1，43•氧雜丙橋好-菲并[l，2_c]哌喃甲酸； (lS,4aR,6aS,7R,8R,10aR,10bR, 12aR,14R,15R)-15-[[(2R)_ 2-胺基-2,3-二甲基丁基]氧基]2二曱基丙基]_ 14-[5-[(乙基胺基）羰基]三唑 4 基]16,6&,7,8, 9，10，10a，10b，ll，12，12a-十二氫· 1，4a-礼雜丙橋- 2//-菲并[1，2-c]〇底〇南-7 -曱酸； (lS,4aR,6aS,7R,8R,10aR,10bR,12aR,14R,15R)-15-[[(2R)- 2,3-二甲基-2-(甲基胺基）丁基]氧基]_8_[(1Λ)1，2二甲基 丙基]-14-[5-[(乙基胺基）羰基三唑小基]_ I’6’6a’7,8,9，l〇，l〇a，i〇b，li，i2，l2a-十二氫-i，6a，8，10a-四 甲基-#M，4a-氧雜丙橋_2开_菲并n，2_c]哌喃_7_曱酸； (lS,4aR,6aS,7R,8R,10aR,10bR,l2aR,14R,15R)-15-[[(2R)- 2·胺基-2,3-二甲基丁基]氧基Μ4_[5_[(4基胺基）叛基]_ /i/-l，2,4-三唑 基]_8_[(1幻_12•二甲基丙基]i6,6a，7,8, 9’10’10a，10b，ll，l2，12a-十二氫.以乱人心-四甲基-祝· 1，4心氧雜丙橋J尺·菲并[l，2-c]哌喃-7-甲酸； 142430.doc -6- 201011004 (1 S，4aR，6aS，7R，8R，1 OaR，1 ObR, 12aR，14R，15R)-15-[[(2R)- 2-胺基-2,3-二曱基丁基]氧基]二曱基丙基卜 14-[5-[(丙基胺基）羰基三唑 q •基]_166a，7,8, 9，10，10a，10b，ll，12，12a-十二氫-i，6a，8，10a-四甲基-¥// l，4a-氧雜丙橋菲并[i，2_c]0底喃_7_甲酸； (lS，4aR，6aS，7R，8R，l〇aR，l〇bR，12aR，14R，15R)-15-[[(2R)· 2-(二曱基胺基）-2,3-二甲基丁基]氧基]二甲 基丙基]-14-[5-[[(l-甲基乙基）胺基]羰基]_;丑_12,4_三唑_ ^ 1_ 基]-1，6,6&，7,8,9，1〇，1〇&，10\11，12，12&-十二氫-1，6&，8, l〇a-四甲基-#M，4a-氧雜丙橋菲并哌喃·7_甲 酸； (15,4a/?,6a5,7i?,8JR,l〇ai?,l〇bJR,12a/?,14i?,15^)-8-[(li?)- 1,2-二甲基丙基]_15-[[(2及)_2-(乙基胺基）_2,3_二甲基丁 基]氧基]-14-[5-[[(1-曱基乙基）胺基]羰基]_/丑_124_三 唑_1-基]-1，6,6&，7,8,9，10，1〇&，1〇、11，12，12&-十二氫-1，6&, ❹ 8，10a_四曱基4孖UJa-氧雜丙橋_2丑·菲并[12_c]哌喃-7_ 甲酸； (^S,4aR,6aS,7R,SR,l〇aR,l〇bR,\2aR,l4R,l5R)-%-[(\R)~ 1，2-二曱基丙基]-l5-[[(2i?)-2,3-二甲基-2-(丙基胺基）丁 基]氧基]-14-[5-[[(l-曱基乙基）胺基]羰基]_7//_124三 唑-1-基]-1，6,6&，7,8,9，10，1〇&，1〇1；)，11，12，12&_十二氫_1，6&， 8’10a-四甲基4F-l，4a-氧雜丙橋_2丑_菲并[12·^]哌喃_7_ 甲酸； 142430.doc 201011004 基羰基）-/丑-1，2,4-三唑-1-基]-8-[(l/〇-l，2-二曱基丙基]_ 15-[[(2Λ)-2,3,3·三甲基-2-(曱基胺基）丁基]氧基]· l，6,6a,7,8,9,10，10a，10b，ll,12，12a-十二氫-l，6a，8，10a-四 曱基4/f-l，4a-氧雜丙橋-2//-菲并[1,2-c]哌喃-7-甲酸； (15,4ai2,6a)S',7i?,8^,10ai?,10bi2,12a^,14i?>15/?)-15-[[(2i?)-2-胺基-2,3,3-三曱基丁基]氧基]_8_[(1;?)_1，2-二甲基丙基]_ 14-[5-[(甲基胺基）羰基]-77/-^2,4-三唑 _1_基]_i,6,6a,7,8, 9，10，10a，10b，ll，12，12a-十二氫-l，6a，8，10a-四甲基-#/_ 1，4汪-氧雜丙橋-2丑-菲并[1，2_0]旅喃-7-甲酸； (15,43^,635,7^,8^,103^,1 Ob/?, 12ai?,14i?,15i?)-15-[[(2/?)-2- 胺基-2,3,3-三甲基丁基]氧基]_14_[5_[(二曱基胺基）羰基]_ /丑-1，2,4-三唑-1-基]·二甲基丙基 9，10，10a，10b，ll，12，12a-十二氫-l，6a，8，10a-四甲基 l，4a-氧雜丙橋_2//-菲并[i,2-c]〇底喃-7-曱酸； (lSA^R,6aS,7R,SR,\0aR,l0bR,\2aR,\4R,\5R)-l5-[[(2R)-2- 胺基-2,3,3·三曱基丁基]氧基]_8_[(1Λ)_12_二甲基丙基]_ 14-[5-[(乙基胺基）羰基]_7丑-1，2,4-三唑基 9，10’10a，10b，ll，12，12a-十二氫-ijajjoa-四甲基 Ma-氧雜丙橋_2付_菲并[ne]哌喃_7_甲酸； (1^4a^56a,S,7^,8i?,10ai?,10b^,12ai?,14i?515^)-15.[[(2^)-2- 胺基-2,3,3-三甲基丁基]氧基>8_[(1以_12二甲基丙基]_ ΐ4-[5-[[(ΐ-甲基乙基）胺基]羰基w/m，2,4_三唑q基]· 甲基-^/-l，4a-氧雜丙橋·2j^菲并[12_c]哌喃_7_甲酸； 142430.doc 201011004 (15,4ai?,6a5'57/?,8/?)10ai?,10b^512a^,14i?,15i?)-8-[(l/?)- 1，2-二甲基丙基]-14-[5-[[(l-甲基乙基）胺基]羰基]_7好· 1，2,4-三 〇坐-1-基]-1 5-[[(27?)-2,3,3-三甲基-2-(甲基胺基）丁 基]氧基]-1，6,63,7,8,9，10，10&，101)，11，12，12&-十二氫-l，6a，8，10a-四甲基-4/f-l,4a-氧雜丙橋 菲并[ij-c]哌 喃-7-甲酸； 10bi?，12ai?，14i?，15i?)-14-[5-(胺 基羰基）-7//-1，2,4-三嗤-1-基]-15-(2-胺基-2-乙基丁氧基）_ 8-[(li?)-l，2-二甲基丙基]-l，6,6a，7,8,9,10，10a,10b，ll,12, 12汪-十二氫-1，6&，8，10汪-四曱基-4丑-1，4还-氧雜丙橋-2付-菲 并[1,2-c]哌喃-7-甲酸； (14 a/?，6 aS，7Λ，8/?，1 OaT?，1 Ob/?，12ai?，14i?, 15i?)