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TW200936166A - Pharmaceutical composition and combined agent - Google Patents

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TW200936166A
TW200936166A TW98101554A TW98101554A TW200936166A TW 200936166 A TW200936166 A TW 200936166A TW 98101554 A TW98101554 A TW 98101554A TW 98101554 A TW98101554 A TW 98101554A TW 200936166 A TW200936166 A TW 200936166A
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TW
Taiwan
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cddp
hydrochloride
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cell proliferation
cancer
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TW98101554A
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TWI454280B (zh
Inventor
Mitsunori Harada
Iulian Bobe
Takashi Shimizu
Original Assignee
Nanocarrier Co Ltd
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Publication date
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Description

200936166 六、發明說明： 【發明所屬之技術領域j 發明領域 本發明是有關於一種癌治療用的藥學組成物或組合 5 劑’係含有或組合有由嵌段共聚物與順鉑（cisplatin)形成之 配位化合物、與鹽酸健西他濱（Gemcitabine Hydrochloride) 而成者。 κι -it» 】 發明背景 10 現在’癌症已是最大的死亡原因。但是，無論外科手 術、放射性療法等擴及多方的治療法研究，癌症依舊無法 克服，現在也仍傾注大量費用與時間進行多方研究。 其中，化學療法蔚為主流之一，正研究開發許多的抗 癌劑。例如，已知有烷基化劑、鉑製劑、抗代謝劑'植物 15 鹼等各種的抗癌劑作為癌症的化學治療劑。 鹽酸健西他濱[Gemzar(註冊商標）]是屬於抗代謝劑的 氟嘧啶系抗癌劑，在細胞内被代謝成為屬活性型核苷酸的 二磷酸化物及三磷酸化物，其等可直接及間接阻礙DNA合 成，藉此展現出殺細胞作用。在日本，鹽酸健西他濱係在 20 胰臟癌、非小細胞肺癌、膽道癌之適應方面受到承認，在 諸國外，則對於乳癌、膀胱癌、卵巢癌及子宮頸癌之適應 也受到承認。 另一方面’近年來，如何將所投與的藥物以控制時間 及量加以送達到在活體内該藥物所應作用的特異性部位， 200936166 以求達成效果增加或減低副作用的技術、亦即藥物輸送系 統（Drug Delivery System，DDS)之研究也正如火如荼進 行。DDS的具體性機制乃是採取利用核醣體、乳膠、或奈 米粒子等作為藥物搬運體的方法；使藥物包含在高分子合 5 成聚合物粒子等高分子搬運體中的方法；或者使藥物共價 鍵合於合成高分子或天然多醣類的方法等。 這些方法中，在國際公開WO02/26241A1中’揭示了一 種配位化合物，係在由聚（乙二醇)-聚(麩胺酸)所形成的嵌段 共聚物之羧陰離子上，配位結合了順鉑者。有報告指出， 10 該配位化合物在水性媒介中形成高分子粒子，於動物實驗 上，可減低順麵由來的腎毒性[Br J Cancer 19 93(6) 678-87(2005)] ’現在正在臨床實驗的階段。 但是’雖然吾人致力於各種抗癌劑的研究開發，癌症 依然未被克服，而利用抗癌劑單劑的治療，因其對正常細 15 胞具強烈毒性，因此投藥量有界限，除了一部分的癌症以 外，從奏功率及副作用的觀點來看，也稱不上是完美充分。 因此，嘗試組合各種抗癌劑的併用療法(雞尾酒療法)也趨於 興盛。例如’在A. M. Bergman et. al，Clin. Cancer Res， 2(1996)521-530中，報告了鹽酸健西他濱與順鉑的併用效果。 20 【^'明内容】 發明揭示 本發明係為了減輕現在化學療法之問題點即副作用， 力求發揮更高奏功率而完成者。 因此，本發明包含以下態樣。 200936166 [1] 一種藥學組成物或組合劑，係含有下述作為有致成 分者： (a)由下述式I或式II所表示的嵌段共聚物與順鉑所構& 之配位化合物：
Ri -(〇CH2CH2-)h, A-(COCHNH)-n R3 (CH2)2 ! :oor2 5 -(OCH2CH2)s A-(NHCHCO)-n R3 (CH2)2 丨丨 :oor2 (上述式I及式II中，Ri係獨立表示氫原子、官能基或可 經取代基取代的烷基，A係獨立表示NH、CO、R5(CH2)pR6 或直接鍵結(direct bonding)，在此R5是〇、〇CO、OCONH、 10 NHCO、NHCOO、NHCONH、CONH或COO，R6是NH或 CO， 而p是1〜6的整數；R2係獨立表示氫原子、鹼金屬、烷基或 芳烷基，R3係獨立表示氫原子、氫氧基或疏水性殘基，m 係獨立表示40〜450的整數，而η係獨立表示20〜80的整 數）；及 15 (b)鹽酸健西他濱。 [2] 如前述[1]之藥學組成物或組合劑，其中前述嵌段共 聚物為式I，R2為氫原子或鹼金屬。 [3] 如前述[1]之藥學組成物或組合劑，其係用於治療選 5 200936166 自於由肺癌、前列腺癌、胰臟癌、大腸癌及乳癌所構成群 組之癌。 [4]一種癌治療用套組，係由前述[丨[〜[3]之藥學組合劑 所構成者，包含： 5 ⑴由式1或式11所表示的嵌段共聚物與順鉑所構成之配 位化合物之至少一種； (ϋ)鹽酸健西他濱；及 (ni)因應癌的種類而指示同時或連續投藥（間隔一定間 隔依序對患者投藥）之投藥行程指示書。 © 1〇 令人驚訝的是，吾人發現，藉由作成本發明之含有由 式1或式II所表示的嵌段共聚物與順鉑所形成的配位化合 物及鹽酸健西他/負而成的藥學組成物或組合劑，遠較含 有順鉑與鹽酸健西他濱而成的藥學組成物或組合劑，更可 - 發揮兩相乘效果及確保安全性。 15 圖式簡單說明 第1圖係顯示CDDP與鹽酸健西他濱的組合所達成之對 人類前列腺癌PC-3細胞的體外細胞增殖抑制效果之座標圖 ® (3井的平均值土SD)。圖中，〇係表示由cdDP單獨的濃度變 化所造成的細胞增殖，黑菱形、黑正三角形、黑正方形及 20 黑圓形係分別表示將CDDP濃度固定於〇.2pg/mL、
〇.6Mg/mL、1.9pg/mL及5.6pg/mL之濃度，使鹽酸健西他濱 濃度改變時的細胞增殖，△係表示由鹽酸健西他濱單獨的 濃度變化所造成的細胞增殖。縱軸表示細胞增殖率，橫軸 表示鹽酸健西他濱濃度。唯，CDDP單獨時(〇）表示CDDP 6 200936166 濃度。 對 第2圖係顯示CDDP與鹽酸健西他濱的組合所達成之 人類前列腺癌PC-3細胞的GI5〇之關係座標圖。縱輪表厂臨 酸健西他濱濃度，橫轴表示CDDP濃度。
第3圖係顯示CDDP與鹽酸健西他濱的組合所達成之對 耐CDDP人類肺癌MOR/CPR細胞的體外細胞增殖抑制效果 之座標圖（3井的平均值土SD)。圖中，◦係表示由CDDP單獨 的濃度變化所造成的細胞增殖，黑菱形、黑正三角形、黑 正方形及黑圓形係分別表示將CDDP濃度固定於 10 〇.2pg/mL、0.6pg/mL、1.9pg/mL及5.6pg/mL之濃度，使鹽 酸健西他濱濃度改變時的細胞增殖，△係表示由鹽酸健西 他濱單獨的濃度變化所造成的細胞增殖。縱軸表示細胞增 殖率，橫軸表示鹽酸健西他濱濃度。唯，CDDP單獨時(〇) 表示CDDP濃度。 15 第4圖係顯示CDDP與鹽酸健西他濱的組合所達成之對 耐CDDP人類肺癌MOR/CPR細胞的GI5〇之關係座標圖°縱轴 表示鹽酸健西他濱濃度，橫軸表示CDDP濃度。 第5圖係顯示CDDP配位化合物與鹽酸健西他濱的組合 所達成之對耐CDDP人類肺癌MOR/CPR細胞的體外細胞增 20 殖抑制效果之座標圖（3井的平均值土SD)。圖中，〇係表示 由CDDP配位化合物單獨的濃度變化所造成的細胞增瘦’黑 菱形、黑正三角形、黑正方形及黑圓形係分別表示 配位化合物濃度固定於3.1pg/mL、9.3pg/mL、27.8pg/IllLA 83-3pg/mL之濃度，使鹽酸健西他濱濃度改變時的細胞增 200936166 殖，△係表示由鹽酸健西他濱單獨的濃度變化所造成的細 胞增殖。縱軸表示細胞增殖率’橫軸表示鹽酸健西他濱濃 度。唯，CDDP配位化合物單獨時(〇)表示CDDP換算濃度。 第6圖係顯示CDDP配位化合物與鹽酸健西他濱的組合 5 所達成之對耐CDDP人類肺癌MOR/CPR細胞的GI5G之關係 座標圖。縱軸表示鹽酸健西他濱濃度，橫軸表示CDDP配位 化合物或CDDP的濃度，黑圓形表示CDDP配位化合物，黑 正方形表示CDDP。 第7圖係顯示在人類前列腺癌PC-3移植裸小鼠上之 10 CDDP配位化合物與鹽酸健西他濱併用的腫瘤縮小效果之 座標圖（平均值土SE)。*係表示對照組（未投藥），黑正方形、 黑菱形及黑圓形係分別表示將鹽酸健西他濱33mg/kg、 50mg/kg及75mg/kg與CDDP配位化合物5mg/kg併用，◊係表 示CDDP配位化合物5mg/kg單獨投藥，〇係表示 15 CDDP3.3mg/kg單獨投藥，黑正三角形係表示 CDDP3.3mg/kg與鹽酸健西他濱50mg/kg之併用，△及□係 分別表示鹽酸健西他濱50mg/kg及75mg/kg單獨投藥。縱軸 表示以投藥開始曰的腫瘤體積為100%時的相對比率，橫軸 表示投藥開始日以後的日數。 20 第8圖係顯示在人類前列腺癌PC-3移植裸小鼠上之順 鉑配位化合物與鹽酸健西他濱併用的體重變化之座標圖 (平均值土SE)。各個象徵符號與第7圖相同。縱軸表示以投 藥開始日的體重為100%時的相對比率，橫轴表示投藥開始 曰以後的日數。 200936166 5 ❹ 10 15 Φ 第9圖係顯示在耐順鉑肺癌MOR/CPR移植裸小鼠上之 順鉑配位化合物與鹽酸健西他濱併用的腫瘤縮小效果之座 標圖（平均值土SE)。〇係表示對照組(未投藥），黑菱形係表 示CDDP配位化合物5mg/kg單獨投藥，黑正方形係表示鹽酸 健西他濱75mg/kg與CDDP配位化合物5mg/kg之併用，黑正 三角形係表示CDDP3.3mg/kg單獨投藥，黑圓形係表示 CDDP3.3mg/kg與鹽酸健西他濱75mg/kg之併用（唯，未進行 第4次投藥），□係表示鹽酸健西他濱75mg/kg單獨投藥。縱 軸表示以投藥開始日的腫瘤體積為100%時的相對比率，橫 轴表示投藥開始日以後的日數。 第10圖係顯示在耐順鉑肺癌MOR/CPR移植裸小鼠上 之順鉑配位化合物與鹽酸健西他濱併用的體重變化之座標 圖（平均值土SE)。各個象徵符號與第9圖相同。縱軸表示以 投樂開始日的體重為100%時的相對比率，橫轴表示投藥開 始日以後的日數。 第11圖係顯示CDDP配位化合物與鹽酸健西他濱的組 合所達成之對人類胰臟癌BxPC-3細胞的體外細胞增殖抑制 效果之座標圖（3井的平均值士SD)。〇係表示由CDDP配位化 合物單獨的濃度變化所造成的細胞增殖，黑圓形、黑正三 角形、黑正方形及黑星形係分別表示將C D D P配位化合物濃 度（CDDP換算）固定於0.11pg/mL、0_34pg/mL、l.Opg/mL及 3.1 pg/mL之濃度，使鹽酸健西他濱濃度改變時的細胞增 殖’△係表示由鹽酸健西他濱單獨的濃度變化所造成的細 胞增殖。縱軸表示細胞增殖率，橫軸表示鹽酸健西他濱濃 20 200936166 度。唯’ CDDP配位化合物單獨時(〇）表示CDDp換算濃度。 第12圖係顯示CDDP配位化合物與鹽酸健西他濱的組 合所達成之對人類胰臟癌BxPC-3細胞的GI5G之關係座標 圖。縱軸表示鹽酸健西他濱濃度，橫軸表示CDDP配位化合 5 物的濃度(CDDP換算）。 