TW200911801A - Process for preparing an intermediate to mu opioid receptor antagonists - Google Patents

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200911801 九、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 本發明係關於一種製備芳基 々签δ氮雜-雙環[3 2, 物的方法，該化合物適用作製 5 卞I備樂劑之中間物。 之，本發明係關於_片受體括抗劑之中間物之製備 本申凊案主張·7年7月2G日中請之美國臨時中請 60/961，353號之權利，該申請荦 木 式併入本文中。 3案之王部揭示内容q用方 【先前技術】 展示對Μ類鸦片受體具有括抗作用之化合物可望… 療或改善受μ類鸦片受體活性介導之醫學病狀，諸如二 道螺：減弱症。舉例而言’該等化合物可望用於治療類鹤 片誘導之腸機能失調或手術後腸塞絞痛。美 11/711,961號最近揭示一系 明木第 J鬥（8·虱雜雙環[3.2.11去」 基）-(經取代）苯基化合物，該等化合物 _ 受體拮抗劑之活性。哼f 人& & ，，、、P類鴉片 特別受關注：I錄°物當中，以下式⑴化合物

⑴ 其中，例如，R2為環己基或4,4_二氣環己基，且R4為妹— 或兩個經基取代基取代之基。如所提及之中請案中 所揭示，$等化合物之製備取決於關鍵中間物：化合^ 132162.doc 200911801 ⑽Μ雜雙環阳]辛·3_基）苯甲醯胺 §亥中間物相 甲醯胺部分

對於取終產物之8_氮雜-雙環[3.2.1]辛基 之内接取向。 具有笨 2利用上述_4_片受體拮抗劑作為藥劑

製備具有高立體特異性之3·内接♦氮雜雙環 3_基)笨曱醯胺的有效方法。由於有機化合物之 率隨著方法步驟之數目顯著降低，因此需要僅需最 少數目之方法步驟的合成方法。 【發明内容】 —本發明提供—種製備3_内接_(8_氮雜雙環[m]辛小基) 苯甲酿胺的有效方法。已確定將3_(8_氮雜雙環[3.21]辛_2_ 烯-3-基）苯甲醯胺中間物氫化可以良好選擇性提供所要内 接構型之產物。已進—步確定，在適當的氫化條件下，該 產物可以單一步驟’以高產量及良好立體選擇性由經胺基 保護基保護之芳基_8·氮雜雙環[321]辛_2_烯中間物製 備’该胺基保護基可藉由催化氫化作用加以移除。 因此，在一態樣中，本發明提供一種製備式j化合物（具 有化學名：3-内接-(8-氮雜雙環[3.2.^辛―％基）苯甲醯胺） 或其鹽的方法： Η ο 132162.doc 200911801 該方法包含：由式2化合物（化學名：3-(8-氮雜雙環[3 2 ^ 辛-2-烯-3-基）苯曱醯胺）或其酸鹽在鈀金屬催化劑存在下， 且當式2化合物呈游離鹼之形式時，在酸存在下， & 化：

〇 2 以提供式1化合物或其鹽。 在另一態樣中，本發明提供一種製備式i化合物或其鹽 的方法，該方法包含： (a)用非反應性氣體淨化包含式3化合物及酸之反應容 器：

其中P1為可藉由催化氫化作用移除之胺基保護基； (b) 向反應容器中添加鈀金屬催化劑； (c) 用氫氣淨化反應容器；及 (d) 以小於約0.5個大氣壓之壓力向反應容器中供應氫 氣，以使得反應容器内之總壓力小於約1.5個大氣壓，以 提供式1化合物或其鹽。 在一態樣中，該方法使用P!為苄基的式3中間物。 在一態樣中，該酸為鹽酸。 132162.doc 200911801 在另一態樣中，該方法進—牛七人 ^步包含將步驟（d)之產物轉 化為結晶型。 已進-步證實，式3之中間物可以單一步驟藉由使經保 護之8_氮雜雙環[3·2·1]辛·2·烯巾間物與經取代之苯基蝴酸 反應來有效地製備。 因此，在另一態樣中，本發明#祉 ^供一種製備式3化合物 的方法：

其中P1為胺基保護基，該方法包含： (a)使式5化合物：

ORx 其中-ORx表示磺酸根離去基團，與式4化合物：

HO、矿OH 在免催化劑及膦配位體存在下接觸，以提供式3化合物。 基於以上判定’在又一態樣中，本發明提供一 1化合物或其鹽的方法，該方法包含： 工 0)使式5化合物： 132162.doc 200911801

其中P1為可藉由催化氫化作用移除之胺基保護基且-〇Rx表 示磺酸根離去基團，與式4化合物：

在鈀催化劑及膦配位體存在下接觸，以提供式3化合

(b) 用非反應性氣體淨化包含式3化合物及酸之反應容 (c) 向反應容器中添加鈀金屬催化劑 (d) 用氫氣淨化反應容器；及 (e) 以小於約0.5個大氣壓之壓力向反應容器中供應氫 氣，以使得反應容器内之總壓力小於約1.5個大氣壓，以 提供式1化合物或其鹽。 上述反應中之某些中間物為新穎的中間物。因此，在一 組合物態樣中，本發明進一步提供：式5化合物，其中P1 為苄基且-ORx表示磺酸根離去基團；式3化合物，其中P1 為胺基保護基；及式2化合物。 【實施方式】 132162.doc -10- 200911801 雜=對於内接取向具有所要立料異性之3·内接_(8-氮 雜雙環『3 9 土 ± . .1]辛_3_基）苯甲醯胺（1)的一般方法說明於以下 流程中：