-1 5-(2-胺 基-2-乙基丁氧基）-8-[(1及)-1，2-二甲基丙基]_14_[5_[(曱基 胺基）幾基]-/开-1，2,4-三《坐_1-基]-1，6,6&，7,8,9，10，1〇&，1〇匕， ll，12，12a-十一 鼠 _ 1，6a，8,10a-四曱基-4//-1，4a-氧雜丙橋 _ 2//"-非弁[l，2-c]旅喊-7-甲酸； 15-(2-胺 基-2-乙基 丁氧基）-8-[(li?)-l，2-二甲基丙基]-14-[5-[[(ι·甲 基乙基）胺基]羰基]-7//-1，2,4-三唑-1-基]-l，6,6a，7,8,9，l〇 10&，1013，11，12，123-十二氫-1，6&，8，10&-四甲基-4//-1，4&-氡 雜丙橋- <2//·菲并[l，2-c]«*辰味-7-甲酸； (15,4&/?,6&&7尤8/?，1〇&及，1〇1^，12&及，147?，15及）-14-[5-(胺 基 Ik 基）-7//-1，2,4 -二唾 _ι_基]_i5-[(4-胺基四氫-2//-旅 〇南 _ 4-基）甲氧基]-8-[(1及）-1，2_二曱基丙基7 8 9 142430.doc -9- 201011004 1 〇a，10b，ll，12，l2a-十二氫 qjaj joa-四甲基 氧 雜丙橋-2孖-菲并[l，2-c]哌喃-7-曱酸； (151，4&；?，6&5,7及，8/?，1〇&/?，1〇1^，12&及，14/?，15/〇-15-[(4-胺 基四氫-2//-哌喃_4-基）曱氧基]_8_[(1幻_i,2-二甲基丙基]_ ^-(5-[(甲基胺基）羰基 μ77/124 三唑-^ 基]-166a，7,8, 9，10，10a，10b，ll，l2，12a-十二氫-l，6a，8，10a-四曱基-4丹-l，4a-氧雜丙橋菲并D，2_cp底喃-7_甲酸； (1^,4α/?,63557Λ,8Λ,1〇3Λ,105Λ,123Λ,14Λ,15Λ)-8-[(1Λ)-1，2-二甲基丙基μ14_[5_[(甲基胺基後基]·77/_12 4_三唑_ 1-基]-15-[[四氫-4-(甲基胺基）_2孖_哌喃-4-基]甲氧基]_ l，6,6a，7,8,9，l〇,l〇a，l〇b,ll，l2，12a-十二氫-l，6a，8，10a-四 甲基j/f-l/a-氧雜丙橋-27/-菲并[1,2-c]哌喃-7-曱酸； (15>，4玨圪6汪15,7及，8及，10&7?，101^，12&及，14及，15及）-15-[(4-胺 基四氫-2//-哌喃-4-基）甲氧基]-8-[(li?)-l，2-二甲基丙基]-14-[5-[(甲基胺基）羰基]_7付_1，2,4-三唑-1-基]-1,6,6&,7,8, 9，10，10a，10b，ll，12，12a-十二氫-l，6a，8,10a-四甲基 4/f-l，4a-氧雜丙橋·2//·菲并[1,2-c]哌喃-7-曱酸； (^S,4siR,6siS,7R,SR,l0aR,l0bR,\2siR,\4R,l5R)-S-[(lR)-1，2 - —曱基丙基]·14-[5-[[(1-甲基乙基）胺基]幾基]_ί/~ 1,2,4 -二。坐-1-基]-15-[[四鼠-4-(曱基胺基）-27/-旅喃-4 -基] 曱氧基]-1，6,6玨，7,8,9，10，10&，101)，11，12，12&-十二氫-1，6&，8，10&-四甲基-4开-1,4&-氧雜丙橋-2孖-菲并[1，2-(〇哌 π南-7 -曱酸； (15,4aJR56a(S,7i?,8/?,10ai?,10bi2,12a^,14i?,15i?)-15-[[(2^)-2- 142430.doc -10- 201011004 胺基-2,3,3-三甲基丁基]氧基]-8-[(l及)-l，2-二曱基丙基]- 14- [5-(4-吡啶基）-77/-1,2,4-三唑-1-基]-l,6,6a，7,8,9,10, 1〇3，1013，11，12，12&-十二氫-1，63,8，1(^-四曱基-4开-1，4&-氧 雜丙橋菲并[i，2-c]哌喃-7-甲酸； (1 ^4ai?56aiS57^,8i?,10ai?,l Obi?, 12ai?, 14^,15^)-8-[(1/?)-1，2-二曱基丙基]_14_[5·(4·吡啶基丑4,2,4-三唑-^基卜 15- [[(2Λ)-2,3,3-三曱基-2-(曱基胺基）丁基]氧基]_l，6,6a， 7,8,9，10，10a，10b，ll，12，12a-十二氫-l，6a，8，10a-四甲基· W 氧雜丙橋菲并[l，2-c]哌喃-7-甲酸； (15,4aJR,6a5,7JR,8JR,10ai?,10b/?,12ai?,14i?515i?)-15-[[(2i?)-2- 胺基-2,3,3-三曱基丁基]氧基]二甲基丙基]_ 14- [5-(5-嘧啶基三唑 •基 9，10,10a，10b，ll，12，12a-十二氫-l，6a，8，10a-四甲基-4if· 1,4a-氧雜丙橋-2//-菲并[l，2-c]哌喃-7-曱酸； (^SAaR,6^S,7R,SR,lQgiR,l〇bR,\2EiR,l4R,l5R)^-[(lR). ❹ 1,2-一甲基丙基]_14-[5-(4-0比咬基）-1Η-1,2,4-三唾-1-基]_ 15- [[四氫-4-(甲基胺基哌喃_4_基]甲氧基]_ l，6,6a，7,8,9，10，10a，10b，ll，12，12a-十二氫]，6a 8 l〇a-四 甲基-^f-l，4a-氧雜丙橋_2丑·菲并n，2_c]哌喃_7_曱酸； 似-二甲基丁峨⑽咖」基： [5_(3_ °比咬基）υ，2,4_ 三唾-1·基]-1，6,6α，7,8,9，10, 10&，1013，11，12，12&，十二氫_1，6&，8，1〇3_四甲基_价_1，4^氧 雜丙橋-277-菲并[l，2-c]娘喃·7_甲酸； 142430.doc 11· 201011004 (15,,4ai?,6a5,,7i?,8i?,10ai?,10b/?,12a^,14i?,15i?)-15-[[(2i?)- 2.3- 二曱基-2-(甲基胺基）丁基]氧基二甲基 丙基]-14-[5-(3- °比咬基）-///"-1，2,4-三唾小基]· l，6,6a，7’8,9，10，10a，l〇b，ll，12，12a-十二氫-l，6a，8，1〇a_ 四 甲基-#M，4a-氧雜丙橋菲并[丨，2-c]哌喃-7·甲酸； (lS,43.R,6a.S,7 R,8R, 1 Oai?, 1 Ob/?, 12&R, 14R, 15i?)-15-[[(2/?)-2-胺基-2,3-二甲基丁基]氧基]_8_[(1及)_1，2_二甲基丙基]_14_ [5-(4-吡啶基）-7/M，2,4-三唑-1-基]-l，6,6a,7,8,9，10，l〇a， 10b，ll，12，12a-十二氫-l，6a，8，10a-四曱基-祝-l，4a_氧雜丙 _ 橋菲并[l，2-c]旅喃-7-甲酸； (lS,4aRMS,7R,SR,\〇aR,l〇bR,l2aR,\4R,\5R)-\5-[[(2R)- 2.3- 二甲基-2-(甲基胺基）丁基]氧基μ8·[(1/?)