第13圖係顯示CDDP配位化合物與鹽酸健西他濱的組 合所達成之對人類乳癌MDA-MB-231細胞的體外細胞增殖 抑制效果之座標圖（3井的平均值土SD)。〇係表示由CDDP 配位化合物單獨的濃度變化所造成的細胞增殖，黑圓形、 10 黑正三角形、黑正方形及黑星形係分別表示將CDDP配位化 合物濃度（CDDP換鼻）固定於l.〇pg/mL、3.1pg/mL、 9.3pg/mL及28pg/mL之濃度，使鹽酸健西他濱濃度改變時的 細胞增殖，△係表示由鹽酸健西他濱單獨的濃度變化所造 成的細胞增殖。縱軸表示細胞增殖率，橫軸表示鹽酸健西 15 他濱濃度。唯，CDDP配位化合物單獨時(〇）表示CDDP換 算濃度。 第14圖係顯示CDDP配位化合物與鹽酸健西他濱的組 合所達成之對人類乳癌MDA-MB-231細胞的GI5〇之關係座 標圖。縱轴表示鹽酸健西他濱濃度，橫轴表示CDDP配位化 2〇 合物的濃度(CDDP換算）。 第15圖係顯示CDDP配位化合物與鹽酸健西他濱的組 合所達成之對人類大腸癌LS174T細胞的體外細胞增殖抑制 效果之座標圖（3井的平均值土SD)。〇係表示由CDDP配位化 合物單獨的濃度變化所造成的細胞增殖，黑圓形、黑正三 200936166 角形、黑正方形及黑星形係分別表示將CDDP配位化合物濃 度(CDDP換算）固定於〇 llMg/mL、〇 34^/mL、1鄭^灿及 3 _ 1 pg/mL之濃度，使鹽酸健西他濱濃度改變時的細胞增 殖，△係表示由鹽酸健西他濱單獨的濃度變化所造成的細 5 胞增殖。縱軸表示細胞增殖率，橫軸表示鹽酸健西他濱濃 度。唯’ CDDP配位化合物單獨時(〇)表*CDDp換算濃度。 第16圖係顯示CDDP配位化合物與鹽酸健西他濱的組 合所達成之對人類大腸癌LS174T細胞的GI5〇之關係座標 圖。縱軸表示鹽酸健西他濱濃度，橫軸表示CDDp配位化合 10 物的濃度(CDDP換算）。 C實施方式】 用以實施發明之最佳形態 本發明中’式I或式π所表示的嵌段共聚物係以式 佳。式I或式11的心所謂的烷基，係指Cl〜6的烷基，而作為官 15 能基或取代基者可舉可受到保護的羥基、羧基、醛基、胺 基、氫硫基、馬來亞醯胺基等。A係依據嵌段共聚物的合成 方法而變化，因此並無特別限定，以式〗的情況言之，乃是 R5(CH2)pR6 ’ R5是〇 ’ R6是NH，而p是1〜6的整數。以式II 的情況言之，則以CO或直接鍵結為佳。無論任一式中，r2 20 皆宜為氫原子或鹼金屬，尤其在鹼金屬中以Na為佳。在式 I的情況，R3表示氫原子或C8~16烷羰基、苯乙醯基、二苯 乙醯基及芘磺醯基(pyrenesulfonyl)，另一方面，在式Π的情 況，R3表示氫氧基、或選自於由C8~16烷基、苄基、二苯曱 基、金剛烷基（Adamantyl)及膽固醇基所構成之群之疏水 11 200936166 基，尤其在式I的情況，以氫原子為佳，式Η的情況則以氫 氧基為佳。m係獨立表示40〜450的整數，以60〜410的整數 為佳’又以110〜340的整數特佳。η係獨立表示20〜80的整 數’以30〜50的整數特佳。 5 前述嵌段共聚物的合成方法，只要能獲得所希望的嵌 段共聚物皆無特別限定，例如，以Me〇-PEG-CH2CH2CH2-NH2 為起始劑，在脫水有機溶劑中’以可成為所希望的聚合度(聚 合度係胺基酸單元數’亦即，以式〗及式Η中的n表示）來添加 Ν-羧基节基-L-麩胺酸酐(blG-NCA)使其反應，藉鹼水解 ❹ 10 除去苄基，依此即可獲得。 本發明中所謂的組合劑，係含有(a)由式I或式Η表示的 嵌段共聚物與順鉑所形成的配位化合物所構成的成分及(b) 含有鹽酸健西他濱的成分之組合，意指將前述成分(a)及前 述成分(b)同時、或改變時間（或連續地)投藥。 15 本發明包含將前述成分(a)及前述成分(b)同時、或改變 時間（或連續地)對患者投藥之舉所形成的癌症治療方法。 又，在此情況，前述成分(a)及前述成分(b)的投藥順序，可 依據癌的種類而適當選擇。甚且，本發明也包含前述成分 (a)及前述成分(b)之用途，係用以製造治療癌症用之本發明 20 藥學組成物或藥學組合劑，本發明也包含含有前述成分(a) 及前述成分(b)之治療用套組；及前述成分(a)及前述成分(b) 之用以製造該套組的用途。 前述本發明之藥學組成物，係含有前述成分(a)及前述 成分(b)的一種藥學組成物，前述成分(a)及前述成分(b)可使 12 200936166 用其等有效成分本身作成藥學組成物， 5 ❹ 10 15 Ο 20 亦可使用含有前述成分(a)作為有效成分的製劑及含有 前述成分(b)作為有效成分的製劑來作成藥學組成物。又， 亦可使用前述成分(a)及前述成分(b)之一者的成分本身，接 著另一者使用預先製劑化之物作為藥學組成物。作為本發 明藥學組成物之製劑者’可舉液劑、凍結乾燥製劑等，尤 其以凍結乾燥劑為佳。 又，本發明的藥學組合劑中，通常是將分別預先製劑 化之物、亦即將含有前述成分(a)作為有效成分的製劑與含 有前述成分(b)作為有效成分的製劑，同時或改變時間（或連 續性地)投藥。 本發明的藥學組成物、藥學組合劑之任一者中，皆可 使用一般為了製劑化所使用的稀释劑、賦形劑、等張化劑、 pH調整劑等。 本發明的藥學組成物或藥學組合劑的投藥途徑，以靜 脈注射為佳。 本發明的藥學組成物或藥學組合劑的投藥量，可依據 患者的年齡、性別、患者的狀態及其他條件而適當選擇。 下述雖非加以限定，不過以藥學組成物（混劑）的情況而言， 用於一次投藥的製劑中所含成分(3)順鉑配位化合物的量， 以順銘換算，宜為患者的體表面積每丨平方公尺約l〜4〇〇mg 左右’又宜為10〜300mg左右。另一方面，成分(b)鹽酸健 西他濱，宜為患者的體表面積每i平方公尺約50〜130〇mg 左右’又宜為200〜lOOOmg左右。 13 200936166 又，以組合劑的情況而言，成分(a)順鉑配位化合物的 量以墳翻換算’且為患者的體表面積每i平方公尺約⑺〜 400mg左右，又宜為3〇〜3〇〇mg左右。另一方面，成分(的 瓜酸健西他濱，且為患者的體表面積每丨平方公尺約〜 5 1300nig左右，又宜為4〇〇〜i〇〇〇mg左右。 以藥學組成物（混劑）的情況而言，以3日一次〜8週一次 的投藥為佳’然並非限定於此。 