TW200950817A - Sustained release delivery of active agents to treat glaucoma and ocular hypertension - Google Patents

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200950817 六、發明說明： 本文主張以下專利之優先權利益：在2008年5月9曰申請 且標題為 Sustained Release Delivery of Latanoprost to Treat Glaucoma之美國臨時專利申請案第61/052,068號；在2008年 5月 9 日申請且標題為 Sustained Release Delivery of Latanoprost _ to Treat Glaucoma之美國臨時專利申請案第61/052,113號；及 ，在 2008 年 10 月 27 日申請且標題為 Sustained Release Delivery of Latanoprost to Treat Glaucoma之美國臨時專利申請案第 Ο 61/108,777號，該等專利之說明書係全文以引用方式併入本 文中。 【先前技術】 青光眼係特徵為因視神經損傷導致進行性視野損失之病 症的集合。其在美國為失明的主要原因，影響1-2%之60歲 及更老的個體。儘管存在許多與發生青光眼相關之危險因 ___________素（年齡、種斿、近視、家族史、及摄傷），但高眼内壓（亦 稱作高眼壓）係唯一可成功控制且與減少青光眼性視神經 m 病變相關之危險因素。公共衛生數字估計有2.5百萬美國 人表現高眼壓。 • 為治療青光眼及高眼壓，經常需要向眼睛投與藥物。藥 • 物輸送之習用方法係藉由局部滴施投與至眼睛表面。局部 滴眼劑儘管有效，但可能效率較低。舉例而言，在將滴眼 劑滴入眼中時，其經常過充滿結膜囊（即眼睛與眼瞼之間 之囊），從而導致大部分液滴由於自眼瞼邊緣溢流並溢至 面頰上而損失。此外，大部分保持在眼表面上之液滴可沖 140319.doc 200950817 入並經過淚小管，由此在藥物可治療眼睛之前稀釋其濃 度。此外，在許多情況下，局部施用藥物在約兩小時内具 有峰值眼效應，此後應另外施加該等藥物以維持治療效 益。pct專利公開案第wo 06/014434號（Lazar)(其全文以 引用方式併入本文中）可能係關於與滴眼劑有關之該等或 其他問題。 患者經常不按指示使用其滴眼劑會增加眼疾管控難度。 已報導不順應率通常至少達25%。此較差順應性可能係由 於（例如）患者所經受之由滴眼劑引起的初始刺痛感或燒灼 感。個體可能難於在自己眼中滴入滴眼劑，此部分是由於 保護眼睛之正常反射所致。因此，可能有—或多滴未到達 眼目月。老年患者可能由於關節炎、不穩定性、及視力降低 而具有其他關於滴入液滴之問題。兒科及精神病科人群亦 具有困難。 有鑒於此’業内需要可克服至少某些上述缺陷之改良藥 物輸送系統。 【發明内容】 .本發明提供使用植入物 目恩者之淚點將治療藥劑持續釋 放輸送至眼組織以治療疾病、尤其眼部錢之方法。在一 實施例中，治療藥劑係拉坦前列素⑽咖p叫。在-態 樣t，本發明提供將拉坦 —歹素及/或一或多種其他治療 樂劑輸送至伴隨有淚液之 .,艮中之方法，該方法包含將包含 拉坦刖列素及/或一或多 種，、他治療藥劑之局部調配物置 入眼之淚點中。在一訾故/ J中’局部調配物呈藥芯形式， 140319.doc 200950817 I需要將其配置於淚點植人體中，該植人體構造為可至少 部分地插入眼之淚點或淚小管中。在某些實施例中，藥芯 可包含基質且在基質内包含治療藥劑包裹體(在某些實施 例中為拉坦前列素）。部分藥怒可暴露於淚液中以將拉坦 • 冑列素或其他治療藥劑釋放至淚液中。可使拉坦前列素或 . m療藥劑溶於或分散於基質中，且經持續時間段經由 . 心之暴露部分以治療性濃度釋放拉坦前列素或其他治療 =劑。在另―態樣中，本發明提供將拉坦前列素或其他治 罾 #㈣輸送至伴隨有淚液之眼中之方法，該方法包含將主 要由拉坦前列素或其他治療藥劑及聚合物組成之局部調配 物=入眼之淚點中。在一實施例中，在預成形淚點植入物 =浸潰局部調配物’或將其製成由拉坦前列素或其他治療 藥劑與聚合物之混合物組成之淚點植入物形式。 '' 在某些實施例中’可經約90天以治療性濃度經由藥芯之 暴f部分或浸潰體來釋放拉坦前列会或其他治♦藥齊卜拉 ❿ 列素或其他治療藥劑可包含油。可在基質内囊封拉坦 前列素或其他治療藥劑’且基質可包含非生物吸收性聚合 物。 σ . 本發明提供拉坦前列素或其他治療藥劑治療高眼内壓之 在某些實施例中，本發明提供拉坦前列素治療青光 眼之用途。在某些實施例中，本發明提供除拉坦前列素以 外，治療藥劑治療青光眼之用途。在某些實施例中，本發 坦前列素降低眼内壓之用途。某些實施例提供拉 一月』’、或其他治療藥劑治療眼部疾病之用途。在某些實 140319.doc 200950817 施例中，提供治療藥劑之組合以用於治療眼部疾病。本發 明亦提供抗青光眼藥物治療青光眼及/或高眼内壓之用 途。在某些實施例中，本發明提供前列腺素或前列腺素類 似物治療眼部疾病之用途。 本發明另外提供降眼内壓治療藥劑在製造於有需要之患 者眼中降低眼内壓之藥物中之用途。在某些實施例中，藥 物為持續釋放局部調配物。在某些實施例中，降眼内壓治 療藥劑能經一段時間連續釋放至眼中。在某些實施例中， 患者之眼内壓自基線降低至少10%。在某些實施例中，眼 内壓自基線降低至少15%，自基線降低至少2〇%，或自基 線降低至少25%。 在具體實施例中，經至少約3〇天、至少約6〇天、或至少 約90天之時間段釋放降眼内壓治療藥劑。在某些實施例 中’降眼内壓治療藥劑係抗青光眼藥物，例如腎上腺素激 動劑腎上腺素拮抗劑、β -阻斷劑、碳酸gf酶抑制劑、擬 田1J父感神經藥、前列腺素類似物、降壓脂類、神經保護 劑、或其組合。在一實施例中，抗青光眼藥物係拉坦前列 素。 在多個實施例中’將調配物配置於眼植入物（例如淚點 植入物）中並使其自該植入物_洗出。在某些實施例中， 將調配物浸潰於淚點植入物内以使得植入物至少一個表面 塗佈有該調配物。在某些實施例中，使調配物含於配置在 淚點植入物中之持續釋放核心内。 吾人預期，淚點植入物可含有約3·5微克、約14微克、 140319.doc 200950817 約21微克或約44微克之量之降眼内壓治療藥劑。在某些實 施例中，將淚點植入物插入患者兩隻眼中每隻眼之一個淚 點中。 調配物可大約每90天投與一次，且降眼内壓治療藥劑可 經以下時間段連續釋放至眼中：約1 80天、約270天、約 360天、約450天、約540天、約630天、約720天、約810天 或約900天。 在某些實施例中’以約25 ng/天至約250 ng/天釋放降眼 © 内壓治療藥劑。在一實施例中，在投與降眼内壓治療藥劑 之月il眼内壓為至少約20 mm Hg。在某些實施例中，使眼内 壓之降低連續維持以下時間段：長達約7天、長達約14 天、長達約21天、長達約28天、長達約56天、長達約料 天、或長達約105天。 在某些實施例中，與降眼内壓治療藥劑之滴眼調配物相 ---------比，患者不順應性顯著降低。 魯在某些實施例中，眼内壓與高眼壓有關。在某些實施例 中’眼内壓與青光眼有關。 本文亦提供降眼内壓藥劑在製造可於有需要的患者眼中 降低眼内壓之藥物中之用途，其中該藥物適用於插入眼中 至少一個淚點中之植入物中，其中該植入物包含含有降眼 内壓藥劑之持續釋放核心，其中該降眼内壓治療藥劑能經 -段時間連續釋放至眼中，且其中該眼内壓自基線降低至 少約10%。 ‘ 在某些實施例中，眼内壓降低量選自由以下組成之群： 140319.doc 200950817 自基線降低至少15%、自基線降低至少2〇%及自基線降低 至少25°/。。在某些實施例中，經選自由以下組成之群之時 間段釋放降眼内壓治療藥劑：至少約3 〇天、至少約6〇天、 及至少約90天。 在某些實施例中，將持續釋放核心配置於植入體中。在 某些實施例中，患者患有青光眼。在某些實施例中，植入 物、持續釋放核心、或二者至少部分地經非滲透性塗料塗 佈。在某些實施例中，非滲透性塗料包含聚對二甲笨。在 一實施例中’降眼内壓治療藥劑係拉坦前列素。 本發明亦提供藉由將植入物插入患者之至少一個淚點中 來降低眼内壓之方法，丨中該植人物至少部分地經拉坦前 歹J素或其他治療藥劑浸漬或包括至少含有拉坦前列素或其 他治療藥劑之持續釋放核^，且其中該植人物經至少約9〇 天連續釋放拉坦前列素或其他治療藥劑。在—實施例中， X方法藉由以下方式治療青光眼相關高眼内壓：將包括拉 坦前列素或其他治療藥劑之植入物至少部分地插入個體之 淚點中以實現將拉坦前列素或其他治療藥劑持續釋放至該 個體’從而使相關眼之眼内壓降低至少6nimHg。 在某些實施例中，在插入植入物後，植入物在至少約7 天、至少約28天、至少約52天、至少⑽天或至少約 天之連續時間段期間釋放拉坦前列素或其他治療藥劑。在 某^實施例中，植人物釋放約25 ng/天至約25G ng/天之拉 =前列素或其他'冶療藥劑。在其他實施例中，植入物可釋 放至少250 ng/天之拉坦前列素或其他治療藥劑。在其他實 1403l9.doc 200950817 施例中’植入物可釋放至少35〇 ng/天或更多之拉坦前列素 或其他治療藥劑。在某些實施例中，植入物可釋放約〇 75 微克/天、約1.0微克/天、或約微克或更多/天之拉坦前 列素或其他治療藥劑。在某些實施例中，在連續時間段期 間以少於1 〇次、少於5次、或少於3次之次數將包含拉坦前 列素或其他治療藥劑之植入物之局部調配物投與至個體眼 中。 在一實施例中’本發明提供藉由將植入物插入眼内壓 隱 (IOP)為約22 mm Hg之患者之至少一個淚點中來降低眼内 Μ之方法。植入物可至少部分經拉坦前列素或其他治療藥 /貝或了包含至少含有拉坦前列素或其他治療藥劑之持 續釋放核心，且拉坦前列素或其他治療藥劑自植入物之釋 放導致ΙΟΡ自約22 mm Hg降低至約16 mm Hg。 在某些實施例中，本發明提供藉由將植入物插入具有以 _ 一下眼内壓（IOP)之患者之至少一個淚點中來降低眼内壓之 _ 方法：約21 _ Hg、約20 mm Hg、約 19 mm Hg、約18 mm Hg、約 17 mm Hg、約 16 mm Hg、約 15 mm Hg、約 14 mm Hg、約 13 mm Hg、約 12 mm Hg、約 U mm Hg、或約 10 mm Hg。在一實施例中，本發明提供治療原發性開角型 青光眼之方法。在其他實施例中，本發明提供治療閉角型 青光眼之方法。在其他實施例中，本發明提供治療正常眼 壓性青光眼之方法。在其他實施例中，本發明提供治療繼 發性青光眼之方法。 在某些實施例中’經以下連續時間段維持眼内壓之降 140319.doc 200950817 低：長達約7天、長達約14天、長達約。天、長達約28 天、長達約52天、長達約88天、或長達㈣以。在—實 施例中’經至少約9G天之連續時間段維持眼内壓之降低。 另一實施例提供約9〇天之療程。 在某些實施例中’在療程中於—週後眼内壓之變化小於 約1 mm Hg。在其他實施例中，在療程中於一週後眼内壓 之變化小於約2 mm Hg。在其他實施例中，在療程中於一 週後眼内壓之變化小於約3 mm Hg。在-實施例中一旦 眼内壓降低約6 mm Hg，則在剩餘療程期間之任—給定時 間點眼内壓之變化皆小於約i mm Hg。 本文所闡述之本發明亦提供藉由將持續釋放植人物插入 患者之至少一個淚點中來降低眼内壓之方法其中相關眼 之眼内壓降低至少約25%。 在某些實施例中’本發明提供藉由以下方式來治療具有 间眼壓之患者的方法：投與由自藥芯或其他植入體洗出之 拉坦A列素或其他治療藥劑組成之局部調配物該藥芯或 其他植入體構造為可至少部分地插入患者之至少一個淚點 中，其中該調配物能經至少90天降低眼内壓。在一實施例 中’藥芯構造為可插入眼植入物中。在另一實施例中，眼 植入物係淚點植入物，例如淚點塞。 在一實施例中，本發明方法導致眼内壓在插入植入物後 1天即降低至少ίο%，或在插入植入物後7天内降低至少 20%。在某些實施例中，經至少75天維持眼内壓降低。在 其他實施例中，經至少90天維持眼内壓降低。在其他實施 140319.doc -10· 200950817 例中’經至少120天維持眼内壓降低。在其他實施例中， 在插入淚點植入物後約90天或更短時間，眼内壓出現約 20/。、約 25%、約 30°/。、約 35°/。、約 4〇。/。、約 45%、或約 50%或更大的降低。 在實知例中，插入淚點植入物之前之眼内壓為至少2〇 mm Hg。在某些實施例中，在插入植入物後約7天時眼内 壓.為約16 mm Hg。 本文所述本發明方法亦提供至少部分經治療藥劑浸潰或 具有持續釋放核心之植入物，該核心包括非生物可降解聚 合物。在某些實施例中，持續釋放核心包括聚矽氧。 可將植入物插入上淚點或下淚點中，或可將植入物插入 上下兩淚點中。可將植入物插入一隻眼睛之一個淚點中， 或可將植入物插入兩隻眼睛之每個淚點中。 植入物可含有至少3微克、至少1〇微克、至少2〇微克、 至少30微克、至少40微克、或約3.5至1：35微克之拉坦前列 _ 素或其他治療藥劑。在其他實施例中，植入物可含有多於 40微克之拉坦前列素或其他治療藥劑。在其他實施例中， ^物可含有治㈣劑’例如—或多種前列腺素衍生物， 例如曲伏前列素（travoprost)、比馬前列素（bimat〇pr〇st) 等；或可用於治療高眼内壓之其他治療藥劑，例如卜阻斷 劑、碳酸酐酶抑制劑、α·腎上腺素拮抗劑及諸如此類。在 某些實施例中，自植入物釋放之治療藥劑之量足以經持續 時間段治療眼部病況，例如約7天或更長時間、約％天或 更長時間、約45天或更長時間、約6〇天或更長時間、約^ 1403I9.doc 11 200950817 天或更長時間、約90天或更長時間。在某些實施例中，植 入物含有約3.5微克、約14微克、約21微克、約42微克或 約44微克之拉坦前列素或其他治療藥劑。在其他實施例 中，植入物含有約50、約6〇、約70或約80微克之拉坦前列 素或/、他療藥劑。在其他實施例中，植入物含有足量治 療藥知丨以供經期望治療時間段以治療性濃度持續釋放。 本發明另外提供藉由將植入物插入患者之至少一個淚點 中來治療高眼内壓之方法，其中該植入物經拉坦前列素或 其他治療藥劑浸潰或具有含有約14微克拉坦前列素或其他 治療藥劑之持續釋放核心，其中該植入物經至少9〇天保持 插入’且其中眼内壓顯著降低，如圖1中所示。 在某些實施例中，提供主要由拉坦前列素或其他治療藥 劑及醫藥上可接受之媒劑組成之局部調配物，立 物自構造為可至少部分插入患者之至少一個淚點中之= 樂怒或其他植入體洗出，其中該調配物能經至少9〇天降低 眼内壓。 本發明另外提供與拉坦前列素及其他治療藥劑之滴眼調 配物相比患者不順應性之降低。單一插入程序提供拉坦前 列素或其他治療藥劑經持續時間段之連續投與，從而避免 患者出現與滴眼投與相關之不順應性。 本發明另外提供降低眼内塵並（在某些實施例中）降低由 於局部投與治療眼部疾病之治療藥劑所致不良效應之發生 率的方法，該等治療藥劑例如包括（但不限於）拉坦前列 素、曲伏前列素及比馬前列素之前列腺素及作為另一實例 140319.doc 200950817 之噻嗎洛爾（timolol)，該方法包含將該等治療藥劑自植入 物（包括（但不限於）本文所揭示植入物）輸送至眼中。在一 實施例中’該植入物可部分或完全經該等治療藥劑浸潰。 舉例而言’植入體可包含聚合組份之基質及一或多種治療 藥劑。一或多種治療藥劑可基本上分配於基質中且經一段 時間而釋放。在另一實施例中，該植入物可包含含有該等 •治療藥劑之持續釋放藥芯。 【實施方式】 ❹ 定義： 本文所用常用於專利文獻中之片語「一」包括一或多於 一，其獨立於「至少一」或「一或多」之任何其他實例或 慣用法。 除非另外說明，否則本文所用片語「或」用於意指非排 他性「或」，從而使得「A或B」包括「A而非B」、「B 而非A」及「A及B」。 φ 本文所用片語「約」用於意指大約、接近、幾乎、或鄰 近等於所述量之量。 • 本文所用術語「不良事件」係指在臨床試驗或臨床實踐 中’接受治療性治療（包括藥物及/或醫學器件）之患者所經 歷的任何不期望臨床事件。不良事件包括患者病況或實驗 至、"果蜒化，其對患者之健康或幸福具有或可能具有有害 影響。舉例而言，不_宜彳生6 k , 不良事件包括（但不限於置放前鑒定 之器件故障、益件錯位、置放後之器件故障、持續性炎 症、眼内炎、角膜併發症（角膜水腫、渾濁化、或移植物 140319.doc •13· 200950817 代償失調）、慢性疼痛、虹膜色素沉著變化、結膜充血、 睫毛生長（長度、粗細程度、色素沉著、及睫毛數增加）、 眼臉皮膚變暗、眼内炎症（虹膜炎/葡萄膜炎）、黃斑水腫 (包括囊樣黃斑水腫）' 視力模糊、燒灼及刺痛、異物感、 瘙癢、點狀角膜上皮病變 '乾眼、多淚、眼痛、眼瞼結 疮、眼驗不適/疼痛、眼臉水腫、眼驗紅斑、畏光、VA降 低、結膜炎、複視、眼屎、視網膜動脈栓塞、視網膜脫 離、因糖尿病性視網膜病變導致之玻璃體積血、上呼吸道 感染/傷風/流感、胸痛/心絞痛、肌肉/關節/背部疼痛、及 疹/過敏性皮膚反應、眼瘙癢症 '流淚增加、眼充血及點 狀角膜炎。 本文所用詞組「主要由...組成」將組合物限制至指定材 料或步驟及彼等不顯著影響該組合物基本及新穎特徵之其 他未定義組份。 意指不中斷或不間 段時間不間斷地投 本文所用片語「連續」或「連續地」 斷。舉例而言’連續投與活性劑係經一 與。 本文所用術語「眼」係指與眼相關之任何及所有解剖， 組織及結構。眼為具有三層壁之球形結構：外鞏膜、中 脈絡膜層及内部視網膜。鞏膜包括保護内部各層之堅韌 維性包衣。其大部分為白色，但前側透明區域(角旬 外’其使得光可進人眼巾。脈㈣層位於物内部，其 有許多企管且在眼前側改性為著色虹膜。雙凸面鏡恰好 於瞳孔後。透鏡後之房内填充有玻璃體液，其係凝膠狀 140319.doc •14- 200950817 ❿ ❿ 質。前房及後房分別位於角膜與虹膜之間且填充有房水。 在眼背侧為可檢測光之視網膜。角膜係光學透明組織，其 將圖像傳遞至眼背側。其包括無血管組織，其中營養及氧 係經由淚液及房水浸浴來供應，以及自沿角膜與輩膜之間 之連接排列之血管來供應。角膜包括一條可使藥物渗透至 眼中之路徑。其他與眼相關之解剖學組織結構包括淚液排 出系統，其包括分泌系統、分配系統及排池系統。分泌系 統包含受眨眼及因淚液蒸發所致溫度變化刺激的分泌腺及 反射J·生刀必腺，其具有傳出性副交感神經分佈且因應物理 或情緒刺激而分泌淚液。分配系統包括眼險及在睁開眼睛 之眼驗邊緣周圍之淚液m，其藉由眨眼將淚液鋪展在 眼表面上，由此來減少所形成乾燥區域。 本文所用術語「植人物」係指可構造為含有藥物或經藥 物浸潰之結構’例如藥芯或藥物基質，例如本專利文獻及 W〇 07/U 5,26 !(其全文以引用方式併人本文幻中所揭示之 彼等’且當沿患者之淚液路徑在目標位置植入該結構時其 能經持續釋放時間段將一定量之活性劑（例如拉坦前列素 或其他冶療藥劑）釋放至淚液中。術語「植入物」、「插 塞」、「淚點塞」 '及「淚點植入物」在本文中欲意指類 似=構。同樣，術語「植入體」及「插塞體」在本文中欲 ^曰剔《結構。可將本文中所述之植人物插人患者淚點 中或經由淚點插入淚小管中。植入物亦可為藥芯或藥物 基質本身，其構造為未容納於諸如淚點植入物封堵器等載 體中即可插入淚點’例如其具有聚合組份及拉坦前列素或 140319.doc 15 200950817 其他治療藥劑組份且在該聚合組份及拉坦前列素或其他仏 療藥劑組份周圍無其他結構。 σ 本文所用「效能喪失」（LoE)定義為在自第〇天連續佩戴 L-PPDS的同時一隻或兩隻眼中之I〇p增加至基線㈠中洗 後）I〇P。由於LoE，在個體完成研究之前應跟蹤個體至少 4週，且LoE係在2次連續就診後確認。 本文所用「醫藥上可接受之媒劑」係熟習此項技術者已 知可用於調配醫藥組合物之任何生理學媒劑。適宜媒劑包 括聚合基質 '無菌蒸餾水或淨化水、諸如等滲氣化鈉或硼 . 酸溶液等等滲溶液、磷酸鹽緩衝鹽水（PBS)、丙二醇及丁 二醇°其他適宜媒劑成份包括硝酸苯汞、硫酸鈉、亞硫酸 鈉、磷酸鈉及磷酸二氫鈉。其他適宜媒劑成份之其他實例 包括醇、脂肪及油、聚合物、表面活性劑、脂肪酸、聚矽 氧油、保濕劑、增濕劑、黏度調節劑、乳化劑及穩定劑。 組合物亦可含有輔助物質，即抗微生物劑’例如三氣叔丁 醇、對羥基苯曱酸或有機汞化合物；pH調節劑，例如氫氧 化鈉、鹽酸或硫酸；及增黏劑，例如甲基纖維素。最終組 ® 合物應為無菌、基本不含外源顆粒且pH使得可具有最適藥 物穩定性。 . 本文所用術語「淚點」係指在淚小管末端之孔口，其可 見於淚湖侧端處之眼瞼邊緣上。淚點（淚點之複數）可用於 重吸收淚腺產生之淚液。淚液排出系統之排泄部分以排出 流動順序包括淚點、淚小管、淚囊及淚管。淚液及其他流 動性物質自淚管排出至鼻系統通道中。淚小管包括上（上 140319.doc •16· 200950817 方）淚小管及T(T方）淚小管，其分別終止於上下淚點。在 結膜囊附近睫狀體與淚囊部分 刀之連接處，上下淚點略其 眼驗邊緣之内側端。上下淚點-般為由组_接環包^ 圓形=務微呈印形之開口。每個淚點皆通向其各自淚小管 之垂直部分中，之後在淚小管 .4彼此連接。淚小管一般一开變传水平以在淚囊入口 . . 叙為管形且内襯有由彈性組織包圍 之分層鱗狀上皮，此使得其可擴張。 術語「個體」及「患者」係指諸如哺乳動物等動物 括（但^限於）靈長類（例如人類）、牛、綿羊、山羊、馬、 犬系田t大鼠、小鼠及諸如此類。在多個實施例中， 個體或患者係人類。

