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TW200936169A - N-alkoxyamide conjugates as imaging agents - Google Patents

N-alkoxyamide conjugates as imaging agents Download PDF

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TW200936169A
TW200936169A TW098100454A TW98100454A TW200936169A TW 200936169 A TW200936169 A TW 200936169A TW 098100454 A TW098100454 A TW 098100454A TW 98100454 A TW98100454 A TW 98100454A TW 200936169 A TW200936169 A TW 200936169A
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TW
Taiwan
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alkyl
compound
substituted
etoac
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TW098100454A
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TWI465251B (zh
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Iii Richard R Cesati
Thomas D Harris
Simon P Robinson
Richard J Looby
Edward H Cheesman
Padmaja Yalamanchili
David S Casebier
Original Assignee
Lantheus Medical Imaging Inc
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Publication date
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Publication of TW200936169A publication Critical patent/TW200936169A/zh
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Description

200936169 六、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 本發明係關於化合物及診斷劑，及相關方法。 【先前技術】 心血管疾病在美國為死亡之主要原因，每年造成超過 一百萬例死亡。動脈粥樣硬化為冠心病之主要促成者及西 方國家之非意外死亡之主要原因。已在定義動脈粥樣硬化 及其後果（包括心肌梗塞、絞痛症、器官衰竭及中風）之 病源學及可能的治療中進行可觀努力。儘管作出該努力， 但存在許多無法回答之問題’包括動脈粥樣硬化病變如何 及何時變得脆弱且危急生命，介入之最佳點及如何偵測及 監測病變進程。 在過去20年中，已基於動脈粥樣硬化中所涉及之若干 分子及細胞類型開發了許多放射性示蹤劑。一般而言放 射性私s己蛋白質及血小板已展示作為動脈粥樣硬化之顯影 劑之一些臨床潛力，但由於不良的目標/背景及目標/血液比 率’該#藥劑對顯影冠狀動脈或甚至頸動脈病變而言並不 理想。放射性標記肽、抗體片段及如FDG之代謝示蹤劑似 乎ί粥狀動脈检塞症（ather〇thr〇mb〇sis)之非侵襲性顯影 中之核閃爍攝影技術提供新的良機。然而，需要診斷及監 測各種心血管疾病之非侵襲性方法。 【發明内容】 本發明係關於式（I)化合物， (I) 200936169 或其醫藥學上可接受之鹽，其中： X為雜原子； R1為氫、烧基、烯基、芳基烷基、烷基芳基烷基、烷 氧基烷基、雜烷基或雜環基烷基； 〇 r2及r3可相同或不同且為氫、烷基、烯基、環烷基、 烧基芳基、烷基羰基、芳基、芳基烷基、烷基芳基烷基、 烧氧基、院氧基院基、烧氧基羰基、雜院基、雜環基、雜 環基烷基或羰基；且 R為烧基、稀基、環烧基、院基芳基、统基幾基、芳 基、芳基烷基、烷基芳基烷基、烷氧基、烷氧基烷基、烷 氧基羰基、雜烷基、雜環基或雜環基烷基， 其中各R1、R2、R3及R4未經取代或經一或多個下列基 〇 團取代：烷基、烯基、環烷基、烷基芳基、烷基羰基、芳 基、芳基烧基、烧基芳基烷基、烧氧基、烧氧基烧基、统 氧基羰基、雜烷基、雜環基或雜環基烷基、-NR19R2G、-SH、 -S(Pg)、·ΟΗ、-pr19r2°、-P(0)R21R22、-C02H、=0、_ 基、 三氟甲基、氰基、-C02R24、-C(=0)R24、-C(=0)N(R24)2、 -CHO > -CH2〇R24 ' -〇C(=0)R24 ' -OC(=0)〇R24 . -〇R24 , _OC(=0)N(R24)2、-nr24c(=o)r24、-nr24c(=o)or24、 -NR24C(=0)N(R24)2、-nr24so2n(r24)2、-nr24so2r24、 -S03H、-SO2R24、-SR24、-S(=0)R24、-S02N(R24)2、-N(R24)2、 5 200936169 -NHC(=S)NHR24、=NOR24、N02、_c(=〇)nh〇r24、 -C(=0)NHNR24R24、-〇CH2C02H、2-(1_嗎啉基）乙氧基或螯 合基部分； R19及R2G各獨立地選自氫、經〇_3個R23取代之c 烷基、經0-3個R23取代之芳基、經〇_3個R23取代之 環烷基、經0-3個R23取代之雜環基_c“ig烷基、經〇_3個° R取代之C6_1()芳基-Ci_iG烧基及經0-3個R23取代之雜環 基。 R21及R22各自獨立地選自-OH、經〇_3個r23取代之 烧基、經0-3個R23取代之芳基、經〇_3個r23取代之 Cho環烷基、經〇-3個R23取代之雜環基_Cl_1G烷基、經〇_3 個R取代之C6_1Q芳基-Ci_ig烧基及經〇-3個R23取代之雜 環基； 各R23獨立地選自=0、鹵基、三氟甲基、氰基、_C〇2R24、 -C(=0)R24、-C(=〇)n(R24)2、-CHO' -CH2OR24、-0C(=0)R24、 -0C(=0)0R24 > -OR24 > -〇C(=0)N(R24)2 ' -NR24C(=0)R24 > -NR24C(=0)OR24 . -NR24C(=0)N(R24)2 ' -NR24S02N(R24)2 ' -NR24S02R24、-S03H、-SO2R24、-SR24、-S(=0)R24、 _S02N(R24)2、-N(R24)2、-NHC(=S)NHR24、=NOR24、N〇2、 -C(=0)NHOR24、_c(=〇)NHNR24R24、_〇CH2C〇2H、2_(1_嗎 啉基）乙氧基、Cb5烷基、c2_4烯基、C3-6環烷基、C3-6環烷 基甲基、Cw烷氧基烷基、經〇_2個R24取代之芳基及雜環 基； 各R24獨立地選自氫、Cl_6烷基、苯基、苄基及Cu烷 200936169 氧基；
Pg為硫醇保護基；且 η’為〇-4之整數， 其中化合物包含至少一個螯合基部分。 在一些具體實例中，X為氮。在一些具體實例中，X為 氧。在一些具體實例中，X為硫。在一些具體實例中，X為 在一組具體實例中，
X為氮； R1為氫、烷基、芳基烷基或烷基芳基烷基； R2及R3可相同或不同且為氫、烷基、烷基芳基、芳基、 芳基烷基、烷基芳基烷基或雜環基烷基； R4為烷基、烷基芳基、芳基、芳基烷基或烷基芳基燒 基， 其中R1、R2、R3及R4中之至少一者經螯合基部分取代； 在任何上述具體實例中，R2或R3可包含下列結構，
其中 η 為 0-6 ，
Ry係選自氫、烯基及烷基；且
Rz係選自烷基、芳基、環稀基、環烷基、雜芳基及雜 200936169 環基。 在一組具體實例中， η為1或2 ;
Ry為氫；且
Rz係選自烷基、芳基、環烷基及雜芳基。 在-些具體實例中’ R!包含至少—個螯合基部分。在 一些具體實例中，R2或R3包含至少一個螯合基部分。在一 些具體實例中’ R4包含至少一個螯合基部分。 在一組具體實例中，化合物具有如式（π)之結構，
RZuTV
Nv 0^ R4 (Π) 或其醫藥學上可接受之鹽；其中 R為烧基、稀基、環烧基、烧基芳基、烧基幾基、芳 基、芳基烷基、烷基芳基烷基、烷氧基、烷氧基烷基、烷 氧基幾基、雜院基、雜環基或雜環基燒基，其經至少一個 螯合基部分取代； η 為 0 - 6，
Ry係選自氫、烯基及烷基；且
Rz係選自烷基、芳基 '環烯基、環烷基、雜芳基及雜 環基。 在另一組具體實例中，化合物具有如式（ΠΙ)之結構， 200936169
或其醫藥學上可接受之鹽，其中 R2及R3可相同或不同且為氫、烷基、烯基、環烷基、 烷基芳基、烷基羰基、芳基、芳基烷基、烷基芳基烷基、 烧氧基、烧氧基烧基、院氧基幾基、雜烧基、雜環基、雜 ❹ 環基院基或基，且R及R3中之至少一者經至少·-個整合 基部分取代；且 R4為烷基或芳基烷基。 在另一組具體實例中，化合物具有如式（IV )之結構，
哀坑基、芳基烷基、烷氧基烷基 其經至少—個螯合基部分取代； Q 或其醫藥學上可接受之鹽；其中 R1為烷基、烯基、環烷基、 雜烷基或雜環基烷基， η 為 0-6 ; 環烯基、環烷基、雜芳基及雜
Ry係選自氫、烯基及烷基； Rz係選自烷基、芳基、環类 環基；且 R為烷基或芳基烷基。 在任何上述具體實例中，至少一個螯合基部分具有結 200936169
N D2 ， 其中D1及D2可相同或不同且為氫或螯合基部分。在一 些具體實例中，D1及D2中之一者為氫且另一者為螯合基部 分。螯合基部分可選自
其中〇、卩、9、1'、8、1及11各自獨立地為1-6;且¥、 w、x及y各自獨立地為1-3。在一些具體實例中，o、r、s、 t及u各自為1;且p及q各自為2。在一些具體實例中，〇、 1*、8、1：、¥、\¥、父及丫各.自為1。 在一具體實例中，化合物具有結構
10 200936169 在另一具體實例中，化合物具有結構
在另一具體實例中，化合物具有結構
在另一具體實例中，化合物具有結構
11 200936169 在另一具體實例中，化合物具有結構
在另一具體實例中，化合物具有結構
在本揭示之一態樣中，提供式（Ι-A)化合物 D1 Ατ /L1、/
O N I D2 (I-A) 或其醫藥學上可接受之鹽；其中 A為D-胺基酸殘基或由D-胺基酸殘基及第二D-胺基酸 12 200936169 . 組成之肽； • Dl及D2係獨立地選自氫、螯合基部分及顯影部分；且 L為鍵聯基；或 L及D2連同其所連接之氮原子一起形成5至7員環。 在第一態樣之第一具體實例中，Ll為選自伸烯基、伸 烷基芳基烷基、伸烷基、伸芳基烷基、伸雜烷基及伸雜環 基之鍵聯基。在第一態樣之第二具體實例中，Ll為伸烷基。 在第一態樣之第三具體實例中，L1為伸芳基烷基。在第一 態樣之第四具體實例中，Li為伸烷基芳基烷基。 在第一態樣之第五具體實例中，A為D_胺基酸殘基。 在第一態樣之第六具體實例中，A為 > 其中 〇 η 為 〇_6 ;
Ry係選自氫、烯基及烷基；且 R係選自烷基'芳基、環烯基、環烷基、雜芳基及雜 環基。在第一態樣之第七具體實例中，n為i或2; V為氫. 且R係選自烷基、芳基、環烷基及雜芳基。 在第一態樣之第八具體實例中，本揭示提供如下定義 =化合物’其中及D2中之-者為氫且另—者為_合基部 分。在第一態樣之第九具體實例中，〇1及D2中之〜土 考為氫 13 200936169 且另一者為選自下列部分之螯合基部分：
其中 ^”、^^各自獨立地為…且 v w、x及y各自獨立地為ι_3。 在第十具體實例中，〇、r、s S 1及^各自為1;且]?及 q各自為2。
在第十-具體實例中，0、r、s、t、v、w、UyW 為1 〇 本發明亦提供診斷劑，其包含任何上述態樣及具體實 例中所述之化合物；及與至少一個餐合基部分結合之顯影 劑。在一些具體實例中，顯影劑為反射聲波（echogenlc)物 質、光學報導劑、硼中子吸收劑、順磁性金屬離子、鐵磁 性金屬、發射r射線之放射性同位素、發射正電子之放射 性同位素或X射線吸收劑。在一組具體實例中，顯 順磁性金屬離子。在-特定具體實射，順❹金屬離子 為Gd(III)。在另'组具體實财，顯影劑為發射γ射線 之放射性同位素或發射正電子之放射性同位素其 lnIn、62Cu、64Cu、67Ga、68Ga 及 H3Gd。 、、、 在一具體實例中，診斷劑具有結構 200936169
在另一具體實例中，診斷劑具有結構
在另一具體實例中，診斷劑具有結構
在另一具體實例中，診斷劑具有結構 15 200936169
ο 在第二態樣中，本揭示提供診斷劑，其包含： a.式（Ι-Β)化合物 16 200936169 D1 Α Η
O 丫 〇, 丫 D2 (I-B) 或其醫藥學上可接受之鹽；其中 A為D-胺基酸殘|或由D_胺基酸殘基及第二d胺基酸 組成之肽； D1及D2係獨立地選自氫及螯合基部分； L1為鍵聯基，·或 ❹ [I W連同其所連接之氮原子—起形成5至7員環. 及 b.與診斷劑結合之顯影劑。 在一些具體實例中，顯影劑經由螯合基部分與診斷劑 結合。 在第二態樣之第一具體實例中，顯影劑為反射聲波物 質、光學報導劑、硼中子吸收劑、順磁性金屬離子、鐵磁 ❹ 性金屬、發射T射線之放射性同位素、發射正電子之放射 性同位素或X射線吸收劑。在第二態樣之第二具體實例中， 顯影劑為順磁性金屬離子。在第二態樣之第三具體實例 中’順磁性金屬離子為Gd ( III )。 在第二態樣之第四具體實例中，顯影劑為發射r射線 之放射性同位素或發射正電子之放射性同位素，其選自 1UIn、62Cu、64Cu、67Ga、68(}a 及 153Gd。 在第三態樣中，本揭示提供選自下列之化合物： 17 200936169
或其醫藥學上可接受之鹽。 在第四態樣中，本揭示提供選自下列之化合物：
在第五態樣中，本揭示提供偵測、顯影及/或監測患者 之富含彈性蛋白組織之方法，其包含下列步驟： a.向該患者投予診斷劑，該診斷劑包含： 1.式（I-B)化合物 18 200936169
A Ο I D2 OB) 或其醫藥學上可接受之鹽；其中 D-胺基酸 A為D-胺基酸殘基或由〇_胺基酸殘基及第 組成之肽； D及D2係獨立地選自氫及螯合基部分 L為鍵聯基；或 ❹ 及 L1及D2連同其所連接之氮原子_起形成5至7員環； 2·顯影劑；及 b.藉由診斷顯影技術獲取患者中化合物集中部位之影 像。 以 在第五態樣之第一具體實例中，富含彈性蛋白組織為 動脈壁、子宮、肺及/或韌帶。 在第六態樣中，本揭示提供偵測、顯影及/或監測患者 〇 之冠狀動脈斑、頸動脈斑、主動脈斑、任何動脈血管之斑 塊、動脈瘤、血管炎及/或動脈壁之其他疾病的存在之方法， 其包含下列步驟： a.向該患者投予診斷劑，該診斷劑包含： 1.式（I-B )化合物
A 、ο，ϋ、Ν〆01 f D2 (I-B) 19 200936169 或其醫藥學上可接受之鹽；其中 A為D-胺基酸殘基或由D_胺基酸殘基及第二&胺基酸 組成之肽； D1及D2係獨立地選自氫及螯合基部分； L1為鍵聯基；或 L1及D2連同其所連接之氮原子一起形成5至7員環； 及 2，顯影劑；及 b ·藉由診斷顯影技術獲取患者中化合物集中部位之影 像。 本發明亦提供式（V)之化合物， 脅、。』4 (V) 或其醫藥學上可接受之鹽；其中 Rp為氫或α -胺基保護基； R2及R3可相同或不同且為氫、烷基、烯基、環烷基、 烷基芳基、烷基羰基、芳基、芳基烷基、烷基芳基烷基、 烧氧基、院氧基烧基、院氧基艘基、雜烧基、雜環基、雜 環基烷基或羰基；且 R4為氫、烷基、烷基芳基或烷基芳基烷基， 其中各R2、R3及R4未經取代或經一或多個下列基團取 代：烧基 '烯基、環烷基、烷基芳基、烷基羰基、芳基、 200936169 芳基烷基、烷基芳基烷基、烷氧基、烷氧基烷基、烷氧基 羰基、雜烷基、雜環基或雜環基烷基、-NR19R2e、-SH、 -S(Pg)、-OH、-PR19R20、-P(〇)R21R22、-C02H、=0、鹵基、 三氟曱基、氰基、-C02R24、-C(=0)R24、-C(=0)N(R24)2、 -CHO、_CH2OR24、_〇C(=0)R24、-0C(=0)0R24、_OR24、 -oc(=o)n(r24)2、-NR24C(=0)R24、-NR24C(=0)0R24、 -nr24c(=o)n(r24)2、-NR24S02N(R24)2、-NR24S02R24、 -S03H、-S02R24、-SR24、_S(=〇)R24、-S02N(R24)2、-N(R24)2、 © -NHC(=S)NHR24、=NOR24、N02、-C(=0)NH0R24、 -c(=o)nhnr24r24、-0CH2C02H、2-(1-嗎琳基）乙氧基或螯 合基部分； R19及R2G各自獨立地選自氫、經〇_3個r23取代之Ci i〇 烷基、經0-3個R23取代之芳基、經〇_3個R23取代之c3 i〇 ί哀烷基、經0-3個R23取代之雜環基_Ci⑶烷基、經〇_3個 R取代之C6_10芳基-(:丨-⑺燒基及經個R23取代之雜環 基。 R及R各自獨立地選自_〇u、經〇_3個R23取代之 Cl-IQ烧基、 經0-3個R23取代之芳基、經0-3個R23取代之
環基；
-c(=o；k 、-i(=o)n(r^)2、 -0C(=0)0R24、_〇R24、_nr J、鹵基、三氟甲基、氰基、_co2r24、 >2、-CHO、-CH2OR24、-〇C(=〇)R24、 〇C(=0)N(R24)2 . -NR24C(=〇)R24 ' 21 200936169 -NR24C(=0)〇R24、-nr24c(=o)n(r24)2、-nr24so2n(r24)2、 -- -NR24S02R24、-SO3H、-S02R24、-SR24、-S(=0)R24、 -S02N(R24)2、-N(R24)2、-NHC(=S)NHR24、=NOR24、N〇2、 -C(=0)NHOR24、-C(=〇)NHNR24R24、-0CH2C02H、2-(1-嗎 琳基）乙氧基、Ci-5烧基、C2·4婦基、C3·6環烧基、C3_6環院 基甲基、C2-6烷氧基烷基、經0-2個R24取代之芳基及雜環 基； 各R24係獨立地選自氫、Cw烷基、苯基、苄基及Cl_6 烷氧基；且 0
Pg為硫醇保護基。 在一些具體實例中’ Rp為氫、Boc或Fmoc;且R4為氫、 燒基或烷基芳基烷基，其經胺基取代。舉例而言，R4可為
在一組具體實例中，化合物具有如式（VI)之結構， R4 (VI) =醫藥學上可接受之鹽;其中〜UR4係如本文中所 在另一組 具體實例中，化合物具有M(VIIk結構， 22 200936169
BocH
O
或其醫藥學上可接受之鹽；其中R2及 .„ 1糸如本文中所令Μ 在另一組具體實例中，化合物具有如式（νΐΐι) =弋義。 構，
BocHN
(νιπ) 或其醫藥學上可接受之鹽；其中R4係如本文中所定義 在一具體實例中，化合物具有結構
❹ 在另一具體實例中，化合物具有結構
BocHN
Ph
BocHN^^γ^ ΌΗ 或 0 在任何前述態樣及具體實例中，烷基可為貌基、 Cl-ίο烧基、Cl.6烧基或Cl·5烧基；環烧基可為Ci_l6環燒基、 C3-14 環烧基、C3-10 環烷基或C3-6環烷基；烷基芳基可為Cl le 23 200936169 院基-c0·丨0芳基；烯基可>Η« . w 1 土 J马C2-4烯基，芳基可為c6 1〇芳基； 芳基燒基可為CV4基_Ci iG縣；絲基可為h烧氧 基W烧基可為C2.6燒氧基烧基；雜環基可為5、6或 7員環，且雜環基烷基可為雜環基_Ci μ烷基。 在任何前述態樣及具體實例中，醫藥學上可接受之睡 可為揭示内容之第41·42頁上所列之任何鹽，或揭示於^ 中之其他鹽。 〇 本發明亦提供根據本文中所述之方法合成任何上述化 合物之方法。在一些具體實例中，方法可包含使化合物與 顯影劑反應以形成診_ H具體實例巾，方法可包 含使中間分子反應以產生本發明之化合物。在一些具體實 例中’方法可進一步包含分離及/或純化化合物及-/或診斷 劑。方法亦可包含化合物及/或診斷劑之特性化。 ❹ .本發明亦提供治療患者之方法。方法可包含下列步 驟：向患者投予如任何前述診斷劑具體實例中之診斷劑； 及藉由診斷顯影技術獲取患纟中診斷劑帛中部位:影像1 在-些具體實例中，治療可包含㈣、顯影及/或監測 中之富含彈性蛋白組織。富含 " ^田3弹性蛋白組織可位於動脈 壁、子宮、肺及/_内。在一些具體實例令，治療可包 含偵測、顯影及/或監測患者之冠狀動脈斑、頸動脈斑、主 :脈斑、任何動脈血管之斑塊、動脈瘤、血管炎及/或動脈 土之其他疾病的存在及/或量0 本發明之其他態樣可包括本文中所揭示之具體實例及 態樣之適當組合。 24 200936169 【實施方式】 當結合隨附圖式考慮時，本發明之其他態樣 例及特徵將因下列實施方彳 〜 〇體實 方式而變得日月顯。隨附圖示為干立 圖且不欲按比例繪製。出於 -不思 衣出於明晰之目的，當不需要無加相 明時，並非每一組分都在I 說 卻在每一圖令標記，亦非本發明 具體實例之每一組分都有顯 - 以使一般技術者能理解本 發明。以引用之方式供Λ 士 — i r , 弋并本文中之所有專利申請案及專利 ❹ ❹ 係以引用之方式全部併入。在 你饵犬之狀况下，將以本說明 書（包括定義）為主。 本揭示針對化合物及診斷劑，及相關方法。在一些具 體實例中，提供合成化合物及/或診_之方^在一:具 體只例中提供/α療患者之方法。舉例而言，提供用於镇 測及/或顯影及/或監測與冠狀動脈斑、頸動脈斑、主動脈 斑、任何動脈企管之斑塊、動脈瘤、血管炎及動脈壁之其 他疾病相關之病理學病症的化合物、診斷劑、組合物及套 、’且另外本揭示提供偵測及/或顯影及/或監測動脈壁之改 變之方法，包括擴張性及收縮性重塑、總血管壁面積、内 腔尺寸及外部動脈周長之改變。其他態樣及具體實例可見 於本文中提供之描述中。 除非本文中另外特定註明，否則下文所陳述之術語將 具有下列定義。 在一些情況下，任何特定基團中之碳原子數表示在該 基團之敍述前。舉例而言，術語「C6 i〇芳基」表示含有6 至10個碳原子之芳基，且術語「C61芳基·烷基」係 25 200936169 扣經由具有1至10個碳原子之烷基與母體分子部分連接的 具有6至10個碳原子之芳基。在該等名稱存在時，盆替代， 本文中所含之所有其他定義。 ，如本文中所使用，除非上下文另外明確規否則單 數形式「一」及「該」包括複數個參考物。 如本文中所使用之術語「烯基」係指含有至少一個碳_ 碳雙鍵之具有2至14個碳原子的直鏈或支鏈烴。 如本文中所使用之術語「伸烯基」係指自含有至少一 個碳_碳雙鍵之具有2至14個碳原子的直鏈或支鍵烴衍生《 〇 二價基團。 如本文令所使用之術語「烷氧基」係指經由氧原子與 母體分子部分連接之烷基。 如本文中所使用之術語「烷氧基烷基」係指經由烷基 與母體分子部分連接之烷氧基。 如本文中所使用之術語「烷氧基羰基」係指經由羰基 與母體分子部分連接之烷氧基。 如本文中所使用之術語「烧基」係指自直鏈或支鏈飽 ❹ 和烴衍生之基團。 如本文中所使用之術語「烷基芳基」係指經由芳基與 母體分子部分連接之烷基。如本文中所使用之術語「烧基 幾基」係指經由羰基與母體分子部分連接之烧基。 如本文中所使用之術語「伸烷基」係指自具有1至14 個碳原子之直鍵或支鏈飽和烴衍生之二價基團。 如本文中所使用，短語「胺基酸殘基」意謂自含有胺 26 200936169 基（-nh2 )、羧酸基（_c〇 、υϋΗ)及任何各種側基之天然存 在或合成有機化合物，尤盆
尤，、20種具有基本式NH2CHRCOOH 且藉由狀鍵連接在一起以形士、疋人Μ丄 、 嘎^形成蛋白質或充當化學訊息且作 為代謝中間物之化合物的彳彳 刊的任何化合物，衍生之部分《舉例 而言，在化合物X中
(X) 表示為A」之刀子部分為胺基酸〇_白胺酸之殘基。 如本文中所使用之術語「芳基」係指苯基或雙環祠合 環系統，其中環中之—或多者為笨基。雙環稍合環系統由 與單環環稀基、單環環院基或另一苯基桐合之苯基组成。 本發明之芳基可經由該基團中之任何可取代碳原子與母體 〇 分子部分連接。芳基之代表性實例包括（但不限於）蒽基、 奠基、苐基、二氫茚基、節基、萘基、苯基及四氨蔡基土。 如本文十所使用之術語「芳基烷基」係指經由烷基與 母體分子部分連接之芳基。 如本文中所使用之術語「伸芳基烷基J係指二價芳基 烷基，其中與母體分子部分之一個連接點在芳基部分上且 另一點在烧基部分上。 如本文中所使用之術語「烷基芳基烷基」係指經由烷 基與母體分子部分連接之烷基芳基。 27 200936169 如本文中所使用之術語「伸芳基」係指二價芳基。 二 如本文中所使用之術語「環烷基」係指具有3至14個 、 碳原子及〇個雜原子之飽和單環、雙環或三環烴環系統。-環烷基之代表性實例包括（但不限於）環丙基、環戍基、 雙環[3.1.1]庚基及金剛烷基。 如本文中所使用之術語「伸環烷基」係指二價環烷基。 如本文中所使用之術語「環烷基甲基」係指經由_^_ 與母體分子部分連接之環烷基。 如本文中所使用之術語「雜院基」係指1至7個破原 ❾ 子經選自Ο、NH及S之雜原子置換之烷基。 如本文中所使用之術語「伸雜烷基」係指1至7個碳 原子經選自Ο、NH及S之雜原子置換之伸烷基。 如本文中所使用之術語「雜環基」係指含有丨、2或3 個獨立地選自由氮、氧及硫組成之群之雜原子的5、6或7 員環。五員環具有〇至2個雙鍵且6及7員環具有〇至3 個雙鍵。術語「雜環基」亦包括雜環基環與苯基、單環環 稀基、單環環烷基或另一單環雜環基稠合之雙環基團。本 ❹ 發明之雜環基可經由該基團中之碳原子或氮原子與母體分 子部分連接。雜環基之實例包括（但不限於）苯并噻吩基、 吱喃基、咪唾基、吲哚嘛基、吲哚基、異嗟峻基異_唾 基、嗎啉基、聘唑基、β底啡基、哌啶基、吡唑基、吡啶基、 吡咯啶基' 吡咯并吡啶基、吡咯基、噻唑基 '噻吩基及硫 代嗎啉基。 如本文中所使用之術語「雜環基烷基」係指經由烷基 28 200936169 與母體分子部分連接之雜環基。 如本文中所使用之術語「伸雜環基烷基」係指二價雜 環基燒基’其中與母體分子部分之一個連接點在雜環基部 分上且另一點在烷基部分上。 如本文中所使用之術語「伸雜環基」係指二價雜環基。 如本文中所使用之術語「鹵基」係指Br、ci、F或I。 如本文中所使用之術語「羰基」係指_c(〇)_。 如本文中所使用之術語「氰基」係指_CN。 如本文中所使用之術語「胺基」係指_NRi9R2〇，其中 R19及R2G係如本文中所定義。 如本文中所使用，短語「予體原子」係指經化學鍵與 金屬直接連接之原子。 如本文中所使用之術語「鍵聯基」係指用作分子之兩 個其他部分之間的間隔基之分子的部分。鍵聯基亦可如本 文中所述起其他作用。 如本文中所使用之術語「螯合基」及「螯合基部分」 係指分子上經由一或多個予體原子與金屬離子結合之部分 或基團。螯合基視需要經由鍵聯基L2與母體分子部分連 接。適合L2之實例包括（但不限於） -C(0)CH2-Ar-CH2NHC(0)- ’ 其中 Ar 為伸芳基；_c(〇)_ ; •C(0)-Het-NHNHC(0)-，其中此為伸雜芳基；及 -C (Ο)-He t-。在本揭示之化合物及/或診斷劑之某些具體實例 中，螯合基為能夠形成經反射聲波物質填充之脂質球體或 微泡之界面活性劑。 29 200936169 在某些其他具體實例中，螯合基部分具有選自下列式 之式 A1 -A1 EE、-Ai Έ Ε A1* -Ε^ /Ε、 /Ε、 /Α2' X Ε Έ2
30 9 200936169 ^E2—A5 A4 其中各 A1 獨立地選自-NR19R20、-N(R26)2、-SH、-S(Pg)、 -OH、-PR19R2()、-P(〇)R21R22、-C02H、至母體分子部分之 鍵及至L2之鍵； 各 A2 獨立地選自 N(R26)、N(R19)、S、Ο、P(R丨9)及 -0P(0)(R21)0-;
A3 為 N ; A4係選自〇H及OCpCOCbw烷基； A5 為 0C(=0)C丨_2。烷基； 各E獨立地選自經0-3個R23取代之Clli伸烷基、經 0-3個R23取代之c6_1()伸芳基、經〇_3個R23取代之匸 伸環烷基、經0-3個R23取代之雜環基_Ci iq伸烷基、經〇·3 個R取代之Chq芳基-Cuo伸烷基、經〇_3個R23取代之 烧基-C6_1G伸芳基及經〇_3個r23取代之伸雜環基. E1選自一鍵及E ; 各E2獨立地選自經〇_3個R23取代之Gw烷基、經ο」 固R取代，C6“。方基、經〇_3個r23取代之％環燒 經〇-3個β取代之雜環基_Ci_iq烧基、經Q_3個r23取代之 C6-1Q芳基-Cl-1G烧基、經〇_3個r23取代之q，烷 芳基及經0-3個R23取代之雜環基； 土 6',c E3為經丨-3個R32取代之^以伸烷基； P g為硫醇保護基； R及R各自獨立地 選自至L之鍵、至母體分子部分 31 200936169 之鍵、氫 代之芳基 0-3個R23取代之c ,23 經 •10燒基、經0-3個R23取 經0-3個R23取代 -〈 Cm。環烷基、經 〇_3 個 R23 取代之雜環基_Cl-l〇院基、緩n , Γ ，焱〇_3個R23取代之C6-10芳基 -C丨_10烷基及經〇_3個R23取 ,, %代之雜環基。 R及R22各自獨立地選自 & , <目鍵L2、至母體分子部分之 鍵、-ΟΗ、經〇_3個R23取代夕〇 „ ci-io烷基、經0-3個R23取 代之芳基、經0-3個R23取代夕ρ 23 代之C3_iG環烷基、經〇_3個R23
取代之雜環基々10烧基、、經〇_3自r23取代之Gw芳基 -Cm。烧基及經〇_3個R23取代之雜環基； 各R23獨立地選自至L2之鍵、至母體分子部分之鍵、 —0、齒基、二氟甲基、氰基、C〇2r24、 c(=〇)r24、 -C(=0)N(R24)2、_CHO、_ch2OR24、_〇c(=0)R24 ' -0C( = 0)0R24、_〇R24、_oc(=〇)n(r24)2、nr24c(=〇)r24、 -nr24c(=o)〇r24、-NR24C(=0)N(R24)2、-NR24S02N(R24)2 ' -NR24S02R24、-S03H、-S02R24、-SR24、-S(=0)R24、 -S02N(R24)2、_N(R24)2、-NHC(=S)NHR24、=NOR24、N〇2、
-C(=0)NHOR24、-C(=〇)NHNR24R24、-OCH2C02H、2-(1-嗎 淋基）乙乳基、Ci·5烧基、C2.4稀基、C3_6環炫《基、C；3·6環燒 基甲基、Cw烷氧基烷基、經0-2個R24取代之芳基及雜環 基； 各R24獨立地選自至L2之鍵、至母體分子部分之鍵、 氫、Cu烷基、苯基、苄基及Cw烷氧基； 各R26獨立地為至金屬之配位鍵或肼保護基； 各 R32 係選自 R34、=〇、-C〇2R33、-C(=〇)r33、 32 200936169 -c(=o)n(r33)2、-CH2OR33、-OR33、-N(R33)2 及 c2-c4 烯基； 各R33獨立地選自R34 '氫、烷基、苯基、苄基及 三氟曱基；且 R34為至L2之鍵； 其中入1、R19、R20、R21、R22、R23、R24 及 R34 中之至 少一者為至L2或母體分子部分之鍵。 在本揭示之一具體實例中，螯合劑具有下式：
其中
Ale為至L2之鍵；
Ala、Alb、Ald& Ale 各自為-C02H ; A3a、A3b及A3c各自為N ;
Eb及Ee均為C2伸烷基；且 Ea、Ed、Ee、Ef 及 Eg 為 CH2。 在本揭示之另一具體實例中，螯合劑具有下式： 33 200936169
A 1c
Ee
、八3。_gf Eg—A
Id
Ed 、A3d EC^ k3b ,1b
Eb——A3?