組合劑的投藥’若為同時投藥的情況，係以成分⑻順 鉑配位化合物與成分(b)鹽酸健西他濱不間隔時間或混合投 10藥。若是改變時間（連續性地)投藥的情況，則投藥成分⑷ 或成分(b)任一者，於丨日〜2週後再投藥另一成分（亦即交互 投藥）’可以此作為一個循環將之重複進行。或者，以3曰 〜2週的間隔將成分(a)或成分(b)任一者的投藥重複2次〜5 次之後，再技藥另一成分，可將之作為一個循環重複進行。 15 此時，另一成分也可以3日〜2週之間隔重複進行2次〜5次 作為一個循環。此外，無論是哪一種情況，丨個循環的間隔 可空出3日〜5週，可視患者的狀況設置休藥期間。 實施例 以下，依據實施例具體說明本發明，但該等並非用以 20 限定本發明的範圍。 比較例1 對人類前列腺癌PC-3細胞的體外細胞增殖抑制效果： 順鉑（以下略記為CDDP)係採用CDDP注射液[(Randa， 註冊商標）注、日本化藥（股)](CDDP濃度：〇.5mg/mL)。鹽 200936166 酸健西他濱[Gemzar(註冊商標）]係自曰本禮來藥廠(股)(Eli Lilly Japan k.k)購入。人類前列腺癌pc-3細胞係自（財）人文 科學振興財團研究資源庫（Human Science Research Resources Bank)購入。 5 關於CDDP、鹽酸健西他濱及兩者的組合之細胞增殖抑 制活性，係使用PC-3細胞，依據WST法，如下所述進行評 估。在96井皿上，於每一井散播約5000個細胞，添加 RPMI1640(Gibco™, Invitrogen)+10% FBS(Fetal Bovine © Serum、BioWest)培養基，使其計90μί。接著，於培養基依 10 序添加業已3倍稀釋的藥物（10pL，唯，只要是組合的情況 即為20μΙ^)，因應需要加上培養基l〇#L，藉此將液量補正 為llOpL之後，在5%C02下、於37°C培養72小時。之後，添 加WST Reagent(lOpL)(同仁化學研究所），在5%C02下、於 37°C繼續培養約72小時。測定各井之450nm中的析光度 15 (Abs450)，依據下式算出細胞增殖率（％ cell growth)。 ©( 添加樣本時的Abs450 -對照的Abs450 〉X 1 〇〇 劣 cel 1 growth :-------— --------------------------------------------------------------—-------- (無添加藥劑時的Abs450 —對照的Abs450 )
在調查CDDP與鹽酸健西他濱之組合所達成的效果之 際，設定4種CDDP濃度，在該設定的一定CDDP濃度之下， 使鹽酸健西他濱濃度改變時的鹽酸健西他濱濃度-細胞增 20 殖率曲線，顯示於第1圖。在CDDP0.2pg/mL存在下，雖可 得到與非存在下近似的結果，但若以相同鹽酸健西他濱濃 度進行比較時，CDDP在0.6pg/mL以上共存時，隨著CDDP 15 200936166 濃度的增加’細胞增殖率隨之低下。求取第丨圖中的各個鹽 酸健西他濱濃度-增殖率曲線中之GI5〇(細胞的5〇%增殖阻礙 濃度），標繪於第2圖。相較於連結單劑下之Gl5〇(對應於乂軸 切片、y軸切片）之直線，靠近原點的領域上有點存在，因 5 此，此暗示了 CDDP與鹽酸健西他濱的相乘效果。 比較例2 對而ί CDDP人類肺癌MOR/CPR細胞的體外細胞增殖抑 制效果： MOR/CPR細胞係透過大日本住友製藥（股)從歐洲細胞 φ 10 培養保存中心（European Collection of Cell Cultures, ECACC)取得。CDDP、鹽酸健西他濱及兩者的組合之細胞 增殖抑制活性，除了將細胞變更為MOR/CPR細胞以外，係 同於比較例1進行評估。 為了調查CDDP與鹽酸健西他濱的組合效果，設定4種 15 CDDP濃度，在該設定的一定CDDP濃度之下，使鹽酸健西 他濱濃度改變時的鹽酸健西他濱濃度-細胞增殖率曲線，顯 示於第3圖。以相同鹽酸健西他濱濃度進行比較時，隨著共 〇 存的CDDP濃度增加’細胞增殖率隨之低下。求取第3圖中 的各個鹽酸健西他濱濃度·增殖率曲線中之Gi5〇，標繪於第4 20 圖。但是，估計鹽酸健西他濱單劑下之GI5g約為10μ§/πιί。 從第4圖’暗示了CDDP與鹽酸健西他濱，對M〇R/CpR細胞 也可相乘地發揮作用。 實施例1 : 順麵配位化合物的調製： 16 200936166 用於順鉑配位化合物之調製的嵌段共聚物，乃是採用 以下結構之物，其中Ri是甲基，m是以272為平均值的整數， A是-〇CH2CH2CH2NH-，η是以40為平均值的整數，r3是氣 原子，R2全部是Na。 R] -(OCHzCH^fe A-(COCHNH)-n R3 (CH2)2 , 5 coor2 使用前述嵌段共聚物，依據WO02/26241號公報所記载 的方法，調製順鉑配位化合物。 . 實施例2 對耐CDDP人類肺癌MOR/CPR細胞的體外細胞增殖抑 10 制效果： 將實施例1所獲得的順鉑配位化合物，調製成終濃度 5%的甘露糖醇溶液，使其以cDDp換算成為2_5mg/mL。利 _ 用1^011/01^細胞，以同於比較例1的方法，進行鹽酸健西 他濱及兩者組合的細胞增殖抑制活性的評估。又，順鉑配 15 位化合物的濃度或投藥量，係全以CDDP換算的濃度或投藥 量來記栽。 為了調查順鉑配位化合物與鹽酸健西他濱的組合效 果’設定4種順鉑配位化合物濃度，在該設定的一定順鉑配 位化合物》農度之下，使鹽酸健西他濱濃度改變時的鹽酸健 2〇 西他濱滚度-細胞増殖率曲線，顯示於第5圖。以相同鹽酸 健西他濱濃度進行比較時，隨著共存的順鉑配位化合物濃 17 200936166 度增加，細胞增殖率隨之低下。求取第5圖中的各個鹽酸健 西他濱濃度-增殖率曲線中之(31%，標繪於第6圖。但是，估 計鹽酸健西他濱單劑下之GLo約為10pg/mL。從第6圖，暗 示了順#配位化合物與鹽酸健西他濱的組合，對MQR/CPR 5 細胞可相乘地發揮作用。 實施例3 使用人類前列腺癌PC_3細胞的藥效試驗 利用RPMI164〇+i〇%FBS培養基，在5%c〇2下、於37 。(：培養PC-3細胞，在使其增殖到移植所需的細胞數之後， © 10 將PC-3細胞懸浮於生理食鹽水50μ[，接種於雄性裸小鼠 [Balb nu/nu、5週齡、日本查理斯河實驗室（Charles River Laboratories)(股)]背部皮下，每一隻接種2xl〇6個細胞。