·12_二曱基 丙基]-14-[5-(4-吡啶基）-7孖-1，2,4-三唑-1-基]-1，6,6&，7,8， 9，10,10a，10b，11，12,12a-十二氫-1，6a，8,10a-四甲基 l，4a-氧雜丙橋菲并[l，2-c]派喃-7-曱酸； (15,4a/?56a5,7/?,8i?,10a/?,10bi?,12a^,14/?,15i?)-15-[[(2/?)- 2.3- 二甲基-2-(甲基胺基）丁基]氧基]二曱基® 丙基]-14-[5-(2-吡啶基）-7//-1,2,4-三唑-1-基]-l,6,6a,7,8， 9，10，10a，10b，ll，12，12a-十二氫-l，6a，8,10a-四甲基 l，4a-氧雜丙橋_2//-菲并[1,2-c]派喃-7-甲酸； (15,4aJR,6a1S,7i?,8i?,10aJR,10bJR,12aJR,14JR,15/?)-15-[[(2i?)-2- 胺基-2,3-二曱基丁基]氧基]2_二曱基丙基]_14_ (5-"比嗪基 Wi/-1，2,4-三唑-1-基）-l，6,6a，7,8,9，l〇，l〇a, 1〇1)，11，12，12&-十二氫-1，6已，8，1〇&-四曱基-4//-1，4&-氧雜丙 142430.doc -12· 201011004 橋-2//-菲并[i，2-c]n辰味_7·曱酸； (15,4ai?,6a^,7i?,8i?,l〇a/?,l〇b7?,12ai?,14^,15^)-15-[[(2^).2- 胺基-2,3-二甲基丁基]氧基]-8-[(li?)-l，2-二甲基丙基]_14_ [5_(4-噠嗪基丑-1，2,4·三唑-1-基]_l，6,6a,7,8,9，l〇，l〇a， l〇b，ll，12，12a-十二氫四曱基氧雜丙 橋-2丑-菲并[i，2-c]派喃_7_甲酸； (15,,4ai?,6a1S,,7JR,8i?,l〇a/?,10bi?,12a/?,14/?,15^)-15-[[(2i?)-2- 胺基-2,3-二甲基丁基]氧基2_二甲基丙基]_14_ [5-(3-噠嗪基三唑 基]·i/jajuwjoa， 1〇\11，12，123-十二氫_1，6&，8，1(^_四甲基_^^1，4&_氧雜丙 橋-27/-菲并[i,2-c]派喃-7-甲酸； (15,4ai?,6a1S,7^}8JR5l〇a/?,10b/?,12aJR,14JR,15i?)-15-[[(2i?)-2- 胺基-2,3_二甲基丁基]氧基]-8-[(li?)-l，2-二甲基丙基]_14_ [5-(4-嘧啶基）_/孖_12,4三唑 _卜基]·16,6a，7,8,9，1〇1〇a， l〇b，ll，12，12a-十二氫 _i，6a，8，10a·四甲基-^f-l，4a-氧雜丙 橋-2//-菲并[i，2-c]哌喃-7-甲酸； (1^4a/?,6a(S,7i?,8i?,l〇a^510bi?,12a/?,14i?,15JR)-15-[[(2i?)-2- 胺基-2,3_二甲基丁基]氧基]二曱基丙基]_14_ [5-(5-嘧啶基）_1Η_124·三唑-i•基]djjajmojoa, l〇b，ll，12，12a-十二氫-i，6a，8，10a-四甲基-^^-l，4a-氧雜丙 橋-2开-菲并[i，2-c]哌喃_7-甲酸； (15,4ai?,6aiS,7JR58i?,10ai?510bJR,12ai?,14JR,15i?)-15-[[(2i?).2- 胺基-2,3-二曱基丁基]氧基]二甲基丙基]_14_ [5-(2-嘧啶基 142430.doc •13- 201011004 1(^，11，12’12&-十二氫_1，63,8，1〇&_四甲基_从_14心氧雜丙 橋丑-菲并[l，2-c]哌喃_7_甲酸； (15,4aJR,6a5,,7i?,8^,l〇ai?Jl〇bi?,12a/?,14/?,15i?)-15-[[(2/?)-2- 胺基-2,3-二曱基丁基]氧基]_14_[5_(3氟_4_吡啶基 1，2,4·三唑 _ι_ 基；，2_ 二甲基丙基卜 9，10，10a，10b，ll，12，12a-十二氫 _i，6a，8，10a-四曱基-价- 1，4&-氧雜丙橋_2//_菲并[1，2_(；]娘喃_7_曱酸； Obi?, 12a/?, 14^,15^)-15-[[(2i?)-2- 胺基-2,3,3-三甲基丁基]氧基[8_[(1幻_12_二甲基丙基]_ _ 14-[5-(3_吡啶基）_7丑_12,4_三唑_1_基]_1，6,6&,7,8,91〇， l〇a，101)，11，12，123-十二氫-1，6&，8，1〇3-四甲基-化-1，43-氧 雜丙橋-2丑菲并[i，2-c]哌喃_7_甲酸； ^SMRMS,7R,SR,l〇aR,\〇bR,\2aR,l4R,l5R)-l5~[[(2R).2- 胺基-2,3,3-三甲基丁基]氧基]_8_[(1幻丄八二甲基丙基]_ 14-[5-(4-噠嗪基）_7i/_i，2,4-三唑 _1_ 基]-l，6,6a,7,8,9,l〇， 10丑，1015，11，12，12&-十二氫-1，6&，8，10&-四曱基-4//-1，4纹-氧 雜丙橋菲并[i,2-c]派喃-7-曱酸； ® 〇SA^RMS,7R,SR,l〇2iR,l〇bR,l22LR,\4R,\5R)-l5-[[(2R).2- 胺基-2,3,3-三甲基丁基]氧基二甲基丙基 14-[5-(4-嘧啶基）-//f_i，2,4-三唑-1-基]-l，6,6a，7,8,9,l〇 10汪，1013，11，12，12&-十二氫-1，6已，8，1(^-四甲基-47/-1，4&_氧 雜丙橋-27/-菲并[i，2-c]哌喃-7-甲酸； (15,,4a/?,6a5,7/?,8i?,10ai?,10bJR,12ai?,14/?,15/?)-15-[[(2i?)-2- 胺基-2,3,3-三甲基丁基]氧基]二甲基丙基]_ 142430.doc -14- 201011004 14-[5-(3-氟-4-"比咬基）-川-^心三„坐小基]_16,6α，7,8, 9，10，10a，10b，ll，12，12a-十二氫]，6a 81〇a_ 四甲基 1，4&-氧雜丙橋__2//_菲并[1，2_(：]0辰喃_7_甲酸； (l*S，4ai?，6aS，7i?，8i?,10ai?,10bi?，12ai?,14iU5i?)-15-[[(2i?)-2- 胺基-2,3,3-三甲基丁基]氧基]_14_[5_(3_氯_4_11比啶基）_7仏 1，2,4-三唑 _卜基]_8_[(1/?)_12_二甲基丙基]_i6,6a,7,8, 9，l〇，10a，10b，ll，12，12a-十二氳 _1，6&，8，1如-四甲基一//_ l，4a-氧雜丙橋·2//_菲并[i，2-c]n辰畴_7_甲酸； (1 4ai?，6aS，7/?，8iM〇ai?，10be，12a/?，14/?, 15^)-15-(2-胺 基-之-曱基丙氧基卜^…幻“孓二曱基丙基卜^-^^心吧 啶基）-//M，2,4-三唑-1-基]8 12a_十二氫-1，6&，8，10&-四曱基-^/-1，4&-氧雜丙橋_2片-菲 并Π，2-c]派喃-7-甲酸； (15,4丑/?