Ea
Ala 其中： A3a、A3b、A3c 及 A3d 各自為 N ; ❹
Ala為至L2之鍵；
Alb、Alc 及 Ald 各自為-C02H ;
Ea、Ec、Eg及Ee各自為CH2 ;且 Eb、Ed、Ef及Eh各自為C2伸烷基。 在本揭示之另一具體實例中，螯合劑具有下式： E——Alb
Ala〆 ; ❹ 其中
Ala 為-N(R26)2 ;
Alb 為 NHR19 ; E為一鍵； R19為至L2之鍵；且 各R26為至金屬之配位鍵。 在一些具體實例中，螯合基部分包含下列結構中之一 者， 34 200936169
如本文中所使用’術語「輔助」及「辅配位基」係指 用於完成放射性核連同試劑之螯合基之配位圈的配位基。 對包含一元配位基系統之放射性藥物而言，放射性核配位 圈包含一或多個來自一或多種試劑之螯合基及一或多個辅 助或辅配位基’其限制條件為存在總共兩種類型之配位基 或螯合基。舉例而言，包含丨個來自一種試劑之螯合基及2 個相同輔助或輔配位基之放射性藥物，及包含2個來自一 或兩種試劑之螯合基及丨個輔助或輔配位基之放射性藥物 均視為包含二元配位基系統。對包含三元配位基系統之放 射性藥物而言，放射性核配位圈包含一或多個來自一或多 種"式劑之整合基及兩種不同類型辅助或輔配位基之一或多 者’其限制條件為存在總共三種類型之配位基或螯合基。 舉例而5 ’包含1個來自一種試劑之螯合基及2個不同輔 助或輔配位基之放射性藥物視為包含三元配位基系統。 ^適用於製備放射性藥物且適用於適於製備該等放射性 、物之珍斷套組之補助或輔配位基包含一或多個氧、氮、 35 200936169 碳、硫、磷、砷、硒及碲予體原子。配位基在放射性藥物 / 之合成中可為轉移配位基且亦充當另一放射性藥物中之輔 助或輔配位基。將配位基稱為轉移或輔助還是輔配位基視 配位基是否保留在放射性藥物中之放射性核配位圈中而 定’其係藉由試劑之放射性核及螯合基之配位化學來確定。 如本文中所使用，「診斷劑」係指可用於偵測、顯影 及/或監測病狀、病理學病症及/或疾病之存在及/或進程之化 合物。應瞭解’含有顯影劑之本發明之所有化合物為診斷 劑。舉例而言，Di及D2中之一者為顯影劑之式（丨）化合 ❹ 物為珍斷劑。 如本文中所使用之術語「診斷顯影技術」係指用於偵 測診斷劑之程序。 如本文中所使用之術語「診斷套組」及「套組」係指 組分於一或多個小瓶中之集合，該等小瓶係藉由實施終端 用戶用於合成診斷劑之臨床或藥劑學環境中。套組提供合 成及使用診斷劑之所有必需組分（除諸如注射用水或鹽I 之對於實施終端用戶而言一般可得之彼等組分外），諸如 〇 顯影劑或其前驅物之溶液、在合成診斷劑期間用於加熱之 設備、將診斷劑投予至患者所必需之設備（諸如注射器）， 及屏蔽設備（若需要）及顯影設備。 如本文中所使用之術語「顯影部分」係指分子中含有 顯影劑之部分。如本文中所使用之術語「顯影劑」係二 斷劑中允許制、顯影及/或監測病狀、病理學病症及/二 病之存在及/或進程之元素或官能基。顯影劑可經由諸如妓 36 200936169 價鍵、離子鍵、氫鍵、财办絲,/ 牙配位基之間的錯合二金屬離子與單牙或多 合。舉例而言其類似鍵之鍵與診斷劑結 顯影劑可為藉由金屬離子與診斷劑之單牙 位基（例如螯合部分）⑸螯合與診斷劑結合之順 磁性金屬離子。顯影部分可含有鍵聯& l3 ’其將顯影劑與 母體分子部分連接。適合L3基團之實例包括直鏈或支鏈伸 燒基、-C(O)-及其類似基團。
顯影劑可為反射聲波物質（液體或氣體）、非金屬同 位素、光學報導劑、硼中子吸收劑、順磁性金屬離子、鐵 磁性金屬、發射r射線之放射性同位素、發射正電子之放 射性同位素或X射線吸收劑。 適〇反射聲波乳體包括六氟化硫或諸如全氟甲燒、全 氟：烷、纟氟丙烷、全氟丁烷、全氟環丁烷、全氟戊烷或 全I己烷之全氟碳氣體。 適合非金屬同位素包括"c、14c、13Ν、18F、1231、1241 及 1251 。 適合光學報導劑包括螢光報導劑及化學發光基團。 適合放射性同位素包括99mTc、95Tc、inIn、62Cu、64Cu、 6 7
Ga、68Ga及153Gd。在本揭示之一特定具體實例中，適合 放射性同位素包括11〗In、62Cu、64Cu、67Ga、68Ga及153Gd。 適合順磁性金屬離子包括：Gd(III)、Dy(III)、Fe(III) 及 Mn(II) 〇 適合X射線吸收劑包括：Re、Sm、Ho、Lu、Pm、Υ、 Bl、Pd、Gd、La、Au、Au、Yb、Dy、Cu、Rh、Ag、Ir 及 37 200936169 如本文中所使用，術語「金屬藥物」意謂包含金屬之 - 藥物。金屬為診斷應用中可顯影信號之來源及放射治療應 -用中細胞毒性輻射之來源。 ’ 如本文中所使用之術語「放射性藥物」係指金屬為放 射性同位素之金屬藥物。 如本文中所使用，短語「醫藥學上可接受」係指在正 確醫學判斷之範疇内，適用於與人類及動物之組織接觸而 無過度毒性、刺激、過敏反應或其他問題或併發症，並與 ◎ 合理利益/風險比率相稱之彼等化合物、診斷劑、材料、組 合物及/或劑型。 本揭示之化合物及/或診斷劑可以醫藥學上可接受之鹽 形式存在。如本文中所使用之術語「醫藥學上可接受之鹽」 表不本揭示之化合物及/或診斷劑的鹽或兩性離子形式，其 在水或油中可溶或可分散，在正確醫學判斷之範疇内，適 用於與患者之組織接觸而無過度毒性、刺激、過敏反應或 其他問題或併發症，與合理利益/風險比率相稱，且有效用 ❹ 於其預定用途。鹽可在化合物及/或診斷劑之最終分離及純 化期間製備，或藉由使適合氮原子與適合酸反應來單獨製 備。代表性酸加成鹽包括乙酸鹽、已二酸鹽、海藻酸鹽、 檸檬酸鹽、天冬胺酸鹽、苯甲酸鹽、苯磺酸鹽、硫酸氫鹽、 丁酸鹽、樟腦酸鹽、樟腦磺酸鹽；二葡糖酸鹽、甘油磷酸 鹽、半硫酸鹽、庚酸鹽、己酸鹽、罕酸鹽、反丁烯二酸鹽、 鹽酸鹽、氫溴酸鹽、氫碘酸鹽、2_羥基乙烷磺酸鹽、乳酸鹽、 38 200936169 順丁烯二酸鹽、均三甲苯磺酸鹽、甲烷磺酸鹽、萘磺酸鹽、 煙鹼酸鹽、2-萘磺酸鹽、草酸鹽、棕櫚酸鹽、果膠酸鹽、過 硫酸鹽、3-苯基丙酸鹽、苦味酸鹽、三甲基乙酸鹽、丙酸鹽、 丁二酸鹽、酒石酸鹽、三氣乙酸鹽、三氟乙酸鹽、磷酸鹽、 麩胺酸鹽、碳酸氫鹽、對甲苯磺酸鹽及十一烷酸鹽。可用 以形成醫藥學上可接受之加成鹽之酸的實例包括諸如鹽 酸、氫漠酸、硫酸及磷酸之無機酸，及諸如草酸、順丁稀 二酸、丁二酸及檸檬酸之有機酸。
❹ 鹼加成鹽可在化合物及/或診斷劑之最終分離及純化期 間，藉由使羧基與諸如金屬陽離子之氫氧化物、碳酸鹽或 碳酸氫鹽之適合鹼或與氨或一級、二級或三級有機胺反應 來製備。醫藥學上可接受之鹽之陽離子包括鋰、鈉、鉀、 妈、鎮及銘，以及無毒四級胺陽離子，諸如銨、四甲銨、 四乙銨、甲胺、二甲胺、三曱胺、三乙胺、二乙胺、乙胺、 二丁胺、"比咬、愚#-二甲基苯胺、甲基哌啶、Λ^曱基嗎啉、 一環己胺、普魯卡因（pr〇caine )、二苄基胺、兄••二苄基 苯乙胺及ΜΛΤ _二苄基乙二胺。適用於形成鹼加成鹽之其 他代表性有機胺包括乙二胺、乙醇胺、二乙醇胺、葡甲胺 (Meglumine)、哌啶及哌哄。 如本文中所使用’術語「試劑」意謂能夠直接轉變成 本揭示之^斷劑之本揭示化合物。試劑可直接用於製備本 揭示之診斷劑或可為本揭示之套組中之組分。 如本文中所使用，術語「凍乾助劑」意謂具有諸如玻 璃轉移度之有利於凍乾之物理性質，且添加至調配物中 39 200936169 以改良調配物之所有公$ *日人AA jj I旁組刀之組合的物理性質以便凍乾之組 分。 如本文中所使用，短語「溶解助劑」為改良一或多種 其他組分於調配所需之介質中之溶解度的組分。 如本文中所使用，短語「穩定助劑」意謂添加至金屬 藥物或診斷套、组中以纟必須使用丨之前使金屬藥物穩定或 延長套組之存放期的組分。敎助劑可為抗氧化劑、還原 劑或自由基捕獲劑，且可藉由與降解其他組分或金屬藥物 之物質反應來提供改良之穩定性。 如本文中所使用之術語「穩定」係指具有允許製造之 能力且維持整性歷日寺足以適用於本文中詳述之目的之 化合物及/或診斷劑。一般而言，本揭示之化合物及/或診斷 劑在4(TC或4(rc以下之溫度下，在水分或其他化學反應性 條件不存在之情況下穩定歷時至少一週。 如本文中所使用之術語「緩衝劑」係指用於使反應混 合物之pH值維持為從約3至約1〇之物質。 如本文中所使用之術語「無菌」意謂不含病理學微生 物或使用保持不含病理學微生物之方法。 如本文中所使用，術語「抑菌劑」意謂在調配物使用 之前其儲存期間或在將診斷套組用以合成珍斷劑後，抑制 細菌在調配物中生長之組分。 如本文中所使用之術語「載劑」係指可連同本揭示之 化合物及/或診斷劑一起投予至患者之佐劑或媒劑，其在以 足以傳遞有效量之診斷劑及/或化合物之劑量投予時不破壞 200936169 本揭示之化合物及/或診斷劑之活性且無毒。 在本發明之化合物及/或診斷劑中存在不對稱中心。視 圍繞手性碳原子之取代基之構型而定，將該等中心以符號 「R」或「S」命名。應瞭解，除非另外特定陳述，否則本 發明涵蓋本發明化合物及/或診斷劑之所有立體化學異構形 式或其混合物。化合物及/或診斷劑之個別立體異構體可由 含有手性中心之市售起始物質以合成方式製備，或藉由製 備對映異構產物之混合物’接著分離（諸如轉化成非對映 異構體之混合物接著分離或再結晶、層析技術或以手性層 析管柱直接分離對映異構體）來製備。具有特定立體化學 之起始化合物可構得或可藉由此項技#中已知之技術來製 備及拆分。 本揭示之某些化合物及/或診斷劑亦可以可分離之不同 穩定構型形式存在。由於關於不對稱單鍵之受限旋轉（例 如由於位阻或環應力）導致之扭轉不對稱性可允許分離不 〇㈤構像異構體。本揭示包括該等化合物及/或診斷劑之各種 構型異構體及其混合物。 當任何變數在任何取代基或任何式中出現—次以上 時，其在每次出現時之定義與其在所有其他次出現時之定 義無關。因此舉例而言，若基團經展示經〇·2個r23取代 則該基團可視需要經至多2個汉23取代，且r23在 時獨立地選自可能的r23之料義清單。又舉例而言，對基 :娜、而言，氮上兩個r24取代基中之每_者係獨 選自可能的〜定義清單。取代基及/或變數之組合僅 200936169 當該等組合產生穩定化合物及/或診斷劑時才允許。若至取 代基之鍵經展示穿過連接環中之兩個原子之鍵則該取代 基可與該環上之任何原子鍵結。 - 當顯影劑為放射性同位素時’化合物可進一步包含能 夠使該放射性同位素穩定之第一輔助配位基及第二輔助配 位基。大量配位基可用作輔助或輔配位基，其選擇由多種 考慮因素決定，該等考慮因素諸如合成放射性藥物之容易 性、輔助配位基之化學及物理性質、所得放射性藥物之形 成速率、產率及異構形式數量、將該辅助或輔配位基投+ 〇 至患者而無對該患者之不利生理學後果之能力，及配位基 於來乾套組調配物中之相容性。辅助配位基之電荷及親脂 性將影響放射性藥物之電荷及親脂性。舉例而言，使用4,5· 二羥基·1，3-苯二磺酸酯產生具有兩個額外陰離子基團之放 射性藥物，因為磺酸酯基團在生理條件下將具陰離子性。 使用經Ν-烷基取代之3，4-羥基吡啶酮視烷基取代基之尺寸 而產生具有不同程度親脂性之放射性藥物。 亦應瞭解’本揭示之化合物及/或診斷劑可在溶液、醫 〇 藥組合物及活體内採用多種構型及離子形式。儘管本文中 對本揭示之特定化合物及/或診斷劑之描述具有特定構型及 離子形式’但彼等化合物及/或診斷劑之其他構型及離子形 式由彼等描述預想且涵蓋。 可用於本揭示之醫藥組合物中之醫藥學上可接受之載 劑、佐劑及媒劑包括（但不限於）離子交換劑；氧化銘； 硬知酸紹；卵墙脂；血清蛋白，諸如人類血清白蛋白；緩 42 200936169
' 衝物質，諸如磷酸鹽、甘胺酸、山梨酸、山梨酸鉀、TRIS -(參（羥基曱基）胺基-甲烷）、飽和植物脂肪酸之偏甘油酯 混合物、水；鹽或電解質，諸如硫酸魚精蛋白、磷酸氫二 鈉、磷酸氫鉀、氯化鈉、鋅鹽、膠狀二氧化矽、三矽酸鎂、 聚乙烯吡咯啶酮、以纖維素為主之物質、聚乙二醇、羧甲 基纖維素鈉、聚丙聚乙烯.聚氧化丙烯欲段共 聚物、聚乙二醇及羊毛脂。 ❹ 根據本揭丨’醫藥組合物可呈無菌可注射製劑形式， 例如無菌可注射水溶液或油性懸浮液。可根據此項技術中 已知之技術，使用適合分散劑或湖濕劑及懸浮劑來調配該 懸浮液。無菌可注射製劑亦可為於非經腸可接受之無毒稀 釋劑或溶劑中之無菌可注射溶液或懸浮液，例如呈於、丨， 丁二醇中之溶液形式。可使用之可接受之媒劑及溶劑為 水、林格氏溶液（Ringer，ssolution)及等張氣化納溶液。 另外，無菌、不揮發性油習用作溶劑或懸浮介質。出於該 ©二的，可使用包括合成單甘油醋或二甘油醋之任何溫二 發性油。諸如油酸及其甘油醋衍生物之脂肪酸適用於製 2可注射液’天然醫藥學上可接受之油（諸如橄欖油或乾 尤其呈其聚氡乙稀化型式）同樣如此。該等油溶液 £ t浮液亦可含有長鏈醇稀釋劑或分散劑。 沾在一些狀況下，視注射劑量及速率而定，血漿蛋白上 2結合位點可用錢及活化劑使其變得飽和。此使得結合 白質之藥劑之分數降低，且可使其半衰期或可耐受性二 樂劑之有效性受損。在該等情況下，需要將前藥藥劑連 43 200936169 同無菌白蛋白或血漿置換溶液一起注射。或者，可使用含 有造影劑且使其與抽起至注射器中之血液混合之設備/注射 器，隨後將其再注射至患者中。 本揭示之化合物、診斷劑及醫藥組合物可經口、非經 腸、藉由吸入喷霧、局部、經直腸、經鼻、經頰、經陰道 或經由植入儲集器’以含有習知醫藥學上可接受之無毒載 劑、佐劑及媒劑之劑量調配物來投予。如本文中所使用之 術語「非經腸」包括皮下'靜脈内、肌肉内、關節内、滑 液内、胸骨内、鞘内、肝内、病灶内及顱内注射或輸液技 〇 術。 當經口投予時，本揭示之醫藥組合物可以包括（但不 限於）膠囊、錠劑、水性懸浮液或溶液之任何經口可接受 之劑型投予。在用於經口使用之錠劑狀況下’常用載劑包 括乳糖及玉米澱粉。亦通常添加諸如硬脂酸鎂之潤滑劑。 對以膠囊形式經口投藥而言’適用稀釋劑包括乳糖及無水 玉米澱粉。當經口使用需要水性懸浮液時，將活性成份與
乳化劑及懸浮劑組合。必要時亦可添加某些甜味劑、調味 劑或著色劑。 一〜少八议丁呷，本 之醫藥組合物可藉由將藥劑與在室溫下為固體但在直 度下為液體且因此將在直腸中溶融以釋放藥物之適人 激性賦形劑混合來製備。該等物質包括可可脂、蜂^ 乙二醇。 如先前所註明 本揭示之醫藥合物亦可Μ & + 44 200936169 尤其在/σ療目標包括易藉由局部應用達到之區域或器官 (包括眼睛、皮膚或下腸道）時。易製備適用於該等區域 或器官中每一者之局部調配物。 對下腸道之局部應用可以直腸栓劑調配物（參見上文） 或以適合灌腸劑調配物來實現。亦可使用局部經皮貼片。
對局邛應用而言，可將醫藥組合物調配於含有懸浮或 溶解於一或多種載劑中之活性組分之適合軟膏中。用於局 部投予本揭示之化合物及/或診斷劑之栽劑包括（但不限於） 礦物油、液體石蠟脂、白色石蠟脂、丙二醇、聚氧化乙烯、 聚氧化丙稀化合物、乳㈣及水。或者，可將醫藥組合物 調配於含有懸浮或溶解於一或多種醫藥學上可接受之載劑 中之活性組分的適合洗劑或乳膏中。適合載劑包括（但不 限於）礦物油、脫水山梨醇單硬脂酸酯、聚山梨酸酯6〇、 鯨蠟酯蠟、鯨臘硬脂醇、2-辛基十二醇、苄醇及水。 對眼科用途而言，醫藥組合物可調配為於等張、阳值 經調整之無g鹽水中之㈣尺寸化料液，或通常調配為 於等張、pH值經調整之無菌鹽水中之溶液，使用或不使用 諸如氣节⑽之防腐劑。或者1眼科用途而言，可將醫 藥組合物調配於諸如石蠟脂之軟膏中。 對藉由鼻氣溶膠或吸入之投藥而言，本揭示之醫藥組 合物係根據醫藥調配技術中熟知之技術來製備，且可使用 苄醇或其他適合防腐劑、增強吐私》-Γ m 择強生物可用性之吸收促進劑、 乱碳化合物及/或其他習知增j：容魯丨忐八血杰丨Α|| ν Λ 之溶液 «冷劑或分散劑製備為於鹽水中 45 200936169 可與載劑物質組合以產生單一劑型之活性成份之量應 ' 視所治療之宿主及特定投藥模式而變化。典型製劑將含有 - 從約5%至約95%之活性化合物（w/w)。一般而言，二等 ‘ 製劑含有從約20%至約80%之活性化合物。 對靜脈内及其他類型之投藥而言，可接受之劑量範圍 在從約0.0CH至約K0毫莫耳/公斤體重之範圍内，活性成份 化合物之典型劑量在從約〇 〇〇1至約〇 5毫莫耳/公斤體重之 範圍内。甚至更通常為從約〇〇1至約〇1 mm〇i/kg，且活性 成份化合物之最典型劑量為從約〇 〇〇〇1及至約〇 〇5 ❹ mmol/kg。 熟習此項技術者應瞭解，可能需要比上文所述之彼等 劑量低或高之劑量。用於任何特定患者之特定給藥方案將 視多種因素而冑，該等因素包括所用特定化合物之活性、 年…體重 般健康狀況、性別、飲食、投藥時間、排 泄率、藥物組合及治療醫師之判斷。 適用於製備診斷劑及其套組之緩衝劑包括（但不限於） 磷酸鹽、檸檬酸鹽、磺酸基水揚酸鹽及乙酸鹽。更完全清 〇 單可見於美國藥典（㈤·㈤加⑽口）中。 適用於製備診斷劑及其套組之束乾助劑包括（但不限 於）甘露醇、乳糖、山梨糖醇、聚葡萄糖、巧滅及聚乙稀 0比洛啶（PVP )。 適用於製備診斷劑及其套組之穩定助劑包括（但不限 ;)亡壞血酸I胱胺酸、單硫代甘油、亞硫酸氫鈉、偏 亞硫酸氫鈉、2,5-二經苯曱酸及肌醇。 46 200936169 適用於製備診斷劑及其套组 λ w汉共贫組之溶解助劑包括（但不限 於）乙醇、甘油、聚？-硓 ^^ „ 乙一醇丙二醇、聚氧化乙烯脫水山 梨糖醇單油酸酯、脫 ·Ν山罙糖醇早油酸酯、聚山梨醇酯、 心（環氧乙烧）聚（環氧丙烧）聚^ 礼内況）聚（％氧乙烷）嵌段共聚物 (Pluromcs )及卵磷胳。血 場月曰八^增溶助劑為聚乙二醇及
Pluronics 共聚物。 適用於製備診斷劑及装查^日夕心— 剛及其套a之抑菌劑包括（但不限於） ❹ ❹ 苄醇、氣化苄二甲煙铉、备丁 氣丁醇及對羥基苯甲酸甲酯、對 羥基笨甲酸丙酯或對羥基苯甲酸丁酯。 充古备斷ί巾之組分亦可起一種以上的作用。還原劑亦 ^ 定助劑’緩衝劑亦可充當轉移配位基，;東乾助劑 亦可充當轉移、輔助或辅配位基等等。 調配物中各组公夕曰丄β ―旦 刀之預定夏由多種考慮因素決定，該等 下：沐在一 ^狀況下對彼組分而言具特異性且在其他狀況 一、於另-組分之量或可選絚分之存在及量。一般而 § ’使用將給予調配物之所要 I所要政應之各組分的最小量。調 配物之所要效應在於眘淪欲 %仕於賞施終端用戶可合成 診斷劑可安全注射至串去““ 間且具有 * . ^ 心者中之网確信度，且將提供關於彼 思者之疾病病況之診斷資訊。 本揭示之診斷套組亦可含有 入β A - W I J 3有用於實施終端用戶遵循以 面說明#。該等說明書可附著於小瓶中之 可1盛故或附者於包裝該或該等小瓶以供運輸之容器，且 可為稱為包裝插頁之獨立插頁。 用作磁共振顯影造影劑之X 皮 射線造影劑、超音造影劑 47 200936169 及金屬藥物係以通常含於一小瓶中呈淹鲈 ·!瓶干至凍乾固體或水溶液形 式之調配物中之最終形式向終端用戶提供。終端用戶用水 - 或鹽水將床乾固趙復水且抽出患者劑量或簡單地自如所提 . 供之水溶液調配物抽出劑量。 無論用於7閃爍攝影術、正電子發射斷層攝影法、 MIU、超音波還是X射線影像，該等診斷劑尤其適用於偵 測及監測心血管疾病隨時間之改變。 亦提供合成本文中所述之化合物及診斷劑之方法。在 -些狀況下，該方法可包含使本文中所述之化合物及/或中 間物反應以產生本發明之化合物及，或診斷劑。舉例而古， 如本文中所述，該方法可包含使化合物與顯影劑反應二形 成診斷劑。在另-實例中’該方法可包含使中間分子反應 以產生本發明之化合物。在一些狀況下，中間分子可為包 含經胺衍生物、經胺酸、氫草酿胺酸醋及胺或其類似物之 化合物。本文包括實施例中描述其他中間分子。該方法可 進步包3 (例如）藉由層析（例如管柱層析法，HpLc )、 結晶、過渡、溶劑萃取及其類似方法分離及/或純化化合物 〇 及/或診斷劑。該方法亦可包含藉由質譜分析、nmr及其類 似方法化合物及/或診斷劑特性化。 本揭示之化合物及/或診斷劑可按照本文中所述之程序 製備。在-些狀況下’化合物及/或診斷劑可藉由使經胺衍 生物與諸如竣酸、酿基由、酿或其類似物之幾基偶合以形 成氯草酿胺酸醋來合成。舉例而言，流程圖i展示使緩酸 部分與Μ胺衍生物（例如H2職4)縮合以形成氫草酿胺酸 48 200936169 醋。在一些 流程圖 ，羥胺衍生物可經螯合基部分取代 R2 R3 H2N^R4 OH __
(Rl)n-X-^YC R4 ❹ 在一些具體實例中，化合物及/或診斷劑可藉由使羥胺 與羰基偶合以形成羥胺酸（其可進一步經（例如）螯合基 部分取代）來合成。如流程® 2中所示，_部分與：胺 之反應形成羥胺酸，該羥胺酸隨後在氧處經 物以亦即，Y-R4,其中γ為脫離基…含心脱基離:分之) 取代。 流程圖2
RyR3 HgNOH.HCI (Ri)n-X^Y〇H -- ο
Y~R4
本文中所述之化合物及診斷劑亦可使用此項技術中已 知形成碳·碳鍵、碳-雜原子鍵及其類似鍵之各種方法合成。 舉例而言，化合物及診斷劑之部分可經由胺基、醚、硫醚、 酯、硫酯、醯胺、硫脲或其他鍵聯彼此鍵結。在—些狀況 下，螯合基部分可經由醯胺鍵聯與化合物或診斷劑鍵結I 發明所屬技術領域中一般技術者將能選擇合成具有特 定鍵聯之化合物或診斷劑之適合方法。舉例而言用於偶 合胺基酸或肽之方法（如下文更充分描述）在本發明之情 49 200936169 況下可用以形成化合物或診斷劑之部分之間的醯胺鍵聯。 .二 在一些狀況下，醇或硫醇之烷基化可分別用於形成醚或硫 醚。舉例而言，硫醇與包含脫離基（例如函基、甲苯磺醯 · 基、甲磺醯基或其類似基團）之烷基物質之反應可使得在 硫喊與烧基之間形成鍵，亦即，硫醚。在一些具體實例中， 化合物或診斷劑可包括硫脲鍵聯，其可使用此項技術中已 知之各種方法形成，該等方法包括胺部分與異硫氰酸酯部 分之間的酿基化反應。 在一些狀況下，可使用Mitsunobu反應藉由使親核試劑 © (例如酸性親核試劑）與一級或二級醇在偶氮二羧酸二乙 酯（DEAD)存在下反應來形成廣泛範圍之鍵聯，包括酯、 苯基醚、硫醚及其他。一般技術者將能選擇適用於特定應 用之適當親核試劑。舉例而言，醇與酚之間在Mitsun〇bu 條件下之反應可產生芳基醚，而醇與羧酸或硫醇在 Mitsunobu條件下之反應可分別產生酯或硫酯。 本文中所述之化合物及診斷劑亦可包含膦酸酯鍵聯。 在一些具體實例中，膦酸酯可藉由（例如）在DEAD或二 ❹ 環碳化二亞胺（DCC )存在下偶合膦酸及醇來合成。合成膦 酸酯之其他方法描述於（例如）Savignac，p.等人，M〇dern Phosphonate Chemistry, CRC Press: New York，2003 中，其 内容以引用之方式併入本文中。 用於形成碳-碳鍵之其他方法（諸如烯烴複分解）可用 於合成本文中所述之化合物或診斷劑。如本文中所使用， 「複分解」或「烯烴複分解」以其在此項技術中之普通含 50 200936169 • 義給出，且指根據流程圖3中所示之式，兩種反應物質在 • 過渡金屬催化劑存在下交換搭配物，從而在兩種反應物質 之間形成碳-碳雙鍵且形成乙烯作為副產物之化學反應。不 同種類之複分解反應之實例包括交又複分解、閉環複分 解、開環複分解、非環二烯複分解、炔複分解、稀炔複分 解及其類似反應。一般而言，複分解反應係在複分解催化 劑存在下執行，該複分解催化劑可包含釕、鉬或鎢（例如， Grubbs第一代催化劑、Grubbs第二代催化劑、Schr〇ck催 ❹化劑）。 流程圖3 催化劑
RaHC=CH2 + RbHC=CH2 -► RaHC=CHRb + H2C=CH2 亦可使用金屬催化交叉偶合反應來合成化合物及診斷 劑。舉例而言，可使芳基齒在金屬催化劑存在下與各種物 質反應以形成包括二芳基醚、乙炔、烯基芳基（例如，苯 〇 乙烯及苯乙烯衍生物）、芳烴及其類似物之鍵聯。適用於 本發明情況之交又偶合反應的實例包括Ullmann、
Sonogashira/Castro-Stevens、Heck、Stille、Suzuki 及其他 相關反應。一般技術者將能選擇用於合成特定所要化合物 或診斷劑之適當反應物、催化劑及反應條件。 亦可使用環加成化學來合成本文中所述之化合物及診 斷劑。舉例而言，可利用「點擊」化學，其中含疊氮化合 物之物質與含炔物質之間的[3+2]環加成可在兩種物質之間 形成三唑鍵聯。該等反應可在溫和條件下執行且對多種官 51 200936169 能基具有南耐受性。 在一些狀況下，化合物或診斷劑可包括肽、多肽及/或 肽模擬物，其可使用各種已知方法來合成。通常，肽、多 肽及肽模擬物藉由將c末端殘基之α-胺去保護且使用所述 方法，經由肽鍵偶合下一經合適保護之胺基酸來伸長。重 複該去保護及偶合程序直至獲得所要序列。該偶合可以逐 步方式用組分胺基酸，或使片段（兩個至若干個胺基酸） 縮合或兩種方法之組合來執行，或根據最初描述於j.
Soc·, 1963, 85, 2149-2154中之方法，藉由固相肽合 成來執行。 肽、多肽及肽模擬物亦可使用自動合成設備來合成。 除上述文獻外，用於肽、多肽及肽模擬物合成之程序亦描 述於 Stewart 及 Young，尸Ααπ 办第 2 版，Pierce Chemical Co·，Rockford，IL (1984) ; Gross， Meienhofer, Udenfriend 編，少*
Bz'o/og}，第 i、2、3、5 及 9 卷，Academic Press, New York, (1980-1987) ； Bodanszky, Peptide Chemistry: A /Vac"ca/ 7>wZ)i>〇A:，Springer-Verlag，New York (1988);及 Bodanszky 等人，0y 心办
Springer-Verlag，New York (1984)中。 兩種胺基酸衍生物，胺基酸與肽、多肽或肽模擬物， 兩種肽’多肽或肽模擬物片段之間的偶合，或肽、多肽或 肽模擬物之環化可使用標準偶合程序進行，該等標準偶合 程序諸如疊氮化合物方法、混合碳酸酐（氣甲酸異丁酯） 200936169 方法、碳化二亞胺（二環己基碳化二亞胺、二異丙基碳化 一亞胺或水溶性碳化二亞胺）方法、活性醋（對确基苯醋、 N-經基丁 一酸酿亞胺醋）方法、Woodward試劑K方法、叛 基二咪唾方法、諸如BOP-C1之磷試劑或氧化還原法。一些 該等方法（尤其碳化二亞胺）可藉由添加經基苯并三唾 或1-羥基-7-氮雜苯并三唑來強化。該等偶合反應可在溶液 (液相）中或於固相（諸如聚苯乙烯或適合樹脂（見下文）） 上執行。 組分胺基酸或胺基酸模擬劑之官能基通常在偶合反應 期間經保護以避免形成非所要之鍵。可使用之保護基列於
Greene, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons, New Jersey (2007)及 The Peptides: Analysis, 办少，第 3 卷，Academic Press，New York (1981)中。 C末端殘基之〇：-羧基可藉由可裂解以得到羧酸之酯加 以保護。該等保護基包括： (1)烧基酯’諸如曱酯及第三丁酯； (2 )芳基酯’諸如苄酯及經取代苄酯，或 (3)可藉由弱驗處理或溫和還原方式裂解之酯，諸如 二氣乙醋及苯曱酿曱g旨。 在固相狀況下’使C末端胺基酸連接於不溶性載體（通 常為聚苯乙烯）。該等不溶性載體含有將與羧基反應以形 成對伸長條件穩定但在稍後易於裂解之鍵之基團。實例包 括.脖樹脂（DeGrado 及 Kaiser (1980) «/. 〇rg. c/iem. 45, 53 200936169 1295-1300 )、氣基或溴甲基樹脂、羥甲基樹脂及胺基曱基 : 樹脂。許多該等樹脂可購得，其中所要C末端胺基酸已併 入。 各胺基酸之α-胺基通常（例如）藉由α_胺基保護基加 以保護。可使用此項技術中已知之任何保護基。該等保護 基之實例為： (1) 醯基類型，諸如甲醯基、三氟乙醯基、苯二甲醯 基及對甲苯磺醯基； (2) 芳族胺曱酸酯類型，諸如苄氧基羰基（cbz)酯 © 及經取代之苄氧基羰基酯、1 對聯笨i _曱基乙氧基羰基及 9-苐基-曱氧基羰基（Fmoc); (3) 脂族胺曱酸酯類型’諸如第三丁氧基羰基（B〇c) 酯、乙氧基羰基酯、二異丙基甲氧基羰基酯及烯丙基氧基 羰基酯； (4) 環狀烧基胺甲酸酯類型’諸如環戊基氧基羰基酯 及金剛烷基氧基羰基酯； (5) 烷基類型，諸如三苯曱基及苄基； Ο (6) 三烷基矽烷，諸如三甲基矽烷；及 (7) 含硫醇之類型’諸如苯基硫羰基及二硫琥珀醯基。 典型α -胺基保護基為b〇c或Fmoc。經適當保護以用於 狀合成之許多胺基酸或胺基酸模擬衍生物可購得。 在偶合下一胺基酸之前使胺基保護基裂解。當使用 Boc基團時’所選方法為純三氟乙酸或於二氣曱烷中之三氟 乙酸，或於二腭烷中之HCb隨後在偶合之前或就地用諸如 54 200936169 • 緩衝劑水溶液或於二氣甲烷或二甲基甲醯胺中之三級胺之 • 驗性溶液中和所得銨鹽。當使用Fmoc基團時，所選試劑為 於二甲基甲酿胺中之哌啶或經取代哌啶，但可使用任何二 級胺或驗性水溶液。去保護係在〇°c與室溫之間的溫度下進 行。 帶有側鏈官能基之胺基酸或胺基酸模擬劑通常在製備 狀期間’使用任何上文所鑑別之基團來保護。熟習此項技 術者應瞭解’用於該等側鏈官能基之適當保護基之選擇及 ❹ 使用將視胺基酸或胺基酸模擬劑及肽、多肽或肽模擬物中 其他保護基之存在而定。該保護基之選擇為重要的，因為 其須在去保護及偶合α -胺基期間不被移除。 舉例而言，當選擇Boc用於α -胺保護時，下列保護基 為可接受的：對於精胺酸使用對曱苯磺醯基 (toluenesulfonyl ’ tosyl )部分及硝基；對於離胺酸使用苄 氧基幾基、經取代之节氧基羰基、甲苯磺醢基或三氟乙醢 0 基；對於麵胺酸及天冬胺酸使用苄基或烷基酯，諸如環戊 酯，對於絲胺酸及蘇胺酸使用苄基喊；對於路胺酸使用苄 基趟、經取代之苄基醚或2-溴苄基氧基獄基；對於半胱胺 酸使用對甲基苄基、對甲氧基苄基、乙醯胺基曱基、苄基 或第三丁基磺醯基；且色胺酸之吲哚可以未經保護或經曱 醯基保護形式保留。 當選擇Fmoc用於α-胺保護時，基於第三丁基之保護 基通常為可接受的。舉例而言，Boc可用於離胺酸，第三丁 基謎用於絲胺酸、綠胺酸及路胺酸，且第三丁 g旨用於麵胺 55 200936169 酸及天冬胺酸。 一肤多狀或肋'模擬物之伸長或環肽或肽模擬物之 伸長及環化完成’即可移除所有保護基。對液相合成而言，. 以如藉由保護基之選擇所指定之任何方式移除保護基。該 等程序為熟習此項技術者所熟知。 曰使用固相合成來合成環肽或肽模擬物時，應將肽或 肽模擬物自樹脂移除而不會同時自官能基移除保護基，此 可月匕會干擾環化過程。因此，若肽或肽模擬物欲在溶液中 環化時’則需要選擇裂解條件以使得產生自由叛酸醋及 〇 自由胺基而不同時移除其他保護基。或者，肽或肽模擬 物可藉由肼解自樹脂移除’且隨後藉由昼氮化合物方法偶 °另一極便利之方法涉及在肟樹脂上合成肽或肽模擬 物，接著為自樹脂之分子内親核置換，此產生環肽或肽模 擬物199〇 43 6121_6124)。當使用 肟樹脂時，通常選擇B〇c保護流程。因此，用於移除側鏈 保護基之典型方法通常涉及在下用含有諸如二甲硫、苯 曱醚 '硫代苯甲醚或對甲酚之添加劑的無水HF處理。肽或 Ο 肽模擬物之裂解亦可藉由諸如三氟甲烷磺酸/三氟乙酸混合 物之其他酸試劑完成。 本揭示中所用之不常見胺基酸可藉由熟習此項技術者 熱 ^之模率方法合氟（The peptides Analysis，Synthesis， ，第 5 卷，苐 342-449 頁，Academic Press, New York (1981)) 烧基胺基酸可使用先前所描述之程序製備 (Cheung 等人，CAem.，1977, 55, 906 ; Freidinger 等 56 200936169 人，*/. Ο客.CAem·, 1982, 48, 77 ) 〇 螯合基經選擇以與選用於特定應用之金屬離子形成穩 定錯合物。用於診斷放射性藥物之螯合基經選擇以與具有 可顯影r射線或正電子發射之放射性同位素（諸如⑴In、
Cu、60Cu、64Cu、67Ga、68Ga、86γ、⑴⑽形成穩定錯合 物。 用於銅及鎵同位素之螯合基選自二胺二硫醇、單胺-單 酿胺一硫醇、二醯胺_單硫醇、單胺·二醯胺-單硫醇、二胺 一肟及肼。螯合基通常為具有選自氮、氧及硫之予體原子 之四牙配位基。硫醇硫原子及肼可帶有保護基，該保護基 可在使用該試劑合成放射性藥物之前或更通常就地在合成 放射性藥物期間置換》 例示性硫酵保護基包括列於Greene及Wuts, /Voiec/ive Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons, New Jersey (2007)中之彼等保護基。可使用此項技術中已知之任 何硫醇保護基。硫醇保護基之實例包括（但不限於）下列 保護基：乙醯胺基曱基、苯甲醯胺基甲基、^乙氧基乙基、 苯甲醯基及三苯基甲基。 用於諸如銦（例如U1ln)、釔（例如86γ及9〇γ)及鑭 系元素（例如Eu(III)、Gd(III)及Dy(III))之金屬之螯合基 及螯合基部分係選自環狀及非環狀聚胺基羧酸鹽，諸如 〇丁？入、1)〇丁八、〇〇3入、2-节基_〇〇丁八、0：-(2-苯乙基）1，4,7，10-四氮雜環十二烷—丨-乙酸_4,7，1〇_參（甲基乙）酸、2_苄基_環己 基二伸乙基三胺五乙酸、2_苄基_6_曱基-DTPA及6,6” -雙 57 200936169 [N，N，N”，N” _四（羧基曱基）胺基乙基）_4’ _(3_胺基_4甲氧 基苯基)-2,2’ ：6’，2”·三聯吡啶。適用於本發明之其他螯 合基描述於美國專利第5,362,475號；美國專利第6,676,929 * 號；及美國專利第7,060,250號中，各專利在此以引用之方 式全部併入本文中。用於合成未市售之該等螯合基之程序 可見於·/· CAew. Soc.尸7>a«s., 1992，1，1175 ; Bioconjugate Chem., 1991, 2, 187 ； J. NucL Med > 199〇 31? 473 ;美國專利第5,〇64,956號；及美國專利第4,859,777號 中，各文獻在此以引用之方式全部併入本文中。 ❾ 金屬離子之配位圈包括與金屬結合之配位基或基團。 對穩定之過渡金屬錯合物而言，其通常具有包含大於或等 於4且小於或等於8之整數之配位數（予體原子數）；亦 即，存在4至8個與金屬結合之原子且稱為具有完全配位 圈。對爛系或荆系金屬錯合物而言，金屬通常具有包含大 於或等於4且小於或等於丨〇之整數之配位數（予體原子 數）；亦即，存在4至10個與金屬結合之原子且稱為具有 完全配位圈。穩定金屬藥物錯合物之必需配位數由元素之 〇 性質、其氧化態及予體原子類型來確定。若螯合基不提供 藉由完成其配位圈以穩定金屬錯合物所必需之所有原子， 則配位圈由來自其他配位基（稱為輔助或辅配位基其亦 可在未端或處於螯合態）之予體原子來完成。 輔助配位基AL1包含一或多個諸如氧及胺氮之硬予體 原子（sp3混成）。予體原子佔據放射性核金屬配位圈中之 至少一個位點；輔助配位基Ali充當配位基系統中之一個配 58 200936169 . 位基。輔助配位基al1之實例包括（但不限於）水、二氧配 . 位基及官能化胺基羧酸鹽。大量此類配位基可自商業來源 獲得。 輔助二氧配位基包括經由至少兩個氧予體原子與金屬 離子配位之配位基。實例包括（但不限於）：葡萄糖庚酸 鹽、葡糖酸鹽、2-羥基異丁酸鹽、乳酸鹽、酒石酸鹽、甘露 醇、葡萄糖二酸鹽、麥芽糖酵、曲酸（Kojic acid) 、2,2-雙（羥基甲基）丙酸、4,5-二羥基-1，3-苯二磺酸鹽或經取代或 ® 未經取代之1，2-或3，4-羥基吡啶酮。（該等實例中配位基之 名稱係指配位基之質子化或非質子化形式。） 官能化胺基羧酸鹽包括具有胺氮及氧予體原子之組合 之配位基。實例包括（但不限於）：亞胺基二乙酸、2,3_ 二胺基丙酸、氮基三乙酸、Ν，Ν·-乙二胺二乙酸、N，N，N，-乙 二胺三乙酸、羥乙基乙二胺三乙酸及N，N'-乙二胺雙羥基苯 基甘胺酸。（該等實例中配位基之名稱係指配位基之質子 化或非質子化形式。） 用於磁共振顯影造影劑之螯合基經選擇以與諸如Gd (ΠΙ)、Dy(III)、Fe(III)及 Mn(„)之順磁性金屬離 子形成穩定錯合物’該等螯合基選自環狀及非環狀聚胺基 羧酸鹽，諸如 DTPA、DOTA、D03A、2-苄基-D0TA、α·(2- 苯乙基）1，4,7，10-四氮雜環十二烷_丨·乙酸_4,7，1〇_參（甲基乙 酸）、2-节基-環己基二伸乙基三胺五乙酸、2苄基_6曱基 -DTPA及6,6” _雙[Ν，Ν，Ν” ，Ν” _四（羧基甲基）胺基曱 基）·4’ -(3-胺基-4-甲氧基苯基）_2,2，：6，，2” ·三聯吡啶。 59 200936169 如上所述，提供治療串者之方、+ 患者方去。該方法包可含向患 者投予本文中所述之# Ate ^人# ^ ^ 0物或0斷劑，且藉由診斷顯影技 術獲取患者中診斷劑隼φ Α j杲中部位之影像。治療可包括偵測、 顯影及/或監測患者中之富 含彈性蛋白組織，包括位於動脈 壁、子宮、肺及/或㈣内之富含彈性蛋白組織。在一些狀 況下π療包括偵測、顯影及’或監測患者之冠狀動脈斑、 頸動脈斑、主動脈斑、杯〆叙 任何動脈血管之斑塊、動脈瘤、血 管炎及/或動脈壁之其他疾病的存在及/或量。
自血液清除之速率對臟顯影程序而言尤其重要，因 為與所欲顯影之疾病變異區相比，心臟血液池較大。對有 效動脈壁顯影劑而言’目標與背景㈣（疾病變異區與血 液及疾病變異區與肌肉）通常大於或等於約15，通常大於 或等於約2.0且甚至更通常更高。本揭示之某些藥物在小鼠 模型中量測時’具有在注射後！小時產生小於約5% i』々 之血液清除速率。在一具體實例中，本揭示之診斷劑在小 鼠中量測時，具有在注射後1小時產生小於約2% i dΜ之 血液清除速率。 本揭示之銦、銅、鎵及釔診斷劑可容易地藉由將放射 性核之鹽及本揭示之試劑在約〇<>C至約l〇〇〇c之溫度下在水 溶液中混合來製備。該等放射性核通常以於諸如鹽酸、石肖 酸或硫酸之無機酸中之稀水溶液形式來獲得。使放射性核 與從1至約1000當量之溶於水溶液中之本揭示的試劑組 合。通常使用緩衝劑以將反應混合物之pH值維持為從約3 至約10。 60 200936169 本揭不之釓、冑、鐵及錳診斷劑可容易地藉由將順磁 J·生金屬離子之鹽與本揭示之試劑在從約代至約⑽。〇之溫 度下在水溶液中混合來製備。該等順磁性金屬離子通常以 其氧化物、氣化物或硝酸鹽形式自商業來源獲得。使順磁 性金屬離子與從i至約1000當量之溶於水溶液中之本揭示 的試劑組合。通常使用緩衝劑以將反應混合物之pH值維持 為從約3至約1 〇。 製備之總時間將視金屬離子之性質、反應物之性質及 1及製備所用之程序而變化。製備可在約丨分鐘内完成， 產生大於約80%產率之放射性藥物，或可需要更多時間。 右需要或希望較高純度之金屬藥物，則可藉由熟習此項技 術者熟知之多種技術中之任一種（諸如液相層析、固相萃 取、溶劑萃取、透析或超濾）來純化產物。 藉由靜脈内注射，通常於鹽水溶液中，以每7〇 kg體重 約1至約100 mCi之劑量或通常以約5至約5〇 mCi之劑量 投予診斷放射性藥物。使用已知程序執行顯影。 含有磁共振顯影造影組分之本揭示之診斷劑可以與如 US-A-5,155,2 15 ； US-A-5,087,440 ； Reson. Med., 1986, 3, 808 ; 1988, 166, 835 ;及 βα心〇/O^y，1988, 166, 693中所述之其他MRI藥劑類似之方式來使用。通常，以 在每公斤體重約〇·〇1至約1.0毫莫耳範圍内之劑量，向患 者靜脈内投予造影劑之無菌水溶液。 對用作X射線造影劑而言，本揭示之診斷劑應通常具 有約1 mM至約5Μ，通常約0.1 Μ至約2Μ之重原子濃度。 200936169 藉由靜脈内注射投予之劑量 1.5 mmol/kg，通當的 Λ 在從約 0.5 mmol/kg 至 s 通常約 0.8 mm〇1/k 内。使用已知技術（通常為h2麵。丨心之範圍 顯影。 ‘”’射線電腦斷層攝影法）執行 含有超音波造影組分之 注射，以每公斤體重約10至：二：斷劑係藉由靜脈内 Μ 士私冰 3〇 ^反射聲波氣體之量或 藉由輸液，以約3 _g/min之速率來投予。可使用已知超 音波掃描技術執行顯影。 〇 本揭示之其他特徵將在下列例示性具體實例之据述過 程中變得明顯，該等具體實例給出本揭示之說明且不欲對 其加以限制。現將參考下列特定、非限制性實施例對本揭 不加以說明。熟習有機合成技術者可能知曉本揭示化合物 及/或診斷劑之其他合成路線。除非另外描述，否則本文中 所使用之試劑及中間物可購得或根據標準文獻程序來製 備。 虽藉由合成方法或藉由代謝方法（包括在人類或動物 體（活體内）進行之彼等方法或試管内進行之方法）製備 ❹ 時，本揭示意欲涵蓋具有式（I)之化合物。舉例而古，A 為由D -胺基酸殘基及第二D -胺基酸組成之肽之本揭示的化 合物可藉由以合成方式或活體内裂解較大序列（例如，由3 個胺基酸及D-胺基酸殘基組成之肽）來產生。 實施例1 2-{[2-({[#-({4-[((2/〇-2-胺基-4_苯基丁醢基胺基氧基） 曱基]苯基}曱基）胺曱醯基]甲基Η2·[雙（羧基曱基）胺基]乙 62 200936169 -- β 仗、胺基}乙酸，三氟乙酸鹽 . 基}胺基）乙基](羧基甲基）胺