nh2

㈣呆4之8_氮雜雙環[3.2.1]# _2都)（其中pl表示胺基 '、…且曹表示石黃酸根離去基團）為適用的起始物質。 使雙環辛稀中間物5與經取代之苯基_酸4反應以提供中間 :3。當Pi使用可藉由催化氫化作用移除之胺基保護基 …間物3可經去保護且可如途徑⑴中所示在受控條件 下以早—步驟猎由催化氫化作用還原以提供產物卜當p】 r去m由其他料移除之絲保護基時，|先將中間物 去保μ化合物2(步驟（ii))且接著氫化（步驟㈣）以 產物1。 可藉由催化氫化作用（通常在 > 备屬催化劑存在下曝露 於虱氣）移除之胺基相1士雈其白 保°蔓基包括（但不限於）芳基曱基，諸如 卞基（Bn)、4-甲氧基苄基及= 下土汉一本基甲基（丁 r);及某些羰 132162.doc 200911801 基’諸如节氧基幾基（Cbz)、對硝基节氧基幾基（pN幻、 2,4-二氯f氧基縣及5_苯并異β惡唾基甲氧基幾基。可藉 由其他程序（例如用酸處理）移除之胺基保護基包括（但不限 於）第三丁氧基幾基⑺叫及對甲氧基节氧基幾基（Μ〇ζ賤 舉幾例）。多種保護基及其引入及移除描述於T. w. 反 GUts, Protecting Gr〇ups in 〇rganU Sy秦仏，第 3版，Wiley，NewYork，1999及其中所引用之參考文獻中。 , Μ數·〇ΚΧ表示磺酸根離去基團。適用於本發明方法之磺 酸根離去基團包括三氟甲烧續酸根（通常為三氟甲績酸 根）、對甲笨磺酸根（通常為甲苯磺酸根）及甲基磺酸根（通 ΐ為甲％馱根）。式5之中間物可方便地由經保護之8_氮雜 雙環[3.2.1]辛酮6製備： 其中Ρ為苄基。舉例而1，如以下實例部分中所詳述，為 製備其中Ρ1為苄基且_〇Rx為三氟甲磺酸根之雙環辛烯中間 物5，使經苄基保護之中間物6 (8-苄基_8_氮雜雙環[3 2 辛-3-酮）與約}當量與約15當量之間的沁苯基-雙（三氟曱烷 磺醯亞胺）及約1當量與約1.5當量之間的鹼（諸如雙（三曱基 矽烷基）醯胺鈉）接觸。該反應通常在約_2〇它與約_1(rC2 間的溫度下進行約一個半小時至約兩小時之間，或直至反 應實質上完成。 為製備其中P1為B〇c且_〇RX為三氣甲石黃酸根之雙環辛稀 132162.doc •12- 200911801 中間物5，如上所述’使經Boc保護之中間物6與苯基_雙 (二氟甲貌續醯亞胺）及驗反應。然而，B 〇 c中間物之反應 通常在較低溫度（小於約-7(TC)下進行約2小時與約5小時之 間’或直至反應實質上完成。經Boc保護之中間物6有市 -售’或其藉由經苄基保護之形式與二碳酸二第三丁醋（通 常為B〇C2〇)之反應及催化氫化作用來製備。 其中P為苄基且-0RX為曱苯績酸根之雙環辛烯中間物5 p 可使用對甲苯磺酸酐（通常為ToS2〇)作為試劑，藉由類似 於节基-三氟曱磺酸根中間物之製備的方法，由經节基保 護之中間物6製備。 經节基保護之8-氮雜雙環[3.2.1]辛酮6通常自商業來源獲 得，且其可如US 2005/0228014中所述，藉由在緩衝劑存 在下使2,5-二曱氧基四氫呋喃與苄胺及丨，3_丙酮二曱酸於 酸性水溶液中反應來製備。（亦參見US 5,753,673)。 在本發明方法中，使雙環辛烯中間物s與芳基_酸4反應 C/ 以提供中間物3。雙環辛烯5視需要可以上述製備之粗產物 之形式使用而無需徹底分離及純化。該反應通常如下進 行：在催化量之鈀催化劑及膦配位體（在約〇〇〇5當量與約 0.1當量之間）存在下，使5與約i當量與約12當量之間的4 -及約2當量與約4當量之間的驗接觸。 適當的鈀催化劑包括參（二亞节基丙酮）二鈀 (〇)(Pd2dba3)、乙酸鈀、二氯雙（二苯基 膦基）-一茂鐵）二鈀（II)(pd(dppf)Cl2)、二氯雙（三苯基膦）鈀 (II)(Pd(PPh3)2Cl2)及其類似物’其t常見 '缩寫提供於括弧 132162.doc -13 - 200911801 中。適用於本反應中之膦配位體包括三環己基膦（pc^)、 四氟硼酸三環己基膦（PCysHBF4)、1，1、雙（二苯基麟基）_ 茂鐵（dppf)、1，1'-雙（二第三丁基膦基）二茂鐵、三（2_咳喃 基）膦、1,3-雙（二苯基膦基）丙烷（dppp)、丨，5_雙（二苯義麟 基）戊烷（dpppe)、三第三丁基膦（p(i_Bu)3)及9,9_二曱基_ 4,5-雙（二苯基膦基）二苯并哌喃（Xantph〇s)。如下為用於_ 酸偶合反應之示範性催化劑系統：〇.〇1當量pd(〇Ac2)/〇 〇 ^ 當量 dppf、0.04 當量 Pd2dba3/0,08 當量 pCysHBF4、〇.〇3 當量 Pd2dba3/0.06當量 dpppe。 用於偶合反應之典型鹼包括氟化鉀及氟化铯。或者，可 將碳酸鉋、碳酸鈉、碳酸鉀、乙酸鈉、第三丁醇鉀、1 二氮雙環[5,4.0]十一 _7_烯（DBU)或丨，4-二氮雙環[2 2 2]辛 烷（DABCO)用作鹼。該反應通常在惰性稀釋劑中進行，諸 如四氫呋喃、二曱基曱醯胺、愚沁二甲基乙醯胺或烙 甲基吡咯啶酮。適當的混合溶劑系統包括四氫呋喃與水、 四氫呋喃與二曱基曱醯胺、四氫呋喃與曱基吡咯啶 酮、丙酮與水、乙醇與水及異丙醇與水。該反應通常在約 40 C與約80 C之間的溫度下進行約】至約4小時或直至反應 實質上完成。產物3藉由習知程序以固體形式分離出。產 物3視萬要可藉由以酸鹽（通常為鹽酸鹽）形式分離而經進一 步純化。 其次，當P1為可藉由催化氫化作用移除之胺基保護基 時，將經保護之3-(8·氮雜雙環[3.2·1]辛-3-烯-3-基）苯曱醯 胺中間物3之保護基脫除且如途徑⑴所示，以單一氫化步 132162.doc •14· 200911801 驟還原以提供產物i。在氫化反應中，首先用非反應性氣 體淨化含在醇性稀釋劑(例如乙醇與水)中之中間物3盥約 1.5當量至約2.5當量之間的酸(例如鹽酸)的反應混合物， 以減少反應混合物中之氧含量。通常使用氮氣作為淨化氣 體，但也可選用氬氣或其他惰性氣體。淨化法通常藉由經 由插入反應混合物内之導管提供氣體來執行，該反應混合 物係容納開放在大氣中之容器内。已發現限制反應混合物 。#露於淨化氣體之時間為有利的作法。舉例而言，若反應 ‘ ㈣公克規模下使们公升氫化容器進行，則在初始用氮 氣淨化反應混合物約5至約10分鐘時，即可達成良好的產 物轉化率。若初始氮氣流動超過約半小時，則產物轉化率 可能會受到不利影響。 接著，添加鈀金屬催化劑（習知為碳载鈀），且如上所述 用氫氣淨化反應混合物，此舉具有將氫氣引入反應混合物 内之效果，從而置換至少-些淨化氣體。將氮氣引入反應 , 混合物内所需的時間長度視反應規模而定。舉例而言，若 反應在40公克規模下進行，則宜用氫氣淨化約$至約分 鐘’但已發現更長時間則不利。若反應在千克規模下進 行，則用氫氣將反應混合物淨化約2〇至約3〇分鐘預期為有 用的。接著，將小於約0.5個大氣壓之氯氣流施加於通常 處於封閉容器中之反應混合物，以使得容器中之總壓力小 於約1.5個大氣壓。反應通常在約45它與約乃它之間的溫度 下進行約3小時與約6小時之間或直至反應實質上完成。反 應混合物中包括酸可提供酸鹽形式之產物。 132162.doc 15· 200911801 已觀測到，氫化反應之結果視氫氣供應壓力而定。將所 她氫氣壓力限制低於約0,5個大氣壓可促進產物之所要内 接取向之選擇性與反應速率。使用本文中所述之受控氫化 條件，可使產物中之外掛物質之百分比不超過約丨，通 常在約6%與約10%之間。舉例而言，如下所述，經节基保 義之中間物3反應5小時之後（其中所施氫氣壓力維持在5磅/ 平方吋（psi)(〇.34個大氣壓）以下），以大於99%之轉化率生 〇 成具有約93:7之内接：外掛異構體比率的產物1鹽酸鹽。 相比之下，曝露於高於大氣壓之20 psi(1.36個大氣壓）之 氫氣流4G個小時’可以約95%轉化率生成具有約Μ:。之内 接：外掛異構體比率的產物1。 因此，在一態樣中，本發明提供—種製備Sit合物或 .、I的方法，其中氫氣供應步驟係在受控壓力下供應氫 氣，以丨使得產物1中之外掛異構體之百分比小於約10%。 田P為不可藉由催化氫化作用移除之胺基保護基時，首 ϋ 先將保護基藉由適當的習知程序移除以提供中間物2,接 著氫化以提供產物1。舉例而言，當Ρ】為BOC時，使中間物 3 .、一氟乙&接觸以提供三氟乙酸鹽形式之2。當中間物2 可以酉夂鹽形式提供時，不必在氣化步驟中再添加酸。將去 保護之中間物2氫化以提供具有可接受之立體選擇性的產 物1且對氫化條件似乎不很敏感。在該方法中，同樣，產 物中之外掛物質之百分比一般不超過約10% ’通常在約6% 與約10%之間。舉例而言，在氫氣球（約}個大氣壓）下處理 2 ’生成具有約93:7之内接：外掛異構體比率的產物卜此 132162.doc 16· 200911801 ，限 而非 說測付合以下假設：tP，可藉由催化氫化仙移除時 制中間物3之氫化反應+的氫氣塵力有利於^之去保護 取後’氫化反應產物之立體選擇性可藉由以酸鹽(例如 2鹽）之形式結晶來進—步改良。氫化反應之粗產物藉 驾头私序結晶。舉例而言，為使產物以鹽酸鹽形式結 晶，將約i.5當量與約2.5當量之間的鹽酸（若不存在於氯^