，6玨5,77?，8；?，10&及，101)及，12压及，14/?，15及)-15-(2-胺 基·2-乙基丁氧基二曱基丙基]_14 [5_(4 〇比 啶基）_/ϋΜ，2,4-三唑-1_基]_i，6,6a，7,8,9，1〇，1〇a l〇b ll l2, 12a_十二氫-Ma’MOa-四曱基-4//_l，4a-氧雜丙橋_2丑·菲 并[l，2-c]哌喃-7-甲酸； (15,4ai?,6a5,,7i?58i?,l〇a^,l〇bi?,12a^,14i?,15i?).8-[(UJ)- 1，2-二甲基丙基]-15·[2-乙基·2_(曱基胺基）丁氧基]14_[5_ (4-吡啶基三唑 <基 pnhjnw joa wb， 11，12，12&-十二氫_1，6&，8，1(^_四甲基_#/-1，4心氧雜丙橋_ 2好-菲并[l，2-c]»辰喃-7-曱酸； (15,4aJR,6a,S,7^58i?,10a^,10bJRJ12aJR,14i?,15JR)-15-[[(21S)-2-142430.doc -15- 201011004 胺基-2,3-二甲基丁基]氧基]2_二曱基丙基]_14_ [5-(4-吡啶基三唑 j基]-nhimnoa, l〇b，ll，12，12a-十二氩 _i，6a，8，10a-四曱基-4/f-l，4a-氧雜丙 橋-2//-菲并[l,2-c]哌喃_7-甲酸； ^SMR,6aS,7R,M,\0aR,\0bR,l2aR,l4R,\5R)-l5-[[(2R)-2- 胺基-2-(1-曱基環丙基）丙基]氧基2_二曱基丙 基]·14-[5-(4-吡啶基）-7//-1，2,4-三唑-1-基]-l，6,6a,7,8,9， 10，10a，10b，11,12,12a-十二氫-l，6a，8,10a-四甲基-4//-l，4a- 氧雜丙橋-2/f-菲并[i,2-c]〇底喃-7-甲酸； 參 (15,4ai?,6a5,,7/?,8JR,l〇ai?,10bi?512ai?,14^,15i?)-15-[[(2i?)-2- (二甲基胺基）-2,3,3-三甲基丁基]氧基]_8-[(1幻-1,2-二甲 基丙基]-14-[5-(4-。比啶基）_把-1，2,4-三唑-1-基]- Hh’miOJOa’lOb’imjla-十二氫-l，6a，8，10a-四 曱基-^/-l，4a-氧雜丙橋·2孖_菲并[丨，、^哌喃_7_甲酸； (15,,4a/?,6a5,7j?,8i?,10aJR,10bJR,12a/?,14^515i?)-8-[(l/?)- 1,2-二甲基丙基]_15_[[(2幻_2_(乙基胺基>2,3 3三甲基丁 A 基]氧基]-14-[5-(4-。比啶基）_7i/-i，2,4-三唑-1-基]- 1，6,6丑，7,8,9，10，1〇&，1013，11，12，12&_十二氫_1，6&，8，1〇&_四 甲基-#M，4a-氧雜丙橋_2开_菲并n，2_c]哌喃_7_甲酸； (15,4ai?,6a,S,7/?,8i?)i〇a^,l〇bi?,i2a^,14i?,15JR)-8-[(li?)- 1，2-二甲基丙基]_14_[5_(4-吡啶基）_7丑_124_三唑_1_基]_ 15-[[(2及)-2,3,3-三甲基_2_(丙基胺基）丁基]氧基卜 1’6,6&，7,8,9,10,1〇3，101)，11，12，12&_十二氫_1，6&，8，1〇&_四 曱基-4/f-l，4a-氧雜丙橋_2//_菲并uj c]哌喃_7_甲酸； 142430.doc • 16- 201011004 (1 S,4aR,6aS,7R,%R,l 0ai?,10bi?,12ai?,14i?,15i?)-8-[(li?)-1，2_ — 曱基丙基]_14-[5-(3-氟-4-0 比咬基）-_///_l，2,4_三o坐_l_ 基]-15-[[(27^)-2,3,3-三甲基-2-(曱基胺基）丁基]氧基]_ 1，6,6&，7,8,9，10，10&，101)，11，12，12&-十二氫_1，6&，8，10狂-四 曱基- 4/f- l，4a -氧雜丙橋- _2ί/~非并[l，2-c]旅味-7-甲酸； (l»S，4ai?，6aiS，7/?，8i?，10ai?，10bi?，12ai?，14i?，15i?)-15-[[(2i?)-2- 胺基-2-環丙基丙基]氧基]· ，2_二甲基丙基]_14_ [5-(3-氟-4-吡啶基三唑 _丨_ 基 l〇，l〇a，10b，ll，12，12a-十二氫-l，6a，8，10a-四甲基-4//-l，4a- 氧雜丙橋-2/f-菲并[i，2-c]哌喃-7-甲酸； (1$,4&及，6汪5,7/?，8/?，1(^，101^，12&；?，14及，15及）-15-[(4-胺 基四氫-2//-娘喃_4_基）甲氧基]_8·[(1Λ)_12_二曱基丙基]_ 14- [5-(4-吡啶基丑_12 4_ 三唑 _丨_ 基]·16,6a，7,8,91〇, 1〇牡，1〇1>，11，12’12牡-十二氫_1，6£1，8，10&_四曱基_4丑_1，4&_氧 雜丙橋菲并[l，2-c]哌喃-7-甲酸； (15,4ai?,6a5,7^,8i?5l〇a^,l〇bi?,12ai?,14/?,15i?)-8-[(li?)- 1,2-二甲基丙基]44-(5-(3-吼啶基三唑-1-基]_ 15- [[四氫-4-(甲基胺基）_2丑_哌喃_4_基]甲氧基]· 1’6,6&，7,8,9，1〇，1〇3，1〇15，11，12,123十二氫_1，6&，8，1〇&_四 甲基-4//-l，4a-氧雜丙橋_2//_菲并哌喃·7曱酸； (1$，43足635,7/?，8/?，1〇成10队12^14及，15幻_15_[(4_胺 基四氫哌喃·4_*)曱氧基]·8 [(1Λ)_12二曱基丙基]_ 14-[5·(3-氟-4-吡啶基三唑-丨_ 基]16,6a，7,8, 9’10’10a，10b，ll，i2，i2a_ 十二氫 _16a 810a·四甲基 142430.doc 201011004 l，4a-氧雜丙橋_2好_菲并[12^]哌喃_7_甲酸； (15,4a^,6a5,,7^,8/?,l〇aj?,l〇bi?,i2a^,14^,15^)-8-[(li?)- 1，2 一甲基丙基；|·14_[5_(3氟-4 〇比咬基）爪_n4_三唑·ι_ 基]-is-[[四氫_4_(甲基胺基）m_4基]曱氧基]_ 曱基^^，仏氧雜丙橋魯菲并[l，2-c]旅味-7-甲酸； (H4a◎咕外15_[(4_胺 基四H派喃_4-基）甲氧基]_8_[⑽-1，2-二甲基丙基]_ 14-[5-(4-«密 D定基）_他124_ 三唾小基]·i6,6a，7,89，i〇, l〇a,10b,ll,12,12a--f t, -1,6a,8,10a-eg ψ ^-4Η-1,4ά-^ 雜丙橋菲并[1，2<]哌喃_7_甲酸； 基四氫-2//-哌喃-心基）曱氧基二甲基丙基]_ 14- [5-(5-嘴咬基 WH_12,4_ 三唑 _丨基 1〇，1〇3，101?