「治療藥劑」可包含蘿你B . 、 匕3樂物且可為以下物質或其等效物、 衍生物或類似物中之任一種，包括抗青光眼藥軸如腎 上腺素激動劑、腎上腺素拮抗劑（β·阻斷劑）、碳酸針酶抑 ——制劑（Τ’全身及局部>、擬副交感神經藥（例如膽驗能藥 ❿物）w列腺素及降塵脂類、及其組合）、抗微生物劑（例如 抗生素、抗病毒劑、抗異常細胞劑、抗真菌劑等）、皮質 類㈣或其他消炎藥（例如nsaid)、解充血藥（例如血管收 縮樂）、預防或減輕過敏反應之藥劑（例如抗組胺藥、細胞 子抑制知丨、白三烯抑制劑、IgE抑制劑、免疫調節劑）、 肥大細胞穩定劑、睫狀肌麻痺藥或諸如此類。可用該治療 藥劑…療之病况的實例包括(但不限於)青光眼、手術前及 手術後冶療、高眼壓、乾眼及過敏症。在某些實施例中， …療藥劑可為潤滑劑或表面活性劑，例如治療乾眼之调滑 140319.doc -17- 200950817 劑。 實例性治療藥劑包括（但不限於）凝血酶抑制劑；抗血栓 形成劑；血栓溶解劑；纖維蛋白溶解劑；血管痙攣抑制 劑；血管擴張劑；抗高血壓劑；抗微生物劑，例如抗生素 (例如四環素（tetracycline)、金黴素（chlortetracycline)、桿 菌肽（bacitracin)、新黴素（neomycin)、多黏菌素（p〇lymyXin)、 短桿菌肽（gramicidin)、頭孢氨苄（cephalexin)、土黴素 (oxytetracycline) ' 氯黴素（chloramphenicol)、利福平（rifampicin)、 環丙沙星（ciprofloxacin)、妥布黴素（tobramycin)、慶大黴 素（gentamycin)、紅黴素（erythromycin) ' 青黴素（penicillin)、續 胺類藥物、石黃胺0^ °定（sulfadiazine)、確胺醋醯 (sulfacetamide)、績胺曱二《坐（sulfamethizole)、績胺異噪 唾（sulHsoxazole)、硝基糠棕（nitrofurazone)、丙酸納）、抗 真菌劑（例如兩性徽素（amphotericin) B及σ米康吐 (miconazole))、及抗病毒劑（例如碟普（idoxuridine)、三氟 胸普、阿昔洛維（acyclovir)、丙氧鳥普（gancyclovir)、干擾 素）；表面糖蛋白受體抑制劑；抗血小板劑；抗有絲分裂 劑；微管抑制劑；抗分泌劑；活性抑制劑；重構抑制劑； 反義核苷酸；抗代謝藥；抗增生劑（包括血管生成抑制 劑）；抗癌化學治療藥劑；消炎藥（例如氫化可的松 (hydrocortisone)、 乙酸氫化可的松、地塞米松 (dexamethasone) 21-填酸鹽、膚輕鬆（fluocinolone)、曱經 松（medrysone)、甲潑尼龍（methylprednisolone)、潑尼松龍 (prednisolone) 2卜磷酸鹽、乙酸潑尼松龍、氟米龍 140319.doc -18- 200950817 (fluoromethalone)、倍他米松（betamethasone)、曲安西龍 (triamcinolone)、曲安奈德（triamcinolone acetonide));非 類固醇類消炎藥（NSAID，例如水揚酸鹽、吲哚美辛 (indomethacin)、布洛芬（ibuprofen)、雙氣芬酸（diclofenac)、 IL比洛芬（flurbiprofen)、°比羅昔康（piroxicam)、萘克洛芬 (naxopren)及萘丁美酮（nabumetone))。該等欲用於本發明 方法中之消炎類固醇包括曲安奈德（通用名）及皮質類固 醇，其包括（例如）曲安西龍、地塞米松、膚輕鬆、可的松 (cortisone)、潑尼松龍、氟美童（flumetholone)、及其衍生 物）；抗過敏藥（例如色甘酸納、安他。坐淋（antazoline)、美 沙0比林（methapyriline)、氣苯那敏（chlorpheniramine)、塞 替利嗓（cetrizine)、美0比拉敏（pyrilamine)、非尼拉敏 (prophenpyridamine));抗增生劑（例如1,3-順式視黃酸、5-氟尿痛咬、紫杉醇、雷帕黴素（rapamycin)、絲裂黴素 .(mitomycin C)及順# (..cisplatin).) ·»解充血藥（例如去氧腎上 腺素、萘甲。坐林（naphazoline)、四氫11坐淋）；縮瞳藥及抗膽 驗酯酶（例如毛果芸香驗（pilocarpine)、水楊酸鹽、卡巴膽 驗（carbachol)、氯乙醯膽驗、毒扁豆驗（physostigmine)、 依色林（eserine)、氟罐酸二異丙醋、埃化填醢膽驗、地美 漠铵（demecarium bromide));抗腫瘤藥（例如卡莫司汀 (carmustine)、順始、氟尿°密°定）；免疫藥物（例如疫苗及免 疫刺激劑）；激素藥劑（例如雌激素、雌二醇、助孕素、孕 酮、胰島素、降鈣素、曱狀旁腺激素、肽及加壓素下丘腦 釋放因子）；免疫抑制劑、生長激素拮抗劑、生長因子（例 140319.doc -19- 200950817 如表皮生長因子、成纖維細胞生長因子、血小板衍生之生 長因子、轉化生長因子β、垂體生長激素、纖連蛋白广血 管生成抑制劑（例如血管抑制素、乙酸阿奈可他㈣咖^ acetate)、凝血酶敏感蛋白、抗VEGF抗體）；多巴胺 (dopamine)激動劑；放射治療藥劑；肽；蛋白質；酶；細 胞外基質；組份；ACE抑制劑；自由基清除劑；螯合劑； 抗氧化劑；抗聚合酶；光動力治療藥劑；基因治療藥劑； 及其他治療藥劑’例如前列腺素、抗前列腺素、前列腺素 刖體(包括抗青光眼藥物，包括p_阻斷劑，例如噻嗎洛爾、 倍他洛爾（betaxolol)、左布諾洛爾（lev〇bun〇1〇i) '阿替洛 爾（atenolol))、及前列腺素類似物（例如比馬前列素、曲伏 前列素、拉坦前列素等）；冑酸酐酶抑制劑，例如乙醯唑 胺（acetazolamide)、多佐胺（d〇rz〇lamide)、布爾唑胺 ㈣nzo — ide)、醋甲唑胺（methaz〇lamide)、雙氣非那胺 (dichl〇rphenamide)、丹木斯（diam〇x);及神經保護劑，例 如蘆貝魯唑（lubeluzole)、尼莫地平（nim〇dipine)及相關化 合物；及擬副交感神經藥，例如毛果芸香鹼 (pilocarpine)、卡巴膽鹼、毒扁豆鹼及諸如此類。 術語「局部」係指施用至身體組織或器官之任何表面。 局部調配物係施用至身體表面（例如眼）以治療該表面或器 g之調配物。本文所用局部調配物亦包括可將治療藥劑釋 放至淚液中以導致局部投與至眼中之調配物。 本文所用術語疾病之「治療」包括：（1)預防疾病即 使得在可能面臨或易患該疾病但尚未經歷或表現該疾病之 140319.doc -20- 200950817 症狀的個體中不出斑i 个出現該疾病之臨床症狀；（ 即阻止或降低該疾庙七 p制疾病， 病’即使該疾病或其臨床症狀消退。 戈(3)減輕疾 本文所述植入物欲用於治療各種疾病，包 眼部疾病或不良狀況。_ -不限於） • 顏烟腔症鐵益 等疾病或不良狀況包括糖尿病性 •視網膜病變、葡萄膜炎、眼内 水腫（包括囊樣黃斑水腫）、感 主 柏麥枓杜暄产 染κ斑變性、視力模糊、 …。、人、眼瞼炎、視網膜或脈絡膜新生血管 瘳他增生性眼部疾病。本文中亦涵蓋其他疾病，= (但不限於）風濕病、眩暈、傳染病（包括上呼吸道感毕（傷 風/流感)）、胸痛/心絞痛、心_、肌肉_ _ 九身免疫1±疾病、太症錢、癌症或其他增生性疾病 '减 染、血管疾病、糖尿病及中樞神經系統疾病(包括偏頭 痛可採用自本文所述插塞局部及全身性輸送治療藥劑 ..... ——— _ - 东_·. - 〇 鲁 本發明提供拉坦前列素或其他活性劑治療以下疾病之用 途：糖尿病性視網膜病變、葡萄膜炎、眼内炎症、角膜 炎、乾眼、黃斑水腫（包括囊樣黃斑水腫）、感染、黃斑變 • 1生、視力模糊、皰疹性結膜炎、眼瞼炎、視網膜或脈絡膜 新生血管、及其他增生性眼部疾病。本文亦提供拉坦前列 素或其他活性劑治療以下疾病之用途：風濕病、眩暈、傳 染病（包括上呼吸道感染（傷風/流感））、胸痛/心絞痛、心臟 病、肌肉/關節/背部疼痛、自身免疫性疾病、炎症病況、 癌症或其他增生性疾病、感染、血管疾病、糖尿病及中樞 140319.doc 200950817 神經系統疾病（包括偏頭痛）。在某些實施例中，本發明提 供抗青光眼藥物治療上述疾病之用途。在某些實施例中， 提供刖列腺素或前列腺素類似物治療上述疾病之用途。 高眼内壓： 南眼壓（OH)及原發性開角型青光眼（POAG)係主要因眼 睛不能適當地排出房水而使房水在前房中積累所致。位於 虹膜根部之睫狀體連續產生房水。其流入前房中，之後經 由角膜與虹膜之間之夾角及小樑網排出並流入鞏膜通道 中。在正常眼中，所產生房水之量等於排出量。然而，在 此機制受損之眼中，眼内壓（I〇p)升高。高I〇p代表青光眼 I·生視野損失之主要危險因素。若干研究之結果表明目標 在於降低眼内壓之早期干預可減緩導致視力降低及失明的 視神經損傷及視野損失之進展。 拉坦前列素： 用於本文所述方法中之較佳治療藥劑係拉坦前列素。拉 坦前列素係前列腺素Fh類似物。其化學名稱為異丙 基-(Z)-7 [(lR，2R，3R，5S)3 5c__2_[(3R) 3___5 js 戊基]環戊基]-5-庚酸酿。纟分子式為^6114。〇5且其化學結 構為：

140319.doc •22· 200950817 任意溶於丙酿I、乙醇、7 乙酸乙酯、異丙醇、甲醇及辛醇 中。其實際上不溶於水中。 據信拉坦前列素可蘇Λ以 精由增加房水流出量來降低眼内壓 (ΙΟΡ)。在動物及人類中 τ <研究表明，主要作用機制為增 加自眼中流出之葡萄膜鞏膜麾 革膜房水流出置。拉坦前列素係經 由角膜吸收，其中異丙基西匕於 卷Sa别樂水解為酸形式以具有生物 學活性。在人類中之研宑矣 九表明’在局部投與後約兩小時達 到房水峰濃度。