,co2h ο r、 ho2c.^n^co2h
’ F3C 人 OH co2h A部分-製備沁（Μ#-羥基胺甲醯基）（1及）-3-苯基丙 基）（第三丁氧基）-甲醯胺 τ Η Βο〇ΗΝ^γΝΧ ❹ 在22°C下，歷經0.25 h’用（三甲基矽烷基）重氮甲烷 (6.00 111111〇1;3.00 1111：於丑12〇中之2.0]^溶液）逐滴處理 Boc-DHfe-OH( 1.40 g，5.00 mmol)於 4:1 CH2Cl2/MeOH( 25.0 mL )中之溶液。註彦.·食膺篪邀於汾。將所得黃色溶液再 攪拌0.25 h以確保完成甲基化；i?f= 〇.7，於i:1 m〇Ac/& 烧中。藉由逐滴添加冰AcOH消耗過量（三甲基碎烧基）重氮 甲烧’隨後在真空中移除所有揮發性物質。將粗酯再溶解 於MeOH(25.0 mL)中，冷卻至〇°C且用先前製備的η2Ν〇η· HC1 ( 1.04 g ’ 15.0 mmol)及 K〇H ( ! 68 g，3〇 〇 mm〇1)於
MeOH ( 25.0 mL)中之懸浮液處理；需要大孔套管針用於 轉移。隨後，將所得懸浮液緩慢溫至22C>c歷經3·5 h，此時 冰冷熔融，在22C下將懸浮液攪拌約〇75 h之時間段。用 濃HC1將懸浮液酸J卜空 u 于戍毆化至pH 4_5，隨後在真空中移除所 發性物質。將固體用甚 干伤熱EtOAc ( 5x10 mL )濕磨且經 63 200936169 由具有中等孔度之燒結玻璃漏斗藉由過j慮移除。收集所合 併之濾液且在真空中濃縮成灰白色粉末（及/= 〇.7，於9·1 CH2Cl2/MeOH中）。經由自熱EtOAc (約150 mL )中再、社 晶加以純化得到白色微晶固體（0.893 g，3.03 mmol ; 60.6%)。Mp 165.5-166.0〇C。NMR (DMSO-i/6, 300 MHz). δ 10.5 (1H, brs), 8.79 (1H, brs), 7.30-7.25 (2H, m) 7.19-7.14 (3H, m), 6.96 (1H, brd, J= 8.1 Hz), 3.82 (m dt,J= 7.5, 7.5 Hz), 2.66-2.45 (2H, m), 1.87-1.74 (2H, m) 1.39 (9H，s)。13C NMR (DMSO-A，75 MHz): δ 168.8 155.2， 141.3， 128.2， 125.7， 77.9， 51.8， 33.8， 31.6， 28.2。 C15H22N204 (M+Na)之 HRMS 計算值：317.1472。實驗值： 317.1466。藉由手性GLC分析確定產物之光學純度（99 9% D-高苯丙胺酸）。 B部分-製備#-{[4-(羥基甲基）苯基]甲基}丙-2-烯基氧 基甲醯胺
用 i-Pr2NEt ( 2.09 mL，12.0 mmol)處理 4-(胺基节基） 苯甲酸甲酯鹽酸鹽（1.01 g，5_00 mmol)於THF ( 50.0 mL) 中之懸浮液，隨後冷卻至〇°C。隨後經1〇 min添加氣甲酸 烯丙酯（638 μ!^，6.00 mmol)且在0°C下將所得懸浮液授 拌50 min。用H20 ( 50 mL)稀釋反應混合物’分離各層且 用Et20 ( 3x50 mL)洗滌水層。將經合併之THF及Et2〇溶 液經MgS04脫水，過濾且在真空中濃縮成白色固體（及p 0.5，於1:1己烷/EtOAc中），其在未經進一步純化之情況 64 200936169 \ 下用於後續還原步驟中。 • 將粗酯（理論值5.00 mmol)溶解於無水THF( 2〇 〇 中，冷卻至0。0且經〇.25 h，使用注射器泵，用LiAlH4( 5.00 mmol ; 5.00 mL於THF中之1 Μ溶液）逐滴處理。在 下將所得溶液攪拌〇.25 h以確保完全還原。藉由小心添加 Η20 ( 200 μΙ〇消耗過量LiAlH4。依次用15%Na〇H水溶液 ( 200 μΙ〇及出0 ( 600 μΙ〇處理所得白色懸浮液，且隨後 攪拌0.25 h成精細白色漿液。將所得混合物經由矽藻土墊 〇 過濾且在真空中濃縮。藉由矽石層析（ 40X185 mm)，使用 1:1 己烧/EtOAc 純化粗油（= 0.3 )。收集 430-680 mL 之 間的所洗提之主要產物且濃縮以得到白色結晶固體（0.923 g ’ 4.17 mmol ;歷經 2 個步驟 83.4%) 。Mp 80.0-81.0。(：。 JH NMR (CDC13, 300 MHz): δ 7.32 (2H, AB, JAB = 8.2 Hz), 7.26 (2H, AB, JAB = 8.2 Hz), 5.91 (1H, ddt, J = 17.2, 10.4, 5.6 Hz)，5.30 (1H，dq, J = 17·2, ι·4 Hz)，5.20 (1H，dq,
q J = 10.5，L3 Hz)，4·65 (2H，s)，4.58 (2H，brdt, / = 5.6，1.3 Hz), 4.34 (2H, brd, J = 5.7 Hz), 1.85 (1H, s) ° 13C NMR (CDCI3, 75 MHz): 6 156.3, 140.3, 137.8, 132.8, 127.7,
127.3，117.7，65.7，64.9，44.8。C12H15N03 (M+H)之 HRMS 計算值：222.1 125。實驗值：222 U24。 C部分-製備溴甲基）苯基]曱基}丙_2_烯基氧基 甲醯胺 Βτ^Ύ\ NH Alloc 將IB部分之產物（〇·664 g，3 〇〇瓜削丨）及CBr4 ( 1.19 65 200936169 g，3.60 mmol)於無水Ch2C12 ( 3〇 〇 mL)中之溶液冷卻至 ， 0〇C 且經 5 min 用 PPh3(〇9〇5 g, 3 45 麵〇1)逐份處理。. 在〇°C下10分鐘後，將溶液溫至饥，授摔2〇分鐘，隨· 後在真空中濃縮。藉由矽石層析（25χ17〇腿），使用3:2 己院/EtOAc純化粗殘餘物（i?/=〇 6，於1:1己烧/Et〇Ac中）。 收集95-185 mL之間的所洗提之主要產物且濃縮以得到白 色結晶固體（0.738 g，2.60 mmol ; 86.6%) 。Mp 80.0-82.0 C ° H NMR (CDC13, 300 MHz): 5 7·36 (2H，AA，BB，. = 8.2 Hz,乃’ =1.9 Hz)，7 26 (2H，aB, ^ = 8」HZ),❹ 5.92 (1H，ddt，/ = 17.2，10.4，5 6 HZ)，5.30 (ih，brd，= 17.0 Hz)，5·21 (1H，dq，J = 10.4，} 3 Hz)，4.59 (2H，brdt，/ =5.6, 1.2 Hz), 4.47 (2H, s), 4.36 (2H, d, J = 6.1 Hz) 〇 13C NMR (CDC13, 75 MHz): δ 156.2, 138.9, 137.1, 132.8, 129.4, 127.9, 1 17.8, 65.8, 44.7, 33.1 ° C12H14BrN02 (M+H) 之 HRMS 計算值：284.0281。實驗值：284.0280。 D部分-製備胺基甲基）苯基]甲氧 基}-2-[(第三丁氧基）羰基_胺基]_4_苯基丁醯胺，三氟乙酸鹽 ❹
用K2C〇3 ( 0.373 g，2.70 mmol)處理1A部分之產物 (0.662 g，2.25 mmol)於無水 DMF ( 9.00 mL )中之溶液 且冷卻至（TC。隨後添加一份1C部分（0.256 g，0.900 mmol) 且將所得懸浮液緩慢溫至22。(：隔夜，此時冰浴熔融。總計 66 200936169 . 13 h後，將反應混合物分配於EtOAc ( 150 mL )與Η20 ( 50 • mL )之間，同時轉移至分液漏斗中。分離各層且用飽和NaCl 水溶液（3x50 mL)洗滌EtOAc層，隨後經MgS04脫水， 過滤且在真空中濃縮成白色粉末，其在未經進一步純化之 情況下用於後續去保5蔓步驟中，及/ = 0.4，於1:1己烧/ E10 A c 中 〇 將粗氫草醯胺酸酯（理論值0.900 mmol)溶解於2:1
MeCN/H20 ( 9.00 mL)中’且在 22°C 下，依次用 51.2 mg ❹ TPPTS ( 90.0 μιηοΐ ; 10 mol% )、Et2NH( 233 pL，2.25 mmol ) 及 10·1 mg Pd(OAc)2 ( 45.0 μιηοΐ ; 5 mol %)處理。在 〇_5 h 内觀察到完全去保護。將號珀色溶液經由0.45 μιη Acrodisk 過遽，隨後藉由HPLC經Phenomenex Luna C18管柱（21.2 x250 mm)，使用含 〇· 1 % TFA 及 10% H20 之 0-40% MeCN 的1%/min梯度以20 mL/min直接純化。收集在32 min時洗 提之峰值主要產物且將其凍乾成白色粉末（158 mg，0.300 mmol ; 33.3%) 。4 NMR (DMSO-i/6, 600 MHz): δ 11.25 ❹ (1Η, brs), 8.20 (3H, brs), 7.44 (4H, brs), 7.27 (2H, dd, J = 7.6, 7.6 Hz), 7.17 (1H, t, / = 7.3 Hz), 7.15 (2H, d, J = 7.3 Hz), 7.08 (1H, brd, J = 7.6 Hz), 4.78 (2H, brs), 4.02 (2H, brs), 3.76 (1H, dt, J = 7.3, 7.1 Hz), 2.60-2.55 (1H, m), 2.50-2.45 (1H，m), 1.81-1.77 (2H，m)，1·39 (9H, s)。13C NMR (DMSO-d6, 151 MHz): δ 169.0, 157.8 (q, J = 31.1 Hz), 155.2, 141.2, 136.3, 133.8, 128.8, 128.7, 128.2, 125.8, 117.2, (q, J = 300 Hz), 78.1, 76.3, 51.9, 42.0, 33.5, 31.5, 67 200936169 28.2。C23H31N304 (M+H)之 HRMS 計算值：414.2387。實驗 值：414.2392 ° E 部分-製備 2-{[2-({[iV-({4-[((2i〇-2-胺基-4-苯基丁醯 基胺基氧基）甲基]_苯基}曱基）胺甲醯基]甲基}{2·[雙（羧基 甲基）胺基]乙基}胺基）乙基Η羧基甲基）胺基}乙酸，三氟乙 酸鹽
Ph
Ο 1 F3C OH
在 22°C 下，連續用 HOBt( 6.0 mg，39 /z mol )、i-Pr2Net (14 // L，78 " mol)及 HBTU ( 14.9 mg，39.2 以 mol) 處理2-·{雙[2·(雙{/γ茗三T差j真差浚羞7曱基}胺基）乙基]胺 基}乙酸（24.2 mg ’ 3 9.2 // mol ;關於DTPA及相關類似物 之合成及特性化之主要參考文獻參見：a) Williams，Μ. A.; Rapoport, H. J. Org. Chem. 1993, 58, 1 151 > b) Anelli, P. L.; Fedeli, F.; Gazzotti, 0.; Lattuada, L.； Lux, G.; Rebasti, F. CAem. 1999，/0，1 37 )於無水 DMF ( 3.27 mL ) 中之溶液。0.25 h後，使用套管將溶液轉移至i d部分之產 物（15.0 mg ’ 32.7 // mol)中且將所得溶液攪拌〇25 h。 為完成轉化，用 HBTU ( 7.43 mg，19.6 " mol)及 i-Pr2NEt (28.0 //L’ 161 /z mol)進一步處理溶液，攪拌 〇 25 h， 隨後分配於EtOAc與0.1M檸檬酸（各3〇mL)之間，同時 轉移至分液漏斗。分離各層且用EtO Ac ( 2x30 mL )洗滌水 層。將經合併之EtOAc層依次用0.1 μ檸檬酸及NaHC03 68 200936169 及NaCl之飽和水溶液（各3x30 mL)洗滌，隨後經MgS〇4 脫水、過濾且在真空中濃縮成無色油，其在未經進一步純 化之情況下用於後續去保護步驟中；埒==〇 4，於9: i CH2Cl2/MeOH 中。 將經保護共輛物（理論值32.7 // mol )溶解於二聘烧 (650 /z L )中，隨後在22〇C下依次用H20 ( 3 // 1 )及HC1 (2.60 mmol ; 0.650 mL於二聘烷中之4M溶液）處理。擾 拌所得淺黃色溶液且監測歷經4 h，在該時間期間，形成重 白色沈殿物。完全去保護之後，在N2流下移除揮發性物質 且將白色固體殘餘物再溶解於含〇.1〇/0 TFA之H2O(8.50 mL )中，隨後藉由 HPLC 經 Phenomenex Luna C1 8 管柱（21.2 X250 mm)，使用含 0· 1 % TFA 及 1 0% H20 之 0-40% MeCN 的1%/min梯度以20 mL/min直接純化。收集在25 min時洗 提之峰值主要產物且將其凍乾成白色粉末（22.8 mg，22.1 β mol ； 67.6%) 。4 NMR 心，300 MHz): 5 11.77 (1H, brs), 8.95 (1H, brt, J = 4.9 Hz), 8.35 (3H, brs), 7.40 (2H, AB, JAB = 8.0 Hz), Ί.2,2-1.21 (4H, m), 7.20 (1H, dd, J =7.4, 7.4 Hz), 7.13 (2H, AB, JAB = 7.2 Hz), 4.84 (2H, AB, J =11.6 Hz), 4.34 (2H, brd, J = 5.6 Hz), 4.25 (2H, s), 3.64 (1H, brs), 3.50 (8H, s), 3.38 (4H, brt, J = 5.6 Hz), 3.05 (4H, brt，《7 = 5.7 Hz), 2.55-2.50 (2H，m)，1.97-1.90 (2H，m)。13C NMR (DMSO-d6, 151 MHz): δ 172.7, 165.3, 164.8, 158.0 (q, J = 32.4 Hz), 140.2, 138.7, 134.3, 129.0, 128.5, 128.1, 127.3, 126.2, 1 16.8 (q, J = 298 Hz), 76.9, 54.3, 53.9, 52.2, 69 200936169 50.3, 48.6，42.1，32.8，30.3。CnHoNeOu (M+Na)之 HRMS 計算值：71 1.2960。實驗值：711.2964。藉由手性GLC分 析確定產物之光學純度（99.8% D-高苯基丙胺酸）。 實施例2 2-(7·{[ΑΓ-({4-[((2β)-2-胺基-4-苯基丁醯基胺基氧基）甲 基]苯基}甲基）胺甲醯基]甲基}-1，4,7,10-四氮雜-4,10-雙（羧 基甲基）環十二烷基）乙酸，三氟乙酸鹽
在 22°C 下’依次用 HOBt (29.0 mg，〇_ 190 mmol)、 HBTU( 71.9 mg，0.190 mmol )及 i-Pr2NEt( 40.8 //L，0.234 mmol)處理2-(l，4,7，10-四氮雜-4,7，10-參{[(第三丁基）氧基 羰基]甲基}-環十二烷基）乙酸（109 mg，0.190 mmol)於無 水DMF ( 1〇·〇 mL)中之溶液。〇·25 h後，用ID部分之產 物（0·158 mmol ; 5.80 mL 於 DMF 中之 0.027 Μ 溶液）處理 該溶液’且將所得溶液攪拌3 h。為完成轉化，用30 mol% 之活性醋進一步處理該溶液，攪拌〇25 h，隨後用EtOAc (75mL)稀釋’同時轉移至分液漏斗中。將Et〇Ac溶液用 0.1]^檸檬酸（3)<75 1111〇’接著如11(：〇3及化(：1之飽和水 溶液（各3x75 mL)洗滌，隨後經MgS〇4脫水、過濾且在 真空中濃縮成無色油，其在未經進一步純化之情況下用於 後續去保護步驟中。 200936169 將經保護共軛物理論值〇·158 mmol)溶解於二聘烧 (3.16 mL)中，隨後在22Ό下依次用H20 ( 15以L)及 HC1 ( 12.6 mmol ; 3.16 mL於二腭烷中之4M溶液）處理。
授拌所得淺黃色溶液16 h ’在該時間期間，形成重白色沈 澱物。完全去保護之後，在&流下移除揮發性物質且將白 色固體殘餘物再溶解於H2〇( 8.00 mL)中，隨後藉由HpLC 經 Phenomenex Luna C18 管柱（21.2x250 mm)，使用含 01% TFA 及 10% H20 之 0_40% MeCN 的 1%/min 梯度以 2〇 mL/min直接純化。收集在25 min時洗提之峰值主要產物且 將其來乾成白色粉末（43.0 mg，41.3私mol ; 26.1% )。4 NMR (DMSO-i/6, 600 MHz): δ 9.04 (1Η, brt, J = 6.0 Hz), 7.46 (2H, AB, JAB = 8.0 Hz), 7.38 (2H, AB, JAB = 8.0 Hz), 7.28-7.25 (3H, m), 7.20-7.16 (3H, m), 5.01 (2H, AB, JAB = 11.6 Hz), 4.47 (2H, brd, J = 5.7 Hz), 4.13 (1H, t, J = 6.6 Hz), 3.86 (4H, s), 3.85 (2H, s), 3.73 (2H, s), 3.16 (10H, brs), 3.08 (2H，brs)，2.81-2.76 (2H，m), 2.30-2.21 (2H，m)。13C NMR (DMSO-i/6, 151 MHz): δ 171.5, 165.3, 157.8 (q, J = 31.4 Hz), 140.2, 138.8, 134.3, 128.9, 128.5, 128.0, 127.4, 126.2, 117.1 (q, J = 299 Hz), 76.9, 54.8, 54.0, 53.1, 50.6, 50.4，50.2，48.8，42.0，32.8，30.3。C34H49N709 (M + H)之 HRMS 計算值：700.3665 ◊實驗值：700.3659 ° 實施例3 2-{[2-({[#-({4-[((2幻-2-胺基-4-苯基丁醯基胺基氧基） 曱基]-苯基}曱基）胺曱醯基]甲基} {2-[雙（羧基曱基）胺基]乙 71 200936169 基}胺基）乙基]-(羧基甲基）胺基}乙酸，三氟乙酸鹽
〇 ' C〇2H ho2c^n^co2h A部分-製備羥基胺甲醯基）（1幻-3-苯基丙 基）（第三丁氧基）-甲醯胺
在 22 C 下’相繼用 Na2C〇3 ( 2.54 g，24,0 mmol)及 _ 份 Boc20( 2.62 g，12.0 mmol )處理 H-Hfe-OH( 1.79 g，ι〇 〇 mmol )於 2:1 THF/H20 ( 50.0 mL)中之懸浮液。1 h 後，使 用0.1 M HC1將重懸浮液酸化至pH 3-4,且將所得均質溶液 轉移至分液漏斗中且用EtOAc ( 4x50 mL )洗滌。將經合併 之EtOAc洗滌物經MgSCU脫水，過濾且在真空中濃縮成無 色油，其在未經進一步純化之情況下用於後續反應中。 溶液再攪拌0_25 h以確保完成甲基化。 AcOH消耗過量（三甲基矽烷基）重氮甲烷， 在22°C下，歷經0.25 h，用（三曱基矽烷基）重氮甲烷 (12_0mm〇l; 6.00mL 於 Et2〇 中之 2〇M 溶液）逐滴處= 粗 B〇C-Hfe-OH (理論值 1〇_〇 匪〇1)於 4:i CH2ci2/Me〇H (50·0 mL)中之溶液。注彦.·逄以歲邀办汾。將所得黃色 藉由逐滴添加冰 隨後在真空中移 72 200936169 . 除所有揮發性物質。將粗酯再溶解於MeOH( 50 0 mL)中， . 冷卻至〇°c且用先前製備的h2n〇h.hc1(2.08 g，30』mmc>n 及 KOH (3.37 g ’ 60_0 mmol)於 Me0H (5〇 〇 mL)中之懸 浮液處理·，需要大孔套管針用於轉移。隨後將所得懸浮液 緩慢溫至22 C隔夜，此時冰浴熔融》丨4 h後，用濃HQ將 懸浮液酸化至pH 4-5 ’隨後在真空中移除所有揮發性物質。 將固體用若干份熱EtOAc(5xl〇mL)濕磨且藉由過遽，經 由具有中等孔度之燒結玻璃漏斗移除。收集經合併之濾液 且在真空中濃縮成灰白色粉末。經由自熱Et〇Ac (2〇〇 中再結晶加以純化得到白色微晶固體（147 g，4 99 mm〇i， 49.9%)。對該物質獲得之光譜資料與對1A部分之產物所 述之彼資料一致。 B部分-製備（2幻-#-{[4-(胺基甲基）苯基]甲氧 基卜2-[(第二丁氧基）羰基_胺基]_4_苯基丁醯胺，甲酸鹽
用無水 EtOH ( 7.00 mL )稀釋 k2C〇3 ( 〇 2〇7 g，i 5〇 mmol)於H20 ( 3.00 mL)中之溶液，隨後在22。〇下，用一 份3A部分之產物（0.442 g，1.50 mmol)處理。完全溶解 (10-15分鐘）之後，添加一份lc部分之產物（〇 284 g， 1.00 mmol )，且有力授拌所得懸浮液，需要快速撲拌速率 以確保溴化物之完全溶解。25分鐘内，溶液變渾濁且形成 重白色沈澱物；反應在！ h時完成。隨後用HA ( 4〇 mL ) 73 200936169 稀釋所得懸浮液且以具有中等孔度之燒結玻璃漏斗收集固 體。用H20及Et20 (各5x20 mL)洗滌固體，隨後在真空 中乾燥成白色粉末，其在未經進一步純化之情況下用於後 續去保護步驟中。 將氫草醯胺酸酯（〇_337 g，0.677 mmol )溶解於2:1 MeCN/H20( 6.77 mL )中且在 22°C 下，依次用 15.4 mg TPPTS (27·1 μιηοΐ ; 4 mol%) 、Et2NH ( 175 pL，1.69 mmol)及 3.0 mg Pd(OAc)2 ( 13·5 μηιοί ; 2 mol%)處理。在 1 h 内觀 察到完全去保護。用含有0.1% hco2h之H20將琥珀色溶 液稀釋至14 mL，隨後經由0.45 μιη Aero disk過遽，且藉由 HPLC 經 Phenomenex Luna C18 管柱（21.2x250 mm)，使 用含 0.1% HC02H 及 10% H20 之 10-50% MeCN 的 1%/min 梯度以20 mL/min純化。收集在17 min時洗提之峰值主要 產物且將其凍乾成白色粉末（0.229 g，0.498 mmol ; 49.8%)。對該物質獲得之光譜資料與對1B部分之產物所 述之彼資料一致。 C 部分-製備 2-{[2-({[#-({4-[((2<S)-2-胺基-4-苯基丁醯 基胺基氧基）甲基]-苯基}曱基）胺曱醯基]甲基}{2-[雙（羧基 曱基）胺基]乙基}胺基）乙基]-(羧基甲基）胺基}乙酸，三氟乙 酸鹽
在 22°C 下，依次用 HOBt ( 68.9 mg，0.450 mmol )、 200936169 z、Pr2NEt ( 131 pL，0.750 mmol)及 HBTU ( 0.171 g，0.450 mmol)處理2-{雙[2-(雙{[(第三丁基）氧基羰基]曱基}胺基） 乙基]胺基}乙酸（ 0.278 g，0.450 mmol)於無水DMF ( 3 00
mL )中之溶液。〇. 2 5 h後，使用套管將溶液轉移至3 b部分 之產物（0.138 g，0.300 mmol)中。將所得溶液攪拌〇5h， 隨後分配於EtOAc與0.1 Μ檸檬酸（各50 mL)之間，同 時轉移至分液漏斗中。分離各層且用EtOAc ( 2x50 mL )洗 滌水層。將經合併之EtOAc層依次用o.i μ擰檬酸及 NaHC〇3及NaCl之飽和水溶液（各3x5〇 mL)洗滌，隨後 經NaHC〇3脫水、過濾且在真空中濃縮成無色油，其在未經 進一步純化之情況下用於後續去保護步驟中。 將經保護共軛物（理論值0.300 mmol)溶解於二聘烷 (3.00 mL )中，隨後在22°C下依次用η20 ( 27 μΐ^)及HC1 (12.0 mmol; 3.00 mL於二聘烷中之4M溶液）處理。攪拌 所得淺黃色溶液15 h’在該時間期間，形成重白色沈澱物。 完全去保邊之後’在真空中移除揮發性物質且將白色固體 殘餘物再溶解於含有0.1% TFA之h2〇 (8 〇〇 mL)中，隨 後藉由 HPLC 經 Phenomenex Luna C18 管柱（21.2x250 mm)，使用含 〇.1% TFA 及 1〇0/〇 h2〇 之 〇_4〇〇/〇 MeCN 的 1%/min梯度以2〇1^/以11直接純化。收集在25min時洗提 之峰值主要產物且將其凍乾成白色粉末（〇181 g 〇.176 mmol; 58.5%) JHNMR(DMS0_‘6()() MHz): 5 1179 (1H, brs), 8.96 (1H, brt, J = 5.9 Hz), 8.37 (3H, brs), 7.39 (2H, AB, Jab = 8.1
Hz), 7.32-7.29 (4H, m), 7.20 (1H, brdd, 75 200936169 J = 7.3, 7.3 Hz), 7.13 (2H, AB, JAB = 7.1 Hz), 4.84 (2H, AB, · JAB = 11.8 Hz), 4.34 (2H, brd, J = 5.8 Hz), 4.25 (2H, brs), 3.65 (1H, brs), 3.50 (8H, s), 3.38 (4H, brt, J = 5.8 Hz), 3.05 (4H, brt, J = 5.9 Hz), 2.54-2.50 (2H, m), 1.96-1.91 (2H, m)° 13C NMR (DMSO-d6, 151 MHz): δ 172.7, 165.3, 164.8, 158.1 (q, J = 32.2 Hz), 140.2, 138.7, 134.3, 128.9, 128.5, 128.1, 127.3, 126.2, 1 16.9 (q, J= 299 Hz), 76.9, 54.3, 53.9, 52·2，50·2，48·7，42·1，32·8，30_3 o C32H44N6O11 (M+H)之 HRMS計算值：689.3 14卜實驗值：689.3147。藉由手性GLC Ο 分析確定產物之光學純度（99.0% L-高苯基丙胺酸）。 實施例4 2-({2-[({#-[6-((2及）-2-胺基-4-甲基戊醯基胺基氧基）己 基]胺曱醯基}曱基）{2-[雙（羧基甲基）胺基]乙基}胺基]乙 基}(羧基曱基）胺基）乙酸，三氟乙酸鹽
h2n
ο II F3C^OH
A部分-製備甲基磺酸6-(丙-2-烯基氧基羰基胺基）己酯 用 Et3N ( 4.06 mL，29.1 mmol)處理 羥基己基）丙 -2 -烤基氧基甲酿胺（2.55 g, 12.7 mmol ; Charreyre，M. T.;
Boullanger, Ρ.; Pichot, C; Delair, T.; Mandrand, B.; Llauro, 76 200936169 M. F. Mak. Chem. 1993, 194(1), 1 17-35 )於無水 CH2C12 (30_0 mL)中之溶液，隨後將其冷卻至〇°C。使用套管向 該溶液中轉移MsCl(15.2 mmol ; 20_0 mL於CH2C12中之 0 · 7 6 Μ溶液）丨完全轉化與完成添加同時。將所得溶液溫 至22°C，隨後用2 Μ ΝΗβΙ (50mL)處理且轉移至分液漏 斗中。分離各層且用CH2C12(3x50 mL )洗務水層。將合併 之洗滌物用20% NaCl水溶液洗滌，隨後經MgS04脫水，過 遽且在真空中濃縮成淺黃色油（3 · 2 g )，其在未經進一步 純化之情況下用於後續烷基化步驟中。1H NMR (CDC13, 300 MHz): 5 5.90 (1H, ddt, / = 17.2, 10.4, 5.6 Hz), 5.29 (1H, dq, J = 17.2, 1.6 Hz), 5.19 (1H, dq, J = 10.4, 1.3 Hz), 4.71 (1H, brs), 4.54 (2H, brd, J = 5.5 Hz), 4.20 (2H, t, / = 6.5
Hz), 3.17 (2H, brs), 2.98 (3H, s), 1.79-1.69 (2H, m), 1.55-1.29 (6H, m)。 B部分-製備ΛΓ_{6-[(第三丁氧基）羰基胺基氧基]己基} 丙-2-烯基氧基曱醯胺
BocHN^^^^^^NHAIloc 用 DBU ( 2.85 mL，19.1 mmol )處理]sf-Boc 羥胺（2.37 g，17.8 mmol)於無水Et20 ( 5.00 mL· )中之溶液，隨後冷 部至0。(：。借助於套管向該混合物中轉移4A部分之產物 (12.7 mmol ; 5.00 mL 於 Et20 中之 2.53 Μ 溶液）。隨後將 所得溶液緩慢溫至22〇C隔夜，此時冰浴熔融。17 h後，在 比流下移除Eho ’且將所得稠油攪拌a h以確保完全轉 77 200936169 化》該時間後’用EhO ( 20 mL )稀釋溶液，轉移至分液漏 : 斗中，隨後依次用2M NH4C1 ( 30 mL)及20% NaCl水溶 液（2x30 mL)洗滌。將所得Et20溶液經MgS04脫水，過 濾且在真空中濃縮成淺黃色油，藉由矽石層析（3:1己烷 /EtOAc ;及广0.5，於2:1己烷/EtOAc中）將其純化以得到 無色油（2.61 g，8.25 mmol ; 65.1%) » 4 NMR (CDC13, 600 MHz): δ 7.14 (1H, brs), 5.91 (1H} ddt, J= 17.2, 10.5, 5.7 Hz), 5.29 (1H, dq, 7 = 17.2, 1.6 Hz), 5.19 (1H, dq, J = 10.5, 1.4 Hz), 4.77 (1H, brs), 4.55 (2H, brd, J = 5.0 Hz), 3.83 (2H, O t, J = 6.5 Hz), 3.17 (2H, dt, 7 = 6.7, 6.4 Hz), 1.63-1.59 (2H, m)，1.52-1.47 (2H, m)，1.47 (9H，s), 1.42-1.31 (4H，m)。 C部分-製備//-[6·(胺基氧基）己基]丙_2-烯基氧基曱醯 胺，鹽酸鹽 HCI · 用 HC1 ( 16.0 mmol ; 8_00 mL 於 Et20 中之 2 Μ 溶液） 處理4Β部分之產物（2.61 g，8.25 mmol)，且在22。(：下將 〇 所得溶液攪拌5 h。經燒結玻璃漏斗收集所形成之重白色沈 澱物，隨後用Et：jO ( 3x8 mL)洗滌且在真空中乾燥至恆重 (1.02 g，4.04 mmol ; 48.9% )。所得物質不需要額外純化。 ]H NMR (DMSO-^6, 600 MHz): 5 10.95 (3H, brs), 7.15 (1H, brt,J= 5.5 Hz), 5.89 (1H, ddt, J= 17.2, 10.5, 5.2 Hz), 5.25 (1H, dq, J= 17.2, 1.8 Hz), 5.15 (1H, dq, J= 10.5, 1.6 Hz), 4.43 (2H, brd, J = 5.5 Hz), 3.98 (2H, t, J= 6.5 Hz), 78 200936169 2.97-2.93 (2H, m), 1.57-1.53 (2H, m), 1.38 (2H, tt, J = 7.1, 7.1 Hz), 1.31-1.22 (4H，m)。13C NMR (DMSO-i/6, 151 MHz): δ 155.8， 133.8， 116.7， 73.9， 64.0, 40.0， 29.2， 27.0， 25.7, 24.7。C1()H2()N2〇3 (M+Na)之 HRMS 計算值：239.1366。實 驗值：239.1363。 D部分-製備（2i〇-AK6-胺基己基氧基）-2-[(第三丁氧基） 羰基胺基]-4-甲基戊醯胺，三氟乙酸鹽
在 22C 下’依次用 HOBt(0.153g，1.00mmol)M，-Pi*2NEt (174 μί，1_00 mmol)及 HBTU ( 0.379 g，1.00 mmol)處 理 Boc-DLeu-OH ( 0.231 g，l.oo mmol)於 MeCN ( 4.00 mL) 中之溶液。0·25 h後，將該溶液用一份4c部分之產物（0.210 g，0_831 mmol)處理。將所得溶液攪拌丨h，隨後分配於 0 CH2C12與〇·1 M檸檬酸（各50 mL )之間，同時轉移至分液 漏斗中。分離各層且依次用0.1 Μ檸檬酸（2x5 0 mL)及
NaHC03及NaCl之飽和水溶液（3X5〇 mL)洗滌CH2C12溶 液，隨後經MgS〇4脫水、過濾且在真空中濃縮成無色油， 其在未經進一步純化之情況下用於後續去保護步驟中。 將粗氫草醯胺酸酯（理論值〇831 mm〇1)溶解於2:1
MeCN/H2〇(3.〇〇mL)中，且在饥下，依次用18 9呵 TPPTS(33.2 μιηοΐ; 4mol。/。）、Et2NH( 233 2 〇9韻〇1) 及 3.7 mg Pd(OAc)2 ( 16.5 μηι〇1 ; 2 福 ％)處理。在 〇 5 h 79 200936169 内觀察到完全去保護。經由0.45 μιη Acrodisk過濾破珀色溶 液’隨後藉由 HPLC 經 Phenomenex Luna C18 管柱（21.2x 250 mm)，使用含 0.1 % TFA 及 10% H20 之 0-40% MeCN 的1 %/min梯度以20 mL/min直接純化。收集在34 min時洗 提之峰值主要產物且將其凍乾成白色粉末（0.190 g，0.413 mmol ； 49.8% )。 E部分-製備2-({2·[({ΛΓ·[6_((2⑴_2_胺基·4-甲基戊醯基 胺基氧基）-己基]胺甲醯基}甲基）{2-[雙（羧基曱基）胺基]乙 基}胺基]乙基}(羧基曱基）-胺基）乙酸，三氟乙酸鹽
在 22°C 下’依次用 HOBt ( 18.4 mg，0.120 mmol )、 i-Pr2NEt( 3 5 pL，0.20 mmol)及 HBTU( 45.5 mg，0.120 mmol) 處理2-{雙[2-(雙{[(第三丁基）氧基羰基]甲基}胺基）乙基]胺 基}乙酸（74.0 mg，0.120 mmol)於無水 DMF ( 1.00 mL ) 中之溶液。0.25 h後’將該溶液用一份4D部分之產物（46.0 mg’0.100 mmol)處理。將所得溶液攪拌〇_5 h，隨後用EtOAc (50 mL )稀釋’用 〇·1 Μ 檸檬酸（3x30 mL )，0.1 M NaOH (3x30 mL)及飽和NaCl水溶液（30 mL)洗滌，隨後經 MgSCU脫水、過濾且在真空中濃縮成無色油，其在未經進 一步純化之情況下用於後續去保護步驟中。 將經保護共輛物（理論值〇· 1 〇〇 mmol )溶解於二聘烧 (0.500 mL)中，隨後在22°C下依次用H20 ( 2 μΙ〇及HC1 200936169 (2.00 mm〇1 ; 〇.5〇〇 mL於二腭烧中之4m溶液）處理。攪 拌所付淺黃色溶液15 h，在該時間期間，形成重白色沈澱 物。tc全去保護之後，在A流下移除揮發性物質且將白色 固體殘餘物藉由HPLC經Phen〇menex Luna C18管柱（21 2
x250 mm)，使用含 〇.1% TFA 及 1〇% h2〇 之 0·40〇/ο MeCN 的1 %/min梯度以20 mL/min直接純化。收集在20 min時洗 提之峰值主要產物且將其凍乾成白色粉末（52.0 mg，0.054 mmol ; 54.0%)。iH NMR 600 MHz): δ 11.68 (1Η, brs), 8.43 (1H, brt, J= 5.5 Hz), 8.26 (2H, brs), 4.13 (2H, s), 3.79 (2H, t,J = 6.6 Hz), 3.53 (1H, brs), 3.49 (8H, s), 3.34 (4H，brt，《/= 5.5 Hz)，3.11 (2H，td，6.9, 5·7 Hz), 3.03 (4H, brt, 5.9 Hz), 1.60-1.50 (5H, m), 1.43 (2H, tt, J =7.2, 7.2 Hz), 1.36-1.26 (4H, m), 0.89 (3H, ά, J = 6.3 Hz), 0.87 (3H，〇 6.0 Hz)。13C NMR (DMSO-A, 151 MHz): δ 172.7, 165.4, 164.4, 157.9 (q, J= 31.8 Hz), 117.1 (q, J= 3〇〇 Hz), 75.3, 54.3, 53.9, 52.1, 48.9, 48.6, 40.0, 38.7, 28.7, 27.4，26.1，24.9，23.7，22.2，22.0。CwHuNeOn (M + H)之 HRMS 計算值：621.3454。實驗值：621.3462。 實施例5 2-[(2-{[(#-{6-[(2i?)-2-胺基-3-(4-苯基苯基）丙醯基胺基 氧基]己基}胺甲醯基）甲基]{2-[雙（羧基甲基）胺基]乙基}胺 基}乙基）（羧基甲基）胺基]乙酸，三氟乙酸鹽 81 200936169
A部分-製備（2i?)-iV-(6-胺基己基氧基）_2_[(第三丁氧基） 幾基胺基]-3-(4-苯基苯基）丙酿胺，三氟乙酸鹽
Ph
在 22°C 下，依次用 HOBt( 0.153 g，1.00 mmol)、z-Pr2NEt (174 μί，1.00 mmol)及 HBTU ( 0.379 g，1.00 mmol)處 理 Boc-DBip-OH ( 0.231 g，1.00 mmol)於 MeCN ( 4.00 mL) 中之溶液。0.25 h後，將該溶液用一份4C部分之產物（〇 210 g，0.831 mmol )處理。將所得溶液攪拌1 h，隨後分配於 EtOAc與0.1 Μ檸檬酸（各5〇 mL)之間，同時轉移至分液 漏斗中。分離各層且將EtO Ac溶液依次用〇· 1 Μ檸檬酸（2
x50 mL)及 NaHC03 ( 3x50 mL)及 NaCl ( 50 mL)之飽和 水溶液洗務’隨後經MgS04脫水、過濾且在真空中濃縮成 白色固體’其在未經進一步純化之情況下用於後續去保護 步驟中。 將粗氫草醯胺酸酯（理論值〇.831 mm〇i)溶解於2:1 MeCN/H20 ( 3.00 mL)中’且在 22。匚下，依次用 18 9 mg TPPTS ( 33.2 μπιοί ; 4 mol% )' Et2NH ( 216 μί，2.09 mmol) 及 3.7 mg Pd(〇Ac)2 ( 16.5 μιηοΐ ; 2 mol%)處理。在 0·5 h 内觀察到元全去保護。經由〇 45 μιη Acrodisk過渡破珀色溶 82 200936169 液，隨後藉由 HPLC 經 Phenomenex Luna C18 管柱（21 ·2χ 250 mm)，使用含 0.1 % TFA 及 10% H20 之 10-50% MeCN 的1%/min梯度以20 mL/min直接純化。收集在35 min時洗 提之峰值主要產物且將其凍乾成白色粉末（0.140 g，0.246 mmol ； 29.6%)。4 NMR (DMSO-d6, 600 MHz): δ 11.06 (1H, brs), 7.70-7.60 (4H, m), 7.56 (2H, AB, JAB = 8.0 Hz), 7.44 (2H, dd, J = 8.0, 7.4 Hz), 7.33 (1H, brt, J = 7.4 Hz), 7.31 (2H, AB, JAB = 8.0 Hz), 7.06 (1H, brd, J = 8.2 Hz), 4.02-3.99 (1H, m), 3.68-3.59 (2H, m), 2.88 (2H, ABX, JAB = 13.5 Hz, JAX = 6.1 Hz, JBX = 9.3 Hz), 2.73 (2H, brs), 1.52-1.42 (4H，m)，1.31 (9H，s)，1.30-1.25 (4H，m) 〇 B 部分·製備 2-[(2-{[(AM6-[(2i?)-2-胺基-3-(4-苯基苯基） 丙醯基胺基氧基]-己基}胺甲醯基）曱基]{2-[雙（羧基甲基）胺 基]乙基}胺基}乙基）（羧基甲基）-胺基]乙酸，三氟乙酸鹽
Ο F3C 人 OH 在 22C 下，依次用 HOBt(18.4 mg，0.120 mmol)、 /-Pr2NEt( 35 kL，0_20 mmol)及 HBTU( 45.5 mg，0.120 mmol) 處理2-{雙[2-(雙{[(第三丁基）氧基羰基]曱基丨胺基）乙基]胺 基}乙酸（74.0 mg ’ 0.120 mmol)於無水 DMF ( 1.00 mL) 中之溶液。0.25 h後，將該溶液用一份5A部分之產物（57.0 mg，0.100 mmol)處理。將所得溶液攪拌0.5 h，隨後用EtOAc 83 200936169 (5〇mL)稀釋，用 Ο·1 M 檸檬酸（3x30mL)，0.1 MNaOH (3x30 mL)及飽和NaC1水溶液（3〇 mL)洗滌隨後經