，11，12，12牡-十二氫-1，6汪,8，10&-四甲基 -4H-\,4a- 氧雜丙橋-2"-菲并[He]哌喃_7_曱酸； (15,4a^,6a5,7i?,8i?,i〇a^5i〇bi?,l2a/?,14/?,15^)-8-[(l/?). I2-二甲基丙基]-14-[5-(4-嘧啶基）-7//-1,2,4-三唑-1-基]_ 15- [[四氫-4-(甲基胺基）_2i/_哌喃-4_基]甲氧基]_ l，6’6a,7,8,9，10，l〇a，10b ll l212a_ 十二氫 _16a 81〇a 四 曱基-4/f-l，4a-氧雜丙橋_2//_菲并[He]哌喃_7·甲酸； (15's4ai?,6a1S,7i?,8/i,i〇a^,i〇bi?,12a^,14i?,15i?)-8-[(l^). 1，2-二曱基丙基]_14_[5_(5_嘧啶基三唑小基卜 15-[[四氫-4-(甲基胺基）_2//_哌喃-4_基]甲氧基]_ 142430.doc -J8- 201011004 l，6,6a，7,8,9，10，l〇a，l〇b，ll，12，12a-十二氫 _16a 81〇a四 甲基丑-l，4a·氧雜丙橋_2丑-菲并哌喃_7_甲酸； 胺基-2,3,3-二曱基丁基]氧基]，2二曱基丙基]· 14-[5-(1-氧離子基_4_吡啶基）-7/M，2,4-三唑_1_基]_ 1，6如，7,8,9，10，1(^，1〇13，11，12，123_十二氫_1，63,8，1(^四 曱基-化-l，4a-氧雜丙橋_2开_菲并n，2_c]哌喃_7_曱酸； (l,S,4a^,6a5,7i?,8i?,l〇a^,l〇bii,12a^514^,l5^)-15.[[(2i?).2- ® 胺基-2,3,3-二甲基丁基]氧基]2二甲基丙基]_ 14-[5-(1-氧離子基-3_吡啶基）_7/f_l 2 4-三唑_丨_基]_ 1，6,6&，7,8,9，10，1〇&，1〇13，11，12，123-十二氫_1，63,8，1〇&_四 曱基4丑-l，4a-氧雜丙橋_2好_菲并[i，2-c]哌喃_7_曱酸； (15,4ai?,6aS,7i?>8/?,10ai?,10bi?512ai?,14i?,15JR)-15-[[(2ii).2- 胺基-2,3-二曱基丁基]氧基2_二甲基丙基] [5-(1-氧離子基-4-吡啶基）-/仏ι，2,4-三唑_丨_基]· _ Hhmioaoa’ionam-十二氫-uni 四 曱基4/M，4a-氧雜丙橋·2丑-菲并[nc]哌喃_7_曱酸；及 其醫藥學上可接受之鹽。 11.如凊求項1之化合物，其中該化合物係選自由以下組成 之群： (1^4ai?J6a,S',7i?58i?,10ai?510bi?,12aJR,14i?,15i?)-15-[[(2^). 2,3_二甲基-2-(甲基胺基）丁基]氧基]二甲基 丙基]-14-[5-[[〇甲基乙基）胺基]羰基]-7付-1，2,4-三唆·u 基]-1，6,6&，7,8,9，10，1(^，1〇13,11，12，12&-十二氫_1，6&，8，1〇1 142430.doc -19- 201011004 四甲基-.l，4a-氧雜丙橋_2尺_菲并派喊_7甲酸； 基幾基）-爆1，2,4-三唑_1_基]_15_[[(2/?)_2_胺基_2,3,3_三 甲基丁基]氧基]-8-1:(1^,2-二曱基丙基]·M 10’10&，101)，11，12，12&-十二氫-1，6&，8，10珏-四曱基-你_1，4&_ 乳雜丙橋-2i/-菲并[i，2-c]〇辰味_7_甲酸； (l<S,4ai?,6a-S,,7i?,8^,10ai?,10b^,12ai?,14i?,15i?)-15-[[(2^).2- 胺基_2,3,3-三甲基丁基]氧基“[(⑻-以二曱基丙基]_ 14-[5-[(甲基胺基）幾基]·;好_12 4三唑]基]·丨/如，？』，❹ 9，10’10a，10b，ll，12，12a-十二氫-i，6a，8，10a_ 四甲基 l，4a-氧雜丙橋- 2/f-菲并[i，2-c]〇辰喝-7-甲酸； (15,4ai?,6a1S,7i?,8^,10ai?,10b/i,12a/?,14i?,15i?)-15-[[(2^)-2- 胺基-2,3,3-三甲基丁基]氧基二甲基丙基]_ 14-[5_[[(1-甲基乙基）胺基]羰基]_///_1，2,4-三唑-1_基]_ l，6,6a，7,8,9，l〇，l〇a，i〇b，ii，i2，12a-十二氫-l，6a，8，l〇a-四 甲基-#M，4a-氧雜丙橋菲并[l,2-c]哌喃-7-甲酸； (15,4ai?,6a5,7/?,8^,10ai?510bJR512ai?,14i?,15JR)-15-[[(2i?)-2- 胺基-2,3,3-三曱基丁基]氧基]二甲基丙基]_ 14- [5-(4-吡啶基）-/丑_1，2,4_三唑_1_基卜1，6,6&，78,91〇， 1〇&，1013，11，12，12&-十二氫-1，63,8，1〇3-四甲基-4//-1，4&-氧 雜丙橋-27/-菲并[l，2-c]»底喃-7-甲酸； (^S,4aR,6aS,7R,SR,\0siR,\0bR,l2SiR,\4R,l5R)-%.[(<iR). 1，2_二曱基丙基]-14-[5-(4-吡啶基）-77/-1,2,4-三唑·1_基]_ 15- [[(2i?)-2,3,3-三甲基-2-(甲基胺基）丁基]氧基]· 142430.doc •20- 201011004 l，6’6a，7,8,9，10，l〇a，10blll212a_ + 二氫·16a8i〇a 四 甲基-4//-1，4&-氧雜丙橋_2丑_菲并[12_(^]哌喃_7_甲酸； (15,4ai?,6a5,7/?,8i?,i〇a^i〇b/?5i2a/?514^,1 5^)-15-[[(2i?)-2- 胺基-2,3,3-三甲基丁基]氧基]_8_[(1Λ)_12_二甲基丙基]_ 14- [5-(5-"密唆基）_⑽_12 4_ 三唾 _卜基 w 10&,1013，11，12，123-十二氫_1，6&，8，1〇3-四甲基-#/_1，4&-氧 雜丙橋-?//-菲并[l，2-e]〇底喃_7_甲酸； (15,43^,635,7^,8^, 1 〇ai?, 1 Obi?, 12 ai?, 14i?, 1 5i?)-8-[(1/?)-1，2-二甲基丙基]-14_[5_(4_吡啶基）·1Η_12 4_三唑基]· 15- [[四氫-4-( T基胺基）_2i/•哌喃-4_基]甲氧基]_ 1，6，^，7,8,9，10，1〇\1仙，11，12，12&_十二氫_1，6&，8，1〇&_四 甲基4//-l，4a-氧雜丙橋·2付-菲并[12_c]哌喃_7·甲酸； (15',4aJR,6a5',7i?,8JRji〇a^ji〇b/?5i2aJR,14i?J15i?)-15-[[(2^)-2- 胺基_2,3·二曱基丁基]氧基]-8-[(1Λ)-1，2-二曱基丙基]_14-[5-(3-吡啶基）_///·12,4_三唑 _卜基]_16,6a，7 8，9，1〇1〇a， l〇b，l l，12，12a-十二氫 _i，6a，8，10a-四曱基-4//-l，4a-氧雜丙 橋-2//-菲并[l，2-c]«*辰鳴-7-甲酸； (15,4ai?,6a,S,7i?58^,10ai?,10bi?,12aJR,14i?,15i?)