之 後14天飼育裸小鼠’在腫瘤體積達到38±i.3mm3(Average土 SE)的時候開始投予藥劑。投藥日程係每隔4日計3次的尾靜 15 脈投藥，測定在以下9群(n=7)腫瘤體積及體重的歷時變化。 (1)對照組（無處理）、（2)順鉑配位化合物5mg/kg(MTD 的2/3)+鹽酸健西他濱33mg/kg、（3)順鉑配位化合物 ❹ 5mg/kg+鹽酸健西他濱50mg/kg、（4)順鉑配位化合物 5mg/kg+鹽酸健西他濱75mg/kg、（5)順鉑配位化合物 20 5mg/kg、（6)CDDP 3.3mg/kg(MTD 的 2/3)、（7)CDDP 3.3mg/kg+鹽酸健西他濱50mg/kg、（8)鹽酸健西他濱 50mg/kg、（9)鹽酸健西他濱75mg/kg(唯，順鉑配位化合物的 投藥量是CDDP換算量）。 腫瘤體積是以電子游標尺[(股）三豐（MITSUTOYO)]測 18 200936166 定腫瘤的長徑(a mm)與短徑(b mm)，依據下式所計算。 腫瘤體積（mm3)=axb2/2 將順鉑配位化合物的投藥量固定為5mg/kg(MTD的 2/3)，鹽酸健西他濱的併用量以33、5〇(]^丁〇的1/2)、75111§/]^ 5 變化。檢體投藥開始後的腫瘤體積之時間推移顯示於第7 圖，體重變化顯示於第8圖。相較於順鉑配位化合物的單獨 才又藥’ 著鹽酸健西他續的併用量增加’腫瘤增殖抑制效 果就變強。亦即，抗腫瘤效果，從τ/c值0.4〜0.5(NC-6004 © 單獨），分別在鹽酸健西他濱的併用量33、50、75mg/kg時， 10 Τ/C值分別大致推移0.2〜0.3、0.1〜0.2、0.1以下。同樣的， 在MTD的2/3之投藥量時’當CDDP單獨（3.3mg/kg)時腫瘤體 積以0.5〜0.6的Τ/C值推移’併用鹽酸健西他濱5〇mg/kg時， • Τ/C值大約降低0_2〜0.3。另一方面，鹽酸健西他濱單獨時 約為0.3〜0.5左右的Τ/C值。根據以上結果，透過順鉑配位 15 化合物或CDDP與鹽酸健西他濱的併用，腫瘤增殖抑制效果 可增強，其增強程度的傾向係以與順鉑配位化合物的併用 ® 這-方較強。 另一方面，關於屬副作用指標的體重減少，在與順鉑 配位化合物之併用群中，併用鹽酸健西他濱50mg/kg時為最 20 大7.0%。另一方面，CDDP與鹽酸健西他濱併用時’最大觀 察到體重減少14.1%。 實施例4 使用耐順鉑人類肺癌MOR/CPR細胞的藥效試驗： 利用RPMI1640+10%FBS培養基，在5%C〇2下、於37 19 200936166 C培養MOR/CPR細胞，使其增殖到移植所需的細胞數。 唯’為了維持财CDDP性’以每2次繼代1次的比例，添加 CDDP於培養基，使其最終CDDP濃度成為丨叩/紅。將細胞 懸浮於生理食鹽水50pL，接種於雄性裸小鼠(Balb nu/nu)背 5 部皮下，每一隻接種2xl06個細胞。之後9天飼育裸小鼠， 在腫瘤體積達到87±3.3mm3(Average±SE)的時候開始投予 藥劑。投藥日程係每隔4日計4次的尾靜脈投藥，每週測定3 次在以下6群(n=7)之腫瘤體積及體重的歷時變化。腫瘤體 積係依據與實施例3相同的方法進行測定及計算。
10 (1)對照組（無處理）、（2)順鉑配位化合物5mg/kg(MTD 的2/3)、（3)順鉑配位化合物 5mg/kg+鹽酸健西他濱 75mg/kg(MTD 的 3/4)、（4)CCDP3.3mg/kg(MTD 的 2/3)、 (5)CDDP 3.3mg/kg+鹽酸健西他濱75mg/kg、（6)鹽酸健西他 濱75mg/kg(唯，順鉑配位化合物的投藥量是CDDP換算量）。 15 將順鉑配位化合物的投藥量固定在5mg/kg(MTD的 2/3)，鹽酸健西他濱的併用量固定在75mg/kg(MTD的3/4)， 比較其他組合及單劑。檢體投藥開始後的腫瘤體積之時間 推移顯示於第9圖，體重變化顯示於第1〇圖。從第9圖可清 楚得知’順鉑配位化合物與鹽酸健西他濱的組合，係以T/C 20 值0·1〜0.2前後推移，較其他組合或單劑具有更優異的腫瘤 增殖抑制效果。CDDP與鹽酸健西他濱的組合，雖也在T/C 值0.3前後有效，但如第1〇圖所示，在第3次的投藥後，觀 察到最大約22%的體重減少，因此，第4次的投藥中止，以 合計3次的投藥續行後續的評估。關於該組合以外的投藥 200936166 群’無論哪一群體重減少皆小於10%。根據以上的結果， 從腫瘤增殖抑制效果與副作用的兩方面可得知，順鉑配位 化合物與鹽酸健西他濱的組合，對埘順鉑人類肺癌 5 ❹ 10 15 ❹ 20 MOR/CPR細胞’較CDDP與鹽酸健西他濱的組合更為優異。 實施例5 對人類騰臟癌BxPC-3細胞的體外細胞增殖抑制效果： BxPC-3細胞係透過大日本住友製藥（股），從歐洲細胞 培養保存中心（European Collection of Cell Cultures, ECACC)取得。將實施例丨中獲得的順鉑配位化合物、鹽酸 健西他濱及兩者的組合的細胞增殖抑制活性，將細胞變更 為BxPC-3細胞，利用與比較例丨相同的方法進行評估。又， 如前所述，順鉑配位化合物的濃度，係全以CDDP換算的濃 度來記載。 為了調查順鉑配位化合物與鹽酸健西他濱的組合效 果’設定4種順鉑配位化合物濃度，在該設定的一定順鉑配 位化合物濃度之下，使鹽酸健西他濱濃度改變時的鹽酸健 西他濱濃度-細胞增殖率曲線，顯示於第11圖。以相同鹽酸 健西他濱濃度進行比較時，隨著共存的順鉑配位化合物濃 度增加’細胞增殖率隨之低下。求取第"圖中的各個鹽酸 健西他濱濃度_增殖率曲線中之Gl5〇，標繪於第丨2圖。從第 12圖’暗示了順鉑配位化合物與鹽酸健西他濱的組合，對 BxPC-3細胞也可相乘地發揮作用。 實施例6 對人類乳癌MD A-MB-231細胞的體外細胞增殖抑制效果： 21 200936166 MDA-MB-231細胞係透過大日本住友製藥（股），從歐洲 細胞培養保存中心（European Collection 〇f cell Cultures, ECACC)取得。將實施例1中獲得的順鉑配位化合物 '鹽酸 健西他濱及兩者的組合的細胞增殖抑制活性，將細胞變更 5 為MDA-MB-231細胞，利用與比較例1相同的方法進行評 估。