MgS04脫水、過濾且在真空中濃縮成無色油，其在未經進 ’ 一步純化之情況下用於後續去保護步驟中。 將經保護共輛物（理論值0.100 mmol)溶解於二聘烷 (0.500 mL )中’隨後在22°C下依次用h20 ( 2 pL )及HC1 (2.00 mmol ; 0.500 mL於二聘烷中之4M溶液）處理。攪 拌所得淺黃色溶液15 h，在該時間期間，形成重白色沈澱 物。完全去保護之後，在&流下移除揮發性物質且將白色 ❹ 固體殘餘物藉由HPLC經Phenomenex Luna C1 8管柱（21.2 x250 mm)，使用含 〇.1〇/o TFA 及 10% h2〇 之 1〇-4〇〇/0 MeCN 的1 °/〇/min梯度以20 mL/min直接純化。收集在1 〇 min時洗 提之峰值主要產物且將其凍乾成白色粉末（35 〇 mg，32.6 μιηοΐ; 32·6%)。4 NMR (DMSO-i/6, 600 MHz)·· 5 11.47 (1H， brs), 8.43 (2H, brs), 8.40 (1H, brd, J = 5.5 Hz), 7.64-7.63 (4H, m), 7.47-7.44 (2H, m), 7.37-7.34 (1H, m), 7.30 (2H, AB, JAB = 7.8 Hz), 4.13 (2H, s), 3.79 (1H, brs), 3.63 (1H, ❹ ABX，J心=9.7 Hz, Αχ = 6.8 Hz), 3.53 (1H，ABX,乃5 = 9.7 Hz, JBX = 6.6 Hz), 3.49 (8H, s), 3.45 (4H, brt, J = 5.8 Hz), 3.09-2.99 (4H, m), 3.03 (4H, brt, J = 6.0 Hz), 1.37-1.32 (4H, m)，1.23-1.16 (4H，m)。13C NMR 151 MHz): δ 172.7, 164.3, 164.2, 157.9 (q, J = 31.8 Hz), 139.6, 139.0, 133.9, 130.0, 128.9, 127.4, 126.7, 126.4, 1 16.9 (q, J = 299 Hz), 75.3, 54.3, 53.8, 52.1, 51.5, 48.6, 38.7, 36.5, 28.6, 84 200936169 27.3, 26.0，24.8。CnHsoNeO" (M+H)之 HRMS 計算值： 731.3610。實驗值：731.3612。 實施例6 2-({2-[({#-[6-((2/〇-2-胺基-3-環己基丙醯基胺基氧基） 己基]胺甲醯基}甲基）{2-[雙（羧基曱基）胺基]乙基}胺基]乙 基}(羧基甲基）胺基）乙酸，三氟乙酸鹽
Ο A部分-製備（2i?)-iV-(6-胺基己基氧基）_2-[(第三丁氧基） 幾基胺基]-3 -環己基丙酿胺，三敗乙酸鹽
Ο :人OH Q 在22°C下，依次用 HOBt ( 55.1 mg » 0.360 mmol)、 卜Pr2NEt ( 125 pL ’ 0.720 mmol)及 HBTU ( 〇 137 g，〇 360 mmol)處理 Boc-DCha-OH( 0.163 g，0.360 mmol)於 CH2C12 (3.00 mL)中之溶液。0.25 h後，將該溶液用一份4C部分 之產物（75.8 11^’0.300 111111〇1)處理。將所得溶液攪拌111， 隨後在真空中移除所有揮發性物質。將粗氫草醯胺酸酯再 溶解於2:1 MeCN/H2〇(3.〇〇mL)中’且在2n：下依次 用 17.1 mg TPPTS ( 30·0 μηι〇ΐ ; 1〇 m〇1%)、Et2NH ( 78 ， 0.75 mm〇1)及 3.4 mg Pd(〇Ac)2( 15 μιη〇ι; 5 则1%)處理。 85 200936169 在1 h内觀察到完全去保護。用含有0.1% TFA之H20( 5.00 mL )稀釋所得黃色溶液，隨後經由0.45 μηι Acrodisk過滤， 且藉由 HPLC 經 Phenomenex Luna C18 管柱（21.2x250 mm)，使用含 0.1% TFA 及 10% H20 之 10-50% MeCN 的 1%/min梯度以20 mL/min直接純化。收集在38 min時洗提 之峰值主要產物且將其凍乾成白色粉末（77.7 mg，0.156 mmol ; 51.8%)。可在1H NMR光譜中偵側到少量TPPTS。 NMR (DMSO-d6t 600 MHz): δ 11.04 (1Η, brs), 7.71 (3H, brs), 6.84 (1H, brd, J = 8.1 Hz), 3.83-3.80 (1H, m), 3.73-3.67 (2H, m), 2.79-2.73 (2H, m), 1.87-1.45 (9H, m), 1-42-1.27 (5H, m), 1.36 (9H, s), 1.25-1.07 (4H, m), 0.87-0.78 (2H，m)。13C NMR (DM5O-i/6, 151 MHz): δ 169.1, 158.0 (q, J = 31.8 Hz), 15 5.1, 117.0 (qs J = 300 Hz), 77.9, 74.7, 49.7, 38.7, 33.5, 32.8, 32.0, 28.1, 27.4, 26.8, 26.0, 25.8, 25.6, 25.5, 24.8。C2〇H39N304 (M+H)之 HRMS 計 算值：386.3013。實驗值：386.3016。 B部分-製備2-({2-[({7V-[6-((2/〇-2-胺基-3-環己基丙醯 基胺基氧基）己基]-胺曱醯基}甲基）{2-[雙（羧基曱基）胺基] 乙基}胺基]乙基}(羧基甲基）-胺基）乙酸，三氟乙酸鹽 ^co2h co2h „co2h o
α
ο 〇 I h〇2c、
在 22°c 下，依次用 i-Pr2NEt( 10 μ!>，6 μιηοΐ)及 HBTU 86 200936169 • ( U.4 mg ’ 30*0 Mm〇l)處理 2-{雙[2-(雙{[(第三 丁基）氧基 . 羰基]曱基}胺基）乙基]胺基}乙酸（18.5 mg，30.0 μιηοΐ)、 HOBt ( 4.64.6 mg ’ 3 0.0 gm〇i)及 6Α 部分之產物（12.5mg， 25.0 μιηοΐ)於無水DMF ( 1_〇〇 mL )中之溶液。將所得溶液 攪拌0.25 h，隨後分配於Et〇Ac與〇丨μ檸檬酸（各3〇 mL) 之間’同時轉移至分液漏斗中。分離各層且用EtOAc ( 2x30 mL )洗蘇水層。將經合併之Et〇Ac層依次用0.1 Μ檸檬酸 及NaHC〇3及NaC1之飽和水溶液（各3x30 mL )洗滌，隨 後經MgS〇4脫水、過濾且在真空中濃縮成無色油，其在未 經進一步純化之情況下用於後續去保護步驟中。 將經保護共軛物（理論值25 〇 μιη〇1)溶解於二腭烷 (0_500 mL)中，隨後在22°C下依次用Η20 ( 3 μΙ〇及HC1 (2.00 mmol ; 〇·500 mL於二聘烷中之4Μ溶液）處理。攪 拌所得淺黃色溶液18 h，在該時間期間，形成重白色沈澱 物。完全去保護之後，在真空中移除揮發性物質且將白色 ❹ 固體殘餘物再溶解於含有0.1% TFA之H20 ( 8.20 mL)中， 隨後藉由 HPLC 經 Phenomenex Luna C18 管柱（21.2x250 mm)，使用含 0.1% TFA 及 10% h2〇 之 0-40% MeCN 的 1%/min梯度以20 mL/min直接純化。收集在28 min時洗提 之峰值主要產物且將其凍乾成白色粉末（7 3 mg，7.3 μπιοί; 29%) 〇 咕 NMR (DMSO-A，600 MHz):d 11.60 (1H， brs)，8.40 (1H, brs), 8.19 (3H, brs), 4.11 (2H, brs), 3.81-3.76 (2H, m), 3.55 (1H, brs), 3.49 (8H, s), 3.33 (4H, brs), 3.11 (2H, td, J = 7.0, 6.0 Hz), 3.02 (4H, brt, 5.8 87 200936169
Hz), 1.72 (1H, brd, J= 13.1 Hz), 1.67-1.49 (8H, m), 1.43 . (2H, tt, J= 7.6, 7.1 Hz), 1.37-1.24 (5H, m), 1.19-1.10 (3H, . m) ° 13C NMR (DMSO-i/6, 151 MHz): δ 172.7, 165.4, 157.7 (q3 J= 30.7 Hz), 117.2 (q, J= 300 Hz), 75.3, 54.3, 53.8, 52.1, 48.7, 48.4, 40.0, 38.7, 38.4, 32.8, 32.3, 32.2, 28.7, 27.4, 26_1, 25.7, 25.5, 25.4, 24.9-C29H52N6On (M+H)之 HRMS 計 算值：661.3767 ° 實驗值：661.3766 〇 實施例7 2-{[2-({[ΛΓ-({4-[3-((2Λ)-2-胺基-3-吲哚-3-基丙醯基胺 〇 基氧基）丙基]苯基}甲基）胺甲醯基]甲基}{2-[雙（羧基甲基） 胺基]乙基}胺基）乙基](羧基曱基）胺基}乙酸，三氟乙酸鹽
Α部分-製備3-{4-[(丙-2-烯基氧基羰基胺基）曱基]苯基} 〇 丙酸
用（2 五）·3_(4-氰基苯基）丙-2-稀酸（4.33 g，25.0 mmol) 於2:1 MeOH/28% NH3水溶液（300 mL)中之溶液裝填5〇〇 mL Parr瓶’隨後在22。〇下，用一份雷氏Ni( 5.00 g)處理。 用H2喷射所得懸浮液，隨後加壓至50 psi且維持5 h ;此
SS 200936169 時消耗約2當量Η，。陆m - 隨後用N2淨化谷器，且用額外雷氏錄 (Ranry Ni ) ( 2.5 at '、 g)裝填。重建Η2氣氛，且維持直至氣 體吸收停止’總共消耗約135 _。Α淨化容器且藉由經 由石夕藤土過渡移除催化劑。帛i:i Me〇H/H2〇 mL) 徹底洗務濾、餅且將經人1 + +古&丄Λ 灯、！合併之濾液在真空中濃縮成白色固 體。 將粗胺基酸（理論值25 〇mm〇1)懸浮於無水thf(25〇 mL)中，隨後用卜Pr2NEt ( 5.23 mL，30.0 mmol)處理。隨 後經10 min添加氣甲酸烯丙酯（3 19 mL，3〇 〇 丨）且 在22C下將所得懸浮液授掉15 h。將現有均質溶液用〇 ι m HC1 ( 250 mL)處理，隨後用Et〇Ac ( 1〇〇 mL)稀釋，同時 轉移至分液漏斗中。分離各層且用Et〇Ac ( 2χ1〇〇 mL)洗 滌水層。將經合併之EtOAc層經MgS04脫水，過濾且在真 空中濃縮成無色油，藉由矽石層析（4〇χ28〇 mm)，使用 95:5 CH2Cl2/MeOH(々=0.4)將該無色油純化。收集32〇_42〇 0 mL之間的所洗提主要產物且濃縮以得到白色粉末（2.93 g» 11.1 mmol； 44.5%) ° Mp 109.5-110.5°C ° !H NMR (CDC13, 600 MHz): δ 7.20 (2H, AB, JAB = 7.7 Hz), 7.16 (2H, AB, «Λο = 8.0 Hz)，5.91 (1H，ddt, «/ = 17.0，10.7，5·5 Hz)，5.29 (1H, brd, J = 17.0 Hz), 5.20 (1H, d, J = 10.2 Hz), 5.11 (1H, brs), 4.58 (2H, brd, J = 4.5 Hz), 4.32 (2H, brd, J = 5.7 Hz), 2.93 (2H，t，/ = 7.7 Hz)，2.64 (2H, t，J = 7.7 Hz)。13C NMR (CDCI3, 151 MHz): δ 178.2, 156.3, 139.5, 136.5, 132.8, 128.5, 127.7, 1 17.7, 65.7, 44.8, 35.5, 30.2 ° C14H17NO4 89 200936169 (M+Na)之 HRMS 計算值：2861〇5〇。實驗值：2861〇41。 B部分-製備iV-{[4-(3-羥基丙基）苯基]甲基}丙_2_烯基 氧基甲醯胺
將7A部分之產物（丨32 g, 5 〇〇 mmol)於無水THF( 25.0 mL)中之溶液冷卻至0〇c，且使用注射器泵經2〇 min用
LiA1H4 ( 10_0 mmol ; 1〇.〇 mL 於 THF 中之 1 Μ 溶液）逐滴 處理。在0°C下將懸浮液攪拌〇·5 h，隨後溫至22°C且維持 2.5 h。冷卻至〇°C後，藉由小心添加h2〇 ( 400 // L)消耗 過量LiAlH4，且依次用15% NaOH水溶液（400 " L)及 ΙΟ ( 1.20 mL)處理所得白色懸浮液，隨後攪拌〇 5 h成精 細白色漿液。藉由經由矽藻土過濾移除固體，用THF ( 5x 20 mL )洗滌且將經合併之濾液在真空中濃縮。藉由石夕石層 析（ 40x260 mm)，使用1:1戊烷/EtOAc (々=〇·2)純化粗 油。收集600-800 mL之間的所洗提主要產物且濃縮以得到 白色結晶固體（0.795 g，3.19 mmol ; 63.8% )。Mp 5 1.5-5 3.5 〇C。NMR (CDC13, 600 MHz): 5 7.18 (2H, AB, JAB = 7.9
Hz), 7.14 (2H, AB, JAB = 8.2 Hz), 5.90 (1H, ddt, J = 17.2, 10.4, 5.7 Hz), 5.28 (1H, brd, J = 17.0 Hz), 5.19 (1H, dq, J = 10.5, 1.2 Hz), 4.57 (2H, brd, J = 4.9 Hz), 4.31 (2H, brd, J = 5.8 Hz), 3.63 (2H, t, J = 6.4 Hz), 2.66 (2H, dd, J = 7.7, 7.7 Hz), 1.87-1.82 (3H, m) ° 13C NMR (CDC13, 151 MHz): δ 156.3, 141.1, 135.9, 132.8, 128.6, 127.5, 117.6, 65.6, 62.0 90 200936169 44.7，34·1, 31.6。C14H19N03 (M+Na)之 HRMS 計算值： 272.1257。實驗值：272.1263。 C部分-製備#-({一[3-(胺基氧基）丙基]苯基}甲基）丙-2-烯基氧基甲醯胺’鹽酸鹽
將7B部分之產物（1.25 g，5.00 mmol) 、2-羥基異吲 ❹ 0朵琳-1,3-二酮（0.979 g，6.00 mmol )及 PPh3 ( 1.64 g，6.25 mmol )於無水THF( 50·0 mL )中之溶液冷卻至〇°C且用DEAD (0.236 mL，1·50 mmol)逐滴處理以使得不存留橙色。隨 後，將溶液溫至22°C且經0.75 h用剩餘DEAD( 0.709 mL， 4.50 mmol )逐滴處理。在真空中濃縮因此獲得之淺黃色溶 液且藉由矽石層析，使用3:2— 1:1戊烷/EtOAc之梯度洗提 直接純化；埒=0.5 ’於1:1戊烷EtOAc中。將含有洗提份 之產物合併且濃縮成白色結晶固體，進一步藉由自EtOAc/ 〇 戊烷中再結晶將其純化以得到精細無色針狀物（1 ·37 g )。 儘管如此儘力，但物質仍污染有乙氧基_N_(乙氧基羰基胺基） 甲醯胺且因此直接用於後續去保護步驟中。
將粗鄰苯二甲醯亞胺（1.18 g)溶解於9:1 CHCl3/MeOH (30.0 mL)中’隨後在 22°C 下，用一份肼（0.530 mL，9.00 mmol)處理。5分鐘内，形成白色沈澱物；〇 25 h後，反應 完成。在真空中濃縮懸浮液且將所得固體物質用Et2〇 ( 5x 20 mL )濕磨，隨後藉由經由燒結玻璃漏斗過濾移除。隨後 用HC1 ( 8_〇〇 mmol ; 2.00 mL於二腭烷中之4 μ溶液）處 91 200936169 理濾液且收集所得沈澱物。進一步用Η2〇及Et2〇 (各3x30 : mL )洗務結晶物質’隨後在真空中乾燥至恆重（〇 345 g， 1.15 mmol; 95.3% )。Mp 187°C (dec)。4 NMRCDMSO-心，600 MHz): δ 11.03 (2H, brs), 7.72 (1H, brt, J= 5.8 Hz), 7.16 (4H, s), 5.90 (1H, dddd, J= 17.0, 10.6, 5.4, 5.1 Hz), 5.27 (1H，brdd，/= 17.2，1.3 Hz)，5.16 (1H, brd，《/= 10.2 Hz), 4.47 (2H, dt, J= 5.1, 1.5 Hz), 4.14 (2H, d, J= 6.1 Hz), 4.00 (2H, t, J= 6.5 Hz), 2.61-2.58 (2H, m), 1.89-1.84 (2H, m)° 13C NMR (DMSO-J6, 151 MHz): δ 156.1, 139.4, 137.4,❹ 133.7, 128.2, 127.0, 1 16.9, 73.4, 64.2, 43.4, 30.6, 28.9 °
Ci4H2〇N203 (m+H)之 HRMS 計算值：265.1547。實驗值： 265.1550 〇 D部分-製備（2i?)-iV-{3-[4-(胺基甲基）苯基]丙氧 基}-2-[(第三丁氧基）-羰基胺基]-3-吲哚-3-基丙醯胺，三氟 乙酸鹽
在 22C 下’依次用 HOBt(55.1 mg，0.360 mmol)、 i-Pr2NEt ( 125 pL，0.720 mmol)及 HBTU ( 〇_137 g，0.360 mmol)處理 Boc-DTrp-OH( 0.110 g，0.360 mmol)於 CH2C12 (3.00 mL )中之溶液。0.25 h後，將該溶液用一份7C部分 之產物（90.2 mg ’ 0.300 mmol)處理。將所得溶液授拌1 h， 隨後在真空中移除所有揮發性物質。將粗氫草醯胺酸酯再 92 200936169 . 溶解於2:1 MeCN/H20 ( 3.00 mL)中，且在22°C下，依次 v 用 17.1 mg TPPTS ( 30.0 μιηοΐ ; 10 mol% )、Et2NH ( 78 μί， 0.75 mmol )及 3.4 mg Pd(OAc)2( 15 μπιοί; 5 mol% )處理。 在1 h内觀察到完全去保護。用含有0.1% TFA之H20( 5.00 mL )稀釋所得黃色溶液，隨後經由0.45 μιη Acrodisk過遽， 且藉由 HPLC 經 Phenomenex Luna C18 管柱（21.2x250 mm)，使用含 0.1% TFA 及 10% H20 之 20-60% MeCN 的 1 %/min梯度以20 mL/min直接純化。收集在25 min時洗提 ® 之峰值主要產物且將其凍乾成白色粉末（28.7 mg，49.4 μηιοί; 16·5%)。4 NMR CDMSO-A, 600 MHz): δ 11.10 (1H, brs), 10.81 (1H, brs), 8.13 (3H, brs), 7.57 (1H, d, J = 7.7 Hz), 7.36 (2H, AB, JAB = 8.0 Hz), 7.32 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.26 (2H, AB, JAB = 8.0 Hz), 7.13 (1H, brs), 7.06 (1H, ddd, J = 7.2, 7.0, 0.8 Hz), 6.98 (1H, dd, J = 7.5, 7.2 Hz), 6.93 (1H, brd, J = 7.7 Hz), 4.02 (1H, td, J = 8.0, 6.5 Hz), 4.01-3.98 (2H, m), 3.70-3.59 (2H, m), 3.00 (1H, ABX, JAB = 14.1 Hz, JAx = 6.1 Hz), 2.90 (1H, ABX, JAB = 14.5 Hz, JBX = 8.5 Hz), 2.66-2.60 (2H，m)，1·73 (2H，brs), 1.33 (9H，s)。13C NMR (DMSO-i/6, 151 MHz): δ 168.6, 155.0, 142.1, 136.0, 131.3, 128.8, 128.6, 127.2, 123.7, 120.8, 1 18.4, 1 18.1, 111.2, 109.8, 78.0, 74.0, 52.9, 42.1, 31.0, 29.3, 28.1, 27.6。C26H34N404 (M+H)之 HRMS 計算值：467.2653。實驗 值：467.2649 ° E 部分-製備 2-{[2-({[#-({4-[3·((27?)-2-胺基-3-吲哚-3- 93 200936169 基丙醯基胺基氧基）-丙基]苯基}甲基）胺甲醯基]甲 基} {2-[雙（羧基甲基）胺基]乙基}胺基）-乙基](羧基曱基）胺 基} 乙酸，三氟乙酸鹽
Ο U F3C八OH 在 22°C 下，依次用 i-Pr2NEt ( 10 pL，6 μιηοΐ)及 HBTU (11_4 mg ’ 30.0 μηιοί)處理 2-{雙[2-(雙{[(第三 丁基）氧基 Ik基]甲基}胺基）乙基]胺基}乙酸（18.5 mg，30.0 μιηοΐ)、 HOBt( 4.6mg，30.0 μπιοί)及 7D 部分之產物（i4.5mg，25.0 μιηοΐ)於無水DMF ( 1.00 mL)中之溶液。將所得溶液授拌 0.25 h，隨後分配於EtO Ac與0.1 Μ檸檬酸（各30 mL· )之 間’同時轉移至分液漏斗中。分離各層且用Et〇Ac( 2χ3〇 mL) 洗滌水層。將經合併之Et0Ac層依次用〇丨M檸檬酸及 NaHC〇3及NaCl之飽和水溶液（各3χ3〇 mL)洗滌，隨後 經MgS〇4脫水、過濾且在真空中濃縮成無色油，其在未經 進一步純化之情況下用於後續去保護步驟中。 將經保護共輛物（理論值25.0 pm〇i)溶解於二聘烷 (〇.5〇0mL)中，隨後在2代下依次用Η2〇(3μΐ〇及腦 (2.00mmol; 0.500 mL於二腭烷中之4m溶液）處理。攪 拌所得淺黃色溶液18 h，在該時間期間，形成重白色沈澱 物。完全去保護之後，在真空中移除揮發性物質且將白色 固趙殘餘物再溶解於含有G.1%TFA2H2〇(請机）中， 94 200936169 隨後藉由 HPLC 經 Phenomenex Luna C18 管柱（21·2χ250 mm)，使用含 0.1% TFA 及 10% H20 之 10-50% MeCN 的 1 %/min梯度以20 mL/min直接純化。收集在19 min時洗提 之峰值主要產物且將其凍乾成白色粉末（3.4 mg，3.1 μιηοΐ; 12.5%)。4 NMR CDAfSO-心，600 MHz): δ 11.50 (1Η, brs), 11.01 (1H, brs), 8.87 (1H, brs), 8.26 (3H, brs), 7.59 (1H, d, J = 7.8 Hz), 7.36 (1H, d, J = 8.1 Hz), 7.19 (2H, AB, JAB = 8.1 Hz), 7.14 (2H, AB, JAB = 8.0 Hz), 7.09 (1H, dd, J =7.6, 7.4 Hz), 7.01 (1H, dd, J = 7.5, 7.3 Hz), 6.50 (1H, brs), 4.31 (2H, brd, J = 5.4 Hz), 4.19 (2H, brs), 3.73 (1H, brs), 3.64 (1H, ABXY, JAB = 9.6 Hz, 7AX = 6.6 Hz, JAY = 6.4
Hz), 3.57 (1H, ABXY, JAB = 9.6 Hz, JBX = 6.4 Hz, JBY = 6.3
Hz), 3.49 (8H, s), 3.35 (4H, brs), 3.17 (1H, ABX, JAB = 14.3 Hz, JAX = 7.2 Hz), 3.09 (1H, ABX, JAB = 14.3 Hz, JBx = 6.8 Hz), 3.03 (4H, brt, J = 5.2 Hz), 2.55 (2H, dd, J = 7.7, 7.6
Hz), 1.70-1.63 (2H, m)。13C NMR 151 MHz): δ 172.7, 165.0, 157.7 (q, J = 30.7 Hz), 140.2, 136.2, 135.7, 128.3, 127.4, 126.8, 124.6, 121.2, 1 18.5, 1 18.2, 1 17.2 (q5 J =301 Hz), 1 1 1.5, 106.7, 74.6, 54.3, 53.9, 52.2, 51.0, 48.7, 42.1，30.8，29.1，27.2。C35H47N70„ (M+H)之 HRMS 計算 值：742.3406。實驗值：742.3401。 實施例8 2-{[2-({[#-({4-[3-((2；?)-2-胺基_4_苯基丁 醯基胺基氧基） 丙基]苯基}甲基）胺甲醯基]甲基}{2_[雙（羧基甲基）胺基]乙 95 200936169 基}胺基）乙基](羧基甲基）胺基}乙酸，三氟乙酸鹽
A部分-製備（2Λ)-ΛΜ3-[4-(胺基甲基）苯基]丙氧 基}-2-[(第三丁氧基）羰基胺基]-4-苯基丁醯胺，三氟乙酸鹽
Ph Ο 在 22°C 下，依次用 HOBt ( 55.1 mg，0.360 mmol)、 “Pr2NEt ( 125 μι，0.720 mmol)及 HBTU ( 0.137 g，0.360 mmol )處理 Boc-DHfe-OH( 0.101 g，0.360 mmol )於 CH2CI2 (3.00 mL )中之溶液。〇·25 h後，將溶液用一份7C部分之 產物（90 ·2 mg，0.300 mmol )處理。將所得溶液搜拌1 h， 隨後在真空中移除所有揮發性物質。將粗氫草醯胺酸酯再 © 溶解於2:1 MeCN/H20 ( 3.00 mL)中，且在22°C下，依次 用 17.1 mg TPPTS ( 30.0 μιηοΐ ; 10 mol%)、Et2NH ( 78 pL， 0.75 mmol)及 3.4 mg Pd(OAc)2 ( 15 μιηοΐ ; 5 mol%)處理。 在1 h内觀察到完全去保護。用含有〇 1〇/〇 TFA之h20( 5.00 mL )稀釋所得黃色溶液，隨後經由〇 45 μιη Acrodisk過濾， 且藉由 HPLC 經 Phenomenex Luna C18 管柱（21.2x250 mm)，使用含 0.1% TFA 及 10% H20 之 30-70% MeCN 的 96 200936169 1 %/min梯度以20 mL/min直接純化。收集在25 min時洗提 之峰值主要產物且將其凍乾成白色粉末（48 ·2 mg，86.8 μιηοΐ; 28·9%)。4 NMR (DMSO-rf6, 600 MHz): 5 11.11 (1H, brs), 8.12 (3H, brs), 7.34 (2H, AB, JAB = 8.1 Hz), 7.28-7.25 (4H, m), 7.18-7.16 (3H, m), 7.06 (1H, brd, J = 7.8 Hz), 4.00-3.96 (2H, m), 3.77-3.70 (3H, m), 2.67 (2H, t, J = 7.6 Hz), 2.62-2.5Ί (1H, m), 2.52-2.47 (1H, m), 1.83-1.78 (4H, m)，1.38 (9H，s)。13C NMR (DMSO-i/6, 75 MHz): δ 168.8, 155.3, 142.1, 141.2, 131.4, 128.8, 128.6, 128.3, 125.8, 76.1, 74.2，51.9，42.0，33.5，31.5，31·0, 29.4，28.1。C25H35N304 (M+H)之 HRMS 計算值：442.2700。實驗值：442.2698。 B 部分-製備 2-{[2-({[#-({4-[3-((2i〇-2-胺基-4-苯基丁 醯基胺基氧基）-丙基]苯基}甲基）胺甲醯基]曱基[雙（羧 基甲基）胺基]乙基}胺基）-乙基](羧基甲基）胺基}乙酸，三氟 乙酸鹽 〇
° S co2h HOzC^N^GOjH
co2h ο F3C 人 OH
在 22C 下’依次用 i-Pr2NEt ( 1 0 pL，6 μιηοΐ )及 HBTU (11.4 mg，30.0 μπιοί)處理 2-{雙[2_(雙{[(第三丁基）氧基 羰基]甲基}胺基）乙基]胺基}乙酸（18.5mg，3〇〇μηι〇1): HOBt(4.6mg’ 30.0 μπιοί)及 8Α 部分之產物（13 9mg，25 〇 μπιοί)於無水DMF( 1.00 mL)中之溶液。將所得溶液攪拌 97 200936169 0.25 h ’隨後分配於EtOAc與0_1 Μ檸檬酸（各30mL)之 間，同時轉移至分液漏斗中。分離各層且用Et〇Ac( 2x30 mL ) 洗滌水層。將經合併之EtOAc層依次用〇·ι μ檸檬酸及 NaHC〇3及NaCl之飽和水溶液（各3x30 mL)洗滌，隨後 經MgS〇4脫水、過濾且在真空中濃縮成無色油，其在未經 進一步純化之情況下用於後續去保護步驟中。 將經保護共輛物（理論值25 ·0 μπιοί )溶解於二聘烧 (0.500 mL )中’隨後在22°C下依次用H20(3 pL)及HC1 (2.00 mmol ; 0.500 mL於二腭烷中之4M溶液）處理。挽 拌所得淺黃色溶液1 8 h，在該時間期間，形成重白色沈澱 物。完全去保護之後，在真空中移除揮發性物質且將白色 固體殘餘物再溶解於含有0.1% TFA之H20 ( 8.00 mL)中， 隨後藉由 HPLC 經 Phenomenex Luna C18 管柱（21.2x250 mm)，使用含 〇·1〇/0 TFA 及 10% H20 之 10-50% MeCN 的 1 %/min梯度以20 mL/min直接純化。收集在21 min時洗提 之峰值主要產物且將其凍乾成白色粉末（10.5 mg，992 μιηοΐ; 39.7% )。4 NMR (DMSO-c?6，600 MHz): 5 11.74 (1H，
brs), 8.89 (1H, brt, J = 5.8 Hz), 8.35 (3H, brs), 7.30 (2H, dd, J = 7.6, 7.3 Hz), 7.22-7.16 (8H, m), 4.30 (2H, brd, J = 5.5 Hz), 4.22 (2H, s), 3.83 (2H, dd, J = 6.4, 6.1 Hz), 3.67 (1H, brs), 3.49 (8H, s), 3.37 (4H, brt, J = 5.5 Hz), 3.04 (4H, brt, J = 5.7 Hz), 2.66 (2H, dd, J = 7.9, 7.6 Hz), 2.58 (2H, dd, J =8.4，8.2 Hz)，2.01-1.92 (2H, m), 1.87-1.82 (2H, m)。13C NMR {DMSO-d6, 151 MHz): δ 172.7, 165.1, 164.6, 157.9 200936169 (q, /= 31.7 Hz), 140.3, 140.2, 135.8, 128.5, 128.3, 128.0, 127.4, 126.2, 1 17.0 (q, J = 299 Hz), 74.8, 54.3, 53.9, 52.2, 50.3, 48.6, 42.1，32.8, 30.9, 30_4, 29_4。CwHoNeOu (M+H) 之 HRMS 計算值：717.3454。實驗值：717.3446。 實施例9 2-({2-[({^[6-((2/?)-2-胺基-4-苯基丁醯基胺基氧基）己 基]胺甲醯基}甲基）{2-[雙（羧基曱基）胺基]乙基}胺基]乙 基}(羧基甲基）胺基）乙酸，三氟乙酸鹽
A部分-製備（2i〇亦（6_胺基己基氧基）_2-[(第三丁氧基） 羰基胺基]-4-苯基丁醯胺，三氟乙酸鹽 ❹
Ph BocH
NH2
在 22C 下’依-欠用 jjOBt ( 55.1 mg，0.360 mmol )、 z-Pr2NEt ( 125 pL，0.720 mmol)及 HBTU ( 0.137 g，0.360 mmM)處理 Boc-DHfe_OH(〇1〇1 g，〇 36〇mm〇l)於 CH2Cl2 (3.00 mL)中之溶液。〇 25 h後將該溶液用一份4c部分 之產物（75_8 mg’ 〇·3〇〇 mmol)處理。將所得溶液攪拌i h， 隨後在真空中移除所有揮發性物質。將粗氫草醯胺酸酯再 溶解於2:1 MeCN/HW(3.GGmL)巾，且在饥下，依次 99 200936169 用 17.1 mg TPPTS ( 30.0 μιηοΐ ; 10 mol%)、Et2NH ( 78 pL， 0.75 mmol )及 3 ·4 mg pd(〇Ac)2( 15 μιηοΐ ; 5 mol% )處理。 在1 h内觀察到完全去保護。用含有〇 1% TFA之h20( 5.00 mL )稀釋所得黃色溶液，隨後經由0.45 μιη Acrodisk過渡， 且藉由 HPLC 經 Phenomenex Luna C18 管柱（21.2x250 mm)，使用含 0_1% TFA 及 10% H20 之 10-50% MeCN 的 1%/min梯度以20 mL/min直接純化。收集在32 min時洗提 之峰值主要產物且將其凍乾成白色粉末（37.8 mg，74.5 μιηοΐ ; 24.8%)。可在4 NMR光譜中偵側到少量TPPTS。 NMR {DMSO-d6, 600 MHz): δ 11.07 (1Η，brs)，7.77 (3H, brs), 7.26 (2H, dd, J = 7.6, 7.6 Hz), 7.18-7.15 (3H, m), 7.04 (1H, brd, J = 7.6 Hz), 3.77-3.70 (3H, m), 2.78-2.73 (2H, m), 2.62-2.57 (1H, m), 2.52-2.47 (1H, m), 1.82-1.75 (2H, m), 1.54-1.49 (4H, m), 1.38 (9H, s), 1.38-1.27 (4H, m)。13C NMR (DMSO-i/6, 151 MHz): ά 168.7, 158.2 (q, J= 32.0 Hz), 155.2, 141.23, 128.3, 128.2, 125.8, 1 16.9 (q, J= 293 Hz), 78.0, 74.8, 51.9, 38.7, 33.6, 31.5, 28.1, 27.2, 26.8, 25.5, 24.8。C21H35N304 (M+H)之 HRMS 計算值：394.2700。 實驗值：394.2698。 B部分-製備2-({2-[({尽[6-((2/〇-2-胺基-4-苯基丁醯基 胺基氧基）己基]-胺甲醯基}曱基）{2-[雙（羧基甲基）胺基]乙 基}胺基]乙基}(羧基曱基）-胺基）乙酸，三氟乙酸鹽 200936169
Ph
h2n^YK HOgC^N. Ο 在 22°C 下，依次用卜Pr2NEt( 10 pL，6 μιηοΐ)及 HBTU (11.4 mg，30_0 μηιοί)處理 2-{雙[2-(雙{[(第三 丁基）氧基 羰基]曱基}胺基）乙基]胺基}乙酸（18.5 mg，30.0 μηιοί)、 HOBt( 4.6mg，30.0 μιηοΐ)及 9Α 部分之產物（12.7mg，25.0 μτηοΐ)於無水DMF ( 1.00 mL)中之溶液。將所得溶液攪拌 0.25 h，隨後分配於EtOAc與0.1 Μ檸檬酸（各30 mL)之 間’同時轉移至分液漏斗中。分離各層且用EtOAc( 2x30 mL ) 洗滌水層。將經合併之EtOAc層依次用0.1 Μ檸檬酸及 NaHC03及NaCl之飽和水溶液（各3x30 mL)洗滌，隨後 經MgSCU脫水、過濾且在真空中濃縮成無色油，其在未經 進一步純化之情況下用於後續去保護步驟中。 將經保護共軛物（理論值25.0 μιηοΐ)溶解於二聘烷 ❹
广〇〇2^ ，N) co2h zCOgH
O U F3C 八 OH (0.500 mL)中’隨後在22°C下依次用Η20 ( 3 μ!〇及HC1 (2.00 mmol ; 0.500 mL於二腭烷中之4Μ溶液）處理。攪 拌所得淺黃色溶液1 8 h，在該時間期間，形成重白色沈澱 物。完全去保護之後，在真空中移除揮發性物質且將白色 固體殘餘物再溶解於含有0.1% TFA之H20 ( 8.00 mL)中， 隨後藉由 HPLC 經 Phenomenex Luna C18 管柱（21.2x250 mm) ’ 使用含 0.1% TFA 及 10% H2〇 之 〇_40% MeCN 的 1%/min梯度以20 mL/min直接純化。收集在27 min時洗提 之峰值主要產物且將其凍乾成白色粉末（1〇4 mg，1〇3 101 200936169 μιηοΐ; 41.2%)。4 NMR 心，600 MHz): 5 11.64 (1H, brs), 8.41 (1H, brt, J= 5.3 Hz), 8.31 (2H, brs), 7.30 (2H, dd, J = 7.6, 7.5 Hz), 7.21 (1H, dd, J = 7.4, 7.4 Hz), 7.18 (2H, d, J = 7.2 Hz), 4.13 (2H, brs), 3.84-3.76 (2H, m), 3.64 (1H, brs), 3.49 (8H, s), 3.34 (4H, brt, J = 4.9 Hz), 3.10 (2H} td, J =6.8, 6.0 Hz), 3.03 (4H, brt, J = 5.7 Hz), 2.58 (2H, dd, J = 8.4, 8.0 Hz), 2.01-1.93 (2H, m), 1.59-1.54 (2H, m), 1.45-1.40 (2H，m)，1.38-1.25 (4H，m)。13C NMR 151 MHz): δ 172.7, 165.0, 164.3, 157.7 (q, J= 31.4 Hz), 140.1, 128.5, 128.0, 126.2, 1 17.0 (q, /= 300 Hz), 75.4, 54.3, 53.9, 52.1, 50.2, 48.6, 38.7, 32.8, 30.3, 28.7, 27.4, 26.1, 24.9。 C3〇H48N60n (M+H)之 HRMS 計算值：669.3454。實 驗值：669.3446. 實施例10 · 2-[(2-{/YA^[4-((2i〇-2-胺基-4-甲基戊醯基胺基氧基）苯 基]曱基}胺甲醯基）曱基]{2-[雙（羧基曱基）胺基]乙基}胺基} 乙基）（羧基甲基）胺基]乙酸，三氟乙酸鹽
A部分-製備#-{[4-(胺基氧基）苯基]曱基}丙-2-烯基氧 基曱醯胺，鹽酸鹽 200936169 HCI . H2Nx
NHAIIoc 將#-[(4-羥基苯基）甲基]丙9 g w， -2-烯基氧基甲醯胺（2.07 g，H).0 mm〇1 ; _丽a，H.; 〇htake，N ; sMmizu, a ; j〇na， H.; Sato, H.; Nagano, R · 5 ，UshlJima, R.; Yamada, K.;
Hashizume, T.; Morishima, H. Med Chem ^ ❹
2000,川⑺，109-113)於無水Me〇H(2〇1紅）中之溶液 冷卻至 η：且用一份 K〇i-Bu(1.12 g，1〇 〇 mm〇1)處理。 將所得淺粉色溶液擾拌0.25h，隨後溫至22艽，維持〇25h 且在真空中濃縮。將固體再溶解於DMF (丨3 ·〇 mL )中，冷 卻至〇°C，隨後經5 min用新製備之胺基2,4,6_三甲基苯磺 酸 S曰（10.0 mmol ; 6.00 mL 於 DMF 中之 1.67M 溶液；（a) Carpino, L. A. J. Am. Chem. Soc. I960, 82, 3 133 〇 ( b )Krause, J- G. Synthesis 1972, 3, 140〇 ( c)Suits, J. Z.; Applequist, D. E·; Swart，D· J·丄 〇rg. CAew· 1983, 45, 5120)逐滴處理； 再使用DMF ( 2x0_50 mL)來量化轉移。〇 5 h後，用h20 100 mL)稀釋所得溶液，同時轉移至分液漏斗中，隨後