反應中)與醇(較佳為在前一步驟中用作稀釋劑的醇)的混合 物加熱至約60。。直至獲得任何固體之完全溶解。在攪拌 下’將結晶反應混合物冷卻至約饥，接著冷卻至約室溫 且在、々〇 c下攪拌約J小時至約6小時或直至結晶實質上完 成0 、 當混合物之溫度為約饥時，為促進結晶，視需要可添 產物之曰曰種。•混合物為室溫時，添加反溶劑(諸如甲 基第三丁基醚(MTBE))有利於提高產量。若包括結晶程 序’則可獲得例如具有小於約0.5%之非所要外掛異構體之 百分比的化合物1之鹽酸鹽。 若氫化產物具有不可接受之大量外掛組分，例如氫化步 驟無法使用經控制之氫氣塵力，則可利用二 十 、、口日日矛王 :立體特異性改良至大約上述程度。經修改的程序使用 更長的結晶時間。將粗產物與醇之混合物加熱至約听直 至觀測到完全溶解，且接著冷卻至約邮，在此溫度下添 加產物之晶種。晶種與粗產物的適用比率介於約1:_與 約1:400(重量比)之間1所得聚液冷卻至室溫且攪拌約: 132162.doc -17- 200911801 小時與約24小時之間直至觀察到結 曰日'疋灸物，且接著添加 反溶劑(特定而言，2_甲基四氣。夫喃)。通常將浆液再搜拌 約3小時與約6小時之間，或直至沈殺實質上完成。藉由習 知方法分離晶體。使用此程序， j由具有約15%之外掛組 分的粗產物獲得具有小於約2。/ (句括 1已括小於約1%及小於約 〇.5%)之外掛組分的化合物！之鹽酸鹽。 實例