又，如前所遂，順鉑配位化合物的濃度，係全以CDDP 換算的濃度來記載。 為了調查順拍配位化合物與鹽酸健西他濱的組合效 果，設定4種順鉑配位化合物濃度，在該設定的一定順鉑配 10 位化合物濃度之下’使鹽酸健西他濱濃度改變時的鹽酸健 西他濱濃度-細胞增殖率曲線，顯示於第13圖。以相同鹽酸 健西他濱濃度進行比較時’隨著共存的順鉑配位化合物濃 度增加’細胞增殖率隨之低下。求取第13圖中的各個鹽酸 健西他濱濃度-增殖率曲線中之GI50，標繪於第14圖。從第 15 14圖’暗示了順鉑配位化合物與鹽酸健西他濱，對 MDA-MB-231細胞也可相乘地發揮作用。 實施例7 對人類大腸癌LS174T細胞的體外細胞增殖抑制效果： LS174T細胞係透過大日本住友製藥（股），從歐洲細胞 20 培養保存中心（European Collection of Cell Cultures, ECACC)取得。將實施例丨中獲得的順鉑配位化合物、鹽酸 健西他濱及兩者的組合的細胞增殖抑制活性，將細胞變更 為LS174T細胞，利用與比較例丨相同的方法進行評估。又， 如前所述，順鉑配位化合物的濃度，係全acDDP換算的濃 200936166 度來記載。 為了調查順鉑配位化合物與鹽酸健西他濱的組合效 果’設定4種順鉑配位化合物濃度，在該設定的一定順鉑配 位化合物濃度之下，使鹽酸健西他濱濃度改變時的鹽酸健 5 西他濱濃度-細胞增殖率曲線，顯示於第15圖。以相同鹽酸 健西他濱濃度進行比較時，隨著共存的順鉑配位化合物濃 度增加’細胞增殖率隨之低下。求取第15圖中的各個鹽酸 健西他濱濃度-增殖率曲線中之⑺外，標繪於第丨6圖。從第 16圖’暗示了順鉑配位化合物與鹽酸健西他濱，對LS174T 10 細胞也可相乘地發揮作用。 【圖式簡單說明】 第1圖係顯示CDDP與鹽酸健西他濱的組合所達成之對 人類前列腺癌PC-3細胞的體外細胞增殖抑制效果之座標圖 (3井的平均值土SD)。圖中，〇係表示由CDDP單獨的濃度變 15 化所造成的細胞增殖，黑菱形、黑正三角形、黑正方形及 黑圓形係分別表示將CDDP濃度固定於〇.2pg/mL、 〇.6pg/mL、1.9Mg/mL及5.6pg/mL之濃度，使鹽酸健西他濱 濃度改變時的細胞增殖，△係表示由鹽酸健西他濱單獨的 濃度變化所造成的細胞增殖。縱軸表示細胞增殖率，橫轴表 20 示鹽酸健西他濱濃度。唯，CDDP單獨時(〇)表示CDDP濃度。 第2圖係顯示CDDP與鹽酸健西他濱的組合所達成之對 人類前列腺癌PC-3細胞的GIso之關係座標圖。縱轴表示越 酸健西他濱濃度，橫軸表示CDDP濃度。 第3圖係顯示CDDP與鹽酸健西他濱的組合所達成之對 23 200936166 财CDDP人類肺癌MOR/CPR細胞的體外細胞增殖抑制效果 之座標圖（3井的平均值土SD)。圖中，〇係表示由CDDP單獨 的濃度變化所造成的細胞增殖，黑菱形、黑正三角形、黑 正方形及黑圓形係分別表示將CDDP濃度固定於 5 〇.2pg/mL、0.6pg/mL、1.9gg/mL及5.6pg/mL之濃度，使鹽 酸健西他濱濃度改變時的細胞增殖，△係表示由鹽酸健西 他濱單獨的濃度變化所造成的細胞增殖。縱軸表示細胞增 殖率，橫軸表示鹽酸健西他濱濃度。唯，CDDP單獨時(〇） 表示CDDP濃度。 ❹ 10 第4圖係顯示CDDP與鹽酸健西他濱的組合所達成之對 财CDDP人類肺癌MOR/CPR細胞的GI5〇之關係座標圖。縱軸 表示鹽酸健西他濱濃度，橫轴表示CDDP濃度。 第5圖係顯示CDDP配位化合物與鹽酸健西他濱的組合 所達成之對耐CDDP人類肺癌MOR/CPR細胞的體外細胞增 15 殖抑制效果之座標圖（3井的平均值土SD)。圖中，〇係表示 由CDDP配位化合物單獨的濃度變化所造成的細胞增殖，黑 菱形、黑正三角形、黑正方形及黑圓形係分別表示將CDDP © 配位化合物濃度固定於3.1pg/mL、9.3pg/mL、27.8pg/mL及 83.3pg/mL之濃度，使鹽酸健西他濱濃度改變時的細胞增 20 殖，△係表示由鹽酸健西他濱單獨的濃度變化所造成的細 胞增殖。縱軸表示細胞增殖率，橫軸表示鹽酸健西他濱濃 度。唯，CDDP配位化合物單獨時(〇)表示CDDP換算濃度。 第6圖係顯示CDDP配位化合物與鹽酸健西他濱的組合 所達成之對耐CDDP人類肺癌MOR/CPR細胞的GI5()之關係 24 200936166 座標圖。縱軸表示鹽酸健西他濱濃度，橫軸表示CDDP配位 化合物或CDDP的濃度，黑圓形表示CDDP配位化合物，黑 正方形表不CDDP。 5 ❹ 10 15 20 第7圖係顯示在人類前列腺癌PC-3移植裸小鼠上之 CDDP配位化合物與鹽酸健西他濱併用的腫瘤縮小效果之 座標圖（平均值士SE)。*係表示對照組（未投藥），黑正方形、 黑菱形及黑圓形係分別表示將鹽酸健西他濱33mg/kg、 50mg/kg及75mg/kg與CDDP配位化合物5mg/kg併用，◊係表 示CDDP配位化合物5mg/kg單獨投藥，〇係表示 CDDP3_3mg/kg單獨投藥，黑正三角形係表示 CDDP3.3mg/kg與鹽酸健西他濱50mg/kg之併用，△及□係 分別表示鹽酸健西他濱50mg/kg及75mg/kg單獨投藥。縱轴 表示以投藥開始日的腫瘤體積為100%時的相對比率，橫轴 表示投藥開始日以後的日數。 第8圖係顯示在人類前列腺癌PC-3移植裸小鼠上之川頁 鉑配位化合物與鹽酸健西他濱併用的體重變化之座標圖 (平均值土SE)。各個象徵符號與第7圖相同。縱軸表示以投 藥開始日的體重為100%時的相對比率，橫軸表示投藥開始 曰以後的曰數。 第9圖係顯示在耐順鉑肺癌MOR/CPR移植裸小鼠上之 順鉑配位化合物與鹽酸健西他濱併用的腫瘤縮小效果之座 標圖（平均值土SE)。〇係表示對照組(未投藥），黑菱形係表 示CDDP配位化合物5mg/kg單獨投藥，黑正方形係表示鹽酸 健西他濱75mg/kg與CDDP配位化合物5mg/kg之併用，黑正 25 200936166 三角形係表示CDDP3.3mg/kg單獨投藥，黑圓形係表示 CDDP3.3mg/kg與鹽酸健西他濱75mg/kg之併用（唯，未進行 第4次投藥），□係表示鹽酸健西他濱75mg/kg單獨投藥。縱 轴表示以投藥開始日的腫瘤體積為100%時的相對比率，橫 5 轴表示投藥開始日以後的日數。 