-15-[[(2i?)- 2,3-二甲基_2_(甲基胺基）丁基]氧基]-8-[(1β)-1，2-二甲基 丙基]-14-[5-(3-吡啶基）_/丑-1,2,4-三唑-1-基]-l，6,6a,7,8, 9，10，10a，10b，ll，12，12a-十二氫-l，6a，8，10a-四甲基-4开-l，4a-氧雜丙橋菲并[i,2-c]哌喃-7-甲酸； (l*S,,4ai?,6a1S,7i?,8i?>l〇aJR510bi?512ai?,14/?,15i?)-15-[[(2JR)-2- 胺基-2,3-二曱基丁基]氧基]2_二甲基丙基]_14_ 142430.doc 21 - 201011004 [5-(4-咣啶基，2,4-三唑-1-基]-l，6,6a，7,8,9,10,10a， l〇b，ll，12，12a-十二氫-l，6a，8，10a-四甲基-4/f-l，4a-氧雜丙 橋菲并[i，2-c]哌喃-7-甲酸； (lSMR,6aS,7R,SR,l0aR,\0bR,\2aR,l4R,l5R)-l5-[[(2R). 2,3-二曱基-2-(甲基胺基）丁基]氧基]-8-[(17〇-l，2-二甲基 丙基]-14-[5-(4-吡啶基）-7//-1，2,4_ 三唑-1-基]-l，6,6a，7,8, 9，10，10a，10b，ll，12，12a-十二氫-l,6a，8，10a-四曱基一仏 l，4a-氧雜丙橋-2//-菲并[i，2-c]哌喃-7-甲酸； (15,4ai?,6a5,,77?,8i?510aJR,l〇bJR,12a/?,14JR,15i?)-15-[[(2i?)_2-春 胺基-2,3-二曱基丁基]氧基]_8_[(1及)_1，2_二甲基丙基]_14· [5_(4_ 嘧啶基）-///4,2 4-三唑·^ 基]_16 6a，7 8,9，1〇，1〇a， l〇b，ll，12，12a-十二氫-l，6a,8，10a-四甲基-4//-l，4a-氧雜丙 橋-2//-菲并[i，2-c]哌喃-7-甲酸； (15,4ai?,6aS,7i?,8^,10ai?,10b/?,12ai?,14i?,15/?)-15-[[(2JR)-2- 胺基-2,3-二曱基丁基]氧基]-8-[(li?)-l，2-二甲基丙基]_14_ [5-(5-,々|)_iH-l,2,4-Si-l-*]-l，6,6a，7,8，9，l〇，l0a 101?，11，12，123-十二氫-1，6&，8，1(^-四甲基4//-1,4&-氡雜丙 橋•菲并[i，2-c]娘喃-7-甲酸； (15,4ai?56aS,7i?,8^,10ai?510bi?,12ai?J14i?,15/?)-15-[[(2JR)-2- 胺基-2,3-二甲基丁基]氧基]_14_[5_(3-氟_4_0比啶基）_7丑_ ι，2,4-三唑-1-基]_8_[(1jR)_12_二甲基丙基 9，10，10a’10b，ll，12，12a-十二氫-l，6a，8，10a-四甲基 _4/f- l，4a-氧雜丙橋-2ΑΓ-菲并[i,2-c]哌喃-7-曱酸； (l-S,4a/?,6a557i?,8/?,l〇a^,l〇bi?,12a/?,14/?,15/?)-15-[[(2i?)-2- 142430.doc -22- 201011004 胺基·2,3,3-三甲基丁基]氧基二甲基丙基卜 14-[5-(3-吡啶基）_///_12,4-三唑_1_基]_1，6,6&，7,8,91〇, 1(^，1013，11，12，12&-十二氫_1，6&，8，1〇3-四甲基-47/-1，4&-氧 雜丙橋-·2/ί·菲并[1,2-c]〇底味-7-曱酸； (15,4α/?,6α557^,8^,1〇α^,1 〇b/?, 12ai?,14i?,l 5i?)-l 5-[[(2Λ)-2- 胺基-2,3,3-三曱基丁基]氧基]曱基丙基]· 14_[5-(4_ 嘧啶基）-7//-1，2,4-三唑-1-基]-l，6,6a，7,8,9，10, 1〇&，1013，11，12,123-十二氫_1，6&，8，1〇3-四曱基-4开-1，4&-氧 雜丙橋菲并[l，2-c]派喃-7-甲酸； (1594α/?56α5,7Λ,87?51〇3Λ,1 Obi?, 12a7?,14i?,l 5^)-15-[[(2/?)-2- 胺基_2,3,3-三甲基丁基]氧基]2_二甲基丙基]_ 14-[5-(3-氟_4-吡啶基）_7丑-12,4_三唑-1_基]_1，6,6&，7,89, l〇，l〇a，10b，ll，12，12a-十二氫-i，6a，8，10a-四甲基-咐-l,4a-氣雜丙橋-2//-菲并[i，2-c]痕喃-7-甲酸； (l*S,,4ai?56a5,7^,8i?,10ai?,10bi?,12a/?,14i?,15i?)-15-[[(2^)-2- 胺基-2,3,3-三甲基丁基]氧基]_14_[5_(3_氯_4_吡啶基）_;丑_ 1，2,4-三唑-1-基]_8-[(1及）_12_二甲基丙基]·16 6a，7,8,9, 1〇，1〇3，1013，11，12，12&-十二氫_1，6&，8，10&-四甲基-4//-1,43-氧雜丙橋菲并[l，2_e]派喃_7_曱酸； (1^4&/?,6&Α7/?,8Λ，1〇α，ι〇ΐ^，12&；?，14π，15/?)· 15-(2-胺 基-2-甲基丙氧基）-8_[(1及）-1，2_二甲基丙基]·14_[5_(4_0比 啶基）-7i/-l，2,4-三唑-i_ 基]4,6,6^7,8,9，1〇1〇a l〇b ll， U’Ua-十二氫-l，6a，8，10a-四甲基_4e-l，4a-氧雜丙橋·2丑_ 菲并[l，2-c]哌喃-7-甲酸； 142430.doc -23· 201011004 基-2_ 乙基 丁氧基）-8-[(1/?)-1，2-二甲基丙基]-14-[5-(4-»比 啶基）-//M，2,4_ 三唑-1-基]-l，6,6a，7,8,9，10,10a，l〇b,ll， 12，12a-十二氫-l，6a,8,10a_四曱基-4//-l,4a-氧雜丙橋-2//-菲并[1,2-c]哌喃-7-甲酸； (15,,4ai?,6a6,,7ii：,8i?,10a^,10b^,12ai?,14^,15^)-8-[(l^)-1，2-二曱基丙基]_i5-[2-乙基-2-(曱基胺基）丁氧基]-i4-[5-(4-»比啶基）-/丑_1，2,4-三唑-1-基]-1，6,6&，7,8,9，10，10&，101)， ll，12，12a-十二氫-l，6a，8，10a-四甲基-4//-l，4a-氧雜丙橋-2//-菲并[l，2-c]哌喃-7-甲酸； 胺基-2-(1-甲基環丙基）丙基]氧基曱基丙 基]-14_[5-(4-吡啶基）-7i/-l，2,4-三唑-1-基]-l，6,6a，7,8,9, 10，10&，101)，11，12，12&-十二氫-1，6&，8，10&-四甲基-4//-1，43- 氧雜丙橋-2//-菲并[l，2-c]派喃-7-甲酸； (15,,4a/?,6a5',7i?,8/?,10a/?,10b/?,12ai?,14^,15i?)