提供以下合成實例以說明本發明， x ^ 且决不應理解為限制 本發明之㈣。在以下實例巾，除非另有說明，㈣以下 縮寫具有以下含義。下文未加以定義之縮寫具有其公認之 含義。 CAN =乙腈

DMF EtOAc EtOH

NaHMDS MeTHF MTBE psi =恳iV-二甲基曱醯胺 = 乙酸乙酯 = 乙醇 雙（二甲基碎院基）醒胺納 =2-甲基四氫呋喃 = 第三丁基曱基醚 = 磅/平方吋 =滯留時間 試劑及溶劑購自商業供應商（Aldrich，Strem Chemicals， Inc.等）且未經進一步純化便可使用。反應混合物之進程藉 由分析型高效液相層析法及質譜法監測。產物之内接/外 掛比率係使用下述方案藉由HPLC分析來測定。反應混合 132162.doc •18· 200911801 物如在各反應中所具體描述加以處理；通常，其藉由萃取 及其他純化方法（諸如溫度依賴型結晶法及溶劑依賴型結 晶法及沈澱法）純化。反應產物之表徵藉由質譜學及1H-NMR光譜學例行執行。對於NMR量測，將樣本溶於氘化 溶劑（DMSO-A或CDC13)中，且在標準觀測條件下使用 Varian Gemini 2000儀器（400 MHz)獲得1H NMR光譜。使 用 Agilent(Palo Alto，CA)1100 型 LC/MSD儀器執行化合物 之質譜鑑別。 一般HPLC條件 管柱： Zorbax SB-Aq, 5 μιη. 4.6x250 mm 溫. 40°C 流率： 1.0 mL/min 移動相： A =水/ACN (98:2) + 0.1 % TFA B =水/ACN (10:90) + 0.1 % TFA 注射容量： 10 pL 偵測波長： 214 nm HPLC方法1 將粗化合物以約1 mg/mL溶於水/ACN(50:50)中且使用以 下梯度（時間（min)/% B)歷經 20 min分析：0/10 ’ 2.5/20 ’ 9/75 ， 15/90 ， 17/90 ， 18/10 ， 20/10 。 HPLC方法2 將化合物以約1 mg/mL溶於水/ACN(90:10)中且使用以下 梯度（時間（min)/°/。B)歷經 30 min 分析：0/10，13/10， 23/65，28/90，29/90，30/10 ° 132162.doc -19- 200911801 HPLC方法3 將化合物以約1 mg/mL溶於水/ACN(90:l〇)中且使用以下 梯度（時間（min)/% B)歷經 55 min分析：〇/1〇，1〇/2()， 46/75，47/90，50/10，55/10。 實例1 :合成3_内接-(8-氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基）苯甲醜 胺鹽酸鹽 a.製備三氟甲烷磺酸8-苄基-8-氮雜雙環[3·2·1]辛_2-稀_ 3-基酯 ( 向500 mL燒瓶中添加8-苄基-8-氮雜雙環[3.2.1]辛_3_剩