適利達（xalatan)®拉坦前列素眼用溶液係標明用於在患 有開角型青光眼或高眼壓之患者中降低高I0P之市售產 品。在市售產品適利達⑧中拉坦前列素之量為約15微克/ 滴。如上所述，滴眼劑儘管有效但可能效率較低且需要多 次投與以維持治療效益。低患者順應性可加_等影響。 患者不順應性： 3 多個已公開研究中顯示使用滴眼劑來治療各種眼疾之患 者具有高不順應性。一個研究顯示僅64%患者根據指導使 用滴眼劑（Winfield等人，1990)。另一個研究顯示，41%使 用滴眼劑治療青光眼之患者在3 〇天時間内漏過6次或更多 次投藥（Norell及 Granstrom 1980)。 本文所述本發明提供治療青光眼之方法，其可避免與滴 眼投與相關之不順應性問題。在某些實施例中，與滴眼投 與相比’本發明方法可將患者不順應性顯著降低至少 至少50%、至少 °在某些實施例 10%、至少20%、至少30%、至少40%、 60°/。、至少70。/。、至少80%、或至少90% 140319.doc •23· 200950817 中’本文所述方法之總患者不順應性為約5%、約丨〇%、約 150/。、約 20%、或約 25%。 若患者故意移除本發明植入物，或若在植入物無意中自 患者淚點丟失後患者不尋求再插入該植入物，則可能存在 患者不順應性。若故意移除植入物且在小於約48小時内患 者尋求再插入，則認為符合患者順應性。若故意移除植入 物且在移除或丟失植入物後小於約24小時内患者尋求再插 入’則或為亦符合患者順應性。 臨床試驗及臨床實踐中之不良事件： 根據適利達^產品資訊，在臨床試驗中最常報導之與拉 坦前列素相關的眼部不良事件係視力模糊、燒灼及刺痛、 結膜充血、異物感、瘙癢、虹膜色素沉著增加、及點狀角 膜病變。該等事件在5%至15%個體中出現。小於1%之個 體由於不耐受結膜充血而需要停止治療。在1%至4%個體 中報導乾眼、多淚、眼痛、眼驗結痴、眼臉不適/疼痛、 眼瞼水腫眼瞼紅斑、及畏光。在< 1之個體中報導結膜 乂複視及眼屎。很少報導視網膜動脈栓塞、視網膜脫離 及因糖尿病性視網膜病變導致之玻璃體積血。 在臨床試驗中最常見全身性不良事件係上呼吸道感染/ 募几机感其發生率為約4%。胸痛/心絞痛、肌肉/關節/ 月邛疼痛、及疹/過敏性皮膚反應各自以1 %至2%之比率發 生。 在臨床實踐中，已記錄以下與拉坦前列素相關之不良事 牛哮而及哮喘加劇；角膜水腫及糜爛；呼吸困難；睫毛 140319.doc 200950817 及毫毛變化（長度、粗細程度、色素沉著、及數量）；眼瞼 皮膚變暗；皰療性角膜炎；眼内炎症（虹膜炎/葡萄膜炎）； 角膜炎，黃斑水腫，包括囊樣黃斑水腫；有時導致眼刺激 之錯向睫毛·，眩暈、頭痛、及中毒性表皮壞死松解症。 治療方法： .本文所述本發明提供用治療藥劑治療青光眼、高眼内壓 及青光目艮相關高眼内壓之方法。在多個實施例中，提供用 ㈣前列素治療㈣之方法。在某些實施财，經持續時 間段將治療藥劑釋放至眼中。在一實施例中，持續時間段 為約90天。在某些實施例中，該方法包含經由淚點插入具 有基體及藥怒之植入物以使藥芯保留在淚點附近。在某些 實施例中，該方法包含經由淚點插入基體經治療藥劑浸潰 之植入物。在某些實施例中，位於植入物近端附近之筚芯 或浸潰體之經暴露表面接觸淚液或淚膜液，且拉坦前列素 --一《其他㈣_經持續時間段自經暴露表面遷移至眼中， ❹ _芯及基體至少部分保留在淚點内。在多個實施例 中，提供用拉坦前列素或其他治療藥劑治療眼睛之方法， #方法包含經由淚點將具有可制持結構之植人物插入淚 ^腔中’從而藉由固持結構使植人體固^在管腔壁上。 植入物自藥芯或其他藥劑供給源將有效量之拉坦前列 其他治療藥劑釋放至眼睛之淚液或淚膜液中。在某些實施 例中，可自固持結構移除藥芯，而固持結構保持固定在管 腔内。然後可在固持結構保持固定之同時使更換藥芯附接 至固持結構上。更換藥芯之至少一個經暴露表面以治療性 140319.doc -25- 200950817 ?農度經持續時間段釋放拉坦前列素或其他治療藥劑。 大約每90天可使更換植入物（或在其他實施例中為更換 藥芯，其在某些實施例中可附接至固持結構或自身包括固 持結構）附接至固持結構上以在以下時間段内形成藥物至 眼中之連續釋放：約180天、約270天、約360天、約450 天、約540天 '約630天、約720天、約天或約9〇〇天。 在某些實施例中，大約每90天可將更換植入物插入淚點中 以經包括以下之延長時間段達成藥物至眼中之釋放：長達 約180天、約270天、約360天、約450天、約540天、約630 天、約720天、約810天或約9〇〇天。 在其他實施例中，提供用拉坦前列素或其他治療藥劑治 療眼睛之方法，該方法包含將藥芯或其他植入體至少部分 插入眼中至少一個淚點中。藥芯可與分開植入體結構相連 或不相連。藥芯或藥劑浸潰植入體以治療性濃度提供拉坦 前列素或其他治療藥劑之持續釋放輸送。在某些實施例 中，拉坦前列素或其他治療藥劑之持續釋放輸送持續最多 90天。 在多個實施例中，提供-種用拉坦前列素或其他治療劑 治療眼睛之方法’該方法包含將植人物之遠端插人眼中至 ^個淚點中。在某些實施例中，植人物之固持結構可膨 脹以抑制植入物之排出。固持結構膨脹可有助於封堵淚液 流經淚點。在某些實施財，植人物構造使得植人時在植 入物近端界定之第一軸與植入物遠端界定之第二軸之間存 在至/ 45度角交叉以抑制植入物之排出。拉坦前列素戋其 140319.doc • 26 - 200950817 他治療劑係自植入物之近端輸送至鄰近眼之淚液中。拉坦 前列素或其他治療劑之輪送由近端遠側抑制。 本發明方法提供拉坦前列素或其他治療劑之持續釋放。 在某些實施例中，植入物釋放活性劑至少1週、至少2週、 至少3週、至少4週、至少5週、至少6週、至少7週、至少8 週至J 9週、至少10週、至少11週、至少12週、至少13 週至v 14週、至少15週、或至少16週。在某些實施例 性劑係拉坦^列素。在—個實施例中，釋放拉坦前 列素或其他治_至少丨2週。在另—實施射，上述本發 月:口療方法另外包含使用輸送拉坦前列素之滴眼溶液(例 如適利達®)之輔助方法。 ,、植入物相關之拉坦前列素或其他治療劑之量可根據期 望=療效益及器件輸送治療藥物之時間而變化。由於本發 明益件具有各種形狀、尺寸及輸送機制，肖器件相關之藥 °取决於欲冶療的特定疾病或病況、及達成治療效應 ❹ 所，之劑量及期間。一般而言’拉坦前列素或其他治療劑 之篁至少為自器件釋放後有效達成期望生理學或藥理學上 局部或全身效應之藥物量。 本發明植人物之某些實施例可構造以類似於或等於治療 :效的治療滴劑形式之每曰速率輸送拉坦前列素或其他治 本發明植人物之其他實施例可構造以超過治療有效 的治療滴劑形式$ I αt & 劑。 式以日料輸送㈣前列素或其他治療 本發明植人物之實施例亦可構造為以實質上低於治療有 140319.doc •27- 200950817 =的:形式之曰速率輸送拉坦前列素或其他治療藥 ΓΓ 較寬安全裕度之較大治絲圍。舉例而 二：:實施例經延長時間段以不大於曰滴劑劑 10/0之治療性濃度治療眼睛。在具體實施例中，含量可小 =二投與量之5%。因此，在約一至三天之初始快 =或沖洗階段期間，植入物可以顯著高於持續釋放速 於曰滴劑形式劑量之速率洗出拉坦前列素或其他 劑。舉例而言，在100 ng/天之平均持續 〇 =::g/天之初始釋放速率下，初始釋放之藥物量小 此於輸送至眼中之藥物滴劑中的测ng藥物。使用 上低於每曰投與之—或多種滴劑之藥物量的持續釋 得器件可釋放治療有益量之藥物以達成具有較寬 :不：：之期望治療效益，同時避免在既定位點或區域藥 物不足或過量。 ❹ =於比較目的，使用諸如適利達⑧滴劑等滴劑之標準治 療輸送約Μ微克拉坦前列素，假定滴劑體積為35微升。 相反，在-實施例中，本發明植入物可輸送之藥物量遠小 於上述習用滴劑投與。在其他實施例中，可投與超過ι〇〇 天⑼如最高Κ5微克拉坦前列素/天）之持續釋放。儘管 每天所釋放拉坦前列素之持續釋放量可變，但使用本發明 植。物達成之約1〇〇 ng/天之持續釋放對應於以〇溶液 之單一滴劑所施用拉坦前列素之約6%。 ^入及移除植人物之方法為熟習此項技術者已知。舉例 而=插入及移除/取出植入物之工具闡述於美國專利中 140319.doc •28- 200950817 請案第60/970,840號（2007年9月7日申請且標題為Inserti〇n and Extraction Tools f0r punctal Implants)t，其揭示内容 係全文併入本文中。一般而言，出於置放目的，欲使用淚 點植入物之尺寸係藉由使用適宜放大率或（若提供）使用伴 .隨淚點植入物之定尺寸工具來確定。若需要可擴張患者之 淚點以裝入淚點植入物。若需要可施加一滴潤滑劑以幫助 •將植入物置於淚點中。可使用適宜置放儀器將植入物插入 眼睛之上淚點或下淚點中。置放後，植入物之帽可見。對 # 於患者之另—隻眼可重複實施此過程。對於植入物之移 除，可使用外科小鉗狀骨針來牢固地抓握植入物帽下方之 管狀部分。使用緩慢牵引動作可緩慢地收回植入物。 植入物： 在某些實施例中，經持續時間段藉由可與分開植入體結 構相連或不相連之藥物基質核心投與拉坦前列素或其他治 ----------療藥劑。在某些實施例中，提供用於本文所述方法中之植 φ 入物。植入物可構造為當在患者中沿淚液路徑於目標位置 植入時，可經數天、數週或數月之持續釋放時間段每天將 一定量之拉坦前列素或其他治療藥劑釋放至淚液中。植入 物可具有經持續時間段釋放拉坦前列素或其他治療藥劑之 多種不同設計中之-種。以下專利文獻之揭示内容閣述用 於本發明方法中之實例性植入物結構或處理實施例及製備 該等植入物之方法，該等文獻係全文以引用方式併入本文 中：美國專利申請案第60/871，864號（2〇〇6年12月26日申請 且標題為NaS〇lacrimai Drainage System ImPlants f()r Dnjg 140319.doc -29- 200950817

Therapy);美國專利申請案第11/695,537號（2007年4月2曰 申請且標題為 Drug Delivery Methods, Structures, and Compositions for Nasolacrimal System);美國專利申請案 第60/787,775號（2006年3月31日申請且標題為Nasolacrimal Drainage System Implants for Drug Therapy);美國專利申 請案第1 1/695,545號（2007年4月2日申請且標題為 Nasolacrimal drainage system implants for drug therapy)； 美國專利申請案第11/571，147號（2006年12月21曰申請且標 題為 Treatment Medium Delivery Device and Methods for Delivery of Such Treatment Mediums to the Eye Using Such a Delivery Device);美國專利申請案第 60/970,696號（2007 年9月 7日申請且標題為Expandable Nasolacrimal Drainage System Implants);美國專利申請案第 60/974,367 號（2007 年 9 月 2 1 日申請且標題為 Expandable Nasolacrimal Drainage System Implants);美國專利申請案第 60/970,699 號（2007 年 9 月 7 日申請且標題為 Manufacture of Drug Cores for Sustained Release of Therapeutic Agents);美國專利申請 案第60/970,709號（2007年9月7曰申請且標題為Nasolacrimal Drainage System Implants for Drug Delivery);美國專利申請案 第60/970,720號（2007年9月7日申請且標題為Manufacture of Expandable Nasolacrimal Drainage System Implants)；美 國專利申請案第60/970,755號（2007年9月7日申請且標題為 Prostaglandin Analogues for Implant Devices and Methods)；美 國專利申請案第60/970,820號（2007年9月7曰申請且標題為 140319.doc -30- 200950817

Multiple Drug Delivery Systems and Combinations of Drugs with Punctal Implants);美國專利申請案第 61/049,347號 (2008年4月30曰申請且標題為Lacrimal Implants and Related Methods);美國專利申請案第 61/049,360 號（2008 年 4月 30 曰申請且標題為 Lacrimal Implants and Related Methods);美國專利申請案第61/052,595號（2008年5月12 曰申請且標題為Lacrimal Implants and Related Methods); 美國專利申請案第61/075,309號（2008年6月24日申請且標 1 題為 Lacrimal Implants and Related Methods);美國專利申 請案第61/1 54,693號（2009年2月23日申請且標題為Lacrimal Implants and Related Methods);美國專利申請案第 61/209,036 號（2009年3月 2日申請且標題為 Lacrimal Implants and Related Methods)；美國專利申請案第 61/209,630 號 (2009年3月 9曰申請且標題為Lacrimal Implants and Related Methods);美國專利申請案第61/036,816號（2008年3月14 I 曰申請且標題為 Lacrimal Implants and Related Methods); 美國專利申請案第61/049,337號（2008年4月30曰申請且標 題為 Lacrimal Implants and Related Methods);美國專利申 請案第12/432,553號（2009年4月29日申請且標題為 Composite Lacrimal Insert and Related Methods);美國專 利申請案第61/049,3 17號（2008年4月30曰申請且標題為 Drug-Releasing Polyurethane Lacrimal Insert);美國專利申 請案第12/378,710號（2009年2月17日申請且標題為Lacrimal Implants and Related Methods);美國專利申請案第 140319.doc •31 · 200950817 12/283,002號（2008 年 9 月 5 日申請且標題為 Surface Treated Implantable Articles and Related Methods);美國專利申請 案第12/231,989號（2008年9月5曰申請且標題為Lacrimal Implants and Related Methods);美國專利申請案第 12/231,986號（2008年9月5日申請且標題為Drug Cores for Sustained Release of Therapeutic Agents);美國專利申請 案第12/23 1,987號（2008年9月5曰申請且標題為Lacrimal Implant Detection);美國專利申請案第 10/825,047號（2004 年 4月 15 曰申請且標題為 Drug Delivery via Punctal Plug); 國際專利公開申請案WO 2〇06/014434 ;及國際專利申請案 第 PCT/US2007/065789 號（2006 年 3 月 31 日申請，以 WO 2007/1 15259 公開且標題為 Nasolacrimal Drainage System

Implants for Drug Therapy) ° 一般而言，植入物包含基體。在某些實施例中，植入體 具有遠端部分及近端部分。基體之遠端部分至少部分可插 入淚點到達患者淚小管腔中。植入體可至少經拉坦前列素 或其他治療藥劑浸潰或（例如）在插入植入體中之基質藥芯 内包含拉坦前列素或其他治療藥劑。使基質藥芯或浸潰體 暴露於淚液中可引起經持續時間段向淚液中有效釋故拉土日 前列素或其他活性劑。植入物可包括配置於至少部分藥X 上之鞘以抑制拉坦前列素或其他治療藥劑自其某些部分釋 放。植入體可具有構造為接合管腔壁組織之外表面以在配 置於管腔中時可抑制逐出。在多個實施例中，整體式反^ 部件（feedback)或其他突出部連接在藥芯近端附近之賴周 140319.doc •32- 200950817 在實鈿例中，反饋部件或其他突出部包括一或多個 翼形物，其尺寸使得其可保持在淚點外以使藥芯近端保留 在淚點附近。在其他實施例中，反饋部件或其他突出部包 =連山接在藥芯近端附近之鞘周圍的全部或部分(例如經修 碩部分1頭部分之尺寸使得可料在淚點外以使 樂芯近端保留在淚點附近。 在某些實施例中，植入物僅包输，缺少包圍核心之 ❹ ❹ 八他結構。舉例而言，在某些實施例中植人物可包含由 出基質（例如聚錢）及前列腺素或其他治療藥劑（在 ::=:丨中為拉坦前列素)形成之基體，其中該治療藥 丨^責於科或全部植入體中’例如如 购㈣號_4㈣15日_標題仏gD= 第 Γ拉Pr；"Plug)中所述之彼等。在某些實施例中，藥芯包 -別列素或其他治療㈣及包含醫藥上可 之基質(例如非生物吸收性聚合物，，如聚發氧)，轉拉 坦前列素或其他治療藥劑呈不均勾混合物形式。藥:中之 不均勻混合物可包含飽和有拉坦前 ’、 拉坦前列素或其他治療藥劑之包—裹體治療藥劑或 丨G衣體之聚矽氧基質。藥芯 係拉坦前列素或其他治療藥劑之濃縮形式，、且 包裹體囊封於藥芯中。在具體實施例中，囊 之拉坦前列素或其他治療藥劑包裹體包 裹體二：内之包裹體之不均勻混合物。_ 袠體可包含拉坦前列素油。 本發明範圍亦包括修改或調整植人物器件以在高釋放速 140319.doc •33· 200950817 率、低釋放速率、快速釋放、突然釋放、或其组合下輪 送。可藉由形成立即溶於淚液或淚膜中之可消餘聚合物帽 來快速釋放藥物。在聚合物帽與淚液或淚膜接觸時，聚合 物之溶解特性使得帽被侵姓且立即釋放所有拉坦前列素或 其他治療藥劑。拉坦前列素或其他治療藥劑之突然釋放可 使用由於聚合物之溶解性亦可在淚液或淚膜中被侵钱之聚 合物來實施。在此實例中，藥物及聚合物可沿器件長度分 層丄以使得在外部聚合物層溶解時藥物立即釋放。藥物之 © 較高或較低釋放速率可藉由改變可侵姓聚合物層之溶解性 從而使藥物層快速或緩慢釋放來達成。釋放拉坦前列素或 =治療藥劑之其他方法可經由多孔膜、溶解性凝膠（例 八型眼用溶液中之彼等）、藥物之微粒囊封、或夺乎顆 粒囊封來達成。 飞不水顆 鞘體： =可包含適宜形狀及材料以控制來自藥芯之拉坦前列 :或其他治療藥劑之遷移。在某些實施例中，鞘體容納華 ❹ 心且恰好可與核心配合。勒體係自對拉坦二 療藥劑基本不滲透之材料製 飞，、他^ 藉由藥芯中未被勒體覆蓋=露在很大程度上 暴露表面積控制拉坦前列素或 藥劑之遷移速率。在多個實施例中，拉坦前列素 疼」=療=劑經由鞘體之遷移可為拉坦前列素或其他治 〜、樂劑經由藥芯暴露表面之遷移之約十分之 — 常為百分之一或更低。換古 5 _，經 ..^ ^ 挾。之，拉坦剛列素或其他治療藥 勒體之遷移比拉坦前列素或其他治療藥劑經由藥芯 140319.doc -34. 200950817 暴露表面之遷移低至少約一個數量級。適宜鞘體材料包括 聚醯亞胺、聚對苯二甲酸乙二酯（下文中為「ΡΕτ」）。在 某些實施例中，鞘體之厚度定義為與核心相鄰之鞘表面至 遠離核心之相對鞘表面之距離，其為約〇 〇〇〇25，，至約 0.0015Π。在某些實施例中，延伸跨越核心之鞘之總直徑 介於約0.2 mm至約l_2 mm之間。可藉由在鞘材料中浸塗核 心來形成該核心。或者或另外，鞘體可包含引入鞘中之管 及作為(例如)可滑入、注入或擠入勒體管中之液體或固體 之核心。亦可將鞘體浸塗在核心周圍，例如浸塗在預成形 核心周圍。 所提供鞘體可具有其他特徵以有助於植入物之臨床應 用。舉例而言，勒可接受可更換藥芯，同時植入體、固持 結構及勒體在患者中保持植入。勒體經常牢固附接至上述 固持結構，且在固持結構保留鞘體的同時核心可更換。在 - ㈣實施例中，所提供鞘體可具有外部凸匆，其在自鞠 〇 冑擠壓並逐出核心、時對勒體施加力。然後可將另-藥芯定 位於勒體中。在多個實施例令，勒體或固持結構可呈有不 . 同特徵(例如不同顏色)以顯示置放，從而使得患者易、於檢 測賴體或固持結構在淚小管或其他身體組織結構中之置 放。固持元件或稍體可包含至少一個標記以指示在淚小管 中之置放深度，從而使得可根據該至少—個標記將固持元 件或勒體定位於淚小管中之期望深度。 固持結構： 在多個實施例中，採用固持結構以將植人物保留在淚點 I403I9.doc -35- 200950817 或淚小管中。使固持結構附接或整合至植入體中。固持結 構包含適宜材料’其尺寸及形狀使得植入物可容易地定位 於期望組織位置，例如淚點或淚小管。在某些實施例中， 可至少部分經由賴使藥芯附接至固持結構上。在某些實施 例中’固持結構包含構造為可在將固持結構置於淚點中時 膨脹之水凝膠。固持結構可包含具有軸向定向表面之連接 構件。在某些實施例中，水凝膠之膨脹可作用於軸向定向 表面以在水凝膠水合時保留水凝膠。在某些實施例中 接構件可包含凸出部、凸緣、輪緣、或穿過部分固持結構 之開口中之^至少_ Λτ» * 個。在某些實施例中，固持結構包括植 入體部分，其尺寸及形狀 小狀興淚點及淚小官之構造基本 配。 固持結構之尺寸可適於至少邦八 社糂 、 ^刀裝入淚小管腔内。固持 Γ在適於插人之較小外形構造膨脹至可將固持結構固 外形構造，且固持結構可附接至_ 〇 脹”大外广例中’當固持結構自較小外形構造膨 ▲卜形構造時’固持結構可沿藥芯在近端附近尽 動。較大外形構造之固持結構沿藥 α 構造。 長度包於較小外形 ^些實施例中，固持結構可彈性膨 有不大於約0.2画之截面 卜形了具 2 〇 . ^ 較大外形可具有不大於約 厶《 之截面。固持結構可包含管 分開之臂。固捭壯槿可；"其具有藉由狭槽 固持釔構可至少部分配置在 在某些實施例中，固持結構可 :。 機械方式展開且通常膨 140319.doc -36 - 200950817