-15-[[(2^)-2- (二甲基胺基）-2,3,3-三甲基丁基]氧基]_8-[(li?)-l，2-二曱 基丙基]-14-[5-(4-吡啶基）-///_1，2,4-三唑-1-基]-1,6,6&, 7,8,9，10，10a，10b，ll，12，12a-十二氫 _i，6a，8,10a-四甲基 _ ^/-l，4a-氧雜丙橋_2//_菲并n，2_c]哌喃_7甲酸； (l^,4a^,6a1S,7^58i?,10a/?,10bi?,12ai?,14i?,15i?)-8-[(li?)- 1，2-二曱基丙基]_152jR)_2_(乙基胺基）_2,3,3•三甲基丁 基]氧基]-14-[5-(4- «比啶基2 4_三唑-^基卜 IjjaJ’Se’lOaOajObjmuL 十二氫 _16a 81〇a 四 142430.doc -24- 201011004 甲基氧雜丙橋-况-菲并[l，2-c]派喃 -7-甲酸； (15,,4ai?,6a1S,7i?,8^5i〇ai?,l〇bi?,i2a^,14i?s15^)-8-[(li?)- 1’2-二曱基丙基]-14_[5_(4_吡啶基）_7//_1，2,4_三唑_1_基]_ 15 [[(2i?)-2,3,3-二甲基_2-(丙基胺基）丁基]氧基卜 1，6,6&，7,8,9，10，1〇3，1015，11，12，123_十二氫_1，6&,8，1(^_四 甲基4^-1，4a_氧雜丙橋丑-菲并[l，2-c]哌喃-7-甲酸； (l1S,4ai?,6a1S57JR,8/?,l〇ai?,l〇b/?,12a^,14^,157?)-8-[(U?). 1，2·二曱基丙基]-14-[5-(3-氟-4-吼啶基三唑-1_ 基]-15-[[(2及)-2,3,3-三曱基-2_(曱基胺基）丁基]氧基]_ 曱基-以M，4a-氧雜丙橋·2//·菲并n，2_c]哌喃_7_甲酸； (15,4a7?,6a5,,7JR,8JR510ai?,10bJR,12a^,14i?,15i?)-15-[[(2i?)-2- 胺基-2-環丙基丙基]氧基]_8_[(17?)_12_二甲基丙基]_14_ [5-(3-氟-4-吡啶基）_7/M，2,4-三唑-1-基]-i，6,6a，7,8,9,1〇, 1〇&，101^，11，12，12&-十二氫_1，6&，8，10&，四甲基-4//-1，43-氧 雜丙橋-2//-菲并[1，2-c]旅喊-7-曱酸； (1&4&7?，635(，77?，8；?，1(^；?，1〇1^，123；?,14_/?，157?)-15-[(4-胺 基四氫-2//-哌喃·4_基）甲氧基]-8-[(li?)-l，2-二甲基丙基]_ 14- [5-(4·吡啶基）-///·ι，2,4-三唑-1-基]-l,6,6a，7,8,9,10, 1〇&，1〇13，11，12，12&-十二氫-1，6&,8，1〇3-四甲基-4//_1,4&-氧 雜丙橋- 2//·菲并[l，2-c]娘喃-7-曱酸； (^S,4aR,6aS,7R,SR,l0aR,\0bR,l2aR,l4R,\5R)-%.[(lR). 1，2-— 曱基丙基]-14-[5-(3-*»比咬基）-77/-1,2,4-三唾-1-基]_ 15- [[四氫-4-(甲基胺基哌喃·4-基]甲氧基]_ 142430.doc -25· 201011004 l，6’6a，7,8,9，10，l0a，10b，u，12 l2a_ 十二氫 _16a 8，i〇a 四 曱基-<^_1，43_氧雜丙橋-2打-菲并[l，2-c]哌喃 -7-曱酸； (15^及’6成7/?，8/?，1(^，1〇1^，12&及，1紙15/?)-15-[(4-胺 基四氫-2开哌喃_4_基）甲氧基]-8-[(17〇-1，2-二甲基丙基]_ 14-[5-(3- I -4-吡啶基）_7/M，2,4_ 三唑基 y um 9，10，10a，10b，ll，12，12a-十二氫·ι，6&，8，1〇&-四甲基 l，4a-氧雜丙橋-2//-菲并[i，2_e]旅喃_7_甲酸； (15,,4a/?,6a1S,,7^,8i?,l〇ai?,l〇b^,12a^,14/?,15^)-8-[(lj<?)- 1，2-二甲基丙基]_14_[5_(3_氟_4_吡啶基 基]-15-[[四氫_4-(甲基胺基）_2丑·哌喃-4_基]曱氧基]_ 十二氫 _16a 81〇a 四 甲基-4开-l，4a-氧雜丙橋_2打_菲并[ihc]哌喃·7·甲酸； 基四氫-2付-派喃-4-基）曱氧基]_8_[(ΐ/?)-ΐ,2-二甲基丙基]_ 14_[5_(5_ 嘧啶基）_7i/-l，2,4-三唑-1-基]-l，6,6a，7,8,9,10, 1〇已，1〇1)，11，12，12&-十二氫-1，6&，8，10&-四甲基-化-1,4&-氧 雜丙橋-2//-菲并[i，2-c]哌喃-7-甲酸； (151，4&/?，6牡15,7及，8及，10&7?，101)；?，12&及，14及，15及）-15-[(4-胺 基四氫-2//-哌喃-4-基）甲氧基]_8-[(li?)-l，2-二甲基丙基]-14-[5-(4_ 嘧啶基）-7//-1，2,4-三唑-1-基]-l，6,6a，7,8,9, 1〇，10&，101)，11，12，12&-十二氫-1，6&，8，10&-四甲基-咐-1，4已-氧雜丙橋-2//-菲并[i,2-c]哌喃-7-曱酸； (15,4a^,6a5,,7/?,8JR,10a/?,10bi?,12a^514JR,15i?)-8-[(li?)-I2-二曱基丙基]-14-[5-(4·嘧啶基）-7//-1,2,4-三唑-1-基]- 142430.doc -26· 201011004 is-[[四氫_4-(曱基胺基）_2"_哌喃_4_基]曱氧基]_ 1，6,6&，7,8,9，10，10&，101>，11，12，123-十二氫-1，68,8，1(^-四 甲基-4/f-l，4a-氧雜丙橋_2丑_菲并[丨，2_c;j哌喃_7_曱酸； (^S,4aR,6aS,TR,^R,l〇aR)\〇\)]i)i2aR>i4R,l5R)-S.[(lR)-1，2-二曱基丙基]·ΐ4-[5-(5-嘧啶基）_i/f_i，2,4-三唑-1-基]_ 15-[[四氫-4·(曱基胺基）·2//_哌喃_4·基]甲氧基piih， 7,8,9，10，10a，10b，ll，12，12a-十二氫 _i，6a,8，10a-四曱基· 4仏l，4a-氧雜丙橋菲并[i，2_c]派喊_7_甲酸；