鹽酸鹽（50.4 g，200 mmol)、EtOAc(160 mL)及 4 N

NaOH(50 mL)。將反應混合物加熱至3〇它且在彼溫度下授 拌1小時。將各層分離且棄去水層。藉由旋轉蒸發將有機 層之體積降低至約40 mL且添加THF(270 mL)。 將所得溶液添加至1 L燒瓶中且冷卻至_2〇°C。歷經15分 鐘將 NaHMDS 溶液（1 Μ ’ 於THF 中，230 mL，230 mmol)添 Q 加至燒瓶中。將反應混合物在-20±5它下攪拌1小時。歷經 5分鐘將iV-苯基-雙（三氟甲烷磺醯亞胺）（82 2 g，23() 以多份添加至反應混合物中，且將混合物在_2(rc至_1〇t： 下攪拌1小時。向反應混合物中添加i N NaOH(；200 mL)， 且在攪拌下將混合物溫至22t。在3〇r下藉由旋轉蒸發部 分地移除溶劑直至體積為450 mL。向殘餘反應混合物中添 加EtOAc(300 mL)及庚烷（150 mL)。將混合物在22。(：下擾 拌5分鐘。將各層分離且棄去水層。用1 N Na〇H(3x45〇 mL)洗滌有機層。棄去水層。藉由旋轉蒸發濃縮有機層以 132162.doc •20- 200911801 提供標題中間物（77 g ’藉由HPLC方法1測得純度>96%)。 H NMR (^-DMSO, 400 MHz): δ (ppm) 7.25-7.35 (m 5H)，6.05 (d，J=5.2, 1H), 3 64 (q，J=13 2, 2H)，3 4〇 3 44 (m, 2H), 2.77 (d, y=i6.4, 1H), 1.79-2.09 (m, 5H), 1.52-1.59 (m，1H)。 b.製備3_(8_节基_8_氛雜雙環[3 211辛_2_稀_3·基）苯甲酿胺 向厨—步驟之粗產物中添加THF(420 mL)，且用氮氣淨 Γ： 化溶液5分鐘。向2 L燒瓶中添加3-胺甲醯基苯基蝴酸（98 /〇，33·〇 g，2〇〇 mm〇i)、乙酸鈀（π)(98%，〇 46 苢，2 _〇1)、U’_雙（二苯基膦基）二茂鐵（97%，g，2 _〇1) 氣化卸（34.9 g，600 mmol)’繼之添加三氟_甲烧石黃酸8_ 苄基-8-氮雜_雙環烯_3_基酯之THF溶液。用氮 亂淨化所得混合物5分鐘，在氮氣下加熱至回流（67。〇且攪 拌2小時。將反應混合物冷卻至3(TC，接著添加EtOAc(5〇〇 mL)及1 N Na〇H(5〇〇 mL)，且在2rc下攪拌混合物丨〇分 i 鐘。將各層分離且棄去水層。用鹽水（250 mL)與水（250 mL)之混合物洗滌有機層，且攪拌5分鐘。將各層分離且棄 去水層。將有機層經NhSCU簡短地乾燥，過濾，且部分移 _ 除溶劑。在溶劑移除期間，產物以淡黃色固體之形式沈 焱。將所得漿液（約2〇〇 mL)過濾，且用冷价〇^(〇。〇，1〇〇 mL)洗滌固體且在高真空下在乃它下乾燥，產生淡黃色固 體狀的標題中間物（42.5 g)。 將母液與上述洗液組合且濃縮，且在5。〇下攪拌所得漿 液（約100 mL)30分鐘且過濾。用冷Et〇Ac(〇cc，3〇 mL)洗 132162.doc -21 - 200911801 蘇濾得的固體且在高真空下乾燥，產生第二批標題中間物 (7 g ’合併產率78%，藉由HPLC方法1測得純度>98.5%)。 (m/z): [M+H]+ C2丨H22N2〇 計算值，319 18 ;實驗值 319.4。1h NMR (CDC13，400 ΜΗζ): δ (ppm) 7.9 (s，1H)， 7.63 (d，J=6.4, 1Η)，7·57 (d，《/=6.4, 1Η)，7.21-7.42 (m，6Η)， 6.38 (d, /=4.4, 1H), 6.13 (s, br, 1H), 5.83 (s, br, 1H), 3.68- 3.76 (m, 2H), 3.46-3.51 (m, 2H), 2.92 (d, 7=17.2, 1H), 2.18-2.26 (m, 1H), 2.04-2.12 (m, 2H), 1.86-1.92 (m, 1H), 1.58-1 _65 (m, 1H)。 c·合成3-内接-(8-氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基）苯甲醯胺鹽酸鹽 向1 L氫化容器中添加3-(8-苄基-8-氮雜雙環[3,2.1]辛-2- 烯-3-基）苯甲醯胺（40 g，125 mmol)、EtOH(800 mL)、6 Μ HC1(42 mL)及水（80 mL)，且在22t下攪拌混合物直至觀測 到完全溶解。將反應混合物用氮氣淨化5分鐘，同時歷經5 分鐘加熱至30°C。向混合物中添加1〇 wt% Pd/C(50%，於 水中’ 4 g)。在加熱下，在大氣壓下用氫氣淨化5_1〇分 鐘。在50°C下及<5 psi(<0.34個大氣壓）之氫氣流下攪拌混 合物5小時，導致>99%之反應物轉化（根據HPLC分析）。溶 液冷卻至30°C且經由矽藻土過濾，產生標題化合物粗產物 之溶液，該粗標題化合物具有約93:7之内接：外掛比率（藉 由 HPLC 方法 2)，内接 Ri=l〇.97，外掛 Ri=12.67。（m/z). [M+H]+ C14H】8N20 計算值，231.15 ;實驗值 231.2。 