第10圖係顯示在耐順鉑肺癌MOR/CPR移植裸小鼠上 之順鉑配位化合物與鹽酸健西他濱併用的體重變化之座標 圖（平均值土SE)。各個象徵符號與第9圖相同。縱軸表示以 投藥開始日的體重為100%時的相對比率，橫軸表示投藥開 10 始曰以後的曰數。 第11圖係顯示CDDP配位化合物與鹽酸健西他濱的組 合所達成之對人類胰臟癌BxPC-3細胞的體外細胞增殖抑制 效果之座標圖（3井的平均值土SD)。〇係表示由CDDP配位化 合物單獨的濃度變化所造成的細胞增殖，黑圓形、黑正三 15 角形、黑正方形及黑星形係分別表示將CDDP配位化合物濃 度(CDDP換算）固定於0_llpg/mL、〇.34吨就、l.Opg/mL及 3.1Mg/mL之濃度，使鹽酸健西他濱濃度改變時的細胞增 殖，△係表示由鹽酸健西他濱單獨的濃度變化所造成的細 胞增殖。縱軸表不細胞增殖率，橫軸表示鹽酸健西他濱濃 20度。唯，CDDP配位化合物單獨時(〇)表示CDDP換算濃度。 第12圖係顯示CDDP配位化合物與鹽酸健西他濱的組 合所達成之對人類胰臟癌BXPC_3細胞的Gl5〇之關係座標 圖。縱軸表示鹽酸健西他濱濃度，橫軸表示CDDp配位化合 物的濃度(CDDP換算）。 200936166 第13圖係顯示CDDP配位化合物與鹽酸健西他濱的組 合所達成之對人類乳癌MDA-MB-231細胞的體外細胞增殖 抑制效果之座標圖（3井的平均值土SD)。〇係表示由CDDP 配位化合物單獨的濃度變化所造成的細胞增殖，黑圓形、 5 黑正三角形、黑正方形及黑星形係分別表示將CDDP配位化 合物濃度（CDDP換算）固定於l~g/mL、3 1μ§/πΛ、 9.3pg/mL及28pg/mL之濃度，使鹽酸健西他濱濃度改變時的 細胞增殖，△係表示由鹽酸健西他濱單獨的濃度變化所造 成的細胞增殖。縱轴表示細胞增殖率，橫軸表示鹽酸健西 10 他濱濃度。唯，CDDP配位化合物單獨時(〇）表示CDDP換 算濃度。 第14圖係顯示CDDP配位化合物與鹽酸健西他濱的組 合所達成之對人類乳癌MDA-MB-231細胞的GI5Q之關係座 標圖。縱軸表示鹽酸健西他濱濃度，橫軸表示CDDP配位化 15 合物的濃度(CDDP換算）。 第15圖係顯示CDDP配位化合物與鹽酸健西他濱的組 合所達成之對人類大腸癌LSI 74T細胞的體外細胞增殖抑制 效果之座標圖（3井的平均值土SD)。〇係表示由CDDP配位化 合物單獨的濃度變化所造成的細胞增殖，黑圓形、黑正三 20 角形、黑正方形及黑星形係分別表示將CDDP配位化合物濃 度(CDDP換算）固定於〇.llpg/mL、〇.34pg/mL、1.0pg/mL及 3.lpg/mL之濃度，使鹽酸健西他濱濃度改變時的細胞增 殖，△係表示由鹽酸健西他濱單獨的濃度變化所造成的細 胞增殖。縱軸表示細胞增殖率，橫軸表示鹽酸健西他濱濃 27 200936166 度。唯，CDDP配位化合物單獨時(〇）表示CDDP換算濃度。 第16圖係顯示CDDP配位化合物與鹽酸健西他濱的組 合所達成之對人類大腸癌LSI74T細胞的GI5〇之關係座標 圖。縱軸表示鹽酸健西他濱濃度，橫軸表示CDDP配位化合 5 物的濃度(CDDP換算）。 C两式簡單說明3 第1圖係顯示CDDP與鹽酸健西他濱的組合所達成之對 人類前列腺癌PC-3細胞的體外細胞增殖抑制效果之座標圖 (3井的平均值土SD)。圖中，〇係表示由CDDP單獨的濃度變 10 化所造成的細胞增殖，黑菱形、黑正三角形、黑正方形及 黑圓形係分別表示將CDDP濃度固定於0.2pg/mL、 0.6pg/mL、1.9pg/mL及5.6pg/mL之濃度，使鹽酸健西他濱 濃度改變時的細胞增殖，△係表示由鹽酸健西他濱單獨的 濃度變化所造成的細胞增殖。縱軸表示細胞增殖率，橫軸 表示鹽酸健西他濱濃度。唯，CDDP單獨時(〇）表示CDDP 濃度。 第2圖係顯示CDDP與鹽酸健西他濱的組合所達成之對 人類前列腺癌PC-3細胞的GI5〇之關係座標圖。縱軸表示鹽 酸健西他濱濃度，橫軸表示CDDP濃度。 20 第3圖係顯示CDDP與鹽酸健西他濱的組合所達成之對 耐CDDP人類肺癌MOR/CPR細胞的體外細胞增殖抑制效果 之座標圖（3井的平均值土SD)。圖中，〇係表示由CDDP單獨 的濃度變化所造成的細胞增殖，黑菱形、黑正三角形、黑 正方形及黑圓形係分別表示將CDDP濃度固定於 200936166 0.2pg/mL、0.6pg/mL、1.9pg/mL及5.6Mg/mL之濃度，使鹽 酸健西他濱濃度改變時的細胞增殖，△係表示由鹽酸健西 他濱單獨的濃度變化所造成的細胞增殖。縱軸表示細胞增 殖率，橫轴表示鹽酸健西他濱濃度。唯，CDDP單獨時(〇) 5 表示CDDP濃度。 第4圖係顯示CDDP與鹽酸健西他濱的組合所達成之對 耐CDDP人類肺癌MOR/CPR細胞的GI5〇之關係座標圖。縱軸 表示鹽酸健西他濱濃度，橫轴表示CDDP濃度。 ® 第5圖係顯示CDDP配位化合物與鹽酸健西他濱的組合 1〇 所達成之對耐CDDP人類肺癌MOR/CPR細胞的體外細胞增 殖抑制效果之座標圖（3井的平均值土SD)。圖中，〇係表示 由CDDP配位化合物單獨的濃度變化所造成的細胞增殖，黑 菱形、黑正三角形、黑正方形及黑圓形係分別表示將CDDP 配位化合物濃度固定於3.1pg/mL、9.3pg/mL、27.8pg/mL及 15 83.3pg/mL之濃度，使鹽酸健西他濱濃度改變時的細胞增 殖，△係表示由鹽酸健西他濱單獨的濃度變化所造成的細 胞增殖。縱軸表示細胞增殖率，橫軸表示鹽酸健西他濱濃 度。唯，CDDP配位化合物單獨時(〇)表示CDDP換算濃度。 第6圖係顯示CDDP配位化合物與鹽酸健西他濱的組合 20 所達成之對耐CDDP人類肺癌MOR/CPR細胞的GI5〇之關係 座標圖。縱軸表示鹽酸健西他濱濃度，橫轴表示CDDP配位 化合物或CDDP的濃度，黑圓形表示CDDP配位化合物，黑 正方形表示CDDP。 第7圖係顯示在人類前列腺癌PC-3移植裸小鼠上之 29 200936166 CDDP配位化合物與鹽酸健西他濱併用的腫瘤縮小效果^ < 座標圖（平均值土SE)。*係表示對照組（未投藥），黑正方形、 黑菱形及黑圓形係分別表示將鹽酸健西他濱33mg/kg、 50mg/kg及75mg/kg與CDDP配位化合物5mg/kg併用，◊係表 5 示CDDP配位化合物5mg/kg單獨投藥，〇係表示 CDDP3.3mg/kg單獨投藥，黑正三角形係表示 CDDP3.3mg/kg與鹽酸健西他濱50mg/kg之併用，△及口係 分別表示鹽酸健西他濱50mg/kg及75mg/kg單獨投藥。