用EhCK 5x50 mL)洗滌。將經合併之Et20洗滌物經MgS04 脫水’過濾，隨後在22。(：下，用HC1 ( 4.00 mmol ; 1.00 mL 於二曙烷中之4 Μ溶液）處理。經具有精細孔度之燒結玻 璃漏斗收集所得板狀晶體，用Et20及戊烷（各5x20 mL) 洗膝’隨後在漏斗上乾燥至恒重（ 0.597 g，2.31 mmol ; 23.1〇/〇 ) 。NMR (DMSO-d6, 300 MHz): 5 7.74 (1H, brt, J = 6.0 Hz), 7.25 (2H, AA* BB’ , Jab = 8.8 Hz, J Aa = 2.5 Hz), 7.14 (2H, AA' BB’ , Jab = 8.8 Hz, J bb* = 2.5 103 200936169
Hz), 5.90 (1H, ddt, J = 17.2, 10.5, 5.4 Hz), 5.26 (1H, dq, J =17.3, 1.5 Hz), 5.16 (1H, dq, 10.4, 1.4 Hz), 4.47 (2H, dt, «/ = 5.3，1.5 Hz)，4.13 (2H，brd，·/ = 6.1 Hz)。13C NMR {DMSO-d6, 151 MHz): δ 156.0, 135.3, 133.7, 128.2, 1 16.9, 114.3，64.3，43.1。CnH14N203 (M+H)之 HRMS 計算值： 223.1077 ° 實驗值：223.1079 ° B部分-製備（2i?)-W[4-(胺基甲基）苯氧基]-2-[(第三丁 氧基）羰基胺基]-4-甲基戊醯胺，三氟乙酸鹽
在 22°C 下，依次用 z'-Pr2NEt ( 209 pL，1.20 mmol)及 HBTU( 0.228 g，0.600 mmol)處理 Boc-DLeu-OH( 0.139 g， 0.600 mmol )及 HOBt ( 91.9 mg，0.600 mmol )於 DMF ( 5.00 mL )中之溶液。1 〇 min後，將該溶液用一份l 〇A部分之產 物（0.129 g’ 0.500 mmol)處理。將所得溶液授拌17 h， 隨後再用HBTU ( 56.9 mg，0.1 50 mmol )處理以完成轉化。 1 h後，將溶液分配於EtOAc與0.1 Μ擰檬酸（各30 mL) 之間’隨後轉移至分液漏斗中》分離各層且用EtOAc ( 2x30 mL )洗滌水溶液。將經合併之EtOAc層依次用〇. 1 μ彳寧檬 酸及NaHC03及NaCl之飽和水溶液（各3x30 mL)洗蘇， 隨後經MgS〇4脫水、過濾且在真空中濃縮成無色油，其在 未經進一步純化之情況下用於後續去保護步驟中。 將粗氫草酿胺酸S旨（理論值0.500 mmol)溶解於2:1 200936169 • MeCN/H20 ( 5.00 mL)中，且在 22°C 下，依次用 28.4 mg • TPPTS( 50.0 μ mol ； 10 mol% ) ' Et2NH( 129 μί» 1.25 mmol ) 及 5.6 mg Pd(OAc)2 (25.0 μιηοΐ; 5mol%)處理。在 〇·5 h 内觀察到完全去保護。用含有0.1% TFA之H20 ( 3.00 mL) 稀釋所得玻珀色溶液，隨後經由0.45 μηι Acrodisk過濾，且 藉由 HPLC 經 Phenomenex Luna C18 管柱（21.2x250 mm )， 使用含 0.1% TFA 及 10% H20 之 10-40% MeCN 的 1%/min 梯度以20 mL/min直接純化。收集在23 min時洗提之峰值 ® 主要產物且將其凍乾成白色粉末（71.3 mg，0.153 mmol ; 30.6%) 。4 NMR 300 MHz): δ 12.11 (1Η, brs), 8.10 (3H, brs), 7.36 (2H, AB, JAB = 8.5 Hz), 7.17 (1H, brd, J = 7.8 Hz), 7.05 (2H, AB, JAB = 8.6 Hz), 4.00-3.90 (3H，m), 1.66-1.36 (3H，m)，i.4i (9H，s)，0.90 (3H，d, «/ = 6.4 Hz), 0.86 (3H, d，J = 6.5 Hz)。13C NMR 75 MHz): δ 169.8, 159.6, 155.5, 130.2, 127.6, 1 12.8, 78.2, 50.7，41.7，28·1，24.2，22.6，21.7。C18H29N304 (M+H-NH3) 之 HRMS 計算值：335·1965。實驗值：335 1969。 C部分-製備2-[(2-{，^{[4_((2/?)_2_胺基_4_曱基戊醯基 胺基氧基）-苯基]甲基}胺甲醯基）甲基]{2_[雙（羧基甲基）胺 基]乙基}胺基}-乙基）（¾基甲基）胺基]乙酸，三氟乙酸鹽
105 200936169 在 22°C 下’依次用 i-Pr2NEt ( 38 μί，0.22 mmol)及 HBTU ( 41.7 mg，0.110 mmol )處理 2-{雙[2-(雙{[(第三丁 基）氧基羰基]曱基}胺基）乙基]胺基}乙酸（67.9 mg，0.110 mmol )、HOB t ( 16.8 mg，0.110 mmol)及 10B 部分之產物 (46.5 mg ’ 0.100 mmol)於無水 DMF( 2.00 mL)中之溶液。 將所得溶液攪拌0.5 h，隨後分配於EtOAc與0.1 M檸檬酸 (各3 0 mL )之間，同時轉移至分液漏斗中。分離各層且用 EtOAc ( 2x30 mL )洗滌水層。將經合併之EtOAc層依次用 0.1 Μ擰檬酸及NaHC03及NaCl之餘和水溶液（各3x30 mL ) 〇 洗滌’隨後經MgS〇4脫水、過濾且在真空中濃縮成無色油， 其在未經進一步純化之情況下用於後續去保護步驟中。 將經保護共輛物（理論值0.110 mmol )溶解於二曜烧 (1.00 mL)中’隨後在22°C下依次用H20 ( 10 pL)及HC1 (4.00 mm〇i ; i_〇〇 mL於二聘烷中之4M溶液）處理。攪拌 所得淺黃色溶液15 h ’在該時間期間，形成重白色沈澱物。 完全去保護之後，在真空中移除揮發性物質且將白色固體 殘餘物再溶解於含有0.1% TFA之H20 ( 6.00 mL)中，隨 ❹ 後藉由 HPLC 經 Phenomenex Luna C18 管柱（21.2x250 mm)，使用含 0.1% TFA 及 10% H20 之 0-22% MeCN 的 1 %/min梯度以20 mL/min直接純化。收集在18 min時洗提 之峰值主要產物且將其束乾成白色粉末（30.8 mg，31.8 Mmol； 31.8%)〇 *H NMR (DMSO-i/6, 600 MHz): δ 12.70 (1H, brs), 8.90 (1H, brs), 8.41 (3H, brs), 7.26 (2H, AB, JAB = 8.4 Hz), 7.03 (2H, AB, JAB = 8.1 Hz), 4.30 (2H, brd, J = 5.2 Hz), 106 200936169 4.20 (2H, s), 3.81 (1H, brs), 3.50 (8H, s), 3.36 (4H, brt, J = 5.4 Hz), 3.04 (4H, brt, J = 5.8 Hz), 1.64 (3H, brs), 0.95 (3H, brd，·/ = 5.5 Hz), 0_92 (3H, brd，·/ = 5.5 Hz)。13C NMR {DMSO-d6, 151 MHz): δ 172.7, 166.4, 164.7, 158.2, 158.0 (q, J = 30.7 Hz), 132.8, 128.7, 1 17.1 (q, J = 300 Hz), 113.0, 54.3，53.9，52.2，49.0，48.7，41.7, 40.0，23.8, 22.2，22.0。 CwHuNeOu (M+H)之 HRMS 計算值：627.2986。實驗值： 627.2989 ° 實施例11 2-[(2-{/YiVV[4-((2i?)-2-胺基-4-苯基丁醯基胺基氧基）苯 基]甲基}胺甲醯基）甲基]{2-[雙（羧基曱基）胺基]乙基}胺基} 乙基）（羧基曱基）胺基]乙酸，三氟乙酸鹽
A部分-製備（2i〇-iV-[4-(胺基甲基）苯氧基]-2-[(第三丁 氧基）羰基胺基]-4·苯基丁醯胺，三氟乙酸鹽
在 22 C 下’依次用 i-PraNEt ( 209 pL，1.20 mmol)及 HBTU ( 0.228 g ’ 0.600 mmol)處理 Boc-DHfe-OH ( 0.168 g， 0.600 mmol )及 HOBt( 91.9 mg，0.600 mmol )於 DMF ( 5.00 107 200936169 mL)中之溶液。l〇 min後，將該溶液用一份ι〇Α部分之產 物（0.129 g，0.500 mmol)處理。將所得溶液攪拌17 h， 隨後分配於EtOAc與0.1 μ擰檬酸（各3〇 mL)之間，同 時轉移至分液漏斗中。分離各層且用Et〇Ac ( 2χ3〇 mL )洗 務水溶液。將經合併之Et0Ac層依次用〇丨M檸檬酸及 NaHCCh及NaCl之飽和水溶液（各3χ3〇 mL)洗滌，隨後 經MgSCU脫水、過濾且在真空中濃縮成無色油，其在未經 進一步純化之情況下用於後續去保護步驟中。 將粗氫草醯胺酸酯（理論值〇 500 mmol)溶解於2:1
MeCN/H20 ( 5.00 mL)中，且在 22。(：下，依次用 28.4 mg TPPTS( 50.0 μπιοί; 10 m〇l%)、Et2NH( 129 μ[，丄 25 mmol) 及 5.6 mg Pd(OAc)2 ( 25·0 μιηοΐ ; 5mol%)處理。在 0.5 h 内觀察到完全去保護。用含有〇.1〇/0 TFA之H20 ( 3·00 mL) 稀釋所得琥珀色溶液，隨後凍乾。將固體再溶解於l〇:l H2〇/MeCN ( 8·00 ml)中，經由 0.45 μπι Acrodisk 過渡且藉 由 HPLC 經 Phenomenex Luna C18 管柱（21.2x250 mm) ’ 使用含 0.1% TFA 及 10% H20 之 20-50% MeCN 的 1%/min 梯度以20 mL/min直接純化。收集在17 min時洗提之峰值 主要產物且將其凍乾成白色粉末（〇. 157 g，0.305 mmol ; 61.0%)〇 >H NMR 600 MHz): δ 12.11 (1H, brs), 8.10 (3H, brs), 7.36 (2H, AB, JAB = 8.5 Hz), 7.34 (1H, brd, J = 7.5 Hz), 7.28 (2H, dd, J = 7.7, 7.5 Hz), 7.20 (2H, AB, Jab = 7.5 Hz), 7.18 (1H, t, J = 7.2 Hz), 7.06 (2H, AB, JAB = 8.5 Hz), 3.96 (2H, brd, J = 5.1 Hz), 3.90-3.87 (1H, m), 200936169 . 2.70-2.65 (1H, m), 2.59-2.54 (1H, m), 1.93-1.87 (2H, m), 1.43 (9H，s)。13C NMR 151 MHz): δ 169.6, 159.6, 155.5, 141.0, 130.2, 128.3, 127.7, 125.9, 1 12.8, 78.3, 52.2, 41.6, 32·8, 31.5, 28.2。C22H29N304 (M+H)之 HRMS 計 算值：400.223 1。實驗值：400.2241。 B部分-製備2-[(2-{[(#-{[4-((2i?)-2-胺基-4-苯基丁醯基 胺基氧基）-苯基]甲基}胺曱醯基）甲基[雙（羧基曱基）胺 基]乙基}胺基}-乙基）（羧基曱基）胺基]乙酸，三氟乙酸鹽 ❹
在 22°C 下，依次用 LPr2NEt ( 25 pL，0.14 mmol)及 EDC ( 13.6 mg，71·1 μηιοί)處理 2-{雙[2-(雙{[(第三丁基） 氧基羰基]曱基}胺基）乙基]胺基}乙酸（47.9 mg , 77.6 μπιοί) 、HOBt ( 10.9 mg，71_1 μιηοΐ)及 11A 部分之產物 (33·2 mg，64.7 μπιοί )於無水 DMF ( 1.29 mL )中之溶液。 將所得溶液攪拌20 h，隨後分配於EtOAc與0· 1 M檸檬酸 (各30 mL)之間，同時轉移至分液漏斗中。分離各層且用 EtOAc ( 2x30 mL )洗滌水層。將經合併之EtOAc層依次用 〇·1 Μ檸檬酸、〇·ι M NaOH及飽和NaCl水溶液（各3x30 mL) 洗滌，隨後經MgSCU脫水、過濾且在真空中濃縮成無色油， 其在未經進一步純化之情況下用於後續去保護步驟中。 將經保護共軛物（理論值64·7 μιηοΐ)溶解於二聘烧 109 200936169 (0.650mL)中，隨後在22°C下依次用η2〇(6 μΙ〇及HC1 (2·60 mmol ’ 0·650 mL於一 0¾院中之4M溶液）處理。授 拌所得淺黃色溶液18.5 h’在該時間期間，形成重白色沈殿 物。完全去保護之後，在N2流下移除揮發性物質且將白色 固體殘餘物再溶解於含有0.1% TFA之h2〇( 8.00 mL)中， 隨後藉由 HPLC 經 Phenomenex Luna C18 管柱（21.2x250 mm)，使用含 0.1% TFA 及 10% H2〇 之 〇·3〇% MeCN 的 1%/min梯度以20 mL/min直接純化》收集在23 min時洗提 之峰值主要產物且將其凍乾成白色粉末（29.4 mg， 28.9?mol； 44.7%)〇 *H NMR (DMSO-i/6, 600 MHz): δ 12.79 (1H，brs)，8.92 (1H, brs)，8.56 (3H，brs)，7.32 (2H，dd, = 7.8, 7.1 Hz), 8.27 (2H, AB, JAB = 8.4 Hz), 7.23-7.21 (3H, m), 7.06 (2H, d, J = 7.6 Hz), 4.31 (2H, brd, J = 5.0 Hz), 4.23 (2H, s), 3.50 (8H, s), 3.38 (4H, brs), 3.05 (4H, brt, 7 = 5.4 Hz), 2.67 (2H, brs), 2.09 (2H, brs)〇 13C NMR (DMSO-rf6, 151 MHz): δ 172.7, 166.1, 164.6, 15 8.3, 158.2 (q, J = 32.9 Hz), 140.2, 132.8, 128.7, 128.6, 128.1, 126.3, 1 16.9 (q, J = 299 Hz), 1 13.0, 54.3, 53.9, 52.2, 50.4, 48.7, 41.8, 32.95 30.5。CnHuNeOH (M+H)之 HRMS 計算值：675.2984。實 驗值：675.2997 ° 實施例12 2-[(2-{/YiV-，[4-((2i〇-2-胺基-3-(2-萘基）丙醯基胺基氧 基）苯基]曱基}胺甲醯基）甲基]{2-[雙（羧基曱基）胺基]乙基} 胺基}乙基）（羧基甲基）胺基]乙酸’三氟乙酸鹽 200936169
A部分-製備（2及）-#-[4-(胺基曱基）苯氧基]-2-[(第三丁 氧基）羰基胺基]-3-(2-萘基）丙醯胺，三氟乙酸鹽
在 22°C 下，依次用 i-Pr2NEt ( 209 pL，1.20 mmol)及 HBTU ( 0.228 g，0.600 mmol )處理 Boc-DNal-OH ( 0.189 g， 0.600 mmol)及 HOBt( 91.9 mg，0.600 mmol)於 DMF( 5.00 mL )中之溶液。10 min後，將該溶液用一份10 A部分之產 物（0.129 g，0.500 mmol)處理。將所得溶液攪拌17 h， 隨後再用HBTU ( 5 6.9 mg，0.150 mmol)處理以完成轉化。 1 h後，將溶液分配於EtOAc與0.1 Μ擰檬酸（各30 mL) 之間，隨後轉移至分液漏斗中。分離各層且用EtOAc ( 2x30 mL )洗滌水溶液。將經合併之EtOAc層依次用0.1 Μ檸檬 酸及NaHC03及NaCl之飽和水溶液（各3x30 mL)洗滌， 隨後經MgS04脫水、過濾且在真空中濃縮成無色油，其在 未經進一步純化之情況下用於後續去保護步驟中。 將粗氫草醯胺酸酯（理論值0·500 mmol)溶解於2:1 MeCN/H20 ( 5.00 mL)中，且在 22°C 下，依次用 28.4 mg TPPTS( 5 0.0 μιηοΐ; 10 mol%)、Et2NH( 129 pL，1.25 mmol) 111 200936169 及 5.6 mg Pd(OAc)2 ( 25.0 μηιοί ; 5mol%)處理。在 0.5 h 内觀察到完全去保護。用含有0.1% TFA之H20 ( 3.00 mL) 稀釋所得琥珀色溶液，隨後凍乾。將固體再溶解於1:1 H20/MeCN ( 8.00 ml)中，經由 〇_45 μιη Acrodisk 過濾且藉 由 HPLC 經 Phenomenex Luna C18 管柱（21.2x250 mm)， 使用含 0.1% TFA 及 10% H20 之 30-60% MeCN 的 1%/min 梯度以20 mL/min直接純化。收集在12 min時洗提之峰值 主要產物且將其凍乾成白色粉末（0.115 g，0.209 mmol ; 41.9%) ° !H NMR (DMSO-J6, 600 MHz): δ 12.08 (1H, s), 8.10 (3H, brs), 7.89 (1H, d, J = 7.5 Hz), 7.86 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.83 (1H, d, J = 7.5 Hz), 7.76 (1H, s), 7.51-7.47 (2H, m), 7.45 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.40 (1H, brd, J = 7.7 Hz), 7.21 (2H, AB, JAB = 8.3 Hz), 6.86 (2H, AB, JAB = 8.5 Hz), 4.28-4.24 (1H, m), 3.92 (2H, brs), 3.14 (1H, ABX, JAB =13.6 Hz, JAX = 6.7 Hz), 3.06 (1H, ABX, JAB = 13.3 Hz, = 8.8 Hz), 1.35 (9H, s)。13C NMR (DMSO-i/6, 151 MHz): δ 168.8, 159.4, 155.3, 135.1, 132.9, 131.9, 130.1, 127.6, 127.6, 127.6, 127.5, 127.4, 126.0, 125.5, 1 12.7, 78.3, 53.8, 41.6, 36.9, 28.1。C25H29N304 (M + H-NH3)之 HRMS 計算值： 419.1965。實驗值：419.1967。 B 部分-製備 2-[(2-{[(N-{[4-((2i〇-2-胺基-3-(2-萘基）丙 醯基胺基氧基）-苯基]曱基}胺甲酿基）甲基]{2-[雙（羧基曱基） 胺基]乙基}胺基}-乙基）（羧基甲基）胺基]乙酸，三氟乙酸鹽 200936169
在 22°C 下’依次用 i-Pr2NEt ( 38 μί，〇·22 mmol)及 HBTU ( 41.7 mg ’ 0.110 mmol )處理 2-{雙[2-(雙{[(第三丁 基）氧基羰基]甲基}胺基）乙基]胺基}乙酸（67.9 mg，o.iio mmol)、HOBt ( 16.8 mg，0.110 mmol)及 12A 部分之產物 (54.9 mg ’ 〇_ 100 mmol )於無水 DMF( 2.00 mL )中之溶液。 ❹ 將所传溶液授样〇.5h’隨後分配於EtOAc與〇· 1 μ檸樣酸 (各30 mL)之間，同時轉移至分液漏斗中。分離各層且用 EtOAc ( 2x30 mL)洗滌水層。將經合併之Et0Ac層依次用 〇·1 Μ檸檬酸及NaHC03及NaCl之飽和水溶液（各3χ3〇 mL) 洗滌，隨後經MgSCU脫水、過濾且在真空中濃縮成無色油， 其在未經進一步純化之情況下用於後續去保護步驟中。 將經保護共軛物（理論值0.100 mmol)溶解於二聘燒 (1.00 mL)中，隨後在22°C下依次用H20 ( 1〇 0)及HC1 ❹ （4.00 mmol ; 1.00 mL於二聘烷中之4M溶液）處理。授拌 所得淺黃色溶液15 h ’在該時間期間，形成重白色沈澱物。 元全去保瘦之後’在N2流下移除揮發性物質且將白色固體 殘餘物再溶解於含有〇.1% TFA之H20 ( 8.00 mL)中，隨 後藉由 HPLC 經 Phenomenex Luna C18 管柱（21.2x250 mm) ’ 使用含 〇.1% TFA 及 1〇% h2〇 之 5_3〇% MeCN 的 1 °/〇/min梯度以20 mL/min直接純化。收集在2〇 min時洗提 之峰值主要產物且將其凍乾成白色粉末（4〇 5 mg，38 5 μηιο1；38.5%)〇1Η NMR (DMSO-rf65 600 ΜΗζ): δ 12.49 (1Η. 113 200936169 brs), 8.84 (1H, brt, J = 5.1 Hz), 8.63 (2H, brs), 7.98-7.95 . (2H, m), 7.89-7.86 (1H, m), 7.77 (1H, brs), 7.57-7.54 (2H, m), 7.45 (1H, brs), 6.85 (2H, AB, JAB = 8.2 Hz), 6.50 (2H, AB, JAB = 7.6 Hz), 4.20 (2H, s), 4.21-4.15 (3H, m), 3.51 (8H, s), 3.38 (4H, brt, J = 5.5 Hz), 3.35-3.31 (1H, m), 3.26-3.22 (1H，m)，3.05 (4H，brt, ·/ = 5.7 Hz)。13C NMR (DMSO-i/e, 151 MHz): δ 172.7, 164.6, 158.1 (q, J = 31.8 Hz), 157.8, 133.0, 132.4, 132.3, 132.2, 128.4, 128.3, 128.3, 127.6, 127.6, 127.3, 126.3, 126.0, 1 17· 1 (q，= 299 Hz)， 〇 1 12.6, 54.3, 53.8, 52.2, 51.6, 48.7, 41.7, 37.0。CnHolsUOu (M + H)之 HRMS 計算值：675.2984。實驗值：675.2980。 實施例13 2-{[2-({ [7V-( {4-[2-((2/?)-2-胺基-4 -甲基戊醢基胺基氧基） 乙基]苯基}甲基）胺甲醯基]曱基}{2-[雙（羧基甲基）胺基]乙 基}胺基）乙基](羧基甲基）胺基}乙酸，三氟乙酸鹽
A部分-製備甲氧基-iV-甲基（4-{[(苯基甲氧基）羰基 胺基]-甲基}苯基）甲醯胺
在 22°C 下’依次用 i-Pr2NEt ( 4.87 mL，28.0 mmol )及 EDC ( 3.22 g，16·8 mmol)處理4-{[(苯基曱氧基）幾基胺基] 114 200936169 甲基}苯甲酸（3.99 g，14.0 mmol; Groves，K.; Wilson，A. J.; Hamilton, A. D. J. Am. Chem. Soc. 2004, 126(40), 12833-12842.)及 HOBt (2.57 g，16.8 mmol)於無水 DMF (70.0 mL )中之溶液。0.25 h後’將該溶液用一份甲氧基 曱基胺鹽酸鹽（1.64 g，16.8 mmol )處理。將所得混合物擾 拌1 h，隨後分配於EtOAc與0.1 Μ檸檬酸（各1〇〇 mL) 之間，同時轉移至分液漏斗中。分離各層且用EtO Ac ( 2x50 mL )洗務水層。將經合併之EtOAc層依次用〇· 1 Μ檸檬酸、 0.1 M NaOH及飽和NaCl水溶液（各3x50 mL)洗滌，隨後 經MgSCU脫水、過濾且在真空中濃縮。藉由矽石層析（40 x250 mm)，使用1:1—3:7戊烷/EtOAc之梯度洗提（々= 0.3，於1:1己烷/EtOAc中）進行純化得到呈無色油狀之純 物質（3.94 g ’ 12.0 mmol ; 85.9% ) 。4 NMR (CDC13, 300 MHz): δ 7.63 (2H, ΛΑ* BB* , JAb = 8.3 Hz, J ΑΑ· =1.9 Hz), 7.36-7.27 (7H, m), 5.20 (1H, brs), 5.13 (2H, s), 4.40 (2H，brd, «/ = 6.0 Hz)，3.52 (3H，s)，3.33 (3H, s)。13C NMR (CDC13, 75 MHz): 6 169.5, 156.4, 141.1, 136.4, 133.2, 128.6， 128.5， 128.1, 128.1, 126.9, 66.9, 61.0, 44.8, 33.7。C18H20N2〇4 之 HRMS 計算值：329·1496。實驗值： 329.1497。 B部分-製備乙醯基苯基）曱基](苯基甲氧基）甲醯 胺
將13A部分之產物（3.28 g，10.0 mmol)於無水THF 115 200936169 (100 mL)中之溶液冷卻至0°c，且經0.25 h用MeU( 30.0 mmol ; 10.2 mL於Et20中之2.94 Μ溶液）逐滴處理；在添 加期間，形成重白色沈澱物。0.5 h後，用濃HC1於無水Et〇H 中之溶液（5:95 v/v ; 100 mL )處理所得懸浮液，隨後用Et2〇 及飽和NaCl水溶液（各100 mL)稀釋，同時轉移至分液漏 斗中。分離各層且用EhO ( 2x50 mL)洗滌水層。將經合併 之Et20層進一步用飽和NaCl水溶液（3x100 mL)洗滌， 隨後經MgSCh脫水，過濾且在真空中濃縮。藉由矽石層析 ( 40x300 mm)，使用1:1己烧/EtO Ac純化粗物質。收集 300-500 mL之間的所洗提主要產物，且濃縮成非晶形白色 粉末，將其自Et20/戊烷中再結晶以得到精細無色針狀物 (1 ·57 g，5.54 mmol ; 55.6% )。Mp 101.0-103.0。。。4 NMR (CDC13, 300 MHz): δ 7.90 (2H, AB, JAB = 8.3 Hz), 7.34 (7H, brs), 5.22 (1H, brs), 5.13 (2H, s), 4.40 (2H, brd, J = 6.2 Hz)，2.57 (3H，s)。13C NMR (DMSO-心，151 MHz): δ 197.6，156.4，143.9，136.4，136.3，128.7，128.5, 128.2, 128.1，127.4, 67.0, 44.7, 26.6。C17H17N03 (M+H)之 HRMS 計算值：284.1281。實驗值：284.1280。 C部分-製備2-(4-{[(苯基曱氧基）羰基胺基]甲基}苯基） 乙酸甲酯
Me02C"^Nf^| 在 22°C 下，依次用 AgN03 ( 1.56 g，9_18 mmol)及 I2 (1.17 g，4_61 mmol )處理 13B 部分之產物（1.24g，4·38 mmol)於 3:1 MeOH/HC(OMe)3 ( 28.0 mL)中之溶液。將所 200936169 得溶液溫至68°C且在回流下維持2 冷卻至22t後經 由燒結玻璃漏斗過遽懸浮液且使濾液分配於Et2〇與H2〇 (各50 mL)之間，肖時轉移至分液漏斗中。分離各層且2用 Et2O(2X50 mL)洗滌水層。將經合併之以2〇層經MgS〇4 脫水，過濾且在真空中濃縮成白色固體，其在未經進一步 純化之情況下用於後續還原步驟中。lH NMR (CDci3, 3㈧ MHz): 5 7.87-7.80 (5H, m), 7.23 (4H, s), 5.13 (2H, s),
5.04 (1H，brs)，4·36 (2H，brd，j = 5 9 Hz)，3 68 (3H，s)， 3.60 (2H，s)。 ’ ’ D部分-製備Λ/Ύ[4·(2-羥基乙基）苯基]甲基}(苯基甲氧 基）甲醯胺 s^NHCbz 將13C部分之產物（1.20 g，3.83 mm〇1)於無水THF (38.3 mL)中之溶液冷卻至（TC，且經1〇 min用UA1H4 (3.83 mmol ; 3.83 mL於THF中之1 μ溶液）逐滴處理。 在0°C下將所得溶液攪拌0.25 h以確保完全還原。藉由小心 添加H20 ( 145 μΐ)消耗過量LiAlH4。依次用15% NaOH水 溶液（145 μΙ〇及H20 ( 435 μΙ〇處理所得白色懸浮液，隨 後攪拌0.25 h成精細白色漿液。將所得混合物經由矽藻土 墊過濾且在真空中濃縮。藉由矽石層析，使用1:1己烧 /EtOAc純化粗油以得到白色固體（0·67〇 g，2.35 mmol ; 61.3%)° !H NMR (CDC13j 600 MHz): δ 7.36-7.29 (5H, m), 7.23 (2H, AB, JAB = 7.3 Hz), 7.19 (2H, AB, JAB = 7.7 Hz), 5.13 (2H, s), 5.03 (1H, brs), 4.36 (2H, brd, J = 5.5 Hz), 117 200936169 3.84 (2H, t, J = 6.6 Hz), 2.85 (2H, t, J = 6.6 Hz), 1.46 (1H, brs)。C17H19N03 (M+Na)之 HRMS 計算值：308.1257。實驗 值：308.1257 ° E部分-製備#-({4·[2-(1，3-二側氧基異吲哚啉_2_基氧基） 乙基]苯基}甲基Η苯基甲氧基）甲醯胺
NHCbz 將13D部分之產物（0.300 g，1.05 mmol )、2-羥基異 〇 0弓卜朵琳-1，3-二酮（0.206 g，1.26 mmol )及 PPh3 ( 0.414 g， 1 ·58 mmol)於無水THF ( 10.5 mL )中之溶液冷卻至〇。〇且 用DEAD ( 0.224 mL，1.42 mmol)逐滴處理以使得不存留 橙色。將因此獲得之淺黃色溶液立即溫至22。(：，在真空中 濃縮且藉由石夕石層析’使用2:1 — > 1:1己烧/EtO Ac之梯度 洗提直接純化；=0.5，於1:1己烧/EtOAc中。合併含有 洗提份之產物且濃縮成白色結晶固體（0.354 g，0.822 mmol ; 78.2%) 。NMR (CDC13, 600 MHz): δ 7.83-7.80 ❹ (2Η，m)，7.74-7.72 (2Η，m)，7.36-7.29 (5Η，m)，7.26 (2Η, AB, JAB = 8.0 Hz), 7.21 (2H, AB, JAB = 7.5 Hz), 5.13 (2H, s), 4.98 (1H, brs), 4.42 (2H, t, J = 7.3 Hz), 4.33 (2H, brd, J = 5.5 Hz)，3.12 (2H，t, = 7.3 Hz)。C25H22N205 (M+Na)之 HRMS 計算值：453.1421。實驗值：453.1425。 F部分-製備#-({4-[2-(胺基氧基）乙基]苯基}甲基）（苯基 曱氧基）甲醯胺，鹽酸鹽 118 200936169
在22°C下，用一份水合肼（〇·19〇 mL，3·92 mmol)處 理 13E 部分之產物（0.341 g，0.792 mmol )於 9:1 CHCWMeOH ( 8.00 mL)中之溶液。5分鐘内，形成白色沈 澱物；1 h後，反應完成。將懸浮液經由石夕石塞（25 g )過 濾，隨後用9:1 CH2Cl2/MeOH ( 750 mL)洗提且在真空中濃 縮成白色固體。將固體用Et2〇濕磨，隨後藉由經由燒結玻 璃漏斗過濾將其移除。進一步用HC1 ( 0.8 mmol ; 0.2 mL 於二聘烷中之4 Μ溶液）處理濾液且收集所得沈澱物，用 Et20 ( 10x5 mL )洗滌且在真空中乾燥至恆重（0.220 g， 0.653 ; 82.5% )。4 NMR 600 MHz): 5 10.94 (2H, brs), 7.78 (1H, brt, J = 5.8 Hz), 7.37-7.28 (5H, m), 7.20 (2H, AB, JAB = 8.4 Hz), 7.18 (2H, AB, JAB = 8.4 Hz), 5.03 (2H, s), 4.20 (2H, t, J = 6.6 Hz), 4.16 (2H, brd, J = 6.0 Hz), 2.90 (2H, t，= 6.5 Hz)。C17H20N2O3 (M+H)之 HRMS 計算值：301.1547。實驗值·· 301.1550。 G部分-製備（2/〇-AM2-[4-(胺基甲基）苯基]乙氧 基}-2-[(第三丁氧基）羰基-胺基]-4-曱基戊醯胺，三氟乙酸鹽
在 22。(：下，依次用 HOBt ( 30.0 mg，0.196 mmol)、 z.-Pr2NEt ( 51 pL，0.293 mmol)及 HBTU ( 75.0 mg ’ 0.198 119 200936169
mmol)處理 BOC-DLeu-〇H ( 49.0 mg，0.197 mmol)於 DMF (1 ·00 mL )中之溶液。0.25 h後，將該溶液用一份13F部 分之產物（55.0 mg，0.163 mmol)處理。將所得溶液擾拌 0.5 h，隨後用EtOAc (25 mL)稀釋且轉移至分液漏斗中。 將EtOAc溶液依次用ο」μ檸檬酸（3x30 mL)及NaHC03 (3x30 mL)及NaCl ( 30 mL)之飽和水溶液洗滌，隨後經 MgS〇4脫水、過濾且在真空中濃縮成無色油，其在未經進 一步純化之情況下用於後續去保護步驟中。 將粗氫草醯胺酸醋（理論值0.198 mmol)溶解於MeOH (1.00 mL)中，且在22°C下，用一份10%碳上鈀（17.4 mg， 16.3 μηιοί ; 10 mol%)處理。用1 atm h2喷射所得懸浮液， 且維持1 h。用N2淨化後，將懸浮液經由0.45 μηι Acrodisk 過渡’隨後在真空中濃縮。將殘餘物再溶解於1:1 MeCN/H20 (3_00 mL)中’隨後藉由 HPLC 經 Phenomenex Luna C18 管柱（21.2x250 mm)，使用含 0· 1 % TFA 及 10% H20 之 15-45% MeCN的1%/min梯度以20 mL/min直接純化。收集 在20 min時洗提之峰值主要產物且將其凍乾成白色粉末 (61.2 mg，0.124 mmol ; 75.9%)。4 NMR (DM5O-心，600 ΜΗζ): δ 11.15 (1Η, brs)； 8.12 (2H, brs), 7.36 (2H, AB, *^ab = 8.1 Hz), 7.33 (2H, AB, c/AB = 8.1 Hz), 6.91 (1H, brd, J =7.6 Hz), 3.99 (2H, brs), 3.98-3.89 (2H, m), 3.82-3.78 (1H, m), 2.87 (2H, brt, J = 6.2 Hz), 1.58-1.52 (1H, m), 1.46-1.40 (1H} m), 1.36 (9H, s)5 1.36-1.31 (1H, m), 0.87 (3H, ά, J = 6.5 Hz), 0.84 (3H，d，/ = 6.5 Hz)。C2〇H33N3〇4 (M+H)之 200936169 HRMS 計算值：380.2544。實驗值：380.2548。 Η部分-製備-{[2-({[#-({4-[2-((2i〇-2-胺基-4-甲基戊醯 基胺基氧基）乙基]-苯基}甲基）胺曱醯基]甲基}{2-[雙（羧基 甲基）胺基]乙基}胺基）-乙基](羧基甲基）胺基}乙酸，三氟乙 酸鹽
COJri co2h ο 〆 F3G人OH 、co2h
在 22°c 下，依次用 i-Pr2NEt( 21 pL，120 μπιοί)及 HBTU (31_4 mg，82.8 μηιοί)處理 2-{雙[2-(雙{[(第三 丁基）氧基 幾基]曱基}胺基）乙基]胺基}乙酸（51.1 mg，82_7 μπιοί)、 11〇61(12.7 111§，82.9 0111〇1)及13〇部分之產物（34.〇111旦， 68.9 μ mol )於無水DMF ( 2.00 mL )中之溶液。將所得溶液 攪拌1 h ’隨後用EtOAc ( 15 mL)稀釋，且依次用〇.丨M 檸檬酸（3xl0mL)及 NaHC03 ( 3x10 mL )及 NaCl ( 10 mL ) 之飽和水溶液洗滌，隨後經MgSCU脫水、過遽且在真空中 滚縮成無色油，其在未經進一步純化之情況下用於後續去 保護步驟中。 將經保s蔓共輛物（理論值68 · 9 μιηοΐ )溶解於二聘烧 (0.500 mL )中’隨後在22°C下依次用η20 ( 2 0 )及HC1 (2.00 mmol ; 0·5〇〇 mL於二腭烷中之4Μ溶液）處理。攪 拌所得淺黃色溶液18 h ’在該時間期間，形成重白色沈殿 物。完全去保護之後，在A流下移除揮發性物質且將白色 121 200936169 固體殘餘物再溶解於含有0.1% TFA及10% MeCN之H20 (8.00 mL)中’隨後藉由 hPLC 經 Phenomenex Luna C18 管柱（21.2x250 mm)，使用含 〇·ι〇/0 TFA 及 10% H20 之 2-24%
MeCN的1 %/min梯度以20 mL/min直接純化。收集在19 min 時洗提之峰值主要產物且將其凍乾成白色粉末（54.4 mg， 54·5 μιηοΐ ; 79.2%)。4 NMR (DMSO-i/6, 600 MHz): δ 11.80 (1Η, brs), 8.92 (1H, brt, J = 5.7 Hz), 8.28 (2H, brs), 7.24 (2H, AB, JAB = 8.4 Hz), 7.21 (2H, AB, JAB = 8.4 Hz), 4.32 (2H, brd, J = 5.6 Hz), 4.23 (2H, s), 4.00 (2H, ABXY, O Jab = 9.6 Hz, JAX = JAY = 7.0 Hz, /Bx = Jby = 6.7 Hz), 3.66 (1H, brs), 3.50 (8H, s), 3.38 (4H, brt, J = 5.7 Hz), 3.05 (4H, brt, J = 5.7 Hz), 2.87 (2H, ABXY, JAX = JAY = 7.0 Hz, JBX = JBY = 6.7 Hz), 1.60-1.50 (3H, m), 0.90 (3H, d, J = 6.1 Hz), 0.88 (3H, d, 7 = 6.1 Hz)〇 13C NMR {DMSO-d6, 151 MHz): <5 172.7, 165.5, 164.6, 158.0 (q, J = 31.8 Hz), 136.8, 136.2, 128.8，127.4，116_9 (q，= 299 Hz)，75.9, 54.3, 53.8, 52_2， 48.9，48.6, 42.1，40.0，33.4，23.8，22.2，22.0。CwHuNeO" 〇 (M+H)之 HRMS 計算值：655.3 297。實驗值：655.3291。 實施例14 2-{[2-({[ΛΓ-({4-[2-((2Λ)-2·胺基-4-苯基丁 醯基胺基氧基） 乙基]苯基}曱基）胺甲醯基]甲基}{2-[雙（羧基甲基）胺基]乙 基}胺基）乙基](羧基甲基）胺基}乙酸，三氟乙酸鹽 122 200936169
A部分-製備（27〇-ΛΜ2-[4-(胺基曱基）苯基]乙氧 基}-2-[(第三丁氧基）羰基-胺基]-4-苯基丁醯胺，三氟乙酸鹽
在 22°C 下，依次用 HOBt ( 30.0 mg，0.196 mmol)、 z--Pr2NEt ( 51 μί，0.293 mmol)及 HBTU ( 75.0 mg，0.198 mmol)處理 Boc-DHfe-OH ( 55.0 mg，0.197 mmol)於 DMF (1.00 mL)中之溶液。0.25 h後，將該溶液用一份13F部 分之產物（55.0 mg，0· 1 63 mmol )處理。將所得溶液授拌 0.5 h，隨後用EtOAc ( 25 mL)稀釋且轉移至分液漏斗中。 將EtOAc溶液依次用0.1 Μ檸檬酸（3x30 mL)及NaHC03 (3x30 mL )及NaCl ( 30 mL )之飽和水溶液洗務，隨後經