藉由在30°C下於EtOH(約80 mL)中共沸蒸餾將粗產物中 的水移除以提供漿液，將該漿液加熱至60°C直至完全溶 132162.doc •22- 200911801 解。將溶液冷卻至35°C且添加產物之晶種（〇 〇5 g)。（晶種 係根據美國申請案第12/072,534號中所述之方法製備）。將 所得漿液在22°C下攪拌30分鐘，緩慢添加Μτβε(12〇 mL)，且將漿液在22°C下攪拌4小時且接著在〇t：下搜拌卜卜 時。將所得固體過濾，用冷EtOH洗滌且在高真空下乾燥 以供白色粉末狀之標題化合物（24.5 g)(產率75%，純度 >98.5%，外掛異構體<0.4%(藉由HPLC方法3)，内接 ，外掛Ri=9.43)。 (111/2).|^+^1]〇141^181^2〇計算值231.15;實驗值2312。 H NMR (J5-DMSO, 400 MHz): δ (ppm) 9.13 (s, br, 1H), 9.03 (s, br, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.73 (d, J=7.6, 1H), 7.58 (d, J=7.6, 1H), 7.40 (t, 7=7.6, 2H), 3.97 (s, 2H), 3.17-3.23 (m, 1H), 2.39-2.46 (m, 2H), 2.19-2.24 (m, 2H), 1.86-1.89 (m, 2H)，1.59-1.63 (m, 2H)。 實例2 :合成3-内接-(8-氮雜雙環[3.2.1】辛-3-基）苯甲醯 胺鹽酸鹽 a.製備3-側氧基-8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-甲酸第三丁酯 向1 L氫化容器中添加8_苄基_8_氮雜雙環[3 21]辛_3_酮 (86.1 g，400 mmol)、二碳酸二第三丁酯（98.2 g，450 mmol) 1 〇 wt% Pd/C(24 g，11 mmol)及 EtOAc(400 mL)。 將懸浮液攪拌且用氮氣淨化1〇分鐘。將反應混合物在5〇 ?81氫氣（3.4個大氣壓）下在2〇。(：：下攪拌28小時。接著將反應 混合物經由矽藻土過濾。將潮濕固體濾餅用EtOAc(100 mL)洗滌。將濾液與洗液組合且添加飽和NaHC〇3/鹽水（1:1 132162.doc -23- 200911801 混合物，400 mL)。將EtOAc溶液分離，經Na2S04乾燥且 濃縮，產生淡黃色黏性油狀物，將其靜置固化後，得到標 題中間物（93 g，定量產量）。 NMR (CDC13, 400 MHz): δ (ppm) 4.47 (s, br, 2H), 2.63 (s, br, 2H), 2.32 (d, /=16.4, 2H), 2.08 (m, 2H), 1.65 (t, 2H)，1.49 (s，9H)。 b. 製備3-三氟曱烷磺醯氧基-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-2-稀_ 8-甲酸第三丁酯 向1 L燒瓶中添加前一步驟之產物（93 g，400 mmol)及 THF(400 mL)。在室溫下攪拌混合物直至觀測到完全溶 解’且接著冷卻至-74°C。歷經3小時將NaHMDS溶液（1 Μ ’於THF中’ 460 mL，460 mmol)緩慢添加至反應容器中 (溫度<-70°C)。將，苯基-雙（三氟甲烷磺醯亞胺）（164 g， 460 mmol)以多份添加至反應混合物中，同時維持内部溫 度<-70°C。再添加THF(200 mL)且將混合物在-74°C下攪拌 90分鐘。將混合物溫至室溫且稍加濃縮以移除約2〇〇 mL溶 劑。向殘餘溶液中添加1 N NaOH(600 mL)、己烷（200 mL) 及EtOAc(400 mL)。將各層分離，且將有機層用1 N NaOH(3x200 mL)及鹽水（200 mL)洗滌，經Na2S04 乾燥， 且接著濃縮。將殘餘物乾燥且緩慢固化，得到淡黃色固體 狀的標題中間物（117.8 g，82%產率）。 】H NMR (A-DMSO，400 ΜΗζ): δ (ppm) 6.32 (d，J=6, 1H), 4.30-4.40 (m, 2H), 2.90 (d, 7=16.4, 2H), 2.18-2.23 (m, 2H)，1.91-1.98 〇, 2H)，1.65-1.72 (m，2H)，1.39 (s，9H)。 I32162.doc •24· 200911801 C. 製備3-(3-胺甲醯基苯基）-8-氮雜雙環[3.2.1】辛-2-烯-8-甲酸第三丁酯 向250 1111^燒#瓦中添加3-三氟甲烧石黃醯氧基-8 -氮雜雙環 [3.2.1]辛-2-烯-8-甲酸第三丁酯（20 g，56 mmol)、3-胺甲 醯基苯基蝴酸（10.2 g，61 mmol)、參（二亞苄基丙酮）二|巴 (0)(Pd2dba3)(2 g，2.2 mmol)、四氟硼酸三環己基膦 (PCy3HBF4)(1.65 g，4.4 mmol)及 KF(9.8 g，168 mmol)。 Γ c. 將試劑用氮氣淨化5分鐘，且接著添加THF( 120 mL)及 DMF(30 mL)。將懸浮液攪拌且用氮氣再淨化5分鐘，接著 加熱至70°C。在70°C下歷經2小時之後’將混合物冷卻至 室溫且經由矽藻土過濾。將濾液濃縮且將殘餘物分溶於