    (15,4ai?,6a5,7/?,8^,10a^,10bi?,12ai?,14/?,15i?)-15-[[(2i?)-2- 胺基-2,3,3_二甲基丁基]氧基]_8_[(1/?)·12_二甲基丙基]_ 14-[5-(1-氧離子基_4_吡啶基三唑小基卜 l，6,6a，7,8,9，10，l〇a，l〇b，ll，12,12a-十二氫巧如人他一四 甲基-#M，4a-氧雜丙橋d丑-菲并n，2_c]哌喃·7_甲酸； (l1S,4a/?,6aS,7/?,8^,10ai?,10b/?,12ai?,14i?,15i?H5-[[(2/?).2- 胺基_2,3,3·三甲基丁基]氧基]_8_[(1/?Η，2_二甲基丙基]_ 14-[5-(1_氧離子基_3_吡啶基-三唑基]_ 1，6,6&，7,8,9，10，103，1013,11，12，12&_十二氫_1，6&，8，1(^四 甲基4^-l，4a-氧雜丙橋_2开_菲并[Lie]哌喃_7_曱酸； (15,4ai?,6a5,7i?,8i?,10a^,10bi?,12aJR,14i?,15i?).l5-[[(2/?).2. 胺基·2,3-二甲基丁基]氧基]·8_[⑽)-12二甲基丙基] [5-(1-氧離子基_4_吡啶基三唾_丨·笑] 甲基-.l，4a-氧雜丙橋-2i7-菲并派喃_7_甲酸；及 其醫藥學上可接受之鹽。 142430.doc •27- 201011004 12.如請求項〖之化合物，其中該化合物係選自由以下組成 之群： 2,3-二甲基-2·(甲基胺基）丁基]氧基]_8_[(1/〇_12_二甲基 丙基]-14-[5-[[(1-甲基乙基）胺基；|羰基]_;//_12,4三唑^ 基]-1，6,6&，7,8,9，10，1〇&，1〇1)，11，12，12&-十二氫-1，6&,8，10&_ 四曱基-#M，4a-氧雜丙橋_2//_菲并哌喃_7_曱酸； 0ai?，l Obi?，12ai?，14及，1 5及）-14-[5-(胺 基羰基）-7//-1，2,4-三唑-1_基]-15-[[(2杓_2_胺基 _2 3 3三 甲基丁基]氧基]-8-[(1/?)-1，2-二甲基丙基] 9，10，l〇a，l〇b，ll，i2，12a-十二氫-l，6a，8，l〇a-四曱基-祝-l，4a·氧雜丙橋菲并[i,2-c]哌喃_7_甲酸； (lS,4ai?,6a5,77?,8i?,l〇ai?,l〇b^,12ai?,14/?,15i?)-15-[[(2i?)-2- 胺基-2,3,3-三曱基丁基]氧基]_8_[(li?)_12_二甲基丙基]_ 14- [5-(4_ 吡啶基）_7//_12 4_ 三唑 基 10，10&，1013，11，12，12&-十二氫-1，6&，8，10&-四甲基-4丑-1，4&- 氧雜丙橋-277-菲并[i，2-e]〇辰喃·7·甲酸； 〇aii51 0b/?512a/?, 14i?, 1 5i?)-8-[(1/^)-L2-—甲基丙基]-14-[5-(4-«比咬基）-7//-1,2,4-三唑 _1-基]- 15- [[(2/〇-2,3,3-三甲基_2_(曱基胺基）丁基]氧基]· I，6,6a，7,8,9，10，l〇a，i〇b，ii，i2，l2a-十二氫 _i，6a，8，10a-四 甲基-4//-l，4a-氧雜丙橋_2丑_菲并底喃_7_甲酸； (l*S,4a/?，6a*S，7i?,8；?，l OaA 1 ObJ?，12ai?，14及，1 5及)-8-[(1 及)· 1,2-二甲基丙基]-i4-[5-(4-吡啶基）-lH-l，2,4-三唑 _1-基]- 142430.doc -28- 201011004 15-[[四氫-4-(甲基胺基派喃-4_基]甲氧基]· l，6,6a，7,8,9，10，l〇a，l〇b，lU2，12a-十二氫 _l 6a 81〇a_ 四 甲基-4//-l，4a-氧雜丙橋菲并[l,2_c]哌喃甲酸； 0b/?,12ai?, 14i?, 15^)-15-[[(2^)-2- 胺基-2,3- 一甲基丁基]氧基]-8-[(1及)-1，2-二甲基丙基] , [5-(3- °比咬基）-//^·ΐ,2,4-三吐-1-基]-i，6,6a，7,8,9,10，10a， 10b，ll，12，12a-十二氫-1，6&，8，1〇3-四曱基_极_1，4心氧雜丙 橋菲并[1，2-c]旅喃-7-甲酸； ⑩ (l*S',4a^,6a1S,,7^,87?,10ai?,10b^,12ai?,14i?,15JR)-15-[[(2/?)-2- 胺基-2,3-二甲基丁基]氧基]-8-[(1Λ)-1，2-二甲基丙基]_14_ [5-(4·吡啶基）·7丑-1，2,4-三唑-1-基]-1，6,6&,7,8,9，1〇，ΐ〇α， 10b，ll，12，12a_十二氫-l，6a，8，10a-四曱基 氧雜丙 橋菲并[l，2-c]哌喃-7-甲酸； (15,,4ai?,6a1S,,7^,8i?,10ai?,10b/?J12a^,14JR,15/?)-15-[[(2^). 2,3_二曱基-2_(甲基胺基）丁基]氧基]-8-[(1Λ)-1,2-二甲基 φ 丙基]_14·[5·(4-吡啶基）-UM，2,4-三唑-1-基]-i，6,6a，7 8, 9,10,10a，10b，ll,12，12a_ 十二氫-l，6a，8，10a-四甲基 仏 l，4a-氧雜丙橋-2//·菲并[i，2-c]派喃-7-曱酸； (15,4ai?,6a1S57i?58/?,l〇aJR,l〇bi?,12ai?,14i?,15i?)-15-[[(2^)-2- 胺基-2,3,3·三曱基丁基]氧基二甲基丙基卜 氟-4·吡啶基三唑 基 l〇，l〇a，l〇b，ll，12，12a-十二氫 _i，6a，8，10a-四甲基 y//_i，4a· 氧雜丙橋菲并[l，2-c]n辰喃_7-甲酸； (15,,4ai2,6a5r7^,8i?,l〇ai<：Ji〇bJR,i2aJR,14^,15i?)-15-[[(2JR).2. 142430.doc •29- 201011004 胺基-2_(1_曱基環丙基）丙基]氧基]-8-[(1及)-1,2-二甲基丙 基]-14-[5_(4-响啶基W/M 2 4•三唑小基 9’10’10a，10b，ll，l2，12a-十二氫 _16&，81〇&_四甲基一7/-Ma-氧雜丙橋_2仏菲并[^^哌喃一甲酸；及 其醫藥學上可接受之鹽。 13. 14. 15. 16. 17. 一種組合物’其包含如請求項丨至12中任一項之化合物 及醫藥學上可接受之載劑、佐劑或媒劑。 如請求項13之組合物，其進—步包含第二治療劑。 一種如請求項1至12中任一項之化合物之用途，其係用 於製備供治療有需要之患者之真菌感染的藥劑。 如请求項15之用途，其中該真菌感染係由隱球菌屬 (C〇；pioc⑽⑽—_)、念珠菌屬（Ca祕心释）或麴菌屬 spp.)真菌引起。 一種治療真菌感染之藥劑的製備，其包含使用有效量之 如請求項1至12中任一項之化合物。
    142430.doc 30- 201011004 四、指定代表圖： (一) 本案指定代表圖為：（無） (二) 本代表圖之元件符號簡單說明： 五、本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的化學式：
    142430.doc -2-
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