❹ 脹至期望截面形狀，且例如固持結構包含諸如⑽福叫等 料性形狀記憶合金。可使用除NitinQlTM外之其他材料來 提供期望膨脹，例如彈性金屬或聚合物、塑性變形金屬或 聚合物、形狀記憶聚合物、及諸如此類。在某些實施例 中，可使用T自Bi〇general公司（San Dieg〇, CA)蹲得之聚 合物及經塗佈纖維。可使用諸如不銹鋼及非形狀記憶合金 等多種金屬且提㈣望㈣。此膨脹能力料植人物能裝 入各種尺寸之中空組織結構中，例如介於〇3瓜瓜至丨2爪: 之間之淚小管（即—種尺寸之植人體適合各種尺寸之组織 結構）。儘管可使單一固持結構適應〇3至12 mm直徑之淚 小:’但若需要可使用複數種替代選擇性固持結構以適應 此範圍，例如適應〇.3至約〇·9卿之淚小管之第一固持結 構及適應約0.9至1.2 mm之淚小管之第二固持結構。固持 結構之長度適合於附接固持結構之解剖學結構，例如定位 於淚小管之淚點附近的固持結構之長渡為約3mm。對於不 同解剖學結構而言，長度可適於提供充足保留力，例如丄 mm至15 mm長度為適宜長度。 ♦儘管植入體可附接至上述固持結構之一端，但在多個實 施例中固持結構之另一端並未附接至植入體，從而使得在 固持結構膨脹時，固持結構可在包括勒體及藥芯之植入體 上滑動。較佳者係在一端保持滑動能力，乃因當固持結構 為達成期望截面寬度而沿寬度方向膨脹時可能會沿長度方 向收縮。然而’應注意，多個實施例可採用相對於核心不 滑動之鞘體。 140319.doc •37- 200950817 在多個實施例中，可自組織收回固持 如鉤、圈或環）可自八 大出部（例 構。 自^植入體延伸以幫助移除固持結 在某些實施例中，勒及固持結構可包含兩部八 封堵元件： h。 可安装封堵元件且其可盥 流動。封堵亓杜__ ”固持1°構-起膨脹以抑制淚液 動封堵疋件可抑制淚液經由管腔流 覆蓋至少部分固拄处技 且封堵7G件可

G 堵元件包含適護管腔免受固持結構侵害。封 分抑_二：體:::r嫩得植人物可 經由淚小管流動織結叫例如淚液 矽氧）之薄壁膜 ，° 生物相春性材料（例如聚 元可與固持結構—起膨脹並縮小。封堵 凡件係作為皁獨薄材料管 滑動且JU定$ ，八可在固持結構末端上 =二持結構之-末端上。或者，封堵元件 ❹ 持==聚合物(例如聚發氧聚合物)中浸塗固 持：構來形成。封堵元件之厚度可在約001 015 咖範圍内，且經常為約0 05 mm至01_。 … 藥芯： =些實施例中，可將藥芯插人植人體中，或其可 不八有任何其他結構組件之植入體本身，或A可構进為採 :士點塞形狀或類似形狀。藥芯包含拉坦前列♦或其他“ 放。在某些實施例中，華M ft他治療藥劑之持續釋 物由拉坦前列辛以他= 放調配物，該調配 一 b療樂劑及作為載劑之聚石夕氧組成 1403 J 9.doc -38- 200950817 或主要由其組成。拉坦前列素或其他治療藥劑自藥 至目標組織(例如眼睛之睫狀肌)中。藥芯可視需要 中包含拉坦前列素或其他治療藥 " 丹γ拉坦前列辛志1 他治療藥劑分散或溶解於基質内。 η 拉坦刖列素或其他 藥劑可僅微溶於基質中，從而 + 療 可用於自藥芯表面釋放。在拉坦 r 一引歹J素或其他治療藥劑自 核心之暴露表面擴散至淚液或 騍甲矸，自核心遷移至浪 ❹ 液或淚膜中之速率可能與拉坦前 曲 —J幻素或其他治療藥劑溶於 =白有關。此外或另外’拉坦前列素或其他治療 樂劑自核心遷移至淚液或淚膜中之速率可能與基質特性有 關’其中拉坦前列素或其他治療藥劑已溶解。 在一實施例中，局部調配物或 “， x樂心不含防腐劑。防腐劑 包括（例如）苯紮氯銨及EDTA。 仕實施例中’與含有該 等防腐劑之調配物相比，本發 不赞明植入物可具有較低過敏原 性且可降低化學敏感性。 在具體實施例中，自藥、蓉敌=& 目樂心遷移至淚液或淚膜之速率可根 據本碎氧調配物而定。.宜 在某二貫施例中，可控制拉坦前列 素或其他治療藥劑溶於筚芯 樂〜中之/辰度以提供拉坦前列素或 其他治療藥劑之期望釋 釋放速革。包括於核心中之拉坦前列 素或其他治療藥劑可包括允 匕栝拉坦則列素或其他治療藥劑之液 " 油）®體、固體凝膠、固體晶體、固體非晶形、 固體微粒、或溶解形式。在某些實施例中，藥料包含液 體或固體包裹體，& ,、 为散於聚石夕氧基質中之液體拉坦前 列素或其他治療藥劑微滴。 140319.doc -39- 200950817 表1展示本發明實施例之可用藥物插入聚矽氧及相關固 化特性。藥芯插入基質材料可包括基底聚合物，其包含二 曱基矽氧烷，例如MED-4011、MED 6385及MED 6380，其 中每個皆可自NuSil購得。基底聚合物可用固化系統來固 化，例如鉑-乙烯基氫化物固化系統或錫-烷氧基固化系 統，二者皆可自NuSil購得。在多個實施例中，固化系統 可包含用於已知材料之已知市售固化系統，例如已知翻-乙烯基氫化物固化系統及已知MED-4011。在表1所示一具 體實施例中，可將90份MED-4011與10份交聯劑組合，從 而使交聯劑佔混合物之10%。具有MED-6385之混合物可包 含2·5%交聯劑，且MED-6380之混合物可包含2.5%或5%交 聯劑。 表1.藥物插入聚矽氧選擇 材料 基底聚合物 固化系統 交聯劑百分比 MED-4011 二曱基矽氧烷 二氧化矽填充劑材料 鉑-乙烯基氫化物系統10% 10% MED-6385 二曱基矽氧烷 矽藻土填充劑材料 錫-烷氧基2.5 % 2.5% MED-6380 二甲基矽氧烷 不含填充劑材料 錫-烧乳基 2.5-5% 根據本發明已確定，固化系統及聚矽氧材料類型可影響 固體藥芯插入物之固化特性，且可潛在影響來自藥芯基質 材料之治療藥劑之產率。在具體實施例中，高濃度藥物/ 前藥（例如超過20%藥物）可抑制用鉑-乙烯基氫化物系統固 化MED-4011，從而使得可不形成固體藥芯。在具體實施 例中，高濃度（例如20%)藥物/前藥可輕度抑制用錫-烷氧基 140319.doc -40- 200950817 系統固化MED-63 85或MED 6380。此輕度固化抑制可藉由 增加固化過程之時間或溫度來補償。舉例而言，本發明實 施例可以錫-烷氧基系統使用適宜固化時間及溫度製造包 含40%藥物及60% MED-6385之藥芯。以MED-6380系統及 錫-烷氧基系統以及適宜固化時間或溫度可獲得類似結 果。即使錫-烷氧基固化系統可獲得極佳結果，但根據本 發明亦已確定，可存在上限（例如50%藥物/前藥或更高）， 此時錫-烧氧基固化糸統不能產生固體樂芯。在多個貫施 例中，存於固體藥芯中之拉坦前列素或其他治療藥劑可為 至少約5%，例如在約5%至50%範圍内，且可佔藥芯重量 約20%至約40%。 藥芯或其他藥劑供給源（例如植入物浸潰體）可包含一或 多種能提供拉坦前列素或其他治療藥劑之持續釋放之生物 相容型材料。儘管上文參照實施例闡述藥芯包含具有實質 上非生物可降解聚矽氧基質之基質，且位於其中之拉坦前 列素或其他治療藥劑包裹體發生溶解，但藥芯可包括提供 拉坦前列素或其他治療藥劑之持續釋放之結構，例如生物 可降解基質、多孔藥芯、液體藥芯及固體藥芯。 含有拉坦前列素或其他治療藥劑之基質可自生物可降解 或非生物可降解聚合物來形成。非生物可降解藥芯可包括 聚矽氧、丙烯酸酯、聚乙烯、聚胺基曱酸酯、水凝膠、聚 酉旨（例如來自 ' E. I. Du Pont de Nemours and Company， Wilmington，Del.之 DACRON.RTM.)、聚丙烯、聚四氟乙烯 (PTFE)、膨體PTFE (ePTFE)、聚醚醚酮（PEEK)、耐綸、經 140319.doc -41 - 200950817 擠出膠原、聚合物發泡劑、聚矽氧橡膠、聚對苯二甲酸 乙二酯、超高分子量聚乙烯、聚碳酸酯聚胺酯、聚醢亞 胺、不錢鋼、錄-鈦合金（例如Nitinol)、鈦、钻-絡合金（例 如來自 Elgin Specialty Metals，Elgin，111.之ELGILOY.RTM.;來自 Carpenter Metals公司，Wyomissing，Pa.之CONICHROME.RTM.)。 生物可降解藥芯可包含一或多種生物可降解聚合物，例 如蛋白質、水凝膠、聚乙醇酸（PGA)、聚乳酸（PLA)、聚 (L-乳酸）（PLLA)、聚（L-乙醇酸）（PLGA)、聚乙醇酸交 酯、聚-L-丙交酯、聚-D-丙交酯、聚（胺基酸）、聚二噁烷 酮、聚己酸内酯、聚葡萄酸酯、聚乳酸-聚氧化乙烯共聚 物、改性纖維素、膠原、聚原酸酯、聚羥基丁酸酯、聚酸 酐、聚磷酸酯、聚（α-羥酸）及其組合。在某些實施例中， 藥芯可包含至少一種水凝膠聚合物。 具體植入物實施例： 可用於本文所述方法中之植入物的各實施例如下所述 (亦參見下文實例部分）。在某些實施例中，藥物插入物包 括薄壁聚醯亞胺管鞘體，其填充有分散於Nusil 6385(固化 醫藥級固體聚矽氧）中之拉坦前列素或其他治療藥劑。固 化聚矽氧用作不可侵蝕固體基質，拉坦前列素或其他治療 藥劑自其緩慢洗出。在遠端用固體Loctite 4305醫藥級黏 著劑（氰基丙烯酸酯）之固化膜密封藥物插入物。聚醯亞胺 管鞘體為惰性，且與黏著劑一起為藥物側向擴散及經由藥 物插入物遠端之藥物擴散二者提供結構性載體及障壁。藥 物插入物安置於淚點植入物孔中且經由干涉配合保持就 140319.doc • 42· 200950817 :。在某些實施例中，植入物之基體至少部分經諸如拉坦 岫列素或其他治療藥劑等治療藥劑浸潰。 圖2A繪示可插入淚點中之淚點植入物2〇〇之實例性實施 例。將淚點植入物200插入淚點使得可達成以下目的中之 一或多個：抑制或阻斷淚液經由其流動（例如以治療幹眼） 或將治療藥劑持續輸送至眼中（例如以治療感染、炎症、 月光眼或其他眼疾中之一或多種）。在此實施例中，淚點 植入物200包含自近端部分2〇4延伸至遠端部分2〇6且具有 固持結構208之植入體202。 在各實施例中，植入體202可包含彈性材料，例如聚矽 氧、聚胺基曱酸酯或其他胺基甲酸酯基材料，或具有非生 物可降解性、部分生物可降解性或生物可降解性（即在體 内~T被知姓）之丙細酸糸物質，從而使得至少一部分固持 結構可向外變形。在某些實施例中，生物可降解彈性材料 包括交聯聚合物，例如聚（乙烯醇）。在某些_實施例中，植 入體2〇2之不同部分係製自不同材料。舉例而言，植入體 近端部分204可包含聚矽氧/聚胺基甲酸酯共聚物，且植入 體遠端部分206可包含聚胺基曱酸酯水凝膠或其他固體水 凝膠。在某些實施例中，植入體近端部分2〇4可包含聚石夕 氧’且植入體遠端部分206可包含親水聚矽氧混合物。可 用於形成植入體202之其他共聚物包括聚矽氧/胺基甲酸 醋、聚矽氧/聚（乙二醇）(PEG)、及聚矽氧/2-羥乙基甲基丙 稀酸酯（HEMA)。 在某些實施例中’植入體202可包括圓柱狀結構，其在 140319.doc •43- 200950817 近端或近端附近具有第一房21〇且在遠端或遠端附近具有 第一房212。可將拉坦前列素或其他治療藥劑藥芯配置 於第房21G中’同時可將具有生物可降解或非生物可降 解性之水凝膠或其他可膨脹固持元件216配置於第二房212 中。在某些實施例中，生物可降解固持元件包括基於鹽及 纖、准素U物。在某些實施例中，非生物可降解固持元 件匕括水凝勝或其他合成聚合物。植入體中隔川可定位 ;第房210與第一房212之間，且可用於抑制或阻止藥芯 2 14與水凝膠固持元件216之間之材料溝通。 可以各種方式將可膨脹水凝膠固持元件216基本上囊封 於(例如)部分固持結構雇中。在各實施例中，固持結構 208可包括流體可滲透保留器，從而使得（例如）在將其插入 淚點後流體可流入且可由水凝膠固持元件216吸收或保 留。水凝膠固持S件216可構造為可膨脹（例如）至使固持結 構2 〇 8之一或多個外表面部分接觸淚小管壁之尺寸或形 狀藉此將至少-部分淚點植入物保留於淚點内或幫助保 留。在某些實施例中’流體可滲透保留器可包括（例如）配 置於固持結構208側壁上之流體可滲透開孔22〇。在某些實 施例中’流體可滲透保留ϋ可包括流體可滲透或親水帽^ 件222或其㈣。在某些實施例中，流體可滲透保留器可 包括流體可滲透或親水植入體部分224。流體可滲透保留 器220、222及224之該等實例亦可在膨脹期間及㈣後抑 制水凝膠固持元件216自固持結構2〇8顯著凸出。 植入體202可包括（例如）自植入體2〇2之近端部分2〇4或 140319.doc -44· 200950817 在其周圍（例如移除圈）至少部分側向延伸之反饋部件或其 他大出4 226。在某些實施例中，突出部226可包括移除 圈。在某些實施例中，突出部226可構造為倚靠在或靠近 (例如經由傾斜部分26〇)淚點開口處，例如以抑制或阻止淚 . 植人物2GG π全進人淚小管内，或向植人使用者提供關 於植入物植入之觸覺或視覺反饋資訊。在某些實施例中， 犬出°卩226之近端可包括凸起（例如）以在植入時幫助向患者 ❹ 提供舒適性。在某些實施例中，突出部226可包括約〇.8毫 米之凸起半徑。在某些實施例中，突出部之直徑介於 勺〇.7毫米至約〇.9毫米之間。在某些實施例中，突出部226 可包括直徑為約0.5毫米至約15毫米且厚度為〇1毫米至約 毫米之非凹开》。在某些實施例中，突出部具有翼 狀形狀，其中柱狀突出部延伸自植入體近端204之對側延 伸。在某些實例中，突出部226包括自植入體外表面圍繞 近端204延伸刊〇度之部分經修整之端頭部分。在某些瞥例 〇 中°亥犬出部226包括自植入體外表面圍繞近端204延伸 360度之儿整端頭部分。在一實例中’突出部以包括類似 ^ (卩相對平坦之頂部及底部表面）之截面形物。藥物 或其他藥劑洗出埠228可經由突出部226延伸以（例如）提供 藥芯2 14藥劑向眼上之持續釋放。 圖2B繪示沿平行於植入物縱軸之線（例如沿圖2a之線2b_ 2B)繪製的淚點植入物2G〇之實例性實施例的剖視圖。如圖 2B中所不，淚點植入物可包括植入體，其具有在植入 體遠端。卩分2〇6處或附近基本上囊封水凝膠固持元件216之 140319.doc •45- 200950817 固持結構208，及配置於植入體内（例如在近端部分2〇4處 或附近）之拉坦前列素或其他治療藥劑藥芯214。在此實施 例中，藥芯214配置於第一植入體房21〇中且水凝膠固持元 件216配置於第二植入體房212中。如上所述，水凝膠固持 το件216可構造為可膨脹至將至少部分植入物2〇〇保留於淚 點内或幫助保留之尺寸或形狀。在某些實施例中，亦可將 水凝膠固持元件250塗佈於或提供於植入體2〇2之外表面部 分上，從而提供另一種（例如第二種）將至少部分植入物2〇〇 至少部分保留於淚點内或幫助保留之機制。 可用於基本上囊封水凝膠固持元件2丨6之固持結構2〇8可 相對於植入體202之尺寸而具有各種尺寸。在某些實施例 中’固持結構208之長度為植入體2〇2之至少約五分之一。 在某些實施例中’固持結構208之長度為植入體2〇2之至少 約四分之一。在某些實施例中，固持結構2〇8之長度為植 入體202之至少約三分之一。在某些實施例中，固持結構 208之長度為植入體202之至少約二分之一。在某些實施例 中’固持結構208之長度為植入體202之至少約四分之三。 在某些實施例中’固持結構208大致具有植入體2〇2之全 長。 如圖2B之實例性實施例中所示，水凝膠固持元件216可 具有未膨脹「乾燥」狀態，其有助於經由淚點插入淚小管 中。一旦置於淚小管中後，水凝膠固持元件21 6可經由（例 如）流體可滲透保留器220、222、224(圖2A)吸收或保留淚 小管流體或其他流體以形成膨脹結構。在某些實施例中， 140319.doc -46- 200950817 水凝膠固持元件2丨6可包括非生物可降解性材料。在某些 貝施例中’水凝膠固持元件216可包括生物可降解性材 料。亦可使用水凝膠固持元件2丨6之其他選擇。舉例而 言，水凝膠固持元件216可與固持結構208 —起模製為單一 .部件，或可單獨形成為一個部件並隨後與固持結構208偶 合。 在某些實例中，配置在植入體202近端部分204處或附近 之藥芯214可包括複數個拉坦前列素或其他治療藥劑包裹 體252，其可分配於基質254中。在某些實施例中，包裹體 252包含拉坦前列素或其他治療藥劑之濃縮形式（例如晶體 藥劑形式）。在某些實施例中，基質254可包含聚石夕氧基質 或諸如此類，且包裹體252於基質中之分配可能不均勻。 j某些實施例中，藥劑包裹體252包括油微滴，例如拉坦 則列素油。在其他實施例中，藥劑包裹體包含固體顆 粒。包裹體可具有多種尺寸及形狀。舉例而言，包裹體可 響為大小為約1微米至約1〇〇微米數量級之微粒。 在所示實施例中，藥芯214具有鞘體256，其配置在至少 部:該藥芯上以（例如）限定藥芯之至少一個暴露表面㈣。 暴硌表面258可位於植入體之近端部分2()4處或附近以（例 如）在將淚點植人物插人淚點中時接觸淚液或淚膜液， 並以一或多種治療性濃度經持續時間段釋放拉坦前列素或 其他治療藥劑。 、 圖2C繪示沿平行於植入物縱轴之線繪製的淚點植入物 細之實例性實施例的剖視圖。如圖2c中所示，淚點植入 140319.doc -47- 200950817 物包括植入體202但不具有反饋部件或其他突出部226(圖 jA)。以此方式，可將植入物2〇〇完全插入淚點内。在某毖 貫她例中第房21 〇可包括約〇.〇 13英忖X約〇.〇45英叶之 大小。在某些實施例中，第二房2丨2可包括約〇 〇丨3英吋χ 約0.020英吋之大小。 圖3Α繪示可插入淚點中之淚點植入物3〇〇之另一實施 例。將淚點植入物300插入淚點使得可達成以下目的中之 一或多個：抑制或阻斷淚液經由其流動（例如以治療乾眼） 或將治療藥劑持續輸送至眼中（例如以治療感染、炎症、 月光眼或其他眼部疾病或病症）、鼻道中（例如以治療竇性 或過敏性病症）或内耳系統中（例如以治療眩暈或偏頭痛）。 在此實施例中，淚點植入物300包含植入體3〇2，其包括 第一部分304及第二部分306。植入體3〇2自第一部分3〇4之 近端308延伸至第二部分306之遠端31〇 ^在各實施例中， 近端308可限定近端縱轴312且遠端310可限定遠端縱轴 314。植入體300之構造應使得在植入時，在近端軸312與 遠端軸314之間存在至少45度成角度交又316以使至少一部 分植入體302偏離於淚小管彎處或更遠處之至少_部分淚 小管。在某些實施例中，植入體3〇2之構造應使得成角度 交叉316介於約45度與約135度之間。在此實施例中，植入 體302之構造應使得成角度交叉316為約90度。在各實施例 中，第一部分304之遠端326可在第二部分306之近端328處 或附近與第二部分306整合。 在某些實施例中，植入體302可包括成角度配置之圓柱 140319.doc -48 * 200950817 ❹