EtOAc(350 mL)與 0.5 N NaOH(400 mL)/鹽水（50 mL)之間。 分離出有機層且用NajO4乾燥。移除四分之一的溶液。將 殘餘溶液濃縮至約100 mL，向其中添加己烷（5〇 mL)。觀 測到固體沈澱物。將溶液體積縮減1〇 mL，添加己烷 mL),且將浆液在〇°C下搜拌1小時。遽得固體且乾燥，得 到：黃色固體狀的標題中間物(8.4 g)。將母液進一步濃縮 仟到更夕固體沈殿物，將其過渡以提供額外產物（Ο」 g)。（組合產率66%)。 H NMR (^6-DMS05 400 MHzV X r λ ΜΗζ)· δ (PPm) 8.01 (S, 1H)， ，-1.6, 1H)，7.73-7.76 (m，1H)，7.55 (d，J=8 1H) 7.36-7.42 (m，2H)，6 “ ，， 2.95-2.99(m 1H) 16^(， 5.2，1H)，4.35-4.41(m，2H)， ，），·65_2.33 (m，5H)，1.38 (s，9H)。 •製備氮雜雙環[叫辛K3-基）苯甲醯胺 132162.doc -25- 200911801 向50 mL燒瓶中添加3_(3_胺曱醯基苯基>8_氮雜雙環 [3,2.1]辛-2-烯-8_甲酸第三丁酯（4§，12嶋〇1)及丁1?八（1〇 mL)。將混合物在室溫下㈣3()分鐘。將溶液濃縮且將殘 餘物在真空下乾燥。觀測到反應混合物中之結晶固體，接 著在〇°C下於THF(約1〇 mL)中攪拌丨小時。過濾固體以提供 淡黃色固體狀的標題中間物之”八鹽^/ g)。自母液中回 收到額外產物（0.32 g)(組合產率66%)。 Ή NMR (^-DMSO, 400 MHz): 8.96 (s, br, 2H), 8.05 (s, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.82 (d, J=7.6, 1H), 7.62 (d, J=7.6, 1H), 7.42-7.48 (m, 2H), 6.54 (d, J=6, 1H), 4.29-4.38 (m, 2H), 3-03-3.08 (m5 2H), 2.65 (d, /=18, 1H), 2.05-2.22 (m, 3H), 1.83-1.89 (m, 1H)。 G*合成3-内接-(8-氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基）苯甲醯胺鹽酸鹽 向25 mL燒瓶中添加3_(8_氮雜雙環[^^辛士烯_3_基） 苯曱酿胺三氟乙酸鹽（〇 25 g，〇 7 mmol)、Et0H(5 mL)及 y 水（0,5 mL)。將混合物在室溫下攪拌且用氮氣淨化。向溶 液中添加10 wt% Pd/c(〇〇25 g)且將混合物用氫氣淨化5分 鐘。接著將混合物加熱至5(TC且在氫氣球下攪拌16小時。 將混合物冷卻至室溫且經由矽藻土過濾。用EtOH( 1 〇 mL) 洗蘇濾餅且將液體組合並濃縮至約1 mL，得到粗標題產 物’該標題產物具有93:7之内接/外掛異構體比率（藉由 HPLC 方法3)，内接Ri=8.67，外掛 Ri=9.43。（m/z): [M+H] + C14H18N2〇 計算值 23ΐ·ΐ5 ;實驗值 231.4。 向粗產物中添加濃HC1(約〇· 1 mL)並將反應混合物加熱 132162.doc -26 * 200911801 至60 C直至完全溶解。將溶液冷卻至阶並添加晶種⑹ mg)。（如實例1中所述獲得晶種）。將漿液進一步冷卻至室 溫並添加MTBE(2 mL)。將漿液在室溫下攪拌約2小時，接 著在0°C下攪拌30分鐘》過濾固體以提供標題化合物（約 0.13 g，外掛異構體<〇 4%(藉由Ηριχ方法3)，内接 RP8.67’ 外掛RP9.43)。（m/z): [M+H]+ c]4H〗8N2〇計算值 231.15 ;實驗值 231.4。 實例3 :合成3-(8-苄基_8_氮雜雙環口上”辛2烯·3基） 苯甲醯胺 a·製備甲苯-4-磺酸8-苄基·8_氮雜雙環【3.21】辛_2_烯_3_ 基酯 向1 L燒瓶中添加8-苄基-8-氮雜雙環[3 2丨]辛_3•酮（12.9 g，60 mmol)及THF(100 mL)。在室溫下攪拌混合物直至觀 測到完全溶解’且接著冷卻至_3〇。〇。歷經3〇分鐘將雙（三 甲基石夕烧基）醢胺鐘（LiHMDS)溶液（1 Μ，於THF中，69 m L，6 9 m m ο 1)添加至反應溶液中。將溶液在_ 2 5 ± 5 °C下授 拌1小時。將對甲苯石黃酸酐（22.5 g ’ 69 mmol)於THF(1 50 mL)中之/谷液在- 7±3 C之溫度下添加至反應混合物中。將 所得溶液在-10°C至l〇°C下攪拌1小時。向溶液中添加 EtOAc(250 mL)及1 N NaOH(200 mL)，且將溶液在室溫下 攪拌5分鐘。分離出有機層且相繼用0.5 n NaOH(；200 mL)、1:1鹽水：水（200 mL)洗滌。將有機層經Na2S〇4乾燥 且濃縮以得到黃色固體殘餘物。將固體於己烷（4〇 mL)/痕 量EtOAc(<5 mL)中製成聚液且過濾以提供標題中間物 132162.doc •27- 200911801 (19.1 g，86%產率）。 (m/z): [M+H]+ C21H23N03S 計算值 370.15 ;實驗值 370.2。NMR (CDC13，400 MHz): δ (ppm) 7.84-7.86 (m 2H)，7·21·7.37 (m, 7H)，5.4 (dt, «7=5.6，1.6，1H)，3.58 (d， •7=1.2, 2H)，3.24-3.32 (m，2H)，2.58-2.63 (m, 1H)，2.46 (s， 3H)，2.05-2.13 (m，1H)，1.89-1.95 (m，1H)，1,70-1.77 (m， 2H)，1.41-1.49 (m，1H)。 b·合成3-(8-苄基_8-氮雜雙環[3.2.1]辛-2-烯_3-基）苯甲醯胺 向100 mL圓底燒瓶中添加曱苯-4-磺酸8-苄基-8-氮雜雙 環[3.2.1]辛-2-浠-3-基醋（0.75 g，2 mmol)、3-胺甲醯基笨 基晒酸（0·36 g，2.2 mmol)、Pd2dba3(0.055 g，0.〇6 mmol)、1，5-雙（二苯基膦基）戊烧（0.053 g，0.12 mmol)及 CsF(0.91 g ’ 6 mmol)。將反應混合物用氮氣淨化5分鐘， 且添加THF(8 mL)及1.5 mL DMF(1.5 mL)。將懸浮液在室 溫下攪拌且用氮氣再淨化5分鐘，接著加熱至68°C。在 68°C下歷經21小時之後，將反應混合物冷卻至室溫且分溶 於EtOAc(20 mL)與1 N NaOH(20 mL)之間。將有機層用1:1 鹽水：水（2x20 mL)洗滌且經NaeCU乾燥。將有機層濃縮 至7至8 mL，產生漿液，將漿液過濾以提供白色固體狀的 標題化合物（0.41 g，64%產率）。（m/z): [m+H]+ C21H22N20 計算值319.18 ;實驗值319.4。 實例4 :合成3-内接-(8-氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基）苯甲醢 胺鹽酸鹽 a.合成3·内接-(8-氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基）苯甲醯胺鹽酸鹽 132162.doc -28- 200911801 向氫化谷益中添加3-(8-苄基-8-氮雜雙環[3.2.1]辛_2_烯_ 3-基）苯甲酿胺（5 g，15.7 mm〇1)、Et〇H(1〇〇 叫及6 N HC1(7.5 mL)。將混合物在室溫下攪拌且用氮氣淨化5分 鐘。向溶液中添加10wt%Pd/c(〇.5g)且將混合物用氫氣淨 化5分鐘。將混合物加熱至5〇t：且在彼溫度下在汕卩叫丨 個大氣壓）之氫氣流下攪拌4〇小時，以約95%轉化率產生標 題化合物，該化合物具有85:15之内接/外向異構體比率（根 據HPLC方法2)(内接Ri=10,97 ’外向r间2.67)。將混合物 冷郃至室溫且經由矽藻土過濾。將母液濃縮以得到粗標題 產物。 b· 3_内接-(8-氮雜雙環丨3.2.1】辛-3_基）苯曱醢胺鹽酸鹽之 結晶 向前一步驟之粗產物中添加EtOH(20 mL),且將反應混 合物加熱至6CTC直至完全溶解。將溶液冷卻至3〇它，此時 添加標題化合物之晶種（約1〇 mg) ^ (晶種係如實例丨中所述 Q 獲得）。在攪拌下將漿液冷卻至室溫且在室溫下攪拌隔 夜。觀測到晶體沈澱物。向漿液中添加MeTHF(15 mL)且 將漿液在室溫下再攪拌4小時且過濾以提供標題化合物（2 . i g，50%產率，〇,3%外掛異構體（藉由Ηριχ方法内接