MgS04脫水、過濾且在真空中濃縮成無色油，其在未經進 一步純化之情況下用於後續去保護步驟中。 將粗氫草醯胺酸酯（理論值〇· 198 mmol)溶解於MeOH (1.00 mL)中，且在22°C下，用一份10%碳上把（17_4 mg， 16.3 μπιοί ; 10 mol% )處理。用1 atm H2喷射所得懸浮液， 且維持1 h。用N2淨化後，將懸浮液經由0.45 μιη Acrodisk 過濾，隨後在真空中濃縮。將殘餘物再溶解於1:1 MeCN/H20 (3.00 mL )中，隨後藉由 HPLC 經 Phenomenex Luna C18 123 200936169 管柱（21.2x250 mm) ’ 使用含 0.1 % TFA 及 10% H20 之 25-51% MeCN的1%/min梯度以20 mL/min直接純化。收集 在1 7 min時洗提之峰值主要產物且將其凍乾成白色粉末 (25_0 mg ’ 46.2 μηιοί ; 28.3%) MHz): δ 11.14 (1Η, brs), 8.11 (2H, brs), 7.36 (2H, AB, JAB = 8.2 Hz), 7.33 (2H, AB, JAB = 8.2 Hz), 7.26 (2H, dd, J =7.7, 7.4 Hz), 7.18-7.16 (3H, m), 7.08 (1H, brd, J = 7.4 Hz), 3.98 (2H, s), 3.97-3.91 (2H, m), 3.75 (1H, brs), 2.88 (2H, brdd, J = 6.6, 6.1 Hz), 2.63-2.58 (1H, m), 2.53-2.47 (1H, m)，1.82-1.78 (2H, m)，1.38 (9H, s)〇C24H33N304 (M + H) 之 HRMS 計算值：428.2544。實驗值：428.2542。 B 部分-製備 2-{[2-({[7V-({4-[2-((2i?)_2-胺基-4-苯基丁 醯基胺基氧基）乙基]•苯基}曱基）胺曱醯基]甲基}{2-[雙（羧 基曱基）胺基]乙基}胺基）-乙基](羧基甲基）胺基}乙酸，三氟 乙酸鹽
在 22°C 下’依次用 i-Pr2NEt( 13 μί，75 μιηοΐ)及 HBTU (19·3 mg，50.9 μηιοί)處理 2-{雙[2_(雙{[(第三 丁基）氧基 羰基]甲基}胺基）乙基]胺基}乙酸（31.5 mg，51·0 μιηοΐ)、 HOBt ( 7.8 mg，51 μηιοί)及 14Α 部分之產物（23.0 mg， 42.5 μτηοΐ )於無水DMF ( 2.00 mL )中之溶液。將所得溶液 200936169
• 攪拌1 h ’隨後用Et〇Ac ( 15 mL)稀釋，且依次用〇」M 檸檬酸（3x10 mL)及 NaHC03( 3x10 mL)及 NaC1( 1〇 mL) 之飽和水溶液洗滌’隨後經MgS〇4脫水、過渡且在真空中 濃縮成無色油，其在未經進一步純化之情況下用於後續去 保護步驟中。 將經保護共軛物（理論值42.5 μηιοί)溶解於二曙烧 (0.500 mL)中’隨後在22°C下依次用H20 ( 2 pL)及HC1 (2.00 mmol ; 0.500 mL於二聘燒中之4M溶液）處理。授 ® 拌所得淺黃色溶液18 h，在該時間期間，形成重白色沈殿 物。完全去保護之後’在N2流下移除揮發性物質且將白色 固體殘餘物再溶解於含有0.1% TFA及10% MeCN之H20 (8.00 mL)中，隨後藉由 HPLC 經 Phenomenex Luna C18 管柱（21.2x25 0 mm)，使用含 0.1% TFA 及 10% H2〇 之 7-29% MeCN的1 %/min梯度以20 mL/min直接純化。收集在16 min 時洗提之峰值主要產物且將其凍乾成白色粉末（13.3 mg， 12.7 μιηοΐ ; 30.0%) 。lH NMR (DMSO-i/6，600 MHz)·· δ 11.78 (1H, brs), 8.90 (1H, brt, J = 5.6 Hz), 8.35 (2H, brs), 7.30 (2H, dd, J = 7.6, 7.6 Hz), 7.25 (2H, AB, JAB = 7.9 Hz), 7.21 (2H, AB, Jab = 7.9 Hz), 7.18 (2H, d, J = 7.3 Hz), 7.21-7.17 (1H, m)} 4.31 (2H, brd, J = 5.2 Hz), 4.23 (2H, s), 4.03 (2H, ABXY, /AB = 9.7 Hz, /ax = Jay ~ 7.0 Hz, Jbx = Jby =6.7 Hz), 3.68 (1H, brs), 3.49 (8H, s), 3.38 (4H, brt, J = 5.5 Hz), 3.04 (4H, brt, J = 5.8 Hz), 2.89 (2H, ABXY, JAX = Jbx = Jay = Jby = 6.7 Hz), 2.59 (2H, dd, J = 8.5, 8.2 Hz), 125 200936169 2.03-1.93 (2H，m)。13C NMR (DMSO-A, 151 MHz): δ 172.7, 165.2, 164.6, 157.9 (q, J = 31.8 Hz), 140.2, 136.8, 136.2，128.8，128.5，128.0，127.4，126.2，116.9 (q，·/ = 299 Hz), 76.0, 54.3, 53.8, 52.2, 50.3, 48.6, 42.1, 33.4, 32.7, 30.4。(M+H)之 HRMS 計算值：703.3297。實 驗值：703.3289 ° 實施例15 2-{[2-({[#·({4-[2-((2/?)-2-胺基-3-(2-萘基）丙醯基胺基 氧基）乙基]苯基}曱基）胺曱醯基]甲基}{2-[雙（羧基甲基）胺 Ο 基]乙基}胺基）乙基](羧基曱基）胺基}乙酸，三氟乙酸鹽
A部分-製備（2/〇-#-{2-[4-(胺基甲基）苯基]乙氧 基}-2-[(第三丁氧基）擬基-胺基]-3-(2-萘基）丙酿胺，三氟乙 酸鹽 〇
在 22°C 下，依次用 HOBt ( 30.0 mg，0.196 mmol )、 z-Pr2NEt ( 51 μί > 0.293 mmol) A HBTU ( 75.0 mg ♦ 0.198 mmol)處理 Boc-DNal-OH ( 62.0 mg，0.197 mmol)於 DMF (1.00 mL)中之溶液。0.25 h後，將該溶液用一份13F部 126 200936169 分之產物（55.0 mg，0.163 mmol )處理。將所得溶液搜掉 0.5 h ’隨後用EtOAc ( 25 mL)稀釋且轉移至分液漏斗中。 將EtOAc溶液依次用0.1 Μ擰檬酸（3x30 mL)及NaHC03 (3x3 0 mL )及NaCl ( 30 mL )之飽和水溶液洗滌，隨後經 MgS〇4脫水、過渡且在真空中濃縮成無色油，其在未經進 一步純化之情況下用於後續去保護步驟中。 將粗氫草酿胺酸S旨（理論值0.198 mmol)溶解於MeOH (1.00 mL)中，且在22°C下，用一份10%碳上鈀（17.4 mg， 1 6.3 μηιοί ; 10 mol% )處理。用1 atm H2喷射所得懸浮液， 且維持2 h ; 1 h後再添加0.2當量Pd以確保完全轉化。用 N2淨化後，經由0·45 μιη Acrodisk過濾懸浮液，隨後在真 空中濃縮。將殘餘物再溶解於1:1 MeCN/H20( 3.00 mL)中， 隨後藉由 HPLC 經 Phenomenex Luna C18 管柱（21.2x250 mm)，使用含 0·1ο/〇 TFA 及 10% H20 之 25-51% MeCN 的 1 %/min梯度以20 mL/min直接純化。收集在18 min時洗提 之峰值主要產物且將其凍乾成白色粉末（60.8 mg，0.105 mmol ； 64.5%) 。4 NMR (DM5O-A, 600 MHz): δ 11.14 (1Η, brs), 8.11 (2H, brs), 7.85 (1H, d, J = 7.3 Hz), 7.82 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.80 (1H, d, J = 7.6 Hz), 7.71 (1H, s), 7.48-7.44 (2H, m), 7.41 (1H, d, J = 8.1 Hz), 7.33 (2H, AB, JAB = 7.8 Hz), 7.21 (2H, AB, JAB = 7.3 Hz), 7.14 (1H, brd, J =7.8 Hz), 4.13-4.09 (1H, m), 3.98 (2H, s), 3.86-3.82 (1H, m), 3.76-3.72 (1H, m), 3.40 (1H, ABXY, JAB = 13.3 Hz, JAX =JAY = 6.5 Hz), 2.97 (1H, ABXY, JAB = 13.5 Hz, JBx = ^by 127 200936169 =8.7 Hz)，2.71 (2H，brs)，1·29 (9H，s)。C27H33N304 (M+H) 之 HRMS 計算值：464.2544。實驗值：464.2538。 B 部分-製備 2-{[2-({[#-({4-[2-((2i?)-2-胺基-3-(2·萘基） 丙醢基胺基氧基）-乙基]苯基}曱基）胺甲醯基]甲基}{2-[雙 (羧基甲基）胺基]乙基}胺基）-乙基](羧基甲基）胺基}乙酸，三 氟乙酸鹽
在 22°C 下，依次用 i-Pr2NEt( 19 μί，110 μιηοΐ)及 HBTU (28.4 mg ’ 74.9 μηιοί)處理 2-·{雙[2-(雙{[(第三 丁基）氧基 羰基]曱基}胺基）乙基]胺基}乙酸（46.2 mg，74.8 μιηοΐ)、 HOBt ( 11·5 mg ’ 75.1 μηιοί)及 15Α 部分之產物（36.0 mg， 62.3 μηιοί)於無水DMF ( 2.00 mL)中之溶液。將所得溶液 授拌1 h ’隨後用EtOAc ( 15 mL)稀釋，且依次用οι μ 檸檬酸（3x10 mL)及 NaHC03( 3x10 mL)及 NaCl( 10 mL) 之飽和水溶液洗滌，隨後經MgS〇4脫水、過濾且在真空中 濃縮成無色油，其在未經進一步純化之情況下用於後續去 保護步驟中。 將經保護共輕物（理論值62.3 μηιοί )溶解於二聘烧 (0.5 00 mL)中，隨後在22°c下依次用η2〇 ( 2 及HC1 (2.00 mmol ; 0.5 00 mL於二腭烷中之4M溶液）處理。攪 拌所得淺黃色溶液1 8 h，在該時間期間，形成重白色沈殿 200936169 物。完全去保護之後，在n2流下移除揮發性物質且將白色 固體殘餘物再溶解於含有〇_ l〇/0 TFA及10% MeCN之H20 (3.00 mL)中’隨後藉由 hPLC 經 Phenomenex Luna C18 管柱（21.2x250 mm)，使用含 0· 1 % TFA 及 10% H20 之 12-32% MeCN的1%/min梯度以20 mL/min直接純化。收集 在20 min時洗提之峰值主要產物且將其凍乾成白色粉末 (36.5 mg ’ 33.8 μηιοί ; 54.2%)。4 NMR (DM50-A, 600 MHz): 6 11.55 (1H, brs), 8.90 (1H, brt, J = 5.7 Hz), 8.47 (2H, brs), 7.90-7.87 (2H, m), 7.84-7.81 (1H, m), 7.72 (1HS s), 7.50-7.46 (2H, m), 7.38 (1H, brd, J = 8.3 Hz), 7.14 (2H, AB, JAB = 8.0 Hz), 7.00 (2H, AB, JAB = 8.0 Hz), 4.29 (2H, brd, J = 5.5 Hz), 4.23 (2H, s), 3.90 (1H, brs), 3.79 (1HS ABXY, JAB = 10.0 Hz, JAX= JAY^ 7.0 Hz), 3.64 (1H, ABXY, Jab = 10.0 Hz, JBX = JBY = 6.8 Hz), 3.50 (8H, s), 3.38 (4H, brt, J = 5.6 Hz), 3.22 (1HS ABX, JAB = 13.2 Hz, JAX = 5.6 Hz), 3.16 (1H, ABX, JAB = 13.2 Hz, JBX= 8.6 Hz), 3.05 (4H, brt, J = 5.7 Hz), 2.56 (2H, ABXY, JAX = JBX = JAY = JBY = 6·9 Hz)。13C NMR CDMSO-心，151 MHz): <5 172.7, 164.6, 164.4, 158.0 (q, J = 32.9 Hz), 136.6, 136.1, 132.9, 132.3, 132.2, 128.7, 128.1, 127.5, 127.4, 127.4, 127.3, 126.2, 125.9, 116.7 (q, J = 297 Hz), 75.7, 54.3, 53.8, 52.2, 51.5, 48.6，42.1，37.0，33.1。C36H46N6On (M+H)之 HRMS 計算 值：739.3297 ° 實驗值：739.32 〇 實施例16 129 200936169 2_{7-[(AM[4-({[(li〇-l-(#-曱氧基胺甲醯基）-3-苯基丙 基]胺基}甲基）苯基]曱基}胺曱醯基）曱基]-1,4,7，1〇·四氮雜 -4,10-雙（羧基曱基）環十二烷基}乙酸，三氟乙酸鹽
A部分-製備（2/0-2-胺基甲氧基-4-苯基丁醯胺
依次用 z-Pr2NEt ( 2.09 mL，12.0 mmol)及 HBTU ( 2.28 g，6.00 mmol)處理 Boc-DHfe-OH ( 1.40 g，5.00 mmol)及 HOBt ( 0.919 g，6.00 mmol )於無水 DMF ( 25.0 mL )中之 溶液，隨後在221下攪拌0.25 h。將所得溶液用一份
MeONH2 · HC1 ( 0.501 g，6.00 mmol)處理，維持 〇·5 h， 隨後分配於EtOAc與0.1 M HC1 (各50 ml)之間，同時轉 移至分液漏斗中。分離各層且用EtO Ac ( 2x50 mL )洗務水 層。將經合併之EtOAc洗務物依次用〇. 1 M HC1、0.1 Μ NaOH及飽和NaCl水溶液（各3x50 mL)洗滌，隨後經MgS〇4 脫水、過濾且在真空中濃縮成白色固體；々=0.2，於i:〖己 烷/EtOAc 中。 將粗氫草醯胺酸曱酯再溶解於二聘烷（75.0 mL)中， 200936169 Ο
隨後在 22°C 下依次用 Et3SiH ( 799 μι，5.00 mmol)及 HCl (0.100 mol ; 25·0 mL於二聘烧中之4M溶液）處理。將所 得溶液攪拌12.5 h，隨後用1.0 M NaOH ( 100 mL)中和， 用EtOAc(lOOmL)稀釋且轉移至分液漏斗中。分離各層 且用EtOAc ( 6x50 mL )徹底洗滌水層。將經合併之EtOAc 層經MgS〇4脫水，過濾且在真空中濃縮成無色油。藉由矽 石層析（40x210 mm )，使用含有1.0% Et3N之9:1 CH2Cl2/MeOH (及0.1，於 9··1 CH2Cl2/MeOH 中）進行純 化得到呈非晶形白色粉末狀之純物質（0.659 g，3.16 mmol ; 63.3%) 〇 JH NMR (DMSO-i/6, 300 MHz): δ 7.30-7.14 (5H, m), 3.58 (3H, s), 3.02 (1H, dd, J = 7.5, 6.0 Hz), 2.69-2.50 (2H, m), 1.80 (1H, dddd, J= 13.2, 10.1, 6.2, 6.2 Hz), 1.64 (1H, dddd, / = 13.4, 10.0, 7.8, 5.8 Hz) 〇 13C NMR (DMSO-d6, 75 MHz): δ 171.6, 141.8, 128.2, 128.2, 125.7, 63.0, 52.4, 36.8，31.4。ChH16N2〇2 (M+H)之 HRMS 計算值：209.1285。 實驗值：209.1288。 B部分-製備#-[(4-甲醯基苯基）甲基]丙-2·烯基氧基甲 感胺
Alloc 在 22°C 下，用一份 Dess-Martin 高碘烷（5 〇9 g，12 〇 mm〇l)處理1B部分之產物（2.21 g，1〇·〇随〇1)於無水 CH2C12 (5〇.〇 mL)中之溶液。i分鐘内，觀察到氧化劑之 快速溶解；從而使得反應混合物輕微回流。5加匕後，觀察 到完全氧化且用m2〇 (5〇 mL)稀釋所得懸浮液。藉由經由 131 200936169 矽藻土墊過濾移除固體，且用Et20徹底洗滌濾餅；最終濾 液體積500 mL。將經合併之濾液在真空中濃縮成淺黃色 油，隨後藉由矽石層析（40x265 mm)，使用3:2—> 2:3己 烷/EtOAc之步進梯度（々=0.5，於1:1己烷/EtOAc中）將 其純化，以得到呈無色油狀之純產物（2.1 5 g，9.8 1 mmol ; 98.1%)〇'H NMR (CDC13, 600 MHz): δ 10.01 (1H, s), 7.86 (2H, AB, Jab = 8.1 Hz), 7.47 (2H, AB, JAB = 7.9 Hz), 5.59 (lH,*ddt, J = 16.9, 10.7, 5.6 Hz) 5.33 (1H, d, J = 17.0 Hz), 5.24 (1H, d, J = 10.4 Hz), 5.22 (1H, brs), 4.62 (2H, dt, J =5.7，1.5 Hz)，4.47 (2H, d，= 6.1 Hz)。13C NMR (CDC13, 151 MHz): δ 191.8，156.3，145.5，135.7，132.6，130.1， 127.8，117.9，65.9，44.7。C12H13N03 (M+H)之 HRMS 計算 值：220.0968 ° 實驗值：220.0967 ° C部分-製備曱氧基-4-苯基-2-[({4-[(丙-2-烯基 氧基羰基胺基）甲基]苯基}曱基）胺基]丁醯胺，鹽酸鹽
將16A部分之產物（0.177 g，0.850 mmol)及16B之 產物（0.186 g，〇_850 mmol )於無水 MeOH ( 8.50 mL )中 之溶液冷卻至〇°C，隨後用一份NaCNBH3 (0.160 g，2.55 mmol )處理。1 h 後’將冰 AcOH ( 0.048 mL，0.850 mmol ) 添加至反應混合物中，觀察到轉化顯著增加。隨後在接下 來2 h期間將AcOH處理方法再重複2次，在各等效方法之 200936169 間維持1 h時間間隔❶總共4 h反應時間後，將所得溶液分 配於EtOAc與飽和NaHC〇3水溶液（各5〇 mL)之間，同時 轉移至分液漏斗中。分離各層且用Et〇Ac ( 2χ5〇 mL)洗滌 水層。隨後將經合併之EtOAc層經MgS〇4脫水，過渡且在 真空中濃縮成淺黃色油。藉由矽石層析（4〇χ26〇 mm)，使 用98:2 EtOAc/MeOH進行純化得到呈無色油狀之純產物。 隨後，將油再溶解於無水Et20 ( 1〇〇 mL )中，且在22〇C下 用HC1 ( 4.00 mm〇l ; i.oo mL於二聘烷中之（ο μ溶液）處 理。經由具有中等孔度之燒結玻璃漏斗過濾所得懸浮液， 且用EhO徹底洗滌所收集之固體，隨後在真空中乾燥成非
晶形白色粉末（0.253 g，0.564 mmol ; 66.3%) 。4 NMR (DMSO-d6, 600 MHz): δ 12.20 (1Η, s), 10.16 (1H, brs), 9.53 (1H, brs), 7.83 (1H, brt, J = 6.1 Hz), 7.51 (2H, AB, JAB =8.1 Hz), 7.31-7.27 (4H, m), 7.22-7.18 (3H, m), 5.91 (1H, ddt, / = 17.1, 10.6, 5.4 Hz), 5.28 (1H, dq, J = 17.2, 1.7 Hz), 5.18 (1H, dq, J = 10.5, 1.5 Hz), 4.49 (2H, dt, J = 5.4, 1.5 Hz), 4.20 (2H, d, J = 6.2 Hz), 4.13-3.99 (2H, m), 3.68 (3H, s), 3.47 (1H, brs), 2.63 (2H, ABXY, JAB = 13.6 Hz, JAx = Jbx =10.9 Hz, JAY = JBy= 5.9 Hz) 2.24-2.16 (1H, m), 2.10 (1H, dddd, J = 13.5, 10.8, 8.6, 6.3 Hz) ° 13C NMR (DMSO-i/6, 151 MHz): δ 163.5, 156.2, 140.8, 140.2, 133.7, 130.3, 129.7, 128.4, 128.1, 127.0, 126.2, 1 16.9, 64.4, 63.6, 56.7, 48.6, 43.4, 31.3, 30.4 ° D部分-製備2-{7-[(#-{[4-({[(1及甲氧基胺甲 133 200936169 醯基）-3-苯基丙基]胺基}曱基）苯基]甲基}胺曱醯基）甲 基]-1，4,7,10-四氮雜-4，10-雙（羧基曱基）環十二烷基}乙酸’ 三氟乙酸鹽
將16C部分之產物（112 mg，0.250 mmol)溶解於2:1 MeCN/H20 ( 5.00 mL)中，且在 22°C 下，依次用 14.2 mg TPPTS( 25.0 μιηοΐ ; 10 mol%)、Et2NH( 129 pL，1.25 mmol) 及 2.8 mg Pd(OAc)2 ( 12.5 μιηοΐ ; 5 mol%)處理。在 0.25 h 内觀察到完全去保護。隨後，將所得琥珀色溶液凍乾以移 除所有揮發性組分。 將因此獲得之固體再溶解於DMF中，且在22。(：下，依 次用 HOBt(45.9mg’0.300 mmol) 、2-(1，4,7，10-四氮雜 -4,7,10-參{[(第三丁基）氧基羰基]甲基}_環十二烷基）乙酸 (172 mg，0.300 mmol)、，-Pr2NEt ( 105 pL，0.600 mmol) 及 HBTU ( 114 mg，0.300 mmol )處理。0.25 h 後，觀察到 完全醯基化；僅形成微量之區位異構物及二聚產物。將所 得溶液分配於EtOAc與Ηβ (各50 mL)之間，同時轉移 至分液漏斗中。分離各層且用EtOAc( 2x50 mL )洗滌水層。 將EtOAc溶液進一步用〇· 1 μ NaOH( 3x50 mL )及飽和NaCl 水溶液（各3x50 mL)洗滌’隨後經MgS04脫水、過濾且 在真空中濃縮成淺黃色油，其在未經進一步純化之情況下 用於後續去保護步驟中。 200936169 k - 將經保護共軛物（理論值0.250 mmol)溶解於二聘烷 . (2.5〇 mL )中，隨後在22°C下依次用h20 ( 23 μ[)及HC1 (10.0 mmol ; 2.50 mL於二聘烧中之4Μ溶液）處理。攪拌 所得淺黃色溶液17 h，在該時間期間，形成重白色沈澱物。 完全去保護之後’在A流下移除揮發性物質且將白色固體 殘餘物再溶解於含有0.1% TFA之H20 ( 8.00 mL)中，隨 後藉由 HPLC 經 Phenomenex Luna C18 管柱（21.2x250 mm)，使用含 0.1 TFA 及 10% H20 之 0-60% MeCN 的 2%/min 梯度以20 mL/min部分純化。收集在22 min時洗提之峰值 主要產物且將其凍乾成白色粉末。使用相同管枉及方法執 行最終純化。收集峰值主要產物且將其凍乾成白色粉末 (99.0 mg，93·8 μιηοΐ; 37.5%)。4 NMR (甲醇-ί/4, 600 MHz): δ 7.44 (2Η, ΑΒ, JAB = 8.3 Hz), 7.41 (2Η, ΑΒ, JAB = 8.3 Hz), 7.31-7.27 (2H, m), 7.20 (3HS m), 4.40 (2H, s), 4.16 (2H, ABq, Jab = 13.0 Hz), 3.84-3.74 (9H, brm), 3.78 (3H, s), ❹ 3·35 (8H, brs)，3.25 (8H，brs)，2.72-2.62 (2H，m)，2.24-2.13 (2H，m)。13C NMR (甲醇-i/4, 151 MHz): 5 165.7, 163.0 (q, •/cf = 34.6 Hz)，142.0，141.1，131.7，130.8，129.9，129.8, 129.4, 127.8, 1 18.3 (q, JCF = 293 Hz), 65.0, 59.1, 56.2, 55.6(br), 55.1(br), 51.5(br), 51.1, 51.0(br) 44.0, 33.5, 32.2。C35H5丨N709 (M+H)之 HRMS 計算值：714.3821。實驗 值：714.3819。 實施例17 2-(7-{[#-({4-[({(li〇-3-苯基(苯基曱氧基）胺甲醯 135 200936169 基]丙基}胺基）甲基]苯基}甲基）胺甲醯基]甲基}-1，4,7，1〇-四 氮雜-4,10-雙（羧基曱基）環十二烷基）乙酸，三氟乙酸鹽
A部分-製備（2i?)-2-胺基-4-苯基-N-(苯基甲氧基）丁醯 胺
依次用 i-Pr2NEt ( 2.09 mL，12.0 mmol)及 HBTU ( 2.28 g，6.00 mmol)處理 Boc-DHfe-OH ( 1.40 g，5.00 mmol)及 HOBt (0.919 g’ 6.00 mmol )於無水 DMF ( 25.0 mL )中之 溶液，隨後在22 °C下攪拌0.25 h。將所得溶液用一份
BnONH2 · HC1 ( 0.958 g，6.00 mmol)處理，維持 〇·5 h， 隨後分配於EtOAc與0.1 M HC1 (各50 ml)之間，同時轉 移至分液漏斗中。分離各層且用EtOAc ( 2x50 mL )洗蘇水 層。將經合併之EtOAc洗滌物依次用o.i M HC1、0.1 Μ NaOH及飽和NaCl水溶液（各3x50 mL )洗蘇，隨後經MgS04 脫水、過濾且在真空中濃縮成白色固體；= 0.5，於1: i 己烷/EtOAc中。 將粗氫草醯胺酸甲酯再溶解於二腭烷（75.0 mL)中， 隨後在 22°C 下依次用 Et3SiH ( 799 μί，5.00 mmol)及 HC1 200936169 - (〇, 100 mol ; 25.0 mL於二曙烧中之4M溶液）處理。將所 ， 得溶液攪拌12.5 h，隨後用1.0 M NaOH ( 1〇〇 mL)中和， 用EtO Ac ( 100 mL )稀釋且轉移至分液漏斗中。分離各層 且用EtOAc ( 3x50 mL )撤底洗務水層。將經合併之EtOAc 層經MgS04脫水，過濾且在真空中濃縮成無色油。藉由石夕 石層析（ 50x170 mm )，使用含有 1.0% Et3N之9:1 CH2Cl2/MeOH (；?/= 0.3，於 9:1 CH2Cl2/MeOH 中）進行純 ^ 化得到呈非晶形白色粉末狀之純物質（1.19g，4.18 mmol ; 83.7%) ° !H NMR {DMSO-d6, 600 MHz): δ 7.41-7.32 (5H, m), 7.28-7.25 (2H, m), 7.17-7.15 (3H, m), 4.81 (2H, s), 3.02 (1H, dd, J = 7.3, 6.1 Hz), 2.55 (2H, ABXY, JAB = 13.7 Hz, Jax = JBx = 10.3 Hz, JAY = 5.6 Hz, JBY = 6.2 Hz), 1.78 (1H, ddt, J = 13.2, 10.2, 6.1 Hz), 1.63 (1H, dddd, J = 13.1, 10.2, 7.5，5.6 Hz)。13C NMR (DMSO-i/6，151 MHz): 5 171.9, 141.8, 136.1, 128.7, 128.2, 128.1, 125.6, 76.6, 52.4, 36.9, Q 31.4。C17H2〇N202 (M+H)之 HRMS 計算值：285.1598。實驗 值：285·1596 ° B部分-製備（2Λ)-4-苯基-#-(苯基甲氧基）-2-[({4-[(丙 -2-烯基氧基羰基胺基）甲基]苯基}甲基）胺基]丁醯胺，鹽酸 鹽
將17A部分之產物（0.270 g，〇·950 mmol)及16B之 產物（0.208 g，0.950 mmol)於無水 MeOH ( 8.50 mL )中 137 200936169 之溶液冷卻至0°C，隨後用一份NaCNBH3 ( 0.179 g，2.85 / mmol )處理。1 h 後’將冰 AcOH ( 0.054 mL，0.950 mmol ) ψ 添加至反應混合物中；觀察到轉化顯著增加。隨後在接下 來2 h期間將AcOH處理方法再重複2次，在各等效方法之 間維持1 h時間間隔。總共4 h反應時間後，將所得溶液分 配於EtOAc與飽和NaHC〇3水溶液（各5〇 mL)之間，同時 轉移至分液漏斗中。分離各層且用EtOAc ( 2x50 mL )洗務 水層。隨後將經合併之EtOAc層經MgS04脫水，過濾且在 真空中濃縮成淺黃色油。藉由矽石層析（4〇χ25〇 mm)，使 ◎ 用98:2 EtOAc/MeOH進行純化得到呈無色油狀之純產物。 隨後’將油再溶解於無水EhO ( 1〇〇 mL)中，且在22°c下 用HCl(4_0〇mm〇l; ：L00mL於二聘烷中之4 〇M溶液）處 理。經由具有中等孔度之燒結玻璃漏斗過濾所得懸浮液’ 且用EtsO徹底洗滌所收集之固體，隨後在真空中乾燥成非
晶形白色粉末（0.330 g，0.629 mmol ; 66.2%) 。NMR {DMSO-d^, 600 MHz): S 12.11 (1H, s), 10.14 (1H brs) 9.52 (1H, brs), 7.83 (1H, brt, J = 6.1 Hz), 7.49-7.44 (4H m) ❹ 7.40-7.37 (2H, m), 7.36-7.33 (1H, m), 7.30-7.27 (4H, m), 7.21-7.18 (1H, m), 7.14-7.12 (2H, m), 5.92 (1H, ddt, J = 17.2, 10.6, 5.4 Hz), 5.29 (1H, dq, J = 17 2, 1.7 Hz), 5.18 (1H, dq, J = 10.5, 1.5 Hz), 4.94 (2H, s), 4.49 (2H, dt, J = 5.4, 1.5 Hz), 4.20 (2H, d, J = 6.2 Hz), 4.02-3.90 (2H, m), 3.42 (1H, brs), 2.50 (2H, ABXY, JAB = 13.8 Hz, JAX = JBX = 10.9 Hz, JAY = JBY = 5.8 Hz), 2.17-2.11 (jh, m), 2.05 (1H, 138 200936169
• dddd，《/ = 13.4，11.1，8.7, 6.0 Hz)。13C NMR (DMSO-A，"I . MHz): <5 163.7，156.2，140.8，140.2，135.6，133.7，130-3, 129.6, 128.8, 128.4(2), 128.3, 128.1, 127.0, 126.1, 1 16.9, 77.1, 64.4, 56.7, 48.5, 43,4, 31.3, 30.3 ° C 部分-製備 2-(7-{[#-({4-[({(l 苯基(苯基 甲氧基）胺甲醯基]丙基}胺基）甲基]苯基}曱基）胺甲醯基]甲 基}-1，4,7，10-四氮雜-4，10-雙（羧基曱基）環十二烷基）乙酸， 三氟乙酸鹽 O Ph
將17B部分之產物（131 mg，0.250 mmol)溶解於2:1 MeCN/H20 ( 5.00 mL)中，且在 22°C 下，依次用 14.2 mg TPPTS( 25_0 μπιοί; 10 mol%)、Et2NH( 129 μΐ^，1.25 mmol) 及 2.8 mg Pd(OAc)2 ( 12.5 μιηοΐ ; 5 mol%)處理。在 0.25 h ® 内觀察到完全去保護。隨後’將所得琥珀色溶液凍乾以移 除所有揮發性組分。 將因此獲得之固體再溶解於DMF中，且在22°C下，依 次用 HOB t ( 45.9 mg，0.300 mmol) 、2-(l，4,7，10-四說雜 -4,7，10-參{[(第三丁基）氧基羰基]曱基環十二烷基）乙酸 (172 mg，0.300 mmol)、，七2馳（105 卟，〇 6〇〇 随〇1) 及 HBTU ( 114 mg，〇·3〇〇 mmol)處理。0.25 h 後，觀察到 完全醢基化；僅形成微量之區位異構物及二聚產物。將所 139 200936169 得溶液分配於EtOAc與H20 (各50 mL )之間，同時轉移 ， 至分液漏斗中。分離各層且用Et0Ac( 2x50 mL)洗滌水層。 , 將EtOAc溶液進一步用o.im NaOH( 3x50 mL )及飽和NaCl 水溶液（各3x50 mL)洗滌’隨後經MgS〇4脫水、過濾且 在真空中濃縮成淺黃色油，其在未經進一步純化之情況下 用於後續去保護步驟中。 將經保護共輛物（理論值0.250 mm〇i)溶解於二聘烷 (2.50 mL)中，隨後在22°C下依次用H20 ( 23 μ!〇及HC1 (10.0 mmol ;2.50 mL於二腭烷中之4Μ溶液）處理。攪拌 〇 所得淺黃色溶液17 h ’在該時間期間，形成重白色沈澱物。 完全去保護之後’在N2流下移除揮發性物質且將白色固體 殘餘物再溶解於含有0.1% TFA之H20 ( 8.00 mL)中，隨 後藉由 HPLC 經 Phenomenex Luna C18 管柱（21.2x250 mm)，使用含 o.i TFA 及 10% H20 之 0-60% MeCN 的 2%/min 梯度以20 mL/min部分純化。收集在21 min時洗提之峰值 主要產物且將其凍乾成白色粉末。使用相同管柱及方法執 行最終純化。收集峰值主要產物且將其凍乾成白色粉末 © (0.110 g’ 97.3 μπιοί; 3 8.9% )。4 NMR (甲醇-ί/4, 600 MHz): 6 7.50-7.48 (2H, m), 7.42-7.35 (6H, m), 7.34-7.30 (1H, m), 7.28-7.24 (2H, m), 7.21-7.17 (1H, m), 7.12-7.09 (2H, m), 4.98 (2H, ABq, JAB = 11.6 Hz), 4.20 (2H, ABq, JAB = 15.4
Hz), 3.99 (2H, ABq, JAB = 12.9 Hz), 3.84 (7H, brs), 3.68 (1H, dd, J = 8.5, 5.1 Hz), 3.33 (8H, brs), 3.28 (8H, brs), 2.63 (2H, ABXY, JAB = 13.8 Hz, JAX = JBX = 10.0 Hz, JAY = 140 200936169 JW = 7.1 Hz) 2.17-2.03 (2H，m)。13C NMR (甲醇4，151 MHz): δ 165.6, 162.93 (q, JC¥ = 34.7 Hz), 141.9, 141.1, 136.9, 131.7, 130.8, 130.5, 130.1, 129.8, 129.8, 129.7, 129.4, 127.7, 1 18.3 (q, JCv = 293 Hz), 79.3, 59.3, 56.1, 55.3(br), 55.0(br), 51.4(br)， 51.1，44.0， 33.5，32.1。 C41H55N709 (M+H)之 HRMS 計算值：790.4134。實驗值： 790.4129 ° 實施例18 2-(4-{[#-({4-[(2/?)-2-胺基-2-(#-甲氧基胺甲醯基）乙基] 苯基}甲基）胺曱醯基]甲基}-1，4,7，10-四氮雜-7，10-雙（羧基 甲基）環十二烷基）乙酸，三氟乙酸鹽
A部分-製備（2/〇-3-[4-(胺基甲基）苯基]-2-[(第三丁氧 基）羰基-胺基]丙酸，三氟乙酸鹽
將（2及）-2-[(第三丁氧基）羰基胺基]_3_(4-氰基苯基）丙酸 (0.581 g，2.00 mmol)溶解於濃 NH3 於 EtOH ( 1:2 v/v ; 24mL)中之溶液中，隨後在n2氣氛下用〇_6g雷氏鎳2800 141 200936169 小心處理。使用Parr設備，用仏重複喷射25〇 m]L反應容 器之頂部空間，隨後加壓至50 psi且在22°C下震盡4h。完 全轉化後’抽空頂部空間，隨後用n2重複喷射。經由矽藻 土塾過渡所得懸浮液且用小份1:1 MeCN/H2〇徹底洗滌濾 餅（加反應容器）；最終洗滌體積為1〇〇 mL。用冰ac〇H 中和濾液，隨後用H2〇 ( 100 mL )稀釋且在真空中部分濃 縮；最終體積為175 mL。凍乾該溶液提供適用於後續偶合 步驟之呈白色固體狀之粗產物。必要時可藉由HPLC經
Phenomenex Luna C18 管柱（ 21.2x250 mm )，使用含 〇· 10/〇 TFA 及 1〇〇/0 h20 之 0-40% MeCN 的 l%/min 梯度以 20 mL/min純化粗物質。收集在24 min時洗提之峰值主要產物 且將其/東乾成白色微晶固體。該物質之所有光譜資料與公 開報導一致。 B部分-製備2-(4-{[#-({4-[(2及）-2-胺基-2-(iV-甲氧基 胺甲醯基）乙基]苯基}甲基）胺甲醯基]甲基丨丨，47,四氮 雜-7，10-雙（叛基甲基）環十二院基）乙酸，三氟乙酸鹽
在 22°C 下’依次用 HOBt ( 18.4 mg，0.120 mmol)及 EDC( 22.9 mg，0_ 120 mmol )處理 2-(l，4,7，l〇 -四氮雜 _4,7，10_ 參{[(第三丁基）氧基羰基]甲基}•環十二烷基）乙酸（687 mg，0.120 mmol)於無水 DMF ( 1.00 mL)中之溶液。0.5 h 200936169 後’將該溶液用18A部分之產物（40.8mg，〇1〇〇mm〇1) 處理且將所得混合物攪拌0.5 h。再一次用EDC ( 22 9 mg， 0.120 mmol )活化因此獲得之中間共輛物，隨後授拌〇 5小 時’之後用 MeONH2 · HC1 ( 1〇_〇 mg，〇 12〇 mm〇1)最終處 理。1 h後，用EtOAc ( 100 mL)稀釋所得混合物，隨後轉 移至分液漏斗中且依次用0.1 M NaOH及飽和NaCl水溶液 (各3x25 mL )洗務。將EtOAc溶液經MgS04脫水，過漶 且在真空中濃縮成無色油，其在未經進一步純化之情況下 用於後續去保護步驟中。 將經保護共輕物（理論值〇 · 120 mmo 1)溶解於二聘烧 (1.00 mL)中，隨後在22°c下依次用h20 ( 9 μΙ〇及HC1 (4.00 mmol ; 1.00 mL於二聘烷中之4Μ溶液）處理。授 拌所得淺黃色溶液14 h，在該時間期間，形成重白色沈澱 物。完全去保護之後，在N2流下移除揮發性物質且將白色 固體殘餘物再溶解於含有0.1% TFA之H20 ( 8.00 mL)中， 隨後藉由 HPLC 經 Phenomenex Luna C18 管柱（21.2x250 mm) ’ 使用含 0.1% TFA 及 10% H20 之 0-30% MeCN 的 1 %/min梯度以20 mL/min直接純化。收集在11.5 min時洗 提之峰值主要產物且將其凍乾成白色粉末（128 mg，134 μιηοΐ ; 1 3.4% )。4 NMR (甲醇600 MHz): 5 7.33 (2Η， AB, JAB = 8.0 Hz), 7.22 (2H, AB, JAB = 8.1 Hz), 4.36 (2H, brs), 3.84 (5H, brs), 3.75-3.66 (4H, brm), 3.57 (3H, s), 3.37 (8H，brs)，3.31 (8H，brs), 3.14-3.06 (2H，m)。C27H43N7〇9 (M+H)之 HRMS 計算值：610.3195。實驗值：610.3199。 143 200936169 實施例19 2-[7-({#-[(4-{(2i?)-2-胺基-2餐（苯基甲氧基）胺甲醯基] 乙基}苯基）甲基]胺曱醯基}甲基•四氮雜_4，1〇雙 (缓基甲基）環十二烧基]乙酸，三氧乙酸鹽