狀結構，其包含配置在近端308附近之第一腔3i8或配置在 遠端310附近之第二腔320中的-個或兩個。纟此實施例 中，第一腔318自第一部分304之近端3〇8向内延伸且第 二腔320自第二部分3〇6之遠端31〇向内延伸。可將釋放藥 物之第-藥物供給源322配置於第—腔318中以向眼睛提供 藥物之持續釋放，同時可將釋放藥物或其他藥劑之第二藥 物供給源324配置於第二腔32〇中以（例如）向鼻道或内耳系 統提供藥物或其他藥劑之持續釋放。植入體中隔33〇可定 位^第-腔川與第二腔32G之間，且可用於抑制或阻止第 一藥物供給源322與第二藥物供給源324之間之材料溝通。 在某些實施例中’藥物或其他藥劑之釋放可至少部分地 經由藥物供給源322、324之暴露表面來進行。在某些實施 例中，藉由控制暴露表面之幾何形狀可達成預定藥物或藥 劑釋放速率。舉例Μ，可將暴絲面構造為具有特定幾 何形狀或可利用其他適宜技術在例如門診醫生隨訪期間根 據（例如）緩急程纟來控㈣物或其W藥劑i眼睛上之釋放 速率。關於自藥物供給源322、324釋放一或多種藥物或其 他藥劑之有效釋放速率之其他描述可參見DeJuan等人共同 擁有之美國專利申請案第丨1/695,545號（4月2曰申請2〇〇7年 ^Nasolacrimal Drainage System Implants f〇r Drug Therapy ’其全文以引用方式併入本文中包括其獲得特 定釋放速率之描述。纟某些實施例中，可使藥物供給源 322、324之暴露表面分別齊平或稍低於第—部分3〇4之近 端308或第二部分306之遠端31〇,從而使得藥物供給源不 I40319.doc • 49- 200950817 會凸出至植入體302外。在某些實施例中，例如，藥物供 給源322之暴露表面可定位於近端规上方以使得藥物供給 源322至少部分凸出至植入體3 〇2外。 植入體3〇2可包括整體式反饋部件或其他突出部332，例 如自第-植入體部分3〇4之近端3〇8或在其周圍至少部分側 向延伸之突出部。在某些實施例中，突出部332可包括一 組翼形物以用於自植入位置移除淚點植入物300。在構迕 該組移除用翼形物時可不考慮遷移，此乃因植入體3〇2之 非直線形構造可藉由採用淚小管彎及（視需 之尺寸或形狀來阻止遷移。在某些實施例中，突出部M2 可構造為倚靠在或靠近淚關口處以⑽如）抑制或阻止淚 點植入物完全進入淚小管中’或向植入使用者提供關 於(例如)植入物是否完全植入之觸覺或視覺反饋資訊。在 植入時突出部332可以平行於或遠離眼睛之方向側向延 伸。與部分突出部延伸向眼睛之情況相比’此可降低對眼 睛之刺激。此外，突出部332自近端3_向延伸之方向可 與第二植入體部分306相對於第一植入體部分304遠端326 0 側向延伸之方向基本相同。此亦可避免向眼睛延伸。藥物 或其他藥劑洗出埠可經由端頭部分突出部332延伸，以（例 . 如）向眼睛提供藥物供給源322藥劑之持續釋放。 在各實施例中，可使用彈性材料（例如聚矽氧、聚胺基 甲酸酯、NuSil(例如具有2% 6_48〇〇之NuSil 484〇)或具有非 生物可降解性、部分生物可降解性或生物可降解性（即在 體内可被侵蝕）之丙烯酸系物質）模製植入體3〇2，從而使得 1403l9.doc -50- 200950817 可形成非直線形延伸植入體302。在某些實施例中，生物 可降解彈性材料可包括交聯聚合物，例如聚(乙烯醇)。在 某些實施例中，植入體302可包含聚矽氧/聚胺基甲酸酯共 聚物了用於形成植入體302之其他共聚物包括（但不限於） 聚矽氧/胺基甲酸酯、聚矽氧/聚（乙二醇）（pEG)、及聚矽氧/2_ 羥乙基甲基丙稀酸酯（HEMA)。如Jain等人共同擁有之專利 申請案第61/049,317號（2〇08年4月3〇日申請且標題為Drug_

Releasing Polyurethane Lacrimal Insert，其全文以引用方 式併入本文中）中所論述，各種基於胺基甲酸酯之聚合物 及共聚物材料容許使用多種處理方法且彼此緊密結合。 圖3B繪示沿平行於植入物縱軸之線（例如沿圖3 A之線3Β· 3B)繪製的淚點植入物300之剖視圖的實例性實施例。如圖 3B中所示，淚點植入物300可包括植入體3〇2，其包括第一 部分304及第二部分306。植入體302自第一部分3〇4之近端 308延伸至第二部分306之遠端31〇。在各實施例中）近端 308可限定近端縱軸312且遠端310可限定遠端縱軸314。植 入體300之構造應使得在植入時，在近端軸312與遠端轴 314之間存在至少45度成角度交叉316以使至少一部分植入 體3 02偏離位於淚小管彎處或更遠處之至少一部分喪小 管。在此實施例中’植入體300之構造應使得成角度交又 316為約90度。 在各實施例中，第一部分304之遠端326可在第二末端 326之近端328處或附近與第二部分306整合。在某些實施 例中’第二部分306之長度量值可小於第一部分3〇4長度之 140319.doc 51 200950817 四倍。在一實施例中，第二部分306可包括小於約1〇毫米 之長度’例如圖3B中所示。在另一實施例中，第二部分 306可包括小於約2毫米之長度。 在某些實施例中，第二部分306可包含整體擴張器35〇以 將解剖學組織3 52(例如淚點或淚小管中之一者或兩者）擴張 至足以植入淚點植入物3〇〇之直徑。如此，可將淚點植入 物3 00植入具有不同尺寸之眼部構造中而無需經由單獨擴 大工具實施預擴張。可形成擴張器350而對淚點及淚小管 之内襯層不造成創傷。在某些實施例中，可使用配置於或 /叉 >貝在植入體302外表面上之潤滑性塗層來進一步幫助將 淚點植入物300插入解剖學組織352中。在一實施例中，潤 滑性塗層可包括聚；e夕氧潤滑劑。 如圖所示，擴張器350—般可自第二部分306之近端328 附近之位置至弟二部分3 〇 6之遠端3 10逐漸變窄，例如自約 〇·6毫米之直徑至約〇·2毫米之直徑。在某些實施例中，擴 張器350相對於遠端縱軸314之外表面斜度（如自第二部分 3〇6之近端328至第二部分306之遠端3丨〇所量測）可介於約i 度與約10度之間（例如2度、3度、4度、或5度）。在某些實 把例中，擴張器3 5 0相對於遠端縱軸3 14之斜度可小於4 5 度。在眾多因素中，可主要藉由平衡在植入後期望植入體 3〇2所具有之強度與期望在植入後獲得柔軟撓性適形植入 體（例如符合淚小管解剖學）二者來確定在給定植入位置之 期望擴張器350斜度。在某些實施例中，擴張器尖端354之 直徑可介於約0.2毫米與約〇.5毫米之間。 140319.doc -52· 200950817 在某些實施例中，第二植入體部分306之近端328可包括 i k L伸3 5 6 ’其構造為可在植入時相對於至少一部分淚 小管3?腹發生偏移。在此實施例中，前端延伸356在近端 自第一植入體部分304與第二植入體部分3〇6之間之交叉凸 起’例如沿與擴張器350之延伸相反之方向凸起。 在某些實施例中，植入體302可包括配置於近端3〇8附近 之第一腔318。在此實施例中，第一腔318自近端3〇8向内

延伸約2毫米或更短，並容納釋放藥物或其他藥劑之第一 藥物供給源322以向眼睛提供藥物或其他藥劑之持續釋 放。在某些實施例中，藥物供給源322可包括複數個治療 藥劑包裹體360 ’其可分配於基質362中。在某些實施例 中，包裹體360可包含治療藥劑之濃縮形式（例如晶體藥劑 形式）。在某些實施例中，基質362可包含聚矽氧基質或諸 如此類，且包裹體360於基質中之分配可能不均勻。在某 些實施例巾，藥劑包裹體3術包括油微冑，例如拉坦前 列素油。在其他實施例中，藥劑包裹體360可包含固體顆 粒’例如呈晶體形式之比馬前列素顆粒。包裹體可具有多 種尺寸及形狀。舉例而言’包裹體可包括大小為約;微米 至約10 0微米數量級之微粒。 在所示實補中，帛物供給源322包括勒體366，其配置 在至少部分該藥物供給源上以(例如)限定藥物供給源之至 少-個暴露表面368。暴露表面368可位於植入體地之斤 端3〇8處或附近以（例如）在將淚點植人物30_人_ ^ 可接觸淚液或淚膜液並以—或多種治療性濃度經持續時間 140319.doc •53- 200950817 段釋放治療藥劑。 圖4A繪示可插入淚點中之淚點植入物400之實施例。在 各實施例中’淚點植入物400包含植入體402，其包括第— 4刀404及第二部分4〇6，其尺寸及形狀使得可至少部分插 入淚點中。第一部分4〇4係自聚合物形成且包括第一直徑 408。第二部分4〇6亦係自聚合物形成且包括基底構件 412(例如心軸或脊柱狀構件），其具有小於第一直徑*⑽之 第二直徑410。在一實施例中，第一部分4〇4與第二部分 4〇6以整體方式偶合且構成整體植入體4〇2。在一實施例 中，第一部分404及第二部分4〇6係單獨元件，其可經由 (例如）偶合孔與偶合臂之間之接合來彼此偶合。 可膨脹固持構件414(例如可膨脹材料）可結合或偶合在 基底構件412上，使得其至少部分包封基底構件412之二部 分。在一個實施例中，可膨脹固持構件實質上包封基底構 件412。由於可膨脹固持構件414吸收或保留淚液或其他流 體’諸如在插人淚點時’故其尺寸增加且其形狀可能^ 變，由此使其自^靠向並略微偏斜相連淚小管壁。相信可 膨脹固持構件414可提供個體保留舒適性，且可經由淚小 官壁之文控偏斜來改良淚點植入物4〇〇之植入保留。 入體402上之定位使得固持 中’由此容許廣泛範圍之 可膨脹固持構件414在部分植 構件41 4可原位自由暴露於淚液 可迠膨脹率。此外，基底構件4〗2裎徂点，^ _仟2叔供例如可膨脹固持構 件414可黏著之充足偶合表面積，使得 得在淚點植入物4〇〇自 個體移除後可膨脹固持構件414 鉍 之材枓不會保留在淚點 140319.doc -54- 200950817 中。 脹之 小管 如此實施财所心可膨脹轉構件4ι何包括未膨 「乾燥或脫水」狀態，其有助於經由淚點插人相連淚 中…旦置入淚小管中後’可膨脹固持構件414可吸 收或保留淚液以形成膨服結構。