Ri=10.97’ 外掛Ri=i2.67))。 雖然本發明已參考其具體實施例加以描述，但熟習此項 技術者應瞭解，可在不背離本發明之真實精神及範疇的情 況下做出各種修改且替代等效物。此外，為使特定情境、 物貝、相關組合物、方法、方法步驟或步驟適應於本發明 132162.doc •29· 200911801 修飾。所有該等修飾意 。此外，上文中所列舉 以引用方式全文併入本 之目的、精神及範,， ^ J做出諸多 欲屬於隨附申請專利範圍之範疇内 之王β公開案、專利及專利文獻皆 文中’其併入程度如同以引用方式單獨併入一般。

132162.doc 30·

Claims (1)

1. 200911801 . 十、申請專利範圍： 1. 一種製備化學名為3-内接-(8-氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基）苯 曱醯胺之式1化合物或其鹽的方法：

   該方法包含： (a)用非反應性氣體淨化包含式3化合物及酸之反應容 器：

   其中P1為可藉由催化氫化作用移除之胺基保護基； (b)向該反應容器中添加鈀金屬催化劑； (Ο用氫氣淨化該反應容器；及 〇 (d)以小於約0.5個大氣壓之壓力向該反應容器供應氫 氣’以使得該反應容器内之總壓力小於約1.5個大氣壓， 以產生式1化合物或其鹽。 2. 如請求項1之方法，其中P1為苄基。 3. 如請求項2之方法，其中該酸為鹽酸。 4. 如請求項3之方法，其中該方法進一步包含將步驟（d)之 該產物轉化為結晶型。 5. 如請求項4之方法，其中該式1化合物之該鹽中之外掛異 132162.doc 200911801 構體的百分比小於約0.5% ° 6. 一種製備化學名為3-内接-(8-氮雜雙環[3.2.1]辛-3_基）苯 曱醯胺之式1化合物或其鹽的方法：

   該方法包含： Γ (a)使式5化合物： 、N

   ORx P1、 其中p1為可藉由催化氫化作用移除之胺基保護基且_〇R> 表示確酸根離去基團，與式4化合物： ηο、β,οη

   NH, 4 0 在鈀催化劑及膦配位體存在下接觸’以提供式3化合 物：

   及酸之反應容 (b)用非反應性氣體沖刷包含式3化合物 器； (C)向該反應容器中添加鈀金屬催化劑； 132162.doc 200911801 (d)用氫氣淨化該反應容器；及 ⑷以小於約0.5個大氣壓之壓力向該反應容器中供應 氫氣，以使得該反應容器内之總壓力小於約15個大氣 壓’以產生式1化合物或其鹽。 7.如請求項6之方法，其中Pi為节基且_〇RX為三敦_ 酸根。 〃 8_如請求項7之方法，其中在步驟⑷中，該鈀催化劑為乙 酸鈀（Π)或參（二亞苄基丙酮）二鈀（〇)且該膦配位體為u，_ 雙（一笨基膦基）-二茂鐵、四氟硼酸三環己基膦或丨，5•雙 (二苯基膦基）戊烷。 9.如請求項7之方法，其中該酸為鹽酸且其中該方法進一 步包含將步驟（e)之該產物轉化為該式1化合物之鹽酸鹽 結晶。 1 〇.如請求項9之方法，其中該式1化合物之該鹽中之外掛異 構體的百分比小於約0.5 %。 11. 一種製備化學名為3-内接-(8-氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基）苯 甲醯胺之式1化合物或其鹽的方法：

   該方法包含：由化學名為3-(8-氮雜雙環[3.2.1]辛-2-烯-3-基）苯曱醯胺之式2化合物或其酸鹽，在鈀金屬催化劑存 在下，且當該化合物2呈游離驗之形式時’在酸存在 下’進行氫化反應： 132162.doc 200911801

   NH 以提供式1化合物或其鹽。 12.如請求項丨丨之方 且該 產物為該式1化合物之鹽去係在竣存在下執行 1 3.如請求短〗9 + +、丄 $ 2之方法，其中該酸為鹽酸且該產物為該式1 化合物之該鹽酸鹽。

   14.如凊求項丨3之方法，其中該方法進一步包含使該式1化 合物之該鹽酸鹽結晶。 1 5.如睛求項14之方法，其中該式;(化合物之s亥鹽中之外掛 異構體的百分比小於約〇. 5 %。 1 6 _ —種製備式3化合物的方法：

   其中P1為胺基保護基，該方法包含： (a)使式5化合物：

   5 其中-ORx表示磺酸根離去基團，與式1化合物： HO、/OH B 1 Ο 132162.doc Λ 200911801 以提供式3化合 在把催化劑及膦配位體存在下接觸 物。 其中p為f基且-〇Rx為三氟甲烷磺 17.如請求項16之方法，其中？1為苄基且 酸根。 18.如請求項17之方法，其中在步驟（3)中，該鈀催化劑為乙 酉文鈀（II)或參（二亞苄基丙酮）二鈀（〇)且該膦配位體為1，1、 雙（一苯基膦基二茂鐵、四氟硼酸三環己基膦或1，5·雙 (二苯基膦基）戊炫。 19 · 一種式2化合物：

   其具有化學名：3-(8-氮雜雙環[3.21]辛_2_烯_3_基）苯甲 醯胺。 2〇. —種式3化合物：

   其中pl為胺基保護基。

   基。 22. —種式5化合物： 132162.doc 200911801

   ORx 其中P1為苄基且-〇Rx為磺酸根離去基團。 23. -種使3-内接*氮雜雙環[3.21]辛_3_基)苯甲酿胺之樣 本之内接取向的立體特異性增強的方法，該樣本包含大 於約10%之3-外掛_(8_氮雜雙環[3 21]辛_3_基）笨甲酿 胺’其中3-内接_(8_氮雜雙環[321]辛·3_基）笨甲醒胺盘

   3-外掛-(8-氣雜雙環[3.2.m3_基）苯甲醯胺均呈鹽形 式，該方法包含： y (a)將該3-内接·（8_氮雜雙環[321]辛_3_基）苯甲醯胺樣 本與醇之混合物加熱直至觀測到完全溶解，以產生反應 溶液； (b) 將該反應溶液冷卻，添加3_内接_(8-氮雜雙環 [3.2.1] 辛-3-基）苯曱醯胺之晶種且授拌直至觀測到沈殿 物；及 (c) 將2曱基四氫咳喃添加至該反應溶液中且攪拌直至 沈澱實質上完成，以提供包含小於約2%之3_外掛氮 雜雙環[3.2.1]辛_3_基）苯¥醯胺的3_内接_(8_氮雜雙環 [3.2.1] 辛-3-基）笨曱醯胺。 132162.doc 200911801 七、指定代表圖： (一) 本案指定代表圖為：（無）。 (二) 本代表圖之元件符號簡單說明：

   八、本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的化學式：

   nh2 132162.doc