在 22〇C 下，依次用 HOBt(18.4 mg，〇12〇 mm〇1)及 EDC( 22.9 mg’ 0.120 mmol)處理 2-(1，4,7,10-四氮雜·4,7,10- 參{[(第二丁基）氧基幾基]曱基}-環十二烧基）乙酸（687 mg，0.120 mmol)於無水 DMF ( 1.00 mL)中之溶液。〇·5 h 後’將該溶液用18A部分之產物（40.8 mg，0.100 mmol ) 處理且將所得混合物擾拌〇·5 h。再一次用EDC ( 22.9 mg， 0· 120 mmol )活化因此獲得之中間共軛物，隨後攪拌〇.5小 時’之後用 BnONH2 · HC1 ( 19.2 mg，0.120 mmol)最終處 ❹ 理。1 h後’用EtOAc ( 100 mL )稀釋所得混合物，隨後轉 移至分液漏斗中且依次用0.1 M NaOH及飽和NaCl水溶液 (各3x25 mL )洗滌。將EtOAc溶液經MgS04脫水，過濾 且在真空中濃縮成無色油，其在未經進一步純化之情況下 用於後續去保護步驟中。 將經保護共軛物（理論值〇丨2〇 mmol )溶解於二腭烷 (1.00 mL )中’隨後在22°C下依次用H20 ( 9 pL )及HC1 (4.00 mmol ; 1·〇〇 mL於二聘烧中之4M溶液）處理。攪拌 144 200936169 、所侍淺黃色溶液14 h ’在該時間期間，形成重白色沈澱物。 •完全去保護之後，在A流下移除揮發性物質且將白色固體 殘餘物再溶解於含有〇.1% TFA之H2〇 ( 8 〇〇 mL)中隨 後藉由 HPLC 經 Phenomenex Luna C18 管柱（21.2x250 mm)，使用含 0.1% TFA 及 10% h2〇 之 0-40〇/〇 MeCN 的 1%/min梯度以20 mL/min部分純化。收集在21 min時洗提 之峰值主要產物且將其凍乾成白色粉末。使用與2〇 mL/min ❹ 之含有 0.1% HC02H 及 10% H20 之 0-50% MeCN 之 1%/min 梯度組合的相同管柱執行最終純化。收集在14 min時洗提 之峰值主要產物且將其凍乾成白色粉末（8.2 mg，1〇.〇 μιηοΐ ; 10.0%)。4 NMR (甲酵-ί/4, 600 MHz): 5 7.39 (2H，
AB, JAB = 7.7 Hz), 7.37-7.28 (5H, m), 7.19 (2H, AB, JAB =8.0 Hz), 4.70 (2H, ABq, JAB = 11.0 Hz), 4.41 (2H, ABq,
Jab = 14.8 Hz), 3.84 (1H, brt, J = 6.8 Hz), 3.66-3.36 (16H, m)，3.11-2.91 (11 H，m)。C33H47N709 (M+H)之 HRMS 計算 值：686.3508 ° 實驗值：686.3518 °
Q 實施例20 2-{[2-({[#-({4-[((27?)-2-胺基-4-曱基戊醯基胺基氧基） 甲基]苯基}甲基）胺甲醯基]曱基}{2-[雙（羧基曱基）胺基]乙 基}胺基）乙基](羧基甲基）胺基}乙酸’三氟乙酸鹽
145 200936169 A部分-製備αλ·({4-[(1，3-二側氧基異吲哚琳_2-基氧基） 甲基]苯基}甲基）丙-2-烯基氧基曱酿胺
將^羥基鄰苯二甲醯亞胺（3.3 g，20.3 mm〇i) 、1B 部分之產物（3 g ’ 13.6 mmol)及 PPh3 ( 5.3 g，20·3 mmol) 於無水THF ( 1 〇〇 mL )中之溶液冷卻至〇°c，同時在氣下授 拌。添加一份ADDP ( 5_ 1 g，20.3 mmol )且使所得黃色溶 液溫至環境溫度。在該溫度下將溶液擾拌2 3 h，且隨後加 熱至50C歷時5 h。將反應冷卻，在真空下移除THF，且使· 殘餘物分配於Et20( 500 mL)與飽和NaHC03溶液（500 mL) 之間。再用兩份碳酸氫鹽溶液洗滌Et20層，過濾，脫水 (MgSCU)且在真空下濃縮以得到呈黃色固體狀之7 3 g產 物，該產物可以53%產率自己烷中再結晶。LRMS (m/z): 389.2 (100%, [M+Na]+), 367.2 (100%), 323.2 (25%) 〇 NMR (CDC13): δ 4.38 (2H, ά, J = 6.1 Hz), 4.59 (2H, dt, J =5.6, 1.3 Hz), 5.02, (1H, brs), 5.19 (2H, s), 5.18- 5.23 (1H, m), 5.3 0 (1H, d, 7 = 17.4 Hz), 5.92, (1H, ddt, J = 17.3, 10.6, 5.7 Hz), 7.39 (4H, ABq, JAB = 8.1 Hz), 7.68-7.76 (2H, m), 7.77-7.86 (2H，m)。 B部分-製備AK{4-[(胺基氧基）甲基]苯基}甲基）丙-2-烯基氧基甲醯胺
200936169
將20A部分之產物（1 g’ 2.7 mmol )溶解於甲醇（40 mL ) 中且在攪拌下添加水合肼（105 mg，3.3 mmol)。將混合物 回流30 min，此時HPLC展示反應完成◎在2-8。(：下將溶液 冷卻2h，沈澱呈白色固體狀之鄰苯二曱醯肼，將其過濾。 濃縮濾液以得到呈淡黃色固體狀之產物（794 mg )，其在 未經進一步純化之情況下直接使用。1HRMS [M+H]+ : Ci2H16N2〇3 之計算值：237.1234。實驗值：237.1238。4 NMR (DMSO-d6, 600 MHz): δ 4.18 (2Η, d, 6.2 Hz), 4.49 (2H, dt, J = 5.3, 1.5 Hz), 4.53 (2H, s), 5.17 (1H, d, J = 10.2 Hz), 5.28 (1H, d, J = 17.4 Hz), 5.91 (1H, ddt, J = 17.4, 10.2, 5.4
Hz), 6.00 (2H, brs), 7.24 (4H, ABq, JAB = 8.0 Hz), 8.1 (1H, brs)。 C部分-製備（2/〇-2·[(第三丁氧基）羰基胺基]-4-甲基 -#•({4-[(丙-2-烯基氧基羰基胺基）甲基]苯基}甲氧基）戊醯 胺
❹ 將20Β部分之產物（200 mg，0.85 mmol )添加至 Boc-DLeu-OH ( 254 mg，1.1 mmol)、HOBt ( 168.4 mg，1.1 mmol )、HBTU ( 417 mg，1.1 mmol )及 i-Pr2NEt ( 680 pL， 3.9 mmol )之攪拌混合物中。將反應攪拌隔夜且在真空下濃 縮。將殘餘物溶解於EtOAc中，用0.1 N HCH、5% NaHCO; 及鹽水洗滌，經Na2S04脫水且在真空下濃縮。藉由製備型 HPLC( Phenomenex Luna C18 管柱，21.2x250 mm; A = 0.1% 147 200936169 HC02H，B =具有 0.1% HC02H 之 90% MeCN ;梯度 40-80%B，歷經20分鐘）純化所得固體。將產物洗提份凍 乾以產生224 mg ( 59% )所要產物。HRMS [M+Na]+ : C23H35N306 之計算值：472.2418。實驗值：472.2415。NMR (DMSO-i/e, 300 MHz): δ 0.81 (3Η, ά, J = 6.9 Hz), 0.84 (3Η, d, J = 6.9 Hz), 1.37 (9H, s), 1.25-1.60 (3HS m), 3.81 (1H, AB, JAB = 7.9 Hz), 4.19 (2H, d, J = 6.2), 4.49 (2H, dt, J = 5.4, 1.4 Hz), 4.73 (2H, s), 5.17 (1H, d, J = 10.7 Hz), 5.28 (1H, ά, J = 16.3 Hz), 5.91 (1H, ddt, J = 17.4, 10.6, © 5.4 Hz), 6.86 (1H, ά, J = 7.8 Hz), 7.29 (4H, ABq, JAB = 8.0 Hz)，8.04 (1H, t，= 6.9)。 D部分-製備心-Λ^[4-(胺基曱基）苯基]曱氧 基}-2-[(第三丁氧基）羰基胺基]-4-甲基戊醯胺，甲酸鹽
叉 〇 將20C部分之產物（200 mg，0.45 mmol)添加至具有 TPPTS ( 25 mg，0.045 mmol)、Et2NH( 116 μί，1.11 mmol) 及 Pd(OAc)2( 5 mg ’ 0.0223 mmol)之 MeCN/H2〇( 2:1，8 mL ) 中。在25°C下將黃色溶液攪拌0.5 h，過濾（0.45 μηι針筒 過濾器）’且藉由製備型HPLC ( Phenomenex Luna C-18， 21.2x250 mm; A =於 H20 中之 0.1% HC02H，B =含有 0.1 % HC02H 之 90% MeCN ;梯度 12-37%B，以 20 rnL/min 歷經 25分鐘）純化。將含有產物之洗提份凍乾以得到呈曱酸鹽 148 200936169 形式之產物（113 mg ’ 65。/。）。LRMS (m/z): 366.2 (100%， [M+H] + )5 73 1.5 (25%) « 'H NMR { DMSO-d6, 600 ΜΥίζ): δ 0.82 (3Η, d, J = 6.2 Hz), 0.85 (3H, d, / =6.5 Hz), 1.26-1.36 (1H, m) 1.36-1.46 (1H, m), 1.38 (9H, s), 1.46-1.56 (1H, m), 3.82 (1H, AB, JAB = 8.4 Hz), 3.85 (2H, s), 4.75 (2H, s), 6.90 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.37 (4H, ABq, JAB = 8.4 Hz), 8.32 (1H，s)。 E 部分-製備（第三 丁基 2-[(2-{[(，{[4-({(2/〇-2-[(第三 丁氧基）羰基胺基]-4-甲基戌酿基胺基氧基}曱基）苯基]甲基} 胺曱醯基）曱基][2-(雙{[(第三丁基）氧基羰基]甲基}胺基）乙 基]胺基}乙基）{[(第三丁基）氧基羰基]甲基}胺基]乙酸酯
Me' BocHN
❹ 將20D部分之產物（55 mg，0.14 mmol)溶解於具有 2-{雙[2-(雙{[(第三丁基）氧基羰基]甲基}胺基)乙基]胺基} 乙酸（103 mg，0.17 mmol )、HOBt(23mg，0.17 mmol )、 HBTU( 65 mg，0.17 mmol )及 i-Pr2NEt( 115 pL，0·66 mmol) 之DMF ( 2 mL)中。攪拌18 h後，在50°C下將反應加熱 30 min且隨後在真空下濃縮。將殘餘物溶解於EtO Ac中， 用〇·1 N HC1、飽和NaHC03及鹽水洗滌，經Na2S04脫水， 且在減壓下濃縮濾液以得到200 mg呈油狀之粗產物，將其 直接用於後續步驟中。LRMS (m/z): 966.0 (100%，[M+H]+)， 149 200936169 433.6 (60%) ° F部分-製備2-{[2-({[iV-({4-[((2i〇-2-胺基-4-曱基戊醯 基胺基氧基）曱基]苯基}甲基）胺曱醯基]甲基}{2-[雙（羧基 甲基）胺基]乙基}胺基）乙基](羧基曱基）胺基}乙酸，三氟乙 酸鹽
將20E部分之產物溶解於3 mL於CH2C12中之60% TFA 中且在氮下攪拌隔夜。在真空下濃縮溶液且藉由製備型 HPLC ( Phenomenex Luna C-18，2.12x25 cm ; A =於 H20 中 之 0.1% TFA，B =含有 〇·ΐ% TFA 之 90% MeCN ;梯度 0-30°/〇B，歷經1 5 min )純化殘餘物。將產物洗提份凍乾以 得到呈參-TFA鹽形式之產物（85 mg) 。HRMS [M+H]: C28H44N6〇u 之計算值：641.3141。實驗值=641.345。NMR (DMSO-‘ 600 MHz) δ 0.85 (6Η, ά, J = 5.5 Hz), 1.47-1.54 (3H, m), 3.06 (2H, t, J = 5.8 Hz), 3.38 ( 2H, t, J =5.6 Hz), 4.27 (2H, s), 4.37 (2H, d, J = 5.7 Hz), 4.82 (2H, s), 7.35 ( 4H, ABq, JAB = 8.1 Hz), 8.25 (3H, brs), 8.97 (1H, t, J = 5.7 Hz), 11.76 (1H, s)« 13C NMR (DMSO-i/6, 151 MHz): δ 172.47, 165.40, 164.55, 138.49, 134.03, 128.78, 126.96, 76.66, 54.06, 53.63, 51.99, 48.70, 48.42, 41.82, 23.41, 22.00, 21.77 ° 實施例2 1 200936169 2-{[2-({[A7·({4-[((2i?)-2 -胺基- 3- (2-蔡基）丙酿基胺基氣 基）曱基]苯基}曱基）胺曱醯基]甲基}{2-[雙（羧基甲基）胺基] 乙基}胺基）乙基](羧基曱基）胺基}乙酸，三氟乙酸鹽
Ο A部分-製備4-(9,9-二曱基-5-(萘-2-基甲基）-4,7-二側氧 基-2,8-二氧雜-3,6-二氮雜癸基）苄基胺甲酸（Λ)-烯丙酯
如20C部分中所述，使用Boc-DNal-OH加以製備，得 到 125 mg 所要產物。HRMS [M + H]+: C3〇H35N306 之計算值： 556.2418。實驗值：556.2410° 4 NMR (DMSO-t/6, 600 MHz): δ 1.29 (9Η，s)，2.99 (2Η，ΑΒ，·7αβ = 7.8 Ηζ)，4·11 (1Η， ABq, JAB = 8.4 Hz), 4.18 (2H, d, / = 6.2 Hz), 4.49 (2H, d, J =5.3 Hz), 4.62 (2H, ABq, JAB = 11.1 Hz), 5.17 (1H, d, J = 10.3 Hz), 5.28 (1H, ά, J = 17.3 Hz), 5.91 (1H, ddd, J = 17.4, 10.7, 5.5 Hz), 7.10 (1H, d, J = 8.2 Hz), 7.22 (4H, ABq, JAB =8.1 Hz), 7.41 (1H, ά, J = 8.6 Hz), 7.44-7.50 (2H, m), 7.71 (1H, s), 7.75 (1H, t, J = 5.7 Hz), 7.81 (2H, t, J = 7.2 Hz), 7.86 (1H} d, J = 8.3 Hz), 11.20 (1H, s)° 13C NMR (DMSO-i/6, 151 200936169 151 MHz): δ 168.29, 156.14, 155.06, 139.87, 135.39, 133.71, 132.90, 131.81, 128.81, 127.73, 127.45, 127.41, 127.28, 126.81, 125.92, 125.37, 1 16.90, 78.04, 76.52, 64.33, 53.50, 43.51, 37.69, 28.07。 B部分-製備（2/〇·ΑΜ[4-(胺基甲基）苯基]甲氧 基}-2-[(第三丁氧基）羰基胺基]·3-(2_萘基）丙醯胺，甲酸鹽 ca Ο
如20D部分中所述加以製備，得到69 mg ( 63% )呈甲 酸鹽形式之產物。LRMS (m/z): 450.6 (100%，[Μ+Η]+)。 NMR (DMSO-i/6, 600 MHz): δ 1.29 (9H, s), 2.91-3.06 (2H, m), 3.82 (2H, s), 4.12 (1H, m), 4.62 (2H, ABq, JAB = 10.8 Hz), 7.12 (1H, d, J = 7.1 Hz), 7.31 (4H, ABq, JAB = 7.9 Hz), 7.42 (1H, d, J = 8.2Hz), 7.44-7.50 (2H, m), 7.72 (1H, s), 7.82 (1H, t, / = 8.3 Hz), 7.86 (1H, d, J = 7.8 Hz), 8.33 (1H, Q s)。 C 部分-製備 2-[(2-{[(ΛΓ-{[4-({(2/〇-2-[(第三丁 氧基）羰 基胺基]-3-(2-萘基）丙醯基胺基氧基}甲基）苯基]甲基}胺甲 醯基）甲基][2-(雙{[(第三丁基）氧基羰基]甲基}胺基）乙基] 胺基}乙基）{[(第三丁基）氧基羰基]甲基}胺基]乙酸第三丁 酯 152 200936169
如20E部分中所述加以製備，得到90 mg粗產物；在 未經純化之情況下用於下一步驟中。LRMS (m/z)·· 1050.0 (100%, [M+H]+), 618.8 (80%), 475.6 (45%) ° D 部分-製備 2-{[2-({[；V-({4-[((2i?)-2-胺基-3-(2-萘基） 〇 丙醯基胺基氧基）甲基]苯基}甲基）胺甲醯基]甲基}{2-[雙 (羧基甲基）胺基]乙基}胺基）乙基](羧基曱基）胺基}乙酸，三 氟乙酸鹽
如20F部分中所述加以製備，得到35 mg ( 55% )呈三 氟乙酸鹽形式之產物。HRMS [M+H]+ : C35H44N6On之計算 值：725.3141。實驗值：725.3141。4 NMR (DMSO-i/6, 300 MHz): <5 3.06 (4H, t, J = 4.9 Hz), 3.18 (2H, d, / = 7.2 Hz), 3.39 (4H, t, J = 5.1 Hz), 3.51 (8H, s), 3.83-3.94 (1H, m), 4.26 (2H, s), 4.33 (2H, ά, J = 5.7 Hz), 4.55 (2H, AB, JAB = 11.0 Hz), 7.17 (4H, ABq JAB = 8.1 Hz), 7.37 (1H, d, J = 8.8 Hz), 7.47-7.56 (2H, m), 7.74 (1H, s), 7.82-7.95 (3H, m), 8.44 (3H，brs)，8.95 (1H，t，= 5.6 Hz)，11.62 (1H，s)。13C 153 200936169 NMR (DMSO-i/6，151 MHz): δ 172.70, 164.75, 164.66 138.65, 134.05, 132.93, 132.29, 132.22, 128.86, 128.16 128.14，127.64，127.52，127.44，127.17，126.26，125.94 1 13.82, 76.99, 54.29, 53·85, 52.20, 51.58, 48.64 ° 實施例22 2-{[2-({[#-({4-[((2i〇-2-胺基-3-苯基丙醯基胺基氧基） 甲基]苯基}甲基）胺甲醯基]甲基}{2-[雙（羧基曱基）胺基]乙 基}胺基）乙基](羧基甲基）胺基}乙酸，三氟乙酸鹽
α
o F3C 人 OH η2ν ^co2h o k co2h
H〇2C^N^C02H A部分-製備（2Λ)-2-[(第三丁氧基）羰基胺基]-3-苯基 -#-({4-[(丙-2-烯基氧基羰基胺基）甲基]苯基}甲氧基）丙酿 胺 α
BocHN
NHAIIoc
如20C部分中所述，使用Boc-DPhe-OH加以製備，得 到 88 mg ( 16%)所要產物。HRMS [M+H]+ : C26H33N306 之 計算值：506_2262。實驗值 506.2254^11 NMR (DMSO-A，600 MHz ): δ 1.32 (9Η, s), 2.74 - 2.87 (2H, m), 4.00 (1H, ABq, Jab = 8.7 Hz), 4.19 (2H, d5 J = 6.2 Hz), 4.49 (2H, d, J = 5.3 Hz), 4.65 (2H, ABq, Jab = 10.7 Hz), 5.17 (2H, d, J = 11.5 Hz), 5.28 (1H, d, / = 17.1 Hz), 5.91 (1H, ddd, J = 17.5, 154 200936169 10.5, 5.4Hz), 7.02 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.16-7.32 (4H, m), 7·76 (1H，t, ·/ = 4.2 Hz), 11.19 (1H, s)。 B部分-製備（2i〇-i\M[4_(胺基甲基）苯基]甲氧 基卜2-[(第三丁氧基）羰基胺基]-3-苯基丙醯胺’甲酸鹽 α
ϋ 如20D部分中所述加以製備，得到呈曱酸鹽形式之產 物（45 mg，60%)。LCMS (m/z): 400.5 (100%，[Μ+Η]+)。 *H NMR (DMSO-i/6, 600 MHz): δ 1.32 (9H, s), 2.78 (1H, dd, J = 13.4, 9.5 Hz), 2.85 (1H, dd, J = 13.7, 5.8 Hz), 3.83 (2H, s), 3.98-4.04 (1H, m), 4.66 (2H, ABq, JAB = 10.6 Hz), 7.03 (1H, ά, J = 8.4 Hz), 7.17-7.30 (5H, m), 7.35 (4H, ABq, Jab = 8.3 Hz)，8.33 (1H，s)。 C 部分-製備 2-[(2-{[(#-{[4-({(2i〇-2-[(第三丁氧基）羰 0 基胺基]-3-苯基丙醯基胺基氧基}甲基）苯基]甲基}胺曱醯基） 甲基][2-(雙{[(第三丁基）氧基羰基]甲基}胺基）乙基]胺基} 乙基）{[(第二丁基）氧基幾基]甲基}胺基]乙酸第三丁醋 α
〇 、 C02t-Bu t-BuC^CX^NvCCy-Bu 如20E部分中所述加以製備且在未經純化之情況下用 155 200936169 於後續步驟中。LRMS (m/z): 1000.0 (100%，[M+H]+)。 D部分-製備2-{[2-({[iV_({4-[((2/〇-2-胺基-3-笨基丙醯 基胺基氧基）曱基]苯基}甲基）胺曱醯基]甲基}{2-[雙（羧基 甲基）胺基]乙基}胺基）乙基](羧基甲基）胺基}乙酸，三氟乙 酸鹽
如20F部分中所述加以製備且分離為三氟乙酸鹽（60 mg )。HRMS [M+Na]+ : !之計算值：697.2 804。
實驗值：697.2824。iHNMRCDMSO-A，300 MHz): 5 3.01 (2H} d, J = 6.7 Hz), 3.06 (4H, t, J = 6.0 Hz), 3.39 (4H, t, J =5.1 Hz), 3.51 (8H, s), 3.84 (1H, m), 4.27 (2H, s), 4.36 (2H, d, J = 5.6 Hz), 4.60 (2H, ABq, JAB = 10.9 Hz), 7.19-7.38 (9H, m), 8.43 (3H, brs), 8.98 (1H, t, 7 = 5.8 Hz), 11.62 (1H, s)。13C NMR (DMSO-i/6, 151 MHz ): 5 172.70, 164.77, 164.57, 138.73, 134.67, 134.11, 129.40, 128.97, 128.56, 127.22, 77.03, 54.29, 53.85, 52.21, 51.54, 48.65。 實施例23 2_(7-{[#-({4-[((2/?)-2-胺基-4-甲基戊醯基胺基氧基）曱 基]苯基}甲基）胺曱醯基]曱基}-l，4,7，10-四氮雜-4,10-雙（羧 基甲基）環十二烷基）乙酸，三氟乙酸鹽 156 200936169
ο
OH A部分-製備2-{7-[(ΛΜ[4-({(2Λ)-2·[(第三丁氧基）羰基 胺基]-4-甲基戊醯基胺基氧基}甲基）苯基]甲基}胺甲醯基） 曱基]-1，4,7，10-四氮雜-4,10-雙{[(第三丁基）氧基羰基]甲基} 環十二烷基}乙酸第三丁酯 ❹
將2-(1，4,7，10-四氮雜-4,7,10-參{[(第三丁基）氧基羰基] 甲基}-環十二烷基）乙酸（128 mg，0.22 mmol )藉由與 z'-Pr2NEt ( 123 μί > 0.84 mmol ) ' HBTU ( 85 mg » 0.22 mmol ) Cl 及 HOBt ( 30.3 mg，0.22 mmol )於 5 mL DMF 中一起擾拌 15分鐘而轉化成其活性醋。將20D部分之產物（55 mg，0.14 mmol)連同 /-Pr2NEt ( 123 pL，0.84 mmol ) —起添加且將 反應攪拌隔夜》隨後在50°C下，將反應加熱5h，在真空下 濃縮且將殘餘物溶解於EtOAc中。將其用0.1 N HC1、飽和 NaHC03及鹽水洗條，在真空下浪縮且粗產物在未經純化之 情況下直接用於下一步驟中。LRMS (m/z): 921.0 (100%, [M+H] + ), 411.2 (65%) 〇 B部分-製備2-(7-{[沁（{4-[((2/〇-2-胺基-4-甲基戊醯基 157 200936169 胺基氧基）甲基]苯基}甲基）胺甲醯基]曱基}-l，4,7，10-四氮 雜-4,10-雙（羧基甲基）環十二烷基）乙酸，三氟乙酸鹽
將23A部分之產物溶解於二聘烷（3 mL)、於二聘烷 中之4 M HC1 ( 3 mL )及水（14 pL )之混合物中且授拌隔 夜。在減壓下移除溶劑，且藉由製備型HPLC ( Phenomenex Luna C-18，21.2x250 mm，A =於 H2O 中之 0.1% TFA，B =
含有 0.1% TFA 之 90% MeCN ;梯度 0-30%B，以 20 mL/min 歷經40 min )純化殘餘物。將產物洗提份凍乾以得到呈三 氟乙酸鹽形式之所要產物（63 mg，經兩步69% )。 HRMS [M + H]+ : C3〇H49N709 之計算值：652.3665。實驗值： 652.3669。4 NMR (DMSO-c?6，600 MHz): 0.85 (3H，d, ·/ =
6.1 Hz), 0.87 (3H, ά, J = 6.1 Hz), 1.66-1.80 (3H, m), 2.99 (4H, s), 3.15 (12H, s), 3.63 (2H, s), 3.80 (2H, s), 3.81 (4H, s), 3.95 (1H, t, J = 6.7 Hz), 4.49 (2H, d, J = 5.1 Hz), 4.98 (2H, s), 7.42 (4H, ABq, JAB = 8.0 Hz), 9.01 (1H, t, J = 5.4 Hz)。 實施例24 2-(7- {[#-({4-[((2及）-2-胺基-3-(2-萘基）丙醯基胺基氧基） 甲基]苯基}甲基）胺甲醯基]曱基}-1,4,7,10-四氮雜-4,10-雙 (羧基甲基）環十二烷基）乙酸，三氟乙酸鹽 158 200936169
A部分-製備2-{7-[(#-{[4-({(2幻-2-[(第三丁氧基）羰 基胺基]-3-P-萘基）丙醯基胺基氧基}甲基）苯基]甲基}胺甲 醯基）曱基]-1，4,7,10-四氮雜-4,10-雙{[(第三丁基）氧基羰基] © 甲基}環十二烷基}乙酸第三丁酯
如23 A部分中所述加以製備且直接用於下一步驟中。 LRMS (m/z): 1005.0 (60%，[M+H]+)，453.2 (100%) 〇 〇 Β 部分-製備 2-(7-{[#-({4-[((2i〇-2-胺基-3-(2-萘基）丙 醯基胺基氧基）甲基]苯基}曱基）胺甲醯基]曱基卜14,7，" 四氮雜-4，l〇-雙（羧基甲基）環十二烷基）乙酸，三氟乙酸鹽
如23B部分中所述加以製備，得到28 6 mg (經兩步 159 200936169 56%)呈三氟乙酸鹽形式之產物。HRMS [M+H]+ : C37H49N709 之計算值：736.3665。實驗值：736.3663。4 NMR (DMSO-i/6, 600 MHz): δ 2·96 (4Η, s)，3.09-3.20 (12Η, m)，3·44 (2Η， ά, J = 7.1 Hz), 3.59 (2Η, s), 3.78-3.80 (2H, m), 4.21 (1H, s), 4.38 (2H, s), 4.45 (2H, s), 4.79 (2H, ABq, JAB = 11.6 Hz), 4.98 (2H, s), 7.20-7.33 (4H, m), 7.49-7.53 (2H, m), 7.52 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.67 (1H, s), 7.79-7.89 (3H, m), 8.63 (1H, s)，8.98 (1H, t，·/ = 5.8 Hz)。 實施例25 2-{[2-({[#-({4-[((2/〇-2-胺基-3-吲哚-2-基丙醯基胺基 氧基）甲基]苯基}甲基）胺曱醯基]曱基}{2-[雙（羧基甲基）胺 基]乙基}胺基）乙基](叛基曱基）胺基}乙酸，三敦乙酸鹽
A部分-製備（2i〇-2-[(第三丁氧基）羰基胺基]_3_吲哚 -2-yl-#-({4-[(丙-2-烯基氧基羰基胺基）曱基]苯基}甲氧基） 丙醢胺
如20C部分中所述’使用Boc-DTrp-〇H加以製備，得 到呈琥珀色油狀之粗產物’其直接用於下一步驟中。LRMS 200936169 (m/z): 423.5 (100%, [(M-Boc) + H+], 545.5 (15%, [M+Na]+)。 B部分·製備（2/〇-AM[4-(胺基曱基）苯基]甲氧 基}-2-[(第三丁氧基）羰基胺基]-3-吲哚-2-基丙醯胺，甲酸鹽
叫 H’、OH ❿ 如20D部分中所述加以製備，得到呈甲酸鹽形式之產 物（154 mg，經兩步 32%) 。LRMS (m/z): 439.6 (100%， [M + H] + ). HRMS [M+Na]+ : C24H3〇N404 之計算值：461.259。 實驗值：461.259。NMR (DMS〇j6, 600 ΜΗζ): δ 1.33 (9Η, s), 2.90 (1Η, dd, J = 14.4, 8.8 Hz), 2.99 (1H, dd, J = 14.3, 5.9 Hz), 3.84 (2H, s), 4.04 (1H, AB, JAB = 7.9 Hz), 4.64 (2H, ABq, «/ab = "·〇 Hz), 6·91 (1H, d, «/ = 8.1 Hz)， 6.97 (1H, t, J = 7.5 Hz), 7.05 (1H, t, J = 7.5 Hz), 7.12 (1H, ◎ ^ s), 7.31 (4H, ABq, JAB = 8.3 Hz), 7.36 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.58 (1H，d，= 7.7 Hz), 8.26 (1H, s)。 C 部分-製備 2-[(2-{[(#-{[4-({(2i?)-2-[(第三丁氧基）羰 基胺基]-3-吲哚-2-基丙醯基胺基氡基}甲基）笨基]曱基}胺 曱醯基）曱基][2-(雙{[(第三丁基）氧基羰基]甲基}胺基）乙基] 胺基}乙基）{[(第三丁基）氧基幾基]甲基}胺基]乙酸第三丁 酯 161 200936169
如20E部分中所述加以製備以得到粗產物，其在未經 純化之情況下用於下一步驟中。LRMS (m/z): 1039.0 (100%， [M+H]+)。 D 部分·製備 2-{[2-({[#-({4-[((2/?)·2-胺基-3H2-基 丙醯基胺基氧基）甲基]苯基}曱基）胺甲醯基]甲基[雙 (羧基甲基）胺基]乙基}胺基）乙基](羧基甲基）胺基}乙酸，三 氟乙酸鹽
如20F部分中所述加以製備且分離為三氟乙酸鹽（46 mg，經兩步 32%)。HRMS [M + H]+ : C33H43N7On 之計算值： 714.3093。實驗值：714.3089。4 NMR (DMSO-i/6, 600 MHz): 5 3·〇1 (4H, t,J = 5.4 Hz), 3.10 (1H, dd, 7 = 14.4, 7.4 Hz), 3.18 (1H, dd, J = 14.4, 7.2 Hz), 3.38 (4H, t, J = 5.3 Hz), 3.51 (8H, S), 3.72-3.78 (1H, m), 4.26 (2H, s), 4.36 (2H, d, J =4.7 Hz), 4.60 (2H, ABq, JAB = 10.9 Hz), 6.91 (1H, t, J = 7.5 Hz), 7.10 (1H, t, J = 7.4 Hz), 7.12 (1H, s), 7.25 (4H, ABq, JAB = 8.1 Hz), 7.38 (1H, d, / = 8.1 Hz), 7.60 (1H, d, J =7.9 Hz), 8.28 (2H, brs), 8.95 (1H, t, J = 5.6 Hz), 11.02 200936169 (1H，s)，11.63 (1H，s)。 • 實施例26 2-(4-{[#-({4-[((2i〇-2-胺基-3-吲哚-2-基丙醯基胺基氧 基）曱基]苯基}甲基）胺甲醯基]甲基}-1，4,7，10-四氮雜-7,10-雙（羧基甲基）環十二烷基）乙酸，三氟乙酸鹽
A 部分-製備 2-{10-[(#-{[4-({(2/〇-2-[(第三丁 氧基）羰 基胺基]-3-吲哚-2-基丙醯基胺基氧基}曱基）苯基]甲基}胺 甲醯基）曱基]-1,4,7，10-四氮雜-4,7-雙{[(第三丁基）氧基羰 基]曱基}環十二烷基}乙酸第三丁酯 〇
如23A部分中所述加以製備且直接用於下—步驟中。 LRMS (m/z): 994.0 (1〇〇〇/〇, [M+H] + ), 589.7 (50%), 447.6 (100)。 B 部分-製備（2-(4-{[τν·({4-[((2Λ)-2-胺基-3-吲哚-2-基丙 酿基胺基氧基）甲基]苯基}甲基）胺曱醯基]曱基 163 200936169 四氮雜-7,10-雙（羧基甲基）環十二烷基）乙酸，三氟乙酸鹽
如23B部分中所述加以製備，得到28 6 mg (經兩步 56%)呈三氟乙酸鹽形式之產物。HRMS [M+H]+: C35h48N8〇9 之計算值：725.3617。實驗值：725 3627。ih NMR (DMSO-rf6, 600 MHz): δ 3.04 (8H, brs), 3.10 (1H, dd, J = 14.5, 7.5 Hz)，3.17 (1H, dd，= 14.4, 7.2 Hz)，3·35 (12H，brs)，3.63 (4H, s), 3.75 (1H, t, 7 = 6.4 Hz), 4.36 (2H, d, J = 4.5 Hz), 4.60 (2H, ABq, JAB = 10.9 Hz), 7.02 (1H, X, J = 7.5 Hz), 7.10 (1H, t, 7 = 7.5 Hz), 7.20 (1H, s), 7.25 (4H, ABq, JAB = 7.9 Hz), 7.38 (1H, d, J = 8.1 Hz), 7.60 (1H, d, J = 7.9 Hz), 8.31 (2H，brs)，8.95 (1H，brs), 11.03 (1H，s)，11_63 (1H，s)。 實施例27 2-({2-[({#-[(4-{[(2i?)-2-胺基-3-(4-羥基苯基）丙醯基胺 基氧基]甲基}苯基）甲基]胺甲醯基}甲基）{2-[雙（羧基甲基） 胺基]乙基}胺基]乙基}(羧基甲基）胺基）乙酸，三氟乙酸鹽 200936169
HgN
A部分-製備（2i?)-2-[(第三丁氧基）羰基胺基]-3-(4-羥基 苯基）·#-({4-[(丙-2-烯基氧基羰基胺基）曱基]苯基}甲氧基） 丙醯胺
如20C部分中所述，使用Boc-DTyr-OH加以製備，得 到呈琥珀色油狀之粗產物，藉由製備型HPLC ( Phenomenex Luna C-18，21.1x250 mm ; A =於 H20 中之 0.1% HC02H，B =含有 0.1% HC02H之於H20 中之 90% MeCN ;梯度 40-80%B，歷經20分鐘）將其純化。將產物洗提份凍乾以 產生所要產物。HRMS [M+H]+ : C26H33N307之計算值： ❹ 522.221 1。實驗值：522.2203。NMR (DMSO-i/6, 600 MHz): ^ 1.33 (9H, s), 2.62-2.76 (2H, m), 3.91 (1H, AB, JAB = 8.4
Hz), 4.19 (2H, d, / = 6.2), 4.49 (2H, dt, J = 5.5, 1.3 Hz), 4.64 (2H, ABq, JAB = 10.9 Hz), 5.17 (1H, dd, J = 10.7, 1.0 Hz), 5.28 (1H, dd, /=17.2, 1.3 Hz), 5.91 (1H, ddd, J = 17.5, 10.4, 5.1 Hz), 6.64 (2H, d, J = 8.3 Hz), 6.93 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.00 (2H, d, J = 8.2 Hz), 7.27 (4H, ABq, JAB = 7.9 Hz), 7.76 (1H，t，《/= 6.0 Hz)，9.14 (1H，s)，11.14 (1H，s)。 B部分-製備（2i?)-iV-{[4-(胺基甲基）苯基]甲氧 165 200936169 基}-2-[(第三丁氧基）羰基胺基]-3-(4-羥基苯基）丙醯胺’曱 酸鹽
如20D部分中所述加以製備，得到呈甲酸鹽形式之產 物（17 mg，61% )。HRMS [M+H]+ : C22H29N305 之計算值： 416.2180。實驗值：416.2183。4 NMR (DMSO-rf6, 600 MHz): δ 1.33 (9Η, s), 2.66 (1H, dd, J = 13.3, 9.2 Hz), 2.73 (1H, dd, J = 13.7, 5.9 Hz), 3.91 (1H, AB, JAB = 8.0 Hz), 3.97 (2H, s), 4.68 (2H, ABq, JAB = 10.9 Hz), 6.64 (2H, d, J = 7.9 Hz), 6.93 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.00 (2H, d, J = 8.1 Hz), 7.40 (4H, ABq, Jab = 7.7 Hz), 7.52 (1H, dt, J = 7.6, 2.8 Hz), 8_36 (1H，brs)。 C 部分-製備 2-[(2-{[(#-{[4-({(2i?)-2-[(第三丁 氧基）幾 基胺基]-3-(4-羥基苯基）丙醯基胺基氧基}甲基）苯基]甲基} 胺甲醯基）甲基][2-(雙{[(第三丁基）氧基羰基]甲基丨胺基）乙 基]胺基}乙基）{[(第三丁基）氧基羰基]甲基}胺基]乙酸第三 丁酯
如20E部分中所述加以製備以得到粗產物，其在未經 純化之情況下直接用於下一步驟中。LRMS (m/z): 1〇16.〇 200936169 (45%, [M+H]+), 458.6 (30%, [(M-Boc)+2H]+2) 〇 D 部分-製備 2-({2-[({ΛΓ-[(4-{[(2/〇-2-胺基-3-(4-羥基苯 基）丙醯基胺基氧基]曱基}苯基）甲基]胺甲醯基}甲 基）{2-[雙（羧基甲基）胺基]乙基}胺基]乙基}(羧基甲基）胺基） 乙酸，三氟乙酸鹽
如20F部分中所述加以製備且分離為三氟乙酸鹽（10 mg，經兩步 8%)。HRMS [M+H]+ : C31H42N6012 之計算值： 691.2936° 實驗值：691.2944° 4 NMR (DMSO-i/6, 600 MHz): δ 2.88 (2Η, d, J = 7.6 Hz), 3.06 (4H, t, J = 5.6 Hz), 3.36-3.41 (6H, m), 3.39-3.66 (9H, m) 3.66 (2H, brs), 4.26 (2H, s), 4.36 (2H, ά, J = 5.9 Hz), 4.64 (2H, ABq, JAB = 10.9 ❹ Hz), 6.72 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.00 (2H, d, J = 8.2 Hz), 7.30 (4H, ABq, JAB = 8.2 Hz), 8.28 (1H, brs), 8.32, (1H, brs), 8.95 (1H，t，= 5.3 Hz), 9.37 (1H, brs), 11.54 (1H，s)。 實施例28 2-{[2-({[#-({4-[((2及）-2-胺基-3-(3-«比啶基）丙醯基胺基 氧基）曱基]苯基}甲基）胺曱醯基]甲基}{2-[雙（羧基曱基）胺 基]乙基}胺基）乙基](羧基甲基）胺基}乙酸，三氟乙酸鹽 167 200936169