在某些實施例中，植入體402可包括圓柱狀結構，其包 含配置於第-部分4〇4之近端418附近的腔416。在此實施 例中，腔416自近端418向内延伸，且包括第-藥物釋放或 其他樂劑釋放之藥物供給源指以向眼睛提供藥物或其他 藥劑之持續釋放。藥物或其他藥劑釋放可至少部分經由藥 物供給源420之暴露表面發生。在一個實施例中，藥物供 給源420之暴露表面可定位於近端418上方以使得藥物供給 源420至少部分凸出植入體4〇2外。在某些實施例中，可使 藥物供給源420之暴露表面齊平或稍低於近端418以使得藥 物供給源420不會凸出植入體402外。 在某些實施例中，.藉由控制暴露表面附近之幾何形狀或 藥物濃度梯度可達成預定藥物或藥劑釋放速率。舉例而 言’可將暴露表面構造為具有特定幾何形狀或可利用其他 適宜技術在例如門診醫生隨訪期間根據（例如）緩急程度來 控制藥物或其他藥劑至眼睛上之釋放速率。 植入體402可包括整體式反饋部件或其他突出部，例 如自第一植入體部分404之近端418或在其周圍至少部分側 向延伸之突出部。在一實施例中，突出部422包括在近端 418周圍自植入體外表面延伸36〇度之部分經修整端頭部 分。在一實施例中，突出部422包括在近端418周圍自植入 140319.doc -55- 200950817 體=表面延伸360度之完整端頭部分。在一實施例中，突 出卩422包括類似於平盤（即相對平坦之頂部及底部表面）之 :面形物。在各實施例中，冑出部422可構造為倚靠在或 靠近淚，開口處’同時植入體402之第二部分406定位於相 連淚小官腔内以（例如）抑制或阻止淚點植入物400完全進入 淚小官腔中、向植人使用者提供觸覺或視覺反饋資訊（例 士關於植入物是否完全植入)、$自植入位置移除淚點植 入物4〇0。在一實施例中，突出部422包括直徑為約〇.5_2·〇贿 之。P刀以阻止淚點植入物4〇〇向下進入淚小管中。 圖^繪示沿平行於植入物縱軸之線（例如沿圖4A之線4B_ 4B)繪製的淚點植入物4〇〇之剖視圖的實例性實施例。如圖 4B中所不，淚點植入物4〇〇包含植入體*们，其包括第一部 分404及第二部分傷，其尺寸及形狀使得可至少部分插入 淚點中。第—部分404係自聚合物形成且包括第一直徑 408。第二部分4〇6亦係自聚合物形成且包括基底構件 412(例如心軸或脊柱狀）其具有小於第一直徑4〇8之第二直 徑410。在一實施例中，基底構件412為植入體仞2總長度 之至少約三分之-。在—實施財，基底構件412為植入 體術總長度之至少約二分之_。在所示實施例中，植入 體402亦包括整體式反饋部件或其他突出部422，例如自第 -植入體部分4〇4之近端418或在其周圍至少部分側向延伸 之突出部。 在各實施例中，可使用彈性材料（例如聚矽氧、聚胺美 甲酸醋或其他胺基甲酸醋基材料、或其組合)來模製或： 140319.doc -56- 200950817 參 ❹ 成植入體402。在一實施例中，第一部分404及第二部分 406中之一者或兩者包括胺基甲酸酯基材料。在—實施例 中’第一部分404及第二部分406中之一者或兩者包括聚矽 氧基材料，例如4840⑧或pursil®。在一實施例中，第—部 分404及第二部分406中之一者或兩者包括共聚物材料，例 如聚胺基曱酸酯/聚矽氧、胺基曱酸酯/碳酸酯、聚矽氧/聚 乙二醇（PEG)或聚矽氧/2_羥乙基曱基丙烯酸酯（HEMA)。在 各實施例中，植入體402構造為不可原位吸收且足夠堅固 以解決切割強度（例如在插入及移除淚點植入物4〇〇期間）及 尺寸穩定性問題。 可膨脹固持構件414(例如可溶脹材料）可結合或偶合至 基底構件412上，從而使得其至少部分包封基底構件412之 一部分。由於（例如）在插入至淚點中後可膨脹固持構件可 吸收或保留淚液，故其尺寸增加且其形狀可改變，由此使 其自身倚靠在相連淚小管壁上並略微有所偏離。在各實施 例中，可使料溶脹材料來模製或形成可膨脹固持構件 414。在-實施例中’可膨脹固持構件414包括聚胺基甲酸 S旨水例如TG_2G_、tg_5q⑽、或其他胺基甲酸醋 基水凝膠。在一實施例中’可膨脹固持構件4U包括熱固 性聚合物，其可構造為可發生各向異性溶脹。在一實施例 中，可膨脹固持構件414包括凝膠，其在膨服後不能維持 其形狀@疋發生適形以適應淚小管腔壁或其他包圍結構 之形狀。 在某些實施例中，淚點植入物彻包括含有聚胺基f酸 140319.doc •57. 200950817 醋或其他胺基甲酸醋基材料之基底構件412及含有聚胺美 甲酸醋或其他胺基甲酸醋基可溶脹材料之可膨脹固持構： 4心在-實施例中，聚胺基甲㈣水凝膠直接偶合至基 底構件412之外表面，例如電漿處理外表面。 在某些實施例中，淚點植入物4〇〇包括定位於部分植入 體402(例如基底構件412)與部分可膨脹固持構件414之間之 中間構件450。中間構件45〇可包括構造為在植入時可吸收 淚液之材料，其吸收量大於基底構件412之聚合物但小於 可膨脹固持構件414之可溶脹聚合物。中間構件彻可提供 具有整體性之淚點植入物400，例如介於植入體4〇2之基本 不溶脹聚合物與可膨脹固持構件414之溶脹聚合物之間 者。舉例而言，當可膨脹固持構件414之聚合物在暴露於 水分後溶服時，若不存在中間構件45〇,則膨脹聚合物可 溶脹脫離基底構件412之基底不溶脹聚合物。在一實施例 中’中間構件450包括PurSil®且將其浸潰或塗佈至基底構 件412之外表面上。在一實施例中，中間構件45〇包括構造 為可吸收約1〇%至約500%水之聚胺基甲酸酯，例如 TecophiHc®胺基甲酸醋或Tec〇phmc⑧溶液級胺基曱酸 酯。關於定位於部分第一聚合物材料與部分第二聚合物材 料（通常不同於第一聚合物材料）之間之中間構件45〇之應用 的其他論述可參見Sim等人共同擁有之美國專利申請案第 12/432,553號（2009年4月29曰申請且標題為c〇mp〇site

Lacrimal Insert and Related Methods)，其全文以引用方式 併入本文中。 140319.doc -58· 200950817 ❿ 在某些實施例中，植入體402可包括配置於第-部分404 之近端418附近之腔416。在-實施例中，第-腔416自近 端418向内延伸約2毫米或更短，並容納釋放藥物或其他華 劑之第-藥物供給源㈣以向眼睛提供藥物或其他率劑之 持續釋放。在—實施例t，第一腔416經由植入體術延 伸，並容納釋放藥物或其他藥劑之第_藥物供給源你 在各實施例t ’藥物供給源42〇儲存藥劑並在其被（例如德 膜液或其他淚液浸出時使其緩慢分散至眼睛或鼻淚管系統 之一者或兩者中。在-實施例中，藥物供給源42〇包括複 數個治療藥劑包袠體452，其可分配於基質454中。在—實 施例中’包裹體452包含治療藥劑之濃縮形式（例如晶體藥 劑形式）。在-實施例中’基f 454包含聚碎氧基質或諸如 此類，且包裹體452於基質内之分配均勻或不均勻。在一 實施例中，藥劑包裹體452包括油微滴，例如拉坦前列素 或其他治療藥劑油&在另一實施例中，藥劑仓裹體452包 括固體顆粒，例如呈晶體形式之比馬前列素顆粒。包裹體 可具有多種尺寸及形狀。舉例而言，包裹體可包括大小為 約1微米至約1〇〇微米數量級之微粒。 在所不實施例中，藥物供給源420包括鞘體456，其配置 在至少部分該藥物供給源上以（例如）限定藥物供給源之至 少一個暴露表面458。在一實施例中，鞘體456包含聚醢亞 胺。暴露表面458可位於植入體402之近端418處或附近， 以（例如）在將淚點植入物4〇〇插入淚點中時接觸淚液或淚膜 液並以一或多種治療性濃度經持續釋放時間段釋放治療藥 140319.doc -59- 200950817

在某些實施财’可膨脹㈣構件可包括釋 :藥劑之第二藥物供給請，以向淚小管壁或鼻二; 敲一者或兩者提供藥物或其他藥社持續釋放。藥物供 給源彻可構造為可儲存藥劑並在淚小管内接觸淚液後使 其緩慢分散。在-實施例中，包括於可膨脹固持構件中之 藥劑可包含藥物、治療藥劑、或抗微生物劑（例如旬。 圖5繪示沿平行於植入物縱軸之線繪製的淚點植入物500 之剖視圖的實例性實施例。如圖5中所示，淚點植入物5〇〇 包含植人體502。在所示實施例中，植人體502包括整體式 反鎮部件或其他突出部522，例如自植人體502之近端518 或在其周圍至少部分側向延伸之突出冑。突出部522呈端 頭部分形式，|自植入體5()2向外徑向延伸之程度使得在 將植入體502遠端部分插入淚小管後，至少部分端頭部分 足以延伸出淚點外。 在此實施例中，植入體502至少部分經释放藥物或其他 藥劑之藥物供給源520浸潰。在某些實施例中，藥物供給 源520分散於植入體5〇2内、分散遍佈植入體5〇2、或含於 植入體502中。舉例而言’植入體5〇2可包含聚合組份基質 及釋放一或多種藥劑之藥物供給源52〇。釋放一或多種藥 劑之藥物供給源520可基本上分配於基質中並經—段時間 而釋放。以此方式，植入體5〇2可有效地向眼睛提供一或 夕種治療藥劑之延長輸送，例如提供至眼睛外表面。如圖 5中所不，植入體502之尺寸、形狀或構造可使其至少部分 1403l9.doc -60- 200950817 保留於淚小管中，同時釋放治療藥劑。如〇drich共同擁有 之專利申請案第10/825,047號（2〇〇4年4月15曰申請且標題 為Drug Delivery via Punctal piug，其全文以引用方式併入 本文中）中所論述，藥物供給源52〇之藥劑可於植入體5〇2 . 中飽和並自其釋放，例如釋放至眼睛淚液中或釋放至鼻淚 管系統中。 在各實施例中，將非滲透性鞘或塗層配置於植入體5〇2 φ 之一或多個部分上以控制藥物供給源520自其釋放。舉例 而言，可將對藥物供給源520基本上為非滲透性之非生物 可降解聚合物塗佈在植入體5〇2周圍。在某些實例中，植 入體502之至少一個表面保持無塗佈或無鞘以使得儲存於 植入體502中之藥物供給源52〇可釋放至周圍身體組織或結 構中在某些只例中，非渗透性勒或塗層包括至少一個自 塗層外表面延伸至植入體502外表面之孔。該至少一個孔 … 之尺寸、形狀或構造應使得儲存於植入體502中之藥物供 鲁給源520可釋放至周圍身體組織或結構中，例如單向釋放 至眼中。在某些實例中’該至少一個孔係使用（例如）雷射 姓刻至塗層中。在某些實例中，該至少一個孔係在植入物 溶解塗層之鹽浸潰部分後形成於塗層中。在一實例中，非 渗透性鞘或塗層包括聚對二甲苯。 製備植入物： 熟習此項技術者將瞭解可用於製備本文所述植入物之各 種方法。具體方法闡述於上文所指明專利文獻中，該等專 利之揭示内容係全文以引用方式併入本文中。 140319.doc -61 - 200950817 舉例而言’可以〇·〇〇6英吋、0.012英吋及0.025英时之不 同載面尺寸來製造上述藥芯。核心中之藥物濃度可佔聚石夕 氧基質之5%、10%、2〇%、30%。該等藥芯可用注射管及 藥筒總成來製造，其中混合拉坦前列素或其他治療藥劑與 聚石夕氧，並將混合物注入聚醯亞胺管中，將其切至期望長 度並密封。藥芯之長度可為約0.80-0.95 mm，其直徑為 0.012英吋（0.32 mm)，此對應於約35微克、7微克、14微 克及21微克之藥芯中之拉坦前列素或其他治療藥劑的總含 量’其激度分別為5%、10%、20%及300/〇。 注射管及藥筒總成：1.可將具有不同直徑（例如〇〇〇6英 吋、0.0125英吋及〇.025英吋）之聚醯亞胺管切割至15。瓜長 度。2.可將聚醯亞胺管插入注射器接頭中。3.可使聚醯 亞胺忘黏J·生結合至呂埃（luer)接頭（L〇ctite，低黏度固 化）中4. ‘然後可修整總成末端。5可使用蒸館水清洗藥 同總成且隨後用甲醇清洗並在烘箱中於6〇它下乾燥。 可將拉坦如列素或其他治療藥劑與聚矽氧混合。可以存 ;乙酸甲S日中之1 /β洛液來提供拉坦前列素或其他治療藥 劑。可將適宜量之溶液置於碟中且可使用氮氣流來蒸發溶 液直至僅剩餘拉坦前列素或其他治療藥劑。可將具有拉坦 d 素或其H療藥劑油之碟置於真空中並保持％分鐘。 」後可將此拉坦則列素或其他治療藥劑與聚石夕氧合併其 :拉坦前列素或其他治療藥劑在聚碎氧Nusii㈣中具有 —種濃度(5/。1〇/0及2〇%)，將其注入具有不同直徑(〇〇〇6 央时、0.012央时及0.025英忖）之管中以生成…個基質。 140319.doc 200950817 藉由藥物基質之總重量來確定拉坦 相科#取幼$ 幻素或其他治療藥劑 對氧之百分比。計算：拉坦前列素或其 :之重里:(拉坦前列素或其他治療藥劑之重量+聚石夕氧之重 量）χ 100=藥物百分比。 然後對管實施注入：丨可g g 于樂问及聚醯亞胺管總成插 m ^ :盗中。2·可將一滴觸媒⑽d伽固化劑)添 :至注射器辛。3.用清潔空氣自聚醯亞胺管中迫出過量 φ 觸媒。4.然後可用聚矽氧荦 W軋樂物基質填充注射器。5.缺後 將藥物基質注入管中直至瞢奋 1至g充滿或注射器活塞難以推動。 6·可封閉聚酿亞胺瞢夕；黃e 收si· 1 迎胺S之遠端並將壓力維持至聚矽氧開始 固化。7. |室溫下使固化進行12小時。&纟真空中置放 30分鐘。9.然後可將管置於具有正確尺寸之修整夾具(内

部製備以容納不jg] P @I 巧不Π尺寸之管）中且可將藥物插入物切割為 不同長度（0.80-0.95 mn〇。 以有效程度释放拉坦前列素或其他治療藥劑 ❿ #放拉坦㈣素或其他治«劑之速率可能與拉坦前列 素或^治療藥劑溶於藥芯中之濃度有關。在某些實施例 中，藥心包含經選擇非治療性藥劑以提供拉坦前列素或立 ^台療藥劑於藥芯中之期望溶解性。藥怎中之非治療性藥 劑可包含本文所述聚合物及添加劑。藥芯中之聚合物可經 選擇以提供拉坦前列素或其他治療_於基f 解性。舉例而言，核心可包含可促進親水治療藥劑溶解性 之水凝膠。在某些實施例中，可向聚合物添加官能團以提 供拉:L·剛列素或其他治療藥劑於基質中之期望溶解性。舉 140319.doc -63- 200950817 例而言，可使官能團連接至聚矽氧聚合物上。 可使用添加劑藉由提高或降低拉坦前列素或其他治療藥 劑於藥芯中之溶解性來控制拉坦前列素或其他治療藥劑2 濃度，以控制拉坦前列素或其他治療藥劑之釋放動力學。 可藉由提供可提高或降低拉坦前列素或其他治療藥劑於基 質中之含量之適宜分子或物質來控制溶解性。拉坦前列素 或其他治療藥劑含量可能與基質及拉坦前列素或其他治療 藥劑之疏水或親水特性有關。舉例而言，可將表面活性劑

及鹽添加至基質中且可提高疏水拉坦前列素於基質中之含 量。此外’可將油及疏水分子添加至基質中且可提高疏水 治療藥劑於基質中之溶解性。 若不基於拉坦則列素或其他治療藥劑溶於基質中之濃』 來控制遷移速率，則可控制藥芯之表面積來獲得藥物自4 心遷移至目標位點之期望速率’或同時使用該兩種方式 舉例而言’心之較大暴露表面積可提高治療藥劑自藥' 遷移ΐ目標位點之速率，且藥芯之較小暴露表面積可㈣