縱軸 表示以投藥開始曰的腫瘤體積為100%時的相對比率，橫轴 10 表示投藥開始日以後的曰數。 第8圖係顯示在人類前列腺癌PC-3移植裸小鼠上之順 鉑配位化合物與鹽酸健西他濱併用的體重變化之座標圖 (平均值土SE)。各個象徵符號與第7圖相同。縱轴表示以投 藥開始日的體重為100%時的相對比率，橫軸表示投藥開始 15 曰以後的曰數。 第9圖係顯示在耐順鉑肺癌MOR/CPR移植裸小鼠上之 順鉑配位化合物與鹽酸健西他濱併用的腫瘤縮小效果之座 標圖（平均值土SE)。〇係表示對照組(未投藥），黑菱形係表 示CDDP配位化合物5mg/kg單獨投藥，黑正方形係表示鹽酸 20 健西他濱75mg/kg與CDDP配位化合物5mg/kg之併用，黑正 三角形係表示CDDP3.3mg/kg單獨投藥，黑圓形係表示 CDDP3.3mg/kg與鹽酸健西他濱75mg/kg之併用（唯，未進行 第4次投藥），□係表示鹽酸健西他濱75mg/kg單獨投藥。縱 軸表示以投藥開始日的腫瘤體積為100%時的相對比率，橫 200936166 軸表示投藥開始日以後的日數。 5 ❹ 10 15 ❹ 20 第10圖係顯示在耐順鉑肺癌MOR/CPR移植裸小鼠上 之順翻配位化合物與鹽酸健西他濱併用的體重變化之座襟 圖（平均值士SE)。各個象徵符號與第9圖相同。縱軸表示以 投藥開始日的體重為100%時的相對比率，橫軸表示投藥開 始曰以後的日數。 第11圖係顯示CDDP配位化合物與鹽酸健西他濱的級 合所達成之對人類胰臟癌BxPC-3細胞的體外細胞增殖抑制 效果之座標圖（3井的平均值土SDh〇係表示由CDDP配位化 合物單獨的濃度變化所造成的細胞增殖，黑圓形、黑正三 角形、黑正方形及黑星形係分別表示將CDDP配位化合物濃 度(CDDP換算）固定於〇.lipg/mL、〇.34pg/mL、l.Opg/mL及 3.1pg/mL之濃度’使鹽酸健西他濱濃度改變時的細胞增 殖，△係表示由鹽酸健西他濱單獨的濃度變化所造成的細 胞增殖。縱軸表示細胞增殖率’橫軸表示鹽酸健西他濱濃 度。唯，CDDP配位化合物單獨時(〇)表示CDDP換算濃度。 第12圖係顯示CDDP配位化合物與鹽酸健西他濱的組 合所達成之對人類胰臟癌BxPC-3細胞的GI5G之關係座標 圖。縱轴表示鹽酸健西他濱濃度，橫軸表示CDDP配位化合 物的濃度(CDDP換算）。 第13圖係顯示CDDP配位化合物與鹽酸健西他濱的組 合所達成之對人類乳癌MDA-MB-231細胞的體外細胞增殖 抑制效果之座標圖（3井的平均值土SD)。◦係表示由CDDP 配位化合物單獨的濃度變化所造成的細胞增殖，黑圓形、 31 200936166 黑正三角形、黑正方形及黑星形係分別表示將CDDP配位化 合物濃度（CDDP換鼻）固疋於1.0pg/mL、3.1pg/mL、 9.3pg/mL及28pg/mL之濃度，使鹽酸健西他濱濃度改變時的 細胞增殖，△係表示由鹽酸健西他濱單獨的濃度變化所造 5 成的細胞增殖。縱軸表示細胞增殖率，橫軸表示鹽酸健西 他濱濃度。唯，CDDP配位化合物單獨時(〇）表示CDDP換 算濃度。 第14圖係顯示CDDP配位化合物與鹽酸健西他濱的組 合所達成之對人類乳癌MDA-MB-231細胞的GI5〇之關係座 10 標圖。縱轴表示鹽酸健西他濱濃度，橫轴表示CDDP配位化 合物的濃度(CDDP換算）。 第15圖係顯示CDDP配位化合物與鹽酸健西他濱的組 合所達成之對人類大腸癌LS174T細胞的體外細胞增殖抑制 效果之座標圖（3井的平均值土SD)。〇係表示由CDDP配位化 15 合物單獨的濃度變化所造成的細胞增殖，黑圓形、黑正三 角形、黑正方形及黑星形係分別表示將CDDP配位化合物濃 度（CDDP換算）固定於〇.llpg/mL、0.34pg/mL、l.Opg/mL及 3.lpg/mL之濃度，使鹽酸健西他濱濃度改變時的細胞增 殖，△係表示由鹽酸健西他濱單獨的濃度變化所造成的細 2〇 胞增殖。縱轴表示細胞增殖率，橫軸表示鹽酸健西他濱濃 度。唯，CDDP配位化合物單獨時(〇)表示CDDP換算濃度。 第16圖係顯示CDDP配位化合物與鹽酸健西他濱的組 合所達成之對人類大腸癌LS174T細胞的GIso之關係座標 圖。縱軸表示鹽酸健西他濱濃度，橫軸表示CDDP配位化合 200936166 物的濃度(CDDP換算）。 【主要元件符號說明】(無）
33

Claims (1)

  1. 200936166 七、申請專利範圍： h 一種藥學組成物或組合劑，係含有下述作為有效成分 者： (a)由下述式I或式η所表示的嵌段共聚物與順鉑所構成 5 之配位化合物： Rj -fOCHaCHsfe A-fC0CHNH)-n R3 (CH2)2 ! Q II coor2 Ri -C〇CH2CH2-^ A-(NHCHC0)-n R3 (CH2)2 coor2 (上述式I及式II中，&係獨立表示氫原子、官能基或可 經取代基所取代的烷基，A係獨立表示NH、C0、 10 R5(CH2)pR6、或直接鍵結，在此R5是〇、〇C〇、OCONH、 G NHCO、NHC00、NHCONH、C0NH 或 COO，R6是NH 或CO，而p是1〜6的整數；R2係獨立表示氫原子、驗金 屬、烧基或芳烧基，R3係獨立表示氫原子、氫氧基或疏 水性殘基，m係獨立表示40〜450的整數，而η係獨立表 15 示20〜80的整數）；及 (b)鹽酸健西他濱。 2.如申請專利範圍第1項之藥學組成物或組合劑，其中前 述嵌段共聚物為式I，且R2為氫原子或鹼金屬。 34 200936166 3. 如申請專利範圍第1項之藥學組成物或組合劑，其係用 於治療選自於由肺癌、前列腺癌、胰臟癌、大腸癌及乳 癌所構成群組之癌。 4. 一種癌治療用套組，係由如申請專利範圍第1〜3項中任 5 —項之藥學組合劑所構成者，包含： ⑴由式I或式II所表示的嵌段共聚物與順鉑所構成之配 位化合物之至少一種； (ii)鹽酸健西他濱；及 ® (iii)因應癌的種類而指示同時或連續投藥（間隔一定間 10 隔依序對患者投藥）之投藥行程指示書。 ❹ 35
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