A部分-製備（2i〇-2-[(第三丁氧基）羰基胺 基]-#-( {4-[(丙-2-烯基氧基羰基胺基）曱基]苯基}曱氧 基）-3-(3比啶基）丙醯胺 α
NHAIIoc 如2〇C部分中所述，使用Boc-DPya-OH加以製備，得 到呈標色固體狀之粗產物，其在未經進一步純化之情況下 直接用於下一步驟中。LRMS (m/z): 485.6 (100%，[M+H] + )。 B部分-製備（2i?)-AM[4-(胺基曱基）苯基]曱氧 基}-2-[(第三丁氧基）羰基胺基]_3_(3_吼啶基）丙醯胺，甲酸 鹽
〇 Η 入 0H 如20D部分中所述加以製備，得到呈曱酸鹽形式之產 物（152 mg，經兩步 73%) 。LRMS (m/z): 401.6 (100%， [M + H]+) 〇 C 部分-製備 2-[(2-{[(#-{[4-({(2/〇-2-[(第三丁氧基）羰 基胺基]-3-(3比啶基）丙醯基胺基氧基}曱基）苯基]甲基}胺 曱醯基）甲基][2-(雙{[(第三丁基）氧基羰基]甲基}胺基）乙基] 168 200936169 胺基}乙基）{[(第三丁基）氧基羰基]甲基丨胺基]乙酸第三丁 酯
ΒοοΗΝ^]^ Ο
C〇2t-Bu ° 、 COjt-Bu t-BuOaC^N^COgt-Bu 如20E部分中所述加以製備以得到粗產物，其在未經 純化之情況下直接用於下一步驟中。LRMS (m/z): 1001.0 (75%，[M+H]+)，501.2 (100%，[M + 2H]+2)。 D 部分-製備 2-{[2-({[iV-({4-[((2i?)-2-胺基-3-(3-n 比啶基） 丙醯基胺基氧基）甲基]苯基}甲基）胺曱醯基]曱基}{2-[雙 (羧基甲基）胺基]乙基}胺基）乙基](羧基甲基）胺基}乙酸，三 氟乙酸鹽
如20F部分中所述加以製備且分離為三氟乙酸鹽（3.3 mg，經兩步 4%)。HRMS [M+H]+ : C3〇H41N7On 之計算值： 676.2937。實驗值：676.2940。NMR (DMS0-c?6，600 MHz): δ 3.06 (4Η, t, ^ = 5.9 Hz), 3.19 (2H, d, J = 7.1 Hz), 3.39 (4H, t, J = 5.7 Hz), 3.64 (8H, brs), 4.07 (1H, t, J = 5.9 Hz), 4.27 (2H, s), 4.37 (2H, d, J = 4.7 Hz), 4.69 (2H, ABq, JAB = 11.6 Hz), 7.26-7.38 (7H, m), 7.76-7.81 (1H, m), 8.38 (2H, 169 200936169 brs), 8.52 (1H, d, J = 5.0 Hz), 8.95 (1H, t, J = 5.8 Hz), 11.64 (1H, s)。 营施例29-36 合成礼錯合物 下列程序代表製備上述實施例之釓錯合物之方式。產 率及特徵資料提供於表1中。 在 22°C 下，用一份 GdCl3 ( 7.4 mg，28 μιηοΐ )處理實 施例 2 之產物（24.3 mg，23·3 μηιοί )於 Milli-Q Η2〇( 466 pL ) 中之溶液。用NaOH水溶液（933 pL之0.1 M溶液）將溶 液之pH值調整至5-6 ;使用pH 7移動相指示之錯合完成反 應混合物之直接HPLC分析。用15 mM NH4〇Ac ( 5 mL )稀 釋溶液且藉由HPLC經Phenomenex Luna Cl 8管柱（21 ·2χ 25 0 mm )，使用 0-30% MeCN 之 1.0%/min 梯度’以 20 mL/min 之流動速率直接純化；5 mM NH4〇Ac用作水性組分。收集 在19 min時洗提之峰值主要產物且將其凍乾以得到呈微晶 固體狀之標題化合物（15.5mg，H2 μιηοΐ ; 77.8% )。 4人實施例29-36之特徵資料 實 施 例 配位基 (如實施例 #中所示） 產率 (%) LRMS (ESI) HRMS (計算值；實驗值） 29 1 51 1687.1 (21，2M+H), 1265.3 (20, C32H41GdN6Ou(M+H) 3M+2H), 843.8 (100, M+H) 844.2147 ； 844.2140 30 2 78 855.6 (100, M+H), 428.5 (24, C34H46GdN709 (M+H) M+2H) 855.2671 ； 855.2681 31 23 64 1614.1 (12, 2M+H)，807.6 (100, C30H46GdN7O9 (M+H) M+H), 403.5 (45, M+2H) 807.2671 ； 807.2678 32 21 43 1320 (27, 3M+2H), 880.3 (100, QsftuGdNsOn (M+H) M+H), 441.7 (72, M+2H) 880.2147 ； 880.2155 170 200936169 33 24 16 891.6 (79, M+H)，736.8 (100)，C37H46GdN709(M+H) 369.0 (54) 891.2671 ； 891.2677 34 20 69 1591.9 (15, 2M+H), 796.5 (100, CzgfttiGdNeOn (M+H) M+H), 398.9 (55, M+2H) 796.2147 ； 796.2148 35 25 55 880.7(21, M+Na), 869.1 (100, C33H4〇GdN7〇ii (M+H) M+H), 435.8 (25,M+2H) 869.2100 ； 869.2099 36 26 15 1759.2 (10,2M+H)，880.7 (100, C35H45GdN809 (M+H) 實施例37-64 合成[153Gd]釓錯合物 下列程序代表製備上述實施例之釓錯合物之方式。各 Ο
錯合物之放射化學純度值提供於表2中。 使用船屏蔽小瓶，在22°C下，用一份[153Gd]GdCl3 ( 75 pL於0.5 N HC1中之12.5 mCi/pL·溶液）處理實施例2之產 物（0.350 mg，0.336 imol)於 〇.5 M NH4OAc ( 0.850 mL) 中之溶液。使用橡皮塞將小瓶封蓋用鋁捲曲環固定，隨 後加熱至95 C ( ΗζΟ浴）且維持2〇 mir^冷卻至2yc後， 移除25 μι等分試樣且藉纟HpLC分析以確認完全轉化。隨 後藉由 HPLC 經 Phenomenex Luna C18 管柱（4 6χ25〇 mm)， 使用0 100/0 MeCN之6.7%/min梯度，以1 mL/min純化粗 反應说合物’同時使用串聯画s mam及PDA( 220 nm) ，組進行價測；25 mM NH4〇Ae用作水性組分。收集含有 之洗提伤，在減壓下濃縮且使用上述方法分測定 放射化學純度。 表2.實施例37_64之特徵資料
171 200936169 012345678901234567 8 111111111122222222 2 30.0.7.1.6.3.5.3.2)0)00.4.000098500000 10959899969974966810101095801010109698.94.10101010100 40414243444546474849505152535455565758596061626364 ❹ 實施例65 活體外血管結合檢定 自紐西蘭白兔獲得帶有動脈粥樣硬化斑之主動脈，沿 腹主動脈將該等兔氣囊剝 '落（balloon stripped)且施予高脂❹ 肪飲食（0.5%膽固醇）歷時16·22週。用4 F F〇gar巧導管 沿腹主動脈及右蔣股動脈產生血管損傷。該程序產生加速 複雜病變發展，其中富含脂質之核心由兔子體内之纖維蓋 覆蓋。在37 °C下，用稀釋於填酸鹽緩衝鹽水（450 pL)中 之0.135 μ(：ί經153Gd標記之化合物將所收穫之主動脈切片 (0_5 cm)培養2 h。移除上清液且藉由HPLC加以分析以 檢定化合物穩定性。隨後用磷酸鹽缓衝鹽水（3x10 mL )洗 172 200936169 務組織切片，隨後再懸浮（10 mL )且在37°C下再培養lh。 隨後移除上清液，重複洗滌過程且最終在γ計數器上對組 織進行計數。根據下式以初始活性百分比之形式確定與組 織結合之化合物之量： 與組織結合之計數 %組織吸收 ---X 1〇〇 測試管中之總計數 〇 與帶有斑塊之主動脈結合之化合物的百分比之資料彙 集於表3中。 4 3 .·活體外血管結合資料
實施例# 結合百分比 37 12.8 38 19.1 39 15.8 40 7.2 41 28.7 42 17.9 43 27.1 44 27.3 45 14.4 46 0.9 47 6.6 49 9.1 50 24.2 52 6.9 57 30.6 58 7.3 59 5.2 60 30.9 61 19.9 62 17.1 63 11.7 173 200936169 實施例μ 活趙内ApoE小鼠主動脈吸收研究 敲除脂蛋白元E(AP〇E)之小鼠為高膽固醇血症之模 型’其在頭肢動脈、主動脈弓及腹主動脈中發展動脈粥樣 硬化病變。使小鼠進食高脂肪飲食以加速斑塊形成且在飲 食之35-42週之間，在小鼠中測試化合物。在經由尾靜脈之 單 〖夬速;主射中，以〇·3-0.4 mCi/kg投予測試化合物以麻
醉小鼠。在注射後〇_3〇 min之間，經由尾收集血液樣本用 於藥物代謝動力學分析，且在6〇 min，藉由c〇2使小鼠安 樂死以便組織收集。首先用鹽水沖洗主動脈穿過左心室， 經由股靜脈排出，隨後自心臟移除至腎分叉；亦收集其他 生物樣本（血液、肌肉、肝、腎、膽汁、尿、心臟、股骨、 生殖器官、肺、脾及無名動脈）。將所有樣本稱重且分析 放射〖生，吸收表示為每公克組織之注射劑量百分比 ( g) 主動脈吸收、主動脈與血液比率及主動脈與心
臟比率概述於表4中。 表义Ap〇E小鼠主動脈吸收、主動脈：心臟及主動脈：血 液比率 動脈吸收（％ID/g) |主動脈：心臟丨主動脈：血液 37 38 39 40 41 42 43 44 45 46 1〇.4±1.4 11.6±0.8 6.1±0.4 3.6±0.3 2.0±0.1 8.1±1.1 6.0±1.7 8.4±0.2 9.0±0.2 0.9±0.2 16.2 20.5 13.6 8.4 20.4 18.0 9.0 12.5 12.1 4.9 4.2 5.5 11.4 3.4 7.2 8.0 2.7 3.2 2.1 1.1 174 200936169 47 4.7±0.4 49 4.9±0.2 50 1〇.4±2.4 52 6.1±1.2 53 1.5±0.1 54 2.5±0.5 55 3.0±2.3 56 8.5±1.8 57 11.1±0.3 58 6.1±0.2 59 8.2±1.3 60 18.4±2.4 61 19.3±0.2 62 11.8±1.4 63 8·7±0·4 4.8 0.7 22.9 5.5 13.5 3.7 9.2 2.0 4.2 0.8 5.3 1.2 8.8 1.0 21.2 5.5 17.8 5.0 17.9 6.5 15.4 3.7 25.2 9.8 20.4 10.9 22.2 5.7 13.0 6.0 ❹ 實施例67 活體内兔主動脈吸收研究 在紐西蘭雄性白兔（3 kg)中，以主動脈氣囊内皮損傷 (參見上文）接著進食〇5%膽固醇飲食歷時22週來誘導動 脈粥樣硬化。在經由邊緣耳靜脈之單一、快速注射中，以 5 mCi/kg 4又予測έ式化合物以麻醉兔子。在注射後 〇 2 5、7、1〇、15、30及60 min，自中央耳動脈收集血 Ο 液樣本。在注射後60 min使兔子安樂死以便組織收集（血 液、肌肉、膽汁、尿、腎、肝、脾、心室、肺、結腸、小 腸、胃、睾丸且在-些狀況下胸骨、㈣及右耳收集 腹主動脈（上、中及下）及左股骨動脈及右股骨動脈。將 2樣本稱重且分析放射性；吸收表示為每公克組織之注 百分比（%ID/g)。主動脈吸收、主動脈與血液比率 及主動脈與心臟比率概述於表5巾；亦提供帶 子與不帶斑塊之兔子之間的比較分析。 、 175 200936169 雀5.兔主動脈吸收、主動脈：心臟及主動脈：血液比率 實施 例# 斑塊兔 對照兔 主動脈 (%ID/g±SD) 主 動 脈：心 臟 主 動 脈：金 液 主動脈 (%ID/g±SD) 主動 脈：心 臟 主動 脈：血 液 37 0.087+0.010 4.6 2.1 — — -- 38 0.103+0.002 5.1 2.4 0.196+0.023 11.0 5.1 60 0.108+0.012 4.0 2.4 0.187+0.022 6.4 3.8 62 ~ — 0.159 6.4 3.2 — -- 實施例68 活艎内兔主動脈MR顯影 在紐西蘭雄性白兔（3 kg )中，以主動脈氣囊内皮損傷 (參見上文）接著進食0.5 %膽固醇飲食歷時22週來誘導動
脈粥樣硬化。獲得一系列注射前影像。隨後經由邊緣耳靜 脈，對兔注射0.1 mm〇l/kg測試化合物（亦即實施例31)且 以指定時間間隔獲取影像。在47丁下，使用8·5 cm視場、 256x256矩陣，使用黑色血液、抑止流動自旋回波方法獲取 所有影像。在注射後不觀察到主動脈（環狀結構）之 相對影像強度之顯著增加；樣本影像提供於圖i中。 對熟習此項技術者而言明顯的為，本揭示不限於上 說明性實施例，且其可在不悖離其必要屬性之情況下， 其他特定形式來實施。因此希寶螯 此布望實施例在所有態樣中胡 說明性的而不具限制性，對 對隨附申請專利範圍進行參考 而非對上述實施例進行參考， 因此希望在申請專利範 176 200936169 等效案之含義及範圍内的所有改變包涵於其中。 【圖式簡單說明】 圖1展示使用本文中所述之顯影劑之兔腹主動脈的軸 面MR影像。 【主要元件符號說明】 無
177

Claims (1)

  1. 200936169 七、申請專利範圍： 1.一種式（I)化合物， Η . VR4 RlR3 (Rl)n'X^Y (D 或其醫藥學上可接受之鹽，其中： X為雜原子； R為氫、烧基、稀基、芳基烧基、烧基芳基烧基、燒 氧基烷基、雜烷基或雜環基烷基；
    R2及R3可相同或不同且為氫、烧基、烯基、環烧基、 烧基芳基、烧基幾基、芳基、芳基烧基、烧基芳基烧基、 烷氧基、烷氧基烷基、烷氧基羰基、雜烷基、雜環基、雜 環基烷基或羰基；且 R4為烷基、烯基、環烷基、烷基芳基、烷基羰基、芳 基、芳基烧基、院基芳基烧基、烧氧基、烧氧基烧基、燒 氧基羰基、雜烷基、雜環基或雜環基烷基，
    其中各R1、R2、R3及R4未經取代或經一或多個下列基 團取代：烷基、烯基、環烷基、烷基芳基、烷基羰基、芳 基、芳基烷基、烷基芳基烷基、烷氧基、烷氧基烷基、烷 氧基羰基、雜烷基、雜環基或雜環基烷基、-NR19R2G、-SH、 -S(Pg)、-OH、-PR19R2°、-P(0)R21R22、-C02H、=0、齒基、 三氟曱基、氰基、-C02R24、-C(=0)R24、-C(=0)N(R24)2、 -CHO ' -CH2〇R24 ' -0C(=0)R24 ' -0C(=0)0R24 ^ -OR24 . -〇C(=〇)N(R24)2、-nr24c(=o)r24、-nr24c(=o)or24、 -nr24c(=o)n(r24)2、-nr24so2n(r24)2、-nr24so2r24、 178 200936169 -so3h、-so2r24、_SR24、_s(=〇)r24、_s〇2N(r24)2、_n(r24^、 -NHC(=S)NHR24、=n〇r24、n〇2、c(=〇)NH〇R24、 -C(=〇)NHNR24R24、_〇CH2C〇2H、2_(1_嗎啉基）乙氧基或聲 合基部分； R及&各自獨立地選自氬、經〇_3個R23取代之C丨1。 烷基、經0-3個R23取代之芳基、經〇_3個R23取代之 ^ * 1 〇 環烷基、經0-3個R23取代之雜環基_Ci心烷基、經〇_3個 R取代之C6_10芳基_Ci 1()烷基及經〇·3個R23取代之雜環 基； R及尺2各自獨立地選自-oh、經〇_3個R23取代之 烷基、經〇_3個R23取代之芳基、經〇_3個R23取代之 C3_lc環烷基、經〇·3個R23取代之雜環基_Ci_iQ烷基、經〇_3 個R取代之匚6-1〇芳基-Ci-IG烧基及經〇_3個R23取代之雜 環基； 各11係獨立地選自=〇、i基、三氟曱基、氰基、 -C02R -C(^〇)R24 λ _c(=0)N(R24)2 > -CHO ' -CH2OR24 ' -0C(=0)R24、_〇c(=〇)〇r24、_〇r24、_〇c(=〇)n(r24)2、 -NR C( 0)R 、-NR24C(=0)0R24、_NR24c(=〇)N(R24)2、 _NR24S02N(R24)2、-NR24S02R24、-SOsH、_s〇2R24、_SR24、 24 -S( 0)R -S〇2N(R24)2 ' -N(R24)2 λ -NHC(=S)NHR24 ' -NOR N〇2、_C(=〇)NHOR24、•cpowHNW*、 och2co2h、2仆嗎琳基）乙氧基、Ci 5烷基、C2 4烯基、 C3-6環烧基、C3·6環烷基甲基、C2·6烷氣基烷基、經0-2個 R24取代之芳基及雜環基； 179 200936169 各R24係獨立地選自氫、Cl·6烷基、苯基、苄基及Ci 6 烷氧基； 16 ' Pg為硫醇保護基；且 η’ 為〇-4之整數， 其中該化合物包含至少一個螯合基部分。 2.如申請專利範圍第1項之化合物，其中X為氮。 3·如申請專利範圍第1項之化合物，其中X為氧。 4. 如申請專利範圍第1項之化合物，其中X為硫。 5. 如申請專利範圍第1項之化合物，其中X為磷。 ❹ 6. 如申請專利範圍第1項之化合物，其中： X為氮； R1為氫、烷基、芳基烷基或烷基芳基烷基； R2及R3可相同或不同且為氫、烷基、烷基芳基、芳基、 芳基烷基、烷基芳基烷基或雜環基烷基； R4為烷基、烷基芳基、芳基、芳基烷基或烷基芳基烷 基， 〇 其中R1、R2、R3及R4中之至少一者經螯合基部分取代。 7. 如前述申請專利範圍中任一項之化合物，其中R2或 R3包含下列結構，
    其中 η 為 0·6 ; 180 200936169 Ry係選自氫、烯基及烷基；且 * R係選自烷基、芳基、環烯基、環烷基、雜芳基及雜 環基。 8.如申請專利範圍第7項之化合物，其中 n為1或2 ; Ry為氫；且 R係選自烷基、芳基、環烷基及雜芳基。 0 9.如申請專利範圍第1項之化合物，其中R1包含至少 一個螯合基部分。 1 0.如申請專利範圍第1項之化合物，其中R2或R3包 含至少一個螯合基部分。 1 1.如申請專利範圍第1項之化合物，其中R4包含至少 一個螯合基部分》 12.如申請專利範圍第丨項之化合物，其中該化合物具 有如式（II )之結構， 0 R%)n η (Π) ， 或其醫藥學上可接受之鹽；其中 R4為烷基、烯基、環烷基、烷基芳基、烷基羰基、芳 基、芳基烷基、烷基芳基烧基、烧氧基、烷氧基烧基、烷 氧基幾基、雜院基、雜環基或雜環基烷基，其經至少一個 螯合基部分取代； η 為 0-6 ; 181 200936169 Ry係選自氫、烯基及烷基；且 Rz係選自烷基、芳基、環烯基、環烷基、雜芳基及雜 環基。 13.如申請專利範圍第1項之化合物，其中該化合物具 有如式（III)之結構，
    0 ⑽ ，
    或其醫藥學上可接受之鹽，其中 R2及R3可相同或不同且為氫、烷基、烯基、環烷基、 烷基芳基、烷基羰基、芳基、芳基烷基、烷基芳基烷基、 烷氧基、烷氧基烷基、烷氧基羰基、雜烷基、雜環基、雜 環基烷基或羰基，且R2及R3中之至少一者經至少一個螯合 基部分取代；且 R4為烷基或芳基烷基。
    14_如申請專利範圍第1項之化合物，其中該化合物具 有如式（IV )之結構， RH_) 炚n^YR、ctr4 山〇 (IV) ， 或其醫藥學上可接受之鹽；其中 R1為燒基、稀基、環烧基、芳基烧基、燒氧基烧基、 雜烷基或雜環基烷基，其經至少一個螯合基部分取代； η 為 0 · 6， 182 200936169 Ry係選自氫、烯基及烷基； Rz係選自烷基、芳基、環烯基、環烷基、雜芳基及雜 環基；且 R4為烷基或芳基烷基。 1 5.如前述申請專利範圍中任一項之化合物，其中該至 少一個螯合基部分具有下列結構， D1 c t
    其中D1及D2可相同或不同且為氫或螯合基部分。 16.如前述申請專利範圍中任一項之化合物，其中D1 及D2中之一者為氫且另一者為螯合基部分。 1 7.如前述申請專利範圍中任一項之化合物，其中D1 及D2中之一者為氫且另一者為選自下列部分之螯合基部
    其中 〇、卩、4、]*、8、1及11各自獨立地為1-6;且 v、w、X及y各自獨立地為1-3。 18.如申請專利範圍第17項之化合物，其中 0、1*、8、1；及11各自為1;且 p及q各自為2。 183 200936169 19. 如申請專利範圍第17項之化合物，其中〇、r、s、t、 v、w、x及y各自為1。 20. 如申請專利範圍第1項之化合物，其中該化合物具 有下列結構，
    2 1.如申請專利範圍第1項之化合物，其中該化合物具 有下列結構，
    22.如申請專利範圍第1項之化合物，其中該化合物具 有下列結構，
    23 .如申請專利範圍第1項之化合物，其中該化合物具 184 200936169 有下列結構，
    24.如申請專利範圍第1項之化合物其中該化合物具 有下列結構，
    申請專利範圍第1項之化合物，其中該化合物具 有下列結構，
    巴含 ❹ 種診斷劑 如刖述申請專利範圍中任-項之化合物；及 與至少—個螯合基部分結合之顯影劑。 /5二專利範圍第％項之診斷劑’其中該顯影劑為 ’ 、光學報導劑、财子吸收劑、順磁性金屬 185 200936169 離子、鐵磁性金屬、發射r射線之放射性同位素、 電子之放射性同位素或x射線吸收劑。 、發射正 2 8.如申請專利範圍帛2 6項之診斷劑，其中 順磁性金屬離子。 '頁先劑為 29_如申請專利範圍第28項之轸斷 屬離子為Gd(III)。 、中该）嗔磁性金 30.如申請專利範圍第％項之診斷劑，其 6 1 1 1Τ 62τ-» ΛΛ '、中該顯影劑為 Ο 之放射性同位素或發射正電子之放射性同位素。、7射線 31·如申請專利範圍第26項之診斷劑 有下列結構， / ^斷劑具
    有下歹=咖_ 26項之彻，其巾該診⑽ 0 33.如_請專利範圍第 甘上 具 〇 喟1β斷劑，其中該診靳劑 186 200936169 有下列結構，
    34·如申請專利範圍第26項之診斷劑，其中該診斷劑具 有下列結構，
    3 5.如申請專利範圍第26項之診斷劑，其中該診斷劑具 有下列結構，
    36.如申請專利範圍第26項之診斷劑，其中該診斷劑具 有下列結構， 187 200936169
    37.—種式（V)化合物，
    (V) ， 或其醫藥學上可接受之鹽；其中 Rp為氫或α -胺基保護基； R2及R3可相同或不同且為氫、烷基、烯基、環烷基、 烧基芳基、烧基幾·基、方基、方基烧基、烧基芳基烧基、 烧氧基、烧氧基烧基、烧氧基叛基、雜燒基、雜環基、雜 環基烷基或羰基；且 R4為氫、烷基、烷基芳基或烷基芳基烷基， 其中各R2、R3及R4未經取代或經一或多個下列基團取 代：院基 '稀基、環烧基、烧基芳基、院基幾基、芳基、 芳基烧基' 烧基芳基烧基、院氧基、烧氧基烧基、院氧基 羰基、雜烧基、雜環基或雜環基烧基、_NR19r2g、_SIi、 -S(Pg)、-OH、-PRU -P(〇)r21r22、_c〇2ii、=〇、齒基、 三氟甲基、氰基、-C02R24、-C(=0)R24、_c(=0)N(R24)2、 -CHO ' -CH2〇R24 ' -〇C(=〇)R24 ' -OC(=〇)〇r24 . -〇R24 , -oc(=o)n(r24)2、-NR24c(=0)R24、-NR24C(=0)0R24、 200936169 -NR24C(=0)N(R24)2 . -NR24so2N(R24)2 , -NR24so2R24 . -SO3H ^ -S02R24 > -SR24 , -S(=0)R24 ^ -S〇2N(R24)2 > -N(R24)2 . -NHC(=S)NHR24、=N〇R24、N〇2、c(=〇)nh〇r24、 _C(=〇)NHNR24r24、·0<^Η2(：02；Η、2-(1-嗎啉基）乙氧基或螯 合基部分； R19及R20各自獨立地選自氫、經〇_3個r23取代之Ci 1〇 烷基 '經0-3個R23取代之芳基、經〇_3個R23取代之c3 i〇 環烷基、經0-3個R23取代之雜環基_Ci iq烷基、經個 R取代之Cho芳基-Cuq烧基及經〇-3個R23取代之雜環 基； R 及R 各自獨立地選自-OH、經〇_3個R23取代之 Cj-io烷基、經0-3個R23取代之芳基、經〇_3個R23取代之 Cno環烷基、經0-3個R23取代之雜環基_Cll()烷基、經〇_3 個R取代之C6_1G^基-Cl-ίο烧基及經0-3個R23取代之雜 環基； 各R23獨立地選自=〇、鹵基、三氟甲基、氰基、_C〇2R24、 -C(=0)R24、-C(=0)N(R24)2、-CHO、-CH2OR24、-0C(=0)R24、 -0C(=0)0R24、-OR24、_〇C(=0)N(R24)2、-NR24C(=0)R24、 -nr24c(=o)or24、-nr24c卜o)n(r24)2、_nr24so2n(r24)2、 -NR24S02R24、-S03H、-S02R24、-SR24、-S(=〇)R24、 -S02N(R24)2、-N(R24)2、-NHC(=S)NHR24、=NOR24、N02、 -C(=0)NH0R24、-C(=0)NHNR24R24、-〇CH2C02H、2-(1-嗎 嚇·基）乙氧基、Ci-5炫基、C2-4稀基、C3.6環烧基、C3_6環燒 基甲基、C2_6烷氧基烷基、經0-2個R24取代之芳基及雜環 189 200936169 基； 烧 各R24獨立地選自氫、6烷基、苯基、苄基及c 氧基；且 pg為硫醇保護基。 38·如申請專利範圍第37項之化合物，其中： RP為氫、Coc或Fmoc ;且 R為氫、燒基或烧基芳基烧基，其經胺基取代。
    © NH, 或 40.如申請專利範圍第37項之化合物，其中該化合物具 有如式（VI)之結構， 八 0 (VI) 〇 或其醫藥學上可接受之鹽， 41.如申請專利範圍第37項之化合物，其中該化合物具 有如式（VII)之結構，
    nh5 (νπ) 或其醫藥學上可接受之鹽。 42.如申請專利範圍第37項之化合物，其中該化合物具 190 200936169 有如式（VIII)之結構 B〇cHni*^<N'q-R4 & (vm) 或其醫藥學上可接受之鹽。 43.如申請專利範圍第37項之化合物，其中該化合物具 有下列結構 ❹ 一、SXnh2. 44.如申請專利範圍第37項之化合物，其中該化合物具 有下列結構， Ph BocHN
    、〇Η Ο f?h Βο〇ΗΝ"^τΤ '0Η 或 ❹ 45. —種治療患者之方法，其包含下列步驟： 向該患者投予如任何前述申請專利範圍中任一項之診 斷劑；及 藉由診斷顯影技術獲取該患者中該診斷劑集中部位之 影像 46. 如申請專利範圍第45項之方法，发由 古’具中該治療包含偵 測、顯影及/或監測患者中富含彈性蛋白之纪織。 47. 如申請專利範圍第45項之方、、先 , 一 现图承 乃去，其中該富含彈性蛋 191 200936169 白之組織係在動脈壁、子宮、肺及/或韌帶内。 48.如申請專利範圍第45 、、目,丨B 項之方法，其中該治療包含偵 斑.影及/或監測患者中冠狀動脈斑、頸動脈斑、主動脈 : '任何動脈血管之斑塊、動脈瘤、血管炎及/或動脈 其他疾病的存在。 八、圖式： (如次頁）
    ❹ 192
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Families Citing this family (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP3209821B2 (ja) 1993-03-31 2001-09-17 日立ビアメカニクス株式会社 消耗電極式ガスシールドアーク溶接の出力制御方法およびその溶接装置
CN103965128B (zh) 2008-01-08 2018-04-03 兰休斯医疗成像公司 作为显像剂的n‑烷氧基酰胺共轭物
US8877157B2 (en) 2009-07-08 2014-11-04 Lantheus Medical Imaging, Inc. N-alkoxyamide conjugates as imaging agents
RS64535B1 (sr) 2013-09-24 2023-09-29 Fujifilm Corp Farmaceutska kompozicija jedinjenja koje sadrži azot ili njegovu so, ili njihov kompleks sa metalom

Family Cites Families (39)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS5122885A (en) * 1974-08-13 1976-02-23 Sagami Chem Res Ashiru ll aminosan oo chikanhidorokisamidono seizohoho
JPS5910322B2 (ja) 1975-07-30 1984-03-08 三井東圧化学株式会社 殺草剤
HU175152B (hu) 1976-12-30 1980-05-28 Richter Gedeon Vegyeszet Sposob poluchenija peptidov s gastrin-aktivnost'ju, soderzhahhikh amino-oksi-kisloty
US4859777A (en) * 1981-07-01 1989-08-22 Eastman Kodak Company Terpyridine chelating agents
US4957939A (en) * 1981-07-24 1990-09-18 Schering Aktiengesellschaft Sterile pharmaceutical compositions of gadolinium chelates useful enhancing NMR imaging
EP0247156B1 (en) * 1985-11-18 1993-06-23 Access Pharmaceuticals Inc. Polychelating agents for image and spectral enhancement (and spectral shift)
EP0233607B1 (en) 1986-02-18 1991-03-13 E.R. Squibb & Sons, Inc. [(2,2,2-Trichloroethoxy) methoxy]amine
US5064956A (en) * 1987-06-24 1991-11-12 The Dow Chemical Company Process for preparing mono-n-alkylated polyazamacrocycles
JP2573006B2 (ja) 1987-12-17 1997-01-16 富士薬品工業株式会社 新規なヒドロキサム酸誘導体
IT1224627B (it) * 1988-04-12 1990-10-04 Guidotti & C Spa Labor Ammidi di acidi ciclometilen_1,2_dicarbossilici adattivita' terapeutica, procedimenti per la loro preparazione e composizioni farmaceutiche che le contengono.
US5087440A (en) * 1989-07-31 1992-02-11 Salutar, Inc. Heterocyclic derivatives of DTPA used for magnetic resonance imaging
JP2927532B2 (ja) * 1989-11-09 1999-07-28 塩野義製薬株式会社 含窒素異項環オキシーフェノキシ酢酸誘導体およびその除草剤としての用途
JPH0491070A (ja) * 1990-08-06 1992-03-24 Kanebo Ltd カリックスアレーン誘導体
US5225173A (en) * 1991-06-12 1993-07-06 Idaho Research Foundation, Inc. Methods and devices for the separation of radioactive rare earth metal isotopes from their alkaline earth metal precursors
US5274129A (en) * 1991-06-12 1993-12-28 Idaho Research Foundation, Inc. Hydroxamic acid crown ethers
GB9115375D0 (en) * 1991-07-17 1991-09-04 Salutar Inc Compounds
US5639746A (en) * 1994-12-29 1997-06-17 The Procter & Gamble Company Hydroxamic acid-containing inhibitors of matrix metalloproteases
TW319763B (zh) * 1995-02-01 1997-11-11 Epix Medical Inc
EP0841951A2 (en) 1995-06-26 1998-05-20 Concat Ltd. Compounds with chelation affinity and selectivity for first transition series elements, and their use in medical therapy and diagnosis
MX9800710A (es) * 1995-07-26 1998-04-30 Pfizer Derivados de n-(aroil) glicina acido hidroxamico y compuestos relacionados.
US6461587B1 (en) * 1999-03-22 2002-10-08 Schering Aktiengesellschaft Perfluoroalkylamides, their production and their use in diagnosis
US6656448B1 (en) 2000-02-15 2003-12-02 Bristol-Myers Squibb Pharma Company Matrix metalloproteinase inhibitors
US6989139B2 (en) * 2000-02-15 2006-01-24 Bristol-Myers Squibb Pharma Company Matrix metalloproteinase inhibitors
US20020002152A1 (en) * 2000-04-14 2002-01-03 Craig Richard A. Hydrazide and alkoxyamide angiogenesis inhibitors
EP1377321A4 (en) * 2001-02-23 2006-01-11 Bristol Myers Squibb Co RECOVERY ANTAGONISTS RECEIVING DETECTABLE MACROPHAGE RECEPTORS FOR THE IDENTIFICATION OF ATHEROSCLEROSIS AND VULNERABLE PLAQUE BY IMAGING
AU2002241154A1 (en) * 2001-03-21 2002-10-03 Isis Innovation Ltd. Assays, methods and means relating to hypoxia inducible factor (hif) hydroxylase
TWI240632B (en) 2001-07-30 2005-10-01 Epix Medical Inc Purified peptides for peptide-based multimeric targeted contrast agents
CA2526760A1 (en) 2003-05-23 2005-01-06 Epix Pharmaceuticals, Inc. Optically pure and enriched isomers of chelating ligands and contrast agents
JP2007521254A (ja) * 2003-06-25 2007-08-02 ゲルベ 診断画像用化合物
US7662856B2 (en) * 2003-08-29 2010-02-16 The University Of Houston System Compositions having antimycrobial activity including a hydroxamate or a hydroxamate and a hydroxlyamine
US20050106100A1 (en) * 2003-09-03 2005-05-19 Harris Thomas D. Compounds containing matrix metalloproteinase substrates and methods of their use
US7259249B2 (en) 2003-12-01 2007-08-21 Immunomedics, Inc. Method for preparing conjugates of proteins and chelating agents
US20070142417A1 (en) * 2005-05-11 2007-06-21 Aventis Pharmaceuticals Inc Substantially Pure 2-{[2-(2-Methylamino-Pyrimidin-4-YL)-1H-Indole-5-Carbonyl]-Amino}-3-Phenylpyridin-2-YL-Amino)-Propionic Acid as an IkB Kinase Inhibitor
US20070014721A1 (en) * 2005-06-30 2007-01-18 Harris Thomas D Hydrazide conjugates as imaging agents
US7618957B2 (en) * 2005-07-15 2009-11-17 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Perfluoroalkyl-containing complexes, process for their production as well as their use
DE102005033902B3 (de) 2005-07-15 2007-04-05 Schering Ag Perfluoralkylhaltige Komplexe, Verfahren zu deren Herstellung, sowie deren Verwendung und diese enthaltende pharmazeutische Mittel
CN103965128B (zh) * 2008-01-08 2018-04-03 兰休斯医疗成像公司 作为显像剂的n‑烷氧基酰胺共轭物
WO2011000532A2 (de) 2009-07-03 2011-01-06 Archimica Gmbh Verfahren zur enantioselektiven addition von organometallischen kohlenstoffnukleophilen an trifluormethylketone und verwendung des verfahrens in der synthese von hiv reverse transcriptase inhibitoren
US8877157B2 (en) 2009-07-08 2014-11-04 Lantheus Medical Imaging, Inc. N-alkoxyamide conjugates as imaging agents

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