拉坦則列素或其他治療筚劑自藥#，里必 康樂劑自樂心遷移至目標位點之沒 率。可以多種方式來增加華 曰加樂心之暴露表面積，例如藉由c 下方式中之任一種來增&· 增加，暴露表面之堡形化、具有盥访 液或淚膜相連之暴露通道多 a ± 、夕孔表面、暴露表面之凹陷、 暴露表面之凸出。可蕤A，天 糟由添加鹽來使暴露表面變得多孔， 該等鹽可溶解並在鹽溶解後 腺m — “下多孔腔。亦可使用水凝 膠，且其尺寸可溶脹從而提供 ^ k μ mm^ ^ 、 暴露表面積。亦可使該 等水凝膠變得多孔來進一 抚冋拉坦則列素或其他治療藥 140319.doc •64- 200950817 劑之遷移速率。 此外’可使用包括組合釋放兩種或更多種藥物之能力的 植入物，例如美國專利第4,281，654號（Shell)中所揭示之結 構。舉例而言’在治療青光眼之情況下，期望用多種前列 • 腺素、或前列腺素及膽鹼能劑或腎上腺素拮抗劑（β_阻斷 劑）（例如Alphagan.RTM.)、或拉坦前列素及碳酸酐酶抑制 劑來治療患者。 此外，可使用藥物浸潰網狀物，例如美國專利公開案第 2002/0055701號（序號77/2693)中所揭示之彼等；或將生物 穩疋來合物分層，如美國專利公開案第2005/0l2973l號（序 號97/9977)中所述，該等專利之揭示内容係全文併入本文 中。可使用某些聚合物方法來將拉坦前列素或其他治療藥 劑納入本發明器件中；例如所謂「自輸送藥物」或聚合物 藥物（PolymeHx公司，Piscataway，N L)設計為僅降格至治 療可用化合物及生理惰性連接劑分子.，其進一步詳述於美 • 國專利公開案第2005/0048121號（序號86/1881 ; East)中， 其係全文以引用方式併入本文中。可在本發明器件中採用 該等輸送聚合物以提供與聚合物侵飯及降格之速率相等且 在整個治療療程中保持不變之釋放速率。該等輸送聚合物 可用作器件塗層或呈藥物儲積注射物（例如本發明之庫）之 微球體形式。另一聚合物輸送技術亦可構造為本發明器 件，例如美國專利公開案第2〇〇4/〇17〇685號（序號 78/8747; Carpenter)中所述者及可自 加 Μ。， CA)獲得之技術。 140319.doc •65- 200950817 在具體實施例中，擧—併 备、.^ 樂心基貝包含固體材料（例如聚矽 乳）’其囊封拉坦前列去斗，廿 ... 素或其他治療藥劑之包裹體。藥物 二度極低且微溶於囊封藥芯基質之分子。由 樂心㈣之包裹體可為大小為約！微米至約！曝米直徑之 微粒。藥物包裹體可包含 3油微滴，例如拉坦前列素油。藥 物包裹體可溶於固體藥4 ^ ^ 體樂心基質中且基本上用藥物飽和藥芯 基貝，例如使拉扭前列备 —月j列素油溶於固體藥芯基質中。常 由擴散使溶於藓妒技耕；— 、、心土貝中之藥物自藥芯之暴露表面轉運至 淚膜中。由於藥怒基本上經藥物飽和，在許多實施例中藥 物輸送之限速步驟係藥物自藥芯基質暴露於淚膜中之表面 轉運。由於樂芯基質基本上經藥物飽和，基質中之藥物濃 度梯度極小且不顯著促進藥物輸送速率。由於藥芯暴露於 淚膜中之表面積幾乎不變，藥物自藥芯轉運至淚膜中之速 率可土本上不變。天然存在的表面活性劑可影響拉坦前列 素或其他治療藥劑於水中之溶解性，且藥物之分子量可费 «物自固體基質向淚液之轉運。在多個實施例中，拉坦 刖列素或其他治療藥劑幾乎不溶於水中且在水中之溶解 度為約0.03重量％至0.002重量％且分子量為約4〇〇克^耳 至約1200克/莫耳。 在多個實施例中，拉坦前列素或其他治療藥劑在水中具 有極低溶解度，例如約〇·〇3重量。Λ至約〇.002重量％，分子 量為約400克/莫耳(g/m〇1)至約12〇〇 g/m〇1，且易溶於有機 溶劑中。拉坦前列素在室溫下係液態油，且在水中及乃。^ 下具有50微克/mL或約0.005重量％之水性溶解度，且 140319.doc •66· 200950817 為 432.6 g/mol。 天然存在之表面活性劑（例如表面活性劑D及磷脂）在淚 膜中可影響溶於固體基質中之藥物自核心向淚膜之轉 運。在某些實施例中’藥芯可因應淚膜中之表面活性劑 • 來構造以將拉坦$列素或其H療藥劑以治療性濃度持 續輸送至淚膜中。舉例而言，可自患者群獲得實驗數 • f，例如收集1〇個患者之淚液並分析其表面活性劑含 _ 里亦可量測所收集淚液中微溶於水中之藥物的洗出曲 線，並將其與緩衝液及表面活性劑中之洗出曲線進行比 較從而建立淚液表面活性劑之體外模型。根據此實驗數 據，可使用含有表面活性劑之體外溶液因應淚膜中之表 面活性劑來調節藥芯。 亦可對藥芯實施改性以根據欲輸送分子尺寸採用諸如奈 米顆粒或微粒等載劑媒劑，例如用於複合物及奈米織構表 面之潛在反應牲奈米纖維.組合物surfaee ❹ Technologies，LLC，St. Paul, Minn.)、稱作BioSilicon.RTM.之 奈米結構多孔矽（包括微米級顆粒、膜、編織纖維或微型 機植入器件（pSividia，Limited，UK))及靶定選擇性細胞以 輸送藥物之蛋白質奈米籠系統（Chimerac〇re)。 在多個實施例中，藥物插入物包含薄壁聚醯亞胺管鞘， 其中藥芯包含分散於Nusil 6385 (MAF 97〇)(用作藥物輸送 基質之醫藥級固體聚矽氧）中之拉坦前列素。用固體 Loctite 4305醫藥級黏著劑之固化膜密封藥物插入物之遠 端。可將藥物插入物置於淚點植入物之孔内，L〇ctite 140319.doc •67· 200950817 4305點著劑與組織或淚膜不接觸。藥物插人物之内徑可為 mm，且長度可為〇 95麵。在成品藥物產物中可採用 至少四種拉坦前列素濃度：藥怒可包含“、7、…仙微 克拉土-刖列素’重量百分比濃度分別為5、10、20戋 3:/。。假定總洗出速率為約1〇〇⑽天，則包含㈣克拉坦 則列素之藥芯之構造可經至少約⑽天（例如天）輸送藥 匕括拉；L·如列素或其他治療藥劑之藥芯之總重量可為

勺70微克。包括聚醯亞胺套管之藥物插入物之重量可為 1〇〇微克。 ， 在多個實施例中，藥芯可以初始高濃度洗出拉坦前列素 或其他,α療藥劑，之後基本上恆定洗出拉坦前列素或其他 治療藥劑。在多種情況下，細自核心釋放之拉坦前列素 或其他^療藥劑之量可低於治療性濃度且仍向患者提供益 處以同濃度洗出之拉坦前列素或其他治療藥劑可產生拉 坦前列素或其他治療藥劑之殘餘量或拉坦前列

療藥劑之殘餘效應，其盥亞 > 療旦八° — 丹"、ώ /口療里之拉坦刖列素或其他治 療藥Jα以緩解患者症狀。在治療性濃度為約⑽天 ^實$例中，在初始輸送階段期間器件可以約1〇〇 η"天輸 込田拉坦4列素或其他治療藥劑係以低於治療性遭声 量（例如60 ng/天）釋放時，以2〇 ng/天額外輸送可具有=益 效應。由於可精確控制所輸送藥物之量，故初始高劑量可 不導致患者發生併發症或不良事件。 。在某些實施例中，本發明方法導致眼内壓百分比降低約 28%。在某些實施例中，本發明方法導致眼内壓百分比降 1403J9.doc -68 - 200950817 低或減少約30%、約29%、約28%、約27%、約26%、約 25%、約24%、約23%、約22%、約21%、或約20%。在某 些實施例中’本發明方法導致眼内壓百分比較低或減少至 少30%、至少29%、至少28%、至少27%、至少26%、至少 25%、至少24%、至少23%、至少22%、至少21%、至少 20%、至少 15。/。、或至少 ι〇〇/〇。

在某些實施例中，本發明方法在治療階段期間導致眼内 壓自基線降低約6 mm Hg、約5 mm Hg、約4 mm Hg、約3 mm Hg或約2 mm Hg。在某些實施例中，本發明方法導致 眼内壓自基線降低至少2 mm Hg、至少3 mm Hg、至少4 mm Hg、至少 5 mm Hg、至少 6 mm Hg、或至少 7 _ Hg。 在某些實施例中，眼内壓降低至低於或等於21 mmHg、低 於或等於2〇 mm Hg、低於或等於19 mm Hg、低於或等於 18 mm Hg、低於或等於17 mm Hg、低於或等於16 -Hg、—低於或等於1.5 mm Hg、低於或等於14 mm Hg、低於 或等於13 mm Hg、或低於或等於12 mm Hg。 方法提供60天之療程 方法提供4 5天之療程 方法知·供3 0天之療程 而定。其他實施例包 、7週' 8週、9週、 實施例中’在整個療 他治療藥査彳。A 3 在一實施例中，本發明植入物或 在其他實施例中，本發明植入物或 在其他實施例中，本發明植入物或 在其他實施例中，本發明植入物或 端視欲治療疾病及欲輸送治療藥劑 1週、2週、3週、4週、5週、6週 週、11週、或12週之治療。在某此 期間釋放有效量之拉坦前列素或其 140319.doc •69, 200950817 施例中*療程期間眼内壓之變化小於約工顏取。在其 貫施例中在療程期間眼内壓之變化小於約2 mm Jig。 在其他實施例中’在療程期間眼内壓之變化小於約3 mm Hg。 可將本文所述植入物插入上淚點、下淚點或二者中，且 可將其插入個體一隻眼或兩隻眼中。 如下所述，使用五個年齡>18歲且經診斷患有基線程度 尚眼壓或青光眼之測試個體來實施研究。將包含14微克拉 坦則列素之持續釋放植入物插入患者淚點中。在7天内， 觀察到眼内壓平均降BmmHg。此降低維持約三個月。 亦可藉由以下非限制性實例來闡釋本發明。 實例1 办以置放後跟蹤最多3個月之患者實施前瞻性開放標記研 九心者係1 8歲或更大的雄性或雌性，經診斷患有高眼 壓或青光眼，在適宜藥物沖洗階段後其眼内壓之兩次連 續量測值（相隔至少48小時）為22 mm Hg或更大（參見下 2)。 衣 植入物：淚點塞藥物輸送系統（ppDS)由藥物插入物組 成’該插人物構造為置於具有已存在孔之適宜市售淚點植 入物中。肖於構建藥物插入物之所有材料皆係通過一植安 全性/毒性測試之醫藥級材料。藥物插入物係薄壁聚醯亞 胺管，其填充有分散於Nusil 6385(固化醫藥級固體聚矽 氧）中之拉坦前列素。固化聚石夕氧用作緩慢洗出拉坦前列 素之不可侵蝕固體基質。在遠端用固體^州以43〇5醫藥 級黏著劑(氰基丙烯酸醋)之固化膜來密封藥物插入物。聚 140319.doc •70· 200950817 酿亞月女套s為惰性且與黏著劑一起為側向藥物擴散及經由 藥物插入物遠端之藥物擴散提供結構性載體及障壁。藥物 插入物安置於淚點植入物孔中且經由干涉配合保持就位。 對組合系統實施包裝及滅菌。 • 程序：在顯示高眼壓之第—次就料為患者安裝淚點植 , 〇物。在隨後之繁定性就診中評估患者以確定淚點植入物 是否仍在正確位置中。在後續基線就診後，個體在兩隻眼 瘳 <下淚點處接受—個淚點塞藥物輸送系統。若在任一檢測 時淚點植入物皆不在正4位置處，則插入新淚點塞藥物輸 送系統。在ϋ宜沖洗階段後將輸送系统置於下淚點或上淚 點十，如下表2中所定義。若在後續出診期間不存在淚點 塞系統，則插入更換器件。 淚點塞藥物輸送系統之置放及移除係以與其他市售淚點 植入物相同之方式來完成。一般而言，在置放時欲使用淚 一點植入物之尺寸係藉由使用適宜放大率或（若提供）使用伴 Ο n點植人物之定尺寸卫具來確^。若需要可擴張患者之 淚點U裝入淚點植入物。若需要施加一滴潤滑劑以幫助將 植入物置放至淚點中。可使用適宜置放儀器來將植入物插 入眼睛之上淚點或下淚點中。置放後，植入物之帽可見。 對患者之另一隻眼重複實施此過程。對於植入物之移除， 使用外科小鉗狀骨針來牢固地抓握植入物帽下方之管狀部 分。使用緩慢牽引動作緩慢地收回植入物。 140319.doc 200950817 表2·推薦沖洗階段 藥物種類 樣品藥劑 沖洗階段 前列腺素類似物 拉坦前列素(適利達）、 比馬前列素(盧美根(Lumigan))、 曲伏前列素(蘇為坦(Travatan)) 4週 β-阻斷劑 倍他洛爾(Betoptic) 嗟嗎洛爾(Betimol) 3週 腎上腺素激動劑 安普樂定(Apraclonidine) (Iopidine) 地匹福林(Dipivefrin) (Propine) 2週 所有其他降低ΙΟΡ之藥物 — 一— 布林佐胺(Brinzolamide) (Azopt) 多佐胺(Trusopt) 毛果芸香驗(Pilocar) 72小時 在研究過程期間，藉由G〇ldrnann壓平眼壓計來量測眼内 壓。施加表面麻醉劑及螢光素。此係藉由使用組合產品 】FlUress 、丁氧普魯卡因（benoxinate)及螢光素）或藉 由刀開施加用於角膜評價之局部麻醉劑及螢光素來完成。 此後立即使用壓平方法來量測眼内壓。以ι〇ρ相對於基線 之變化來評估效能。 想外藥物釋放動力學：以若干種醫藥級聚矽氧調配物實 施夕個體外實驗以顯示控制拉坦前列素洗出速率之能力。 市售產σ〇適利達中拉坦前列素之量為約1 5微克/滴。因 此’以約100 ng/天洗出拉坦前列素之淚點植入物輸送系統 僅輸达相當於適利達⑧約6%之藥物量。由於此原因，淚點 植入物器件應不會對患者產生任何藥物安全危險。 不良事件：與器件相關之危險可能係由淚點植入物所致 之眼刺激或不能有效緩解高眼壓。淚點植入物系統之總藥 物3量相虽於i 〇_2〇滴適利達⑧。藉由在裂隙燈檢查中評價 眼部體徵、眼内師〇p)、視敏度，&藉由確定不良事件 之發病率及嚴重度來評估安全性。 140319.doc 200950817 結果：除非僅治療1隻眼，否則每個個體之IOP係2隻眼 睛之平均ΙΟΡ。因此，N=10隻眼，對應於5個個體。在第0-28天N=10隻眼，在第52天N=9隻眼，在第88-105天N=6隻 目艮（在第88天排除2個個體，且其失去植入物之對側眼中不 再開始施用適利達® ;因此在第88-105天之研究中剩餘3個 個體）。在第105天，3個個體中之1個個體失效（IOP在基線 ‘ 下 2 mm Hg 内）。 如圖1及表3中所示，沖洗後平均基線IOP為22.9±0.9 mm ® Hg。在置放PPDS 7天後，平均IOP減小至16.1±1·1 mmHg 且在整個隨訪期間保持穩定。在第88天，平均IOP為 16.5±1.2 mmHg，此代表壓力自自基線減小28%(p<0.05)。 該等結果表明，在所研究個體群中用持續釋放淚點植入物 輸送系統治療安全有效。 表3:用14 拉坦前列素淚點塞輸送系統治療之個體中的 ------- 平均眼内壓 研究天數 N 平均IOP 標準偏差 0 5個個體(10隻眼） 22.9 0.9 1 5個個體(10隻眼） 19.7 1.2 7 5個個體(10隻眼） 16.1 1.1 14 5個個體(10隻眼） 15.8 1.2 21 5個個體(10隻眼） 15.8 1.6 28 5個個體(10隻眼） 16.2 1.4 52 5個個體(9隻眼） 15.9 0.7 88 3個個體(6隻眼） 16.8 1.4 105 3個個體(6隻眼） 19.0 3.0 實例2 實施隨機化經掩蔽階段2研究（「CORE研究」）以評價具 140319.doc -73- 200950817 有持續釋放藥物洗出核心之拉坦前列素淚點塞輸送系統 (L-PPDS)的IOP降低效應。將61名沖洗後1〇1>介於21與3〇 mmHg之間之開角型青光眼或高眼壓患者平等地隨機分配 至二個治療組（1^-??08含有3.5、14、或21口§劑量之拉坦 刖列素）之一組中，且隨後進行長達丨2週的測試。主要結 果量測係IOP相對於基線之變化及安全性。 效能結果.根據每次就診時各治療組中未失效個體的比 例、IOP、及相對於基線之IOP變化及百分比變化來分析初 步效能。意向治療（ITT)數據組包括來自所有隨機化個體 之數據。有個體因运反方案規定而被排除。使用ιττ數 據組來分析所有研究變量。 研究結果顯示，所有三種劑量皆存在IOP降低效應，在 弟1 2週自基線平均減小2 〇 %。在筛選時平均I 〇 p為1 6 g mmHg;在沖洗後’平均IOP為24_4±2·ι mmHg。圖9及1〇 展示在第4、8及12週3.5、14、及21微克植入物相對於基 線之平均IOP變化。在第8週，3.5、14、及21 pg組（n=i7、 15、及15)之患者的IOP分別平均降低_3 6±2 4、4 2±3 7、 及4.4±2_4 mmHg。在第12週，IOP分別平均降低_5 4±2.7、 -4·8±3.2、及-4·9±2·1(η=13、12、及 13)，此代表在第 12週 自基線降低20%。L-PPDS之保留率為75%。 圖11展示在第12週各治療組ιορ相對於基線之減小。某 些ΙΟΡ降低展示於X軸上。各治療組中表現彼等降低之患 者的百分比展示於Υ軸上。 圖12-1 5對比L-PPDS與其他局部青光眼藥物之效能。 140319.doc -74 - 200950817 安全性結果：在測試期間l-ppds具有良好耐受性（參見 圖16)。總不良事件介於丨_6%至14.8%之間且不具有劑量依 賴性。最常見不良事件係增加流淚（淚液產生）及眼部不適 (分別為14.8%及9.8%)，其性質溫和且短暫且最有可能在 淚點植入物佩戴之調整階段解決。眼充血及點狀角膜炎比 率各自為1.6%。在第12週，89%患者將L-PPDS舒適性定級 為「未察覺」，且8%定級為「輕度察覺」，同時將流淚定級為 「未流淚」（78%)、「偶爾流淚」（14%)或「輕度流淚」（5%)。 Φ 剩餘3%患者在第12週未實施舒適性及流淚評價。19名患者在 第12週就診之前由於效能喪失/ιορ控制不足而停止測試。 圖16展示各治療組中與L-PPDS有關之不良事件及所有 治療組之總和。所報告不良事件包括結膜充血、眼瘙癢 症、眼瞼邊緣結痂、異物感、流淚增加、眼部不適、眼充 血及點狀角膜炎。 --圖17及18對比L-PPDS之不良事件與先前所報導包括曲 φ 伏前列素、噻嗎洛爾、拉坦前列素、及比馬前列素在内之 其他藥物之滴眼調配物的不良事件。使用以下文獻與L-PPDS進行對比且其係全文以引用方式併入本文中： Travoprost Compared With Latanoprost and Timolol in Patients With Open-angle Glaucoma or Ocular Hypertension. Am J Ophthalmol 2001 ; 132:472-484(所報導其他AE包括眼部疼痛、白内障、 乾眼、眼臉炎、視力模糊）；A Six-month Randomized Clinical Trial Comparing the Intraocular Pressure-lowering efficacy of Bimatoprost and Latanoprost in Patients With 140319.doc -75- 200950817

Ocular Hypertension or Glaucoma. Am J Ophthalmol 2003 ； 135:55-63(所報導其他AE包括睫毛生長）；One-Year, Randomized Study Comparing Bimatoprost and Timolol in Glaucoma and Ocular Hypertension. Arch Ophthalmol V120 Oct. 2002 1286-1293(所報導其他AE包括睫毛生長、眼睛 乾澀、眼痛；亦包括比馬前列素BID群且顯示不良事件之 較高發病率）；及 Xalatan Ophthalmic Solution 0.005% (50 mg/mL) (Pharmacia) 06/05/1996 Approval: Medical Officers Review，第 93、98-100 頁。由 FOI Services提供。 總結：CORE係所知第一種隨機化平行分組多中心US試 驗，其研究用於青光眼之淚點植入物藥物持續受控輸送系 統。在3個月時觀察到20%之平均IOP減小。眼植入物具有 良好耐受性；未觀察到顯著安全性問題。 文獻目錄 1. Allen RC. Medical management of glaucoma. 5 Albert DM, Jakobiec FA編輯，Principles and Practice of Ophthalmology. Philadelphia，PA: WB Saunders公司；1994:1569-1588。 2. AlphaMed punctum plug [產品標識]。Wauwatosa，WI: AlphaMed。 3. Anderson DR, Chauhan B, Johnson C, Katz J, Patella VM, Drance SM. Criteria for progression of glaucoma in clinical management and in outcome studies. Am J Ophthalmol 2000 ; 130(6):827-829。 4. Anderson DR. Collaborative normal tension glaucoma study. Curr Opin Ophthalmol. 2003 ; 14(2):86-90。 5. Bailey IL, Lovie JE. New design principles for visual acuity letter 140319.doc -76- 200950817 charts. Am JOptom Physiol Opt，1976年11月；53(11):740-745。 6. Balaram M, Schaumberg DA, Dana MR. Efficacy and tolerability outcomes after punctal occlusion with silicone plugs in dry eye syndrome. Am J Ophthalmol. 2001 ; 131(1):30-36。 7. Baudouin C, Rouland JF, Nordmann JP, Bron A, Pelen F. Efficacy of first- or second-line latanoprost on intraocular pressure and ocular symptoms in patients with open-angle glaucoma or ocular hypertension [法語]。J Fr Ophtalmol. 2006 ; 29(6):615-624。 ❹ 8. Bengtsson B, Heijl A. A long-term prospective study of risk factors for glaucomatous visual field loss in patients with ocular hypertension. J Glaucoma. 2005 ; 14(2):135-138。 9. Brown MM, Brown GC, Spaeth GL. Improper topical selfadministration of ocular medication among patients with glaucoma. Can J Ophthalmol. 1984 ; 19(1):2-5。 10. Coleman AL. .Glaucoma. Lancet 1999 ; 354:1803-10。

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於範圍或基線閾值之說明應視為已具體揭示所有可能的子 範圍以及在該範圍内或在該基線閾值以上之各數字型數 值。舉例而言’藥物或其他藥劑之濃度範圍為3.5微克至 135微克之藥芯之說明應視為已具體揭示各子範圍（例如5 微克至134微克、6微克至135微克、40微克至1〇〇微克、44 微克至46微克等）以及在該範圍内之各數字（例如4丨微克、 42微克、43微克、44微克、45微克、46微克、47微克、48 微克等）。此含義不論範圍或基線閾值寬度如何皆可適 用，且適用於此揭示内容通篇之上下文中。 【圖式簡單說明】 在附圖中，相同編號可用於描述所有若干視圖中之類似 組件。附圖大體上以非限制性實例方式闡釋本發明中所論 述各實施例。

圖1 圖2A 圖2B 圖2C 圖3A 圖3B 繪不經14叫拉坦前列素淚點塞輸送系統治療之個 體之平均眼内壓； 繪示淚點植入物等軸視圖之實例，該植入物構造 為可至少部分保留於淚點或淚小管構造内； 、會ΤΓΤ/α平行於植入物縱軸之線（例如沿圖2 A之線 2B-2B)所繪製的淚點植人物剖視@之實例； 緣示沿平行於植入物縱轴之線繪製的另一淚點植 入物剖視圖之實例； 繪示淚點植入物等軸葙国 〜 u开釉硯圖之實例，該植入物構造 為可至少部分保留於淚點或淚小管構造内； 繪示沿平行於植入物继 穷縱轴之線（例如沿圖3A之線 140319.doc -85· 200950817 3B-3B)續製的淚點植入物剖視圖之實例，且繪示 接受植入物之解剖學組織結構之擴張； 圖4A 繪示淚點植入物等轴視圖之實例，該植入物構造 為可至少部分保留於淚點或淚小管構造内； 圖4B 繪示沿平行於植入物縱軸之線（例如沿圖4 A之線 4B-4B)繪製的淚點植入物剖視圖之實例； 圖5 繪示淚點植入物剖視圖之實例，該植入物構造為 可至少部分保留於淚點或淚小管構造内； 圖6 繪示在三個月之隨訪期間的眼内壓值； 圖7 繪示在大於三個月之隨訪期間的眼内壓值； 圖8 繪示在三個月時間内平均眼内壓相對基線之變化 (+/- SD)； 圖9 繪示在CORE研究中平均IOP相對於基線之變化； 圖10 繪示在CORE研究中平均IOP相對於基線之變化； 圖11 繪示在CORE研究中在第I2週ιορ之降低； 圖12 繪示與已公開之拉坦前列素及噻嗎洛爾滴眼劑研 究（來源：美國拉坦前列素研究小組。Rate of Response to Latanoprost or Timolol in Patients with Ocular Hypertension or Glaucoma. J Glaucoma 2003; 12:466-469) 相比，在CORE研究中IOP之百分比降低。應注 意，拉坦前列素及噻嗎洛爾之百分比係來自來源 中圖表之估計值； 圖1 3 繪示與已公開拉坦前列素、噻嗎洛爾及比馬前列 素滴眼劑研究（參考文獻：Rate of Response to 140319.doc -86 - 200950817

Latanoprost or Timolol in Patients with Ocular Hypertension or Glaucoma. J Glaucoma 2003 l 12:466-469 ； A Six-month Randomized Clinical Trial Comparing the Intraocular Pressure-lowering efficacy of Bimatoprost and Latanoprost in Patients With Ocular Hypertension or Glaucoma· Am J Ophthalmol 2003 ; 135:55-63)相比，在 CORE研究中IOP之百分比降低。拉坦前列素及噻 嗎洛爾之百分比係來自圖表之估計值； 圖14 繪示與已公開拉坦前列素及噻嗎洛爾滴眼劑研究 相比，在CORE研究中ΙΟΡ之絕對降低。來源：美 國拉坦前列素研究小組。Rate of Response to Latanoprost or Timolol in Patients with Ocular Hypertension or Glaucoma· J Glaucoma 2003; 12:466-469。應注意：拉 坦前列素及噻嗎洛爾之百分比係來自來源中圖表 之估計值； 圖15 繪示與已公開拉坦前列素及噻嗎洛爾滴眼劑研究 相比，在CORE研究中達到目標IOP之患者百分 比。來源：美國拉坦前列素研究小組。Rate of Response to Latanoprost or Timolol in Patients with Ocular Hypertension or Glaucoma. J Glaucoma 2003; 12:466-469。應注意：拉坦前列素及噻嗎洛爾之百分比係 來自來源中圖表之估計值； 圖16 繪示CORE研究中之眼部不良事件（AE)； 圖17 繪示與拉坦前列素滴眼劑研究相比，CORE研究中 140319.doc -87- 200950817 之眼部不良事件。*適利達（Xalatan)眼用溶液 0.005% (50 mg/mL) (Pharmacia) 06/05/1996批准： Medical Officers Review，第 93、98-100 頁。由 FOI Services 提供。**A Six-month Randomized Clinical Trial Comparing the Intraocular Pressure-lowering efficacy of Bimatoprost and Latanoprost in Patients with Ocular Hypertension or Glaucoma. Am J Ophthalmol 2003 ; 135:55-63。*其他不良事件包括睫毛生長。***在 198名患者中（適利達眼用溶液0.005% (50 mg/mL) (Pharmacia) 06/05/1996 批准：Medical Officers Review，第 98 頁）；及 圖1 8 繪示與拉坦前列素、曲伏前列素、噻嗎洛爾及比 馬前列素之滴眼劑研究相比，CORE研究中之眼部 不良事件。（1) Travoprost Compared With Latanoprost and Timolol in Patients With Open-angle Glaucoma or Ocular Hypertension. Am J Ophthalmol 2001 ； 132:472-484。*其他AE包括眼部疼痛、白内障、乾眼、眼 險炎、視力板糊。 (2) A Six-month Randomized Clinical Trial Comparing the Intraocular Pressure-lowering efficacy of Bimatoprost and Latanoprost in Patients With Ocular Hypertension or Glaucoma· Am J Ophthalmol 2003 ; 135:55-63。* 其他 AE 包括睫毛生長。 (3) One-Year, Randomized Study Comparing Bimatoprost 140319.doc -88- 200950817 and Timolol in Glaucoma and Ocular Hypertension. Arch Ophthalmol V120，2002 年 10 月，1286-1293。* 其他 AE 包括睫毛生長、眼睛乾澀、眼痛。亦包括比馬前 列素BID群（較高AE發病率）。 【主要元件符號說明】 200 淚點植入物 202 植入體 204 近端部分

206 遠端部分 208 固持結構 210 第一房 212 第二房 214 藥芯 216 固持元件 218 植入體中隔 - 220 流體可滲透開孔 222 可滲透或親水帽構件 224 流體可滲透或親水植入體部分 226 突出部 228 洗出埠 250 水凝膠固持元件 252 包裹體 254 基質 256 鞘體 140319.doc •89· 200950817 258 260 300 302 304 306 308 310 318 320 322 324 326 328 330 332 350 352 354 356 360 362 366 368 暴露表面 傾斜部分 淚點植入物 植入體 第一部分 第二部分 近端 遠端 第一腔 第二腔 第一藥物供給源 第二藥物供給源 第一部分304之遠端 第二部分306之近端 植入體中隔 突出部 整體擴張器 解剖學組織 擴張器尖端 前端延伸 治療藥劑包裹體 基質 鞘體 暴露表面 140319.doc -90- 200950817

400 402 404 406 412 414 416 418 420 422 450 452 454 456 45 8 500 502 518 520 522 淚點植入物 植入體 第一部分 第二部分 基底構件 可膨脹固持構件 腔 近端 第一藥物供給源 突出部 中間構件 治療藥劑包裹體 基質 鞘體 暴露表面 淚點植入物 植入體 近端 藥物供給源 突出部 140319.doc -91 -

Claims (1)

1. 200950817 七、申請專利範圍： 1. 種降低有需要之患者眼中眼内壓之方法，該方法包含 向》玄患者之眼中投與包含降眼内壓治療劑之持續釋放局 部調配物，其中該降眼内壓治療劑能向該眼連續釋放一 段時間，且其中該眼内壓自基線降低至少10〇/〇。 2. 如请求項1之方法，其中該眼内壓降低量選自由以下組 成之群：自基線降低至少15%、自基線降低至少2〇0/〇、 及自基線降低至少25%。 _ 3 ·如请求項1之方法，其中該降眼内壓治療劑釋放一段選 自由以下組成之群之時間：至少約3〇天、至少約6〇天、 及至少約90天。 4·如請求項丨之方法，其中該降眼内壓治療劑係抗青光眼 藥物。 5.如请求項4之方法，其中該抗青光眼藥物係選自由以下 組成之群」腎上腺素（adrenergic)激動劑、腎上腺素拮抗 • 劑、β-阻斷劑、碳酸酐酶抑制劑、擬副交感神經藥、前 列腺素類似物、降壓脂類、神經保護劑、及其組合。 如叫求項5之方法，其中該抗青光眼藥物係拉坦前列素 (latanopr〇st) 〇 7. 如請求項1之方法，其中該調配物置於眼植入物中且可 自該眼植入物洗出。 8. 如請求項7之方法，其中該眼植入物包含淚點植入物。 9. 如請求項8之方法’其中該調配物浸潰於該淚點植入物 内，使得該植入物之至少一個表面塗佈該調配物。 140319.doc 200950817 ίο 11 12 13 14. 15. 16. 17. 18. 19. •如凊求項8之方法，其令該調配物含於配置於該淚點植 入物中之持續釋放核心中。 •如吻求項8之方法，其中該淚點植入物含有降眼内壓治 療劑之量選自由以下組成之群：約35微克、約14微克、 約21微克及約44微克。 •如请求項8之方法，其中將該淚點植入物插入該患者兩 眼中各眼之一淚點中。 .如印求項1之方法’其中該調配物約每9〇天投與一次， 且其中該降眼内壓治療劑連續釋放至眼中一段選自由以 下組成之群之時間··約18〇天、約27〇天、約36〇天、約 450天、約54〇天、約63〇天約天約"ο天及約9〇〇 天。 如凊求項1之方法，其中釋放約25 ng/天至約25〇 Η"天之 間該降眼内壓治療劑。 如β求項1之方法，其中在投與該降眼内壓治療劑之前 該眼内壓為至少約20mmHg。 ’ 如叫求項1之方法，其中該眼内壓降低維持一段選自由 以下組成之群之連續時間：長達約7天、長達約14天、 長達約21天、長達約28天、長達約56天、長達約料天、 及長達約105天。 如請求項1之方法，其中與降眼内壓治療劑之滴眼調配 物相比’患者不順應性顯著降低。 如：求項1之方法，其中該眼内壓係與高眼壓有關。 如請求項1之方法，其中該眼内壓係與青光眼有關。 140319.doc 200950817 20. —種降低有需要的患者眼中眼内壓之方法，該方法包含 將植入物插入該眼中至少一個淚點中，其中該植入物包 含含有降眼内壓劑之持續釋放核心，其中該降眼内壓治 療劑能連續向該眼釋放一段時間，且其中該眼内壓自基 線降低至少約10%。 21. 如請求項20之方法，其中該眼内壓降低量選自由以下組 成之群：自基線降低至少15%、自基線降低至少2〇%及 自基線降低至少25%。 22. 如請求項20之方法，其中該降眼内壓治療劑釋放一段選 自由以下組成之群之時間：至少約3〇天、至少約6〇天、 及至少約90天。 23. 如請求項20之方法，其中該持續釋放核心配置於植入體 中。 24. 如請求項20之方法，其中該患者患有青光眼。 25. 如請求項20之方法，其中該植入物或該持續釋放核心中 至）一者至少部分塗佈非渗透性塗料。 26. 如請求項25之方法，其中該非滲透性塗料包含聚對二甲 苯。 27. 如請求項20之方法，其中該降眼内壓治療劑包含拉坦前 列素。 28. —種降眼内壓治療劑在製造降低有需要患者之眼中眼内 壓之藥物之用途，其中該藥物係持續釋放局部調配物， 其中該降眼内壓治療劑能向該眼連續釋放—段時間，且 其中該患者之眼内壓自基線降低至少丨〇%。 140319.doc 200950817 29.如請求項28之用途，其中該眼内壓降低量選自由以下組 成之群：自基線降低至少丨5%、自基線降低至少2〇%、 及自基線降低至少2 5 %。 30·如請求項28之用途，其中該降眼内壓治療劑釋放一段選 自由以下組成之群之時間：至少約30天、至少約60天、 及至少約90天。 3 1 ·如请求項28之用途，其中該降眼内壓治療劑係抗青光眼 藥物。 32·如请求項3 1之用途，其中該抗青光眼藥物係選自由以下 、且成之群.腎上腺素激動劑、腎上腺素拮抗劑、卜阻斷 齊J碳酸肝酶抑制劑、擬副交感神經藥、前列腺素類似 物、降壓脂類、神經保護劑、及其組合。 33·如凊求項32之用途，其中該抗青光眼藥物係拉坦前列 素。 34. 如明求項28之用途，其中該調配物置於眼植入物中且可 自該眼植入物洗出。 35. 如吻求項34之肖s，其中該眼植入物包含淚點植入物。 3 6.如β求項35之用途，其中該調配物浸潰於該淚點植入物 内使得》玄植入物之至少—個表面塗佈該調配物。 3 7.如4求項35之用途’其中該調配物含於配置於該淚點植 入物之持續釋放核心中。 38.如《月求項35之用途，其中該淚點植入物含有降眼内壓治 療劑之量選自由以下組成之群：約3.5微克、約14微克、 約21微克及約44微克。 140319.doc 200950817 39. 如請求項35之用途，其中該淚點植入物插入該患者兩眼 中各眼之一淚點中。 40. 如請求項28之用途，其中該調配物係約每9〇天投與一 次，且其中該降眼内壓治療劑連續釋放至眼中一段選自 由以下組成之群之時間：約180天、約270天、約360 天、約450天、約540天、約63〇天、約72〇天、約81〇天 • 及約900天。 _ 41.如請求項28之用途，其中釋放約25 ng/天至約25〇 ng/天 之間該降眼内壓治療劑。 42.如請求項28之用途，其中在投與該降眼内壓治療劑之前 該眼内壓為至少約20 mm Hg。 43 ·如清求項28之用途，其中維持該眼内壓降低一段選自由 以下組成之群之連續時間：長達約7天、長達約14天、 長達約21天、長達約28天、長達約56天、長達約84天、 ------- 及長達約—1 〇_5 天。 φ 44.如凊求項28之用途，其中與眼内壓降低治療劑之滴眼調 配物相比，患者不順應性顯著降低。 45. 如請求項28之用途，其中該眼内壓係與高眼壓有關。 46. 如請求項28之用途，其中該眼内壓係與青光眼有關。 47. —種降眼内壓劑在製造降低有需要患者之眼中眼内壓之 藥物之用途，其中該藥物適用於插入該眼至少一個淚點 中之植入物中，其中該植入物包含含有該降眼内壓劑之 持續釋放核心，其中該降眼内壓治療劑能連續釋放至該 眼中一段時間，且其中該眼内壓自基線降低至少約 140319.doc 200950817 ιοο/〇。 48·如咕求項47之用途’其中該眼内壓降低量選自由以下組 成之群·自基線降低至少丨5%、自基線降低至少2〇%及 自基線降低至少2 5 %。 49.如吻求項47之用途，其中該降眼内壓治療劑釋放一段選 自由以下組成之群之時間：至少約天至少約⑽天、 及至少約90天。 50-如請求項47之用·;全， 用途其中將該持續釋放核心配置於植入 體中。 51.如咐求項47之用途，其中該患者患有青光眼。 52·如請求項47之用ί全 , 、 用迷’其中該植入物或該持續釋放核心中 至 > 一者至少部分塗佈非滲透性塗料。 53. 如請求項52之用、全 ^ ^ ’其中該非滲透性塗料包含聚對二甲 苯。 54. 如請求項47之用诠，甘山 ' '、中该降眼内壓治療劍包含拉坦前 140319.doc