TW200914009A - Use of 4-cyclopropylmethoxy-N-(3,5-dichloro-1-oxidopyridin-4-yl)-5-(methoxy)pyridine-2-carboxamide for the preparation of a medicament for use in the treatment of cranial traumas - Google Patents

Description

200914009 九、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 本發明係關於一種以呈水合物、溶劑化物、鹼型或與酸 的加成鹽形式的4-環丙基甲氧基_N_(3,5•二氣_丨_氧離^ ^ 口比咬斗基）·5_(曱氧基）。比咬_2_甲酿胺於製備用於治療腦： 創傷的藥物之用途。 【先前技術】 已知4_環丙基甲氧基_Ν_(3,5_二氣_丨_氧離子基吡咬 基）-5-(甲氧基）吡啶-2-甲醯胺，或另稱义（3,5_二氣氧離 子基-4-吡啶基）-4-環丙基甲氧基·5_曱氧基吡啶_2_甲醯胺 為用於治療多種病症（特定言之包括關節發炎、關節炎及 類風濕性關節炎）之藥物組合物的一部分。呈半水合物形 式之該化合物說明於例如文獻|〇 95/〇4〇45中（參考化合物 FR)。 。 現在需要發掘一種用於治療遭受腦部創傷的病人之藥 物。動物研究中已發現一種可能之方法為投予能抑制磷酸 二酯酶4(PDE 4)之化合物，例如洛利普南（r〇npram)。但 疋，臨床研究顯示該化合物及其他1>1^4抑制劑會引起嚙 吐效果，這點阻止其應用在醫療中。 如今已發現4-環丙基曱氧基_N_(3,5•二氯_丨_氧離子基吡 定-4-基）-5-(甲氧基）。比啶甲醯胺可用於治療腦部創傷， 且同時在可接受治療劑量下避免了催吐效果。 【發明内容】 本發明的第一個目的係關於4_環丙基甲氧基_n_(3,5_; 130343.doc 200914009 氯-卜氧離子基吡啶_4_基;)_5_(甲氧基）吡啶-2-甲醯胺於製備 用於治療腦部創傷的藥物之用途。 根據本發明一項具體實施例，4-環丙基甲氧基-N-(3,5-二氣-1·氧離子基吡啶-4-基）-5-(甲氧基）吡啶-2-甲醯胺係呈 驗型或與酸的加成鹽形式使用。

本發明全文中使用的鹽可使用醫藥學上可接受的酸製 備’但是用於如4-環丙基甲氧基·Ν-(3,5-二氯-1-氧離子基 °比°定-4_基）_5-(甲氧基）吡啶-2-甲醯胺之純化或分離的其他 酸鹽亦為本發明的一部分。 根據本發明之4_環丙基甲氧基-Ν-(3,5-二氯-1-氧離子基 吡啶-4-基）_5_(甲氧基）吡啶_2_甲醯胺亦可呈水合物或溶劑 化物的形式使用。術語“水合物或溶劑化物，，指一個或多個 4環丙基甲氧基_ν_(3,5_二氯_丨_氧離子基吡啶_4_基）·5_(甲 氧基）比啶_2-甲醯胺分子與一個或多個水或溶劑分子締合 或組合。 對於本發明之目的’術語“腦部創傷，，指源於外部之創 傷例如，尤因踫撞、交通事故、跌倒或擠壓引起之顧部 創傷。 本發月的第—目的係關於—種包含作爲活性成分的心環 丙基甲氧基·Ν-(3,5_二氣小氧離子基^_4_基）_5_(曱竭 °比》$-2-曱醯胺及一種或多種醫 藥組合物。種U種醫樂予上可接受的賦形劑的醫 【實施方式】 根據本發明使用之該組合物包含有效劑量的活性成份。 130343.doc 200914009 曰劍量為0.001至 例如’根據本發明使用之活性成份的 10 mg/天。 根據慣例，適於每個病人之劑量可由醫師根據給藥方法 和該病人的年齡、體重及反應決定。 、 劑里取決於所需效果、治療的持續時間及採用的給藥路 f殊的情況下可能需要較高或較低的劑量才適宜。該等 劑量均在本發明範圍内。 〇 賦形劑係根據醫藥形式及需要的給藥方法，自習此相關 技藝之人士習知之常用賦形劑中選取。 組合物可經口、非經腸式或直腸給藥。 適宜的單位給藥形式包含口服形式，如錠劑、軟或硬膠 囊、粉末、顆粒及口服液或懸浮液，舌下、頰内、氣管 内眼内及鼻内給藥形式、經吸入的給藥形式、局部、穿 皮、皮下、肌内、靜脈或鞘内的給藥形式、直腸給藥形 式及植入物。局部施用時，根據本發明之活性成份呈乳 霜、凝膠、藥膏或洗劑的形式使用。 田、、且口物製成錠劑形式時，由活性成份與一種或多種醫 藥賦形劑混合’如明膠、澱粉、乳糖、硬脂酸鎂、滑石 命刀矽石、阿拉伯膠、甘露糖醇、微晶纖維素、㈣基甲 基纖維素等。 該等錠劑可包覆蔗糖、纖維素衍生物或其他適於覆層的 物質。鍵劑可經多種技術製備，例如直接壓片、乾法或濕 法造粒或熱溶技術。 I30343.doc 200914009 亦可將活性成份與稀釋劑混 至軟或硬膠囊中，得到呈膠囊形式::::::合物轉移 #對於非經腸式給藥，可使用包含例如丙二醇或丁 樂理上可相容製劑的水m / —、 射用溶液。 ，域一夜或無菌及注 平椚ΤΤΠ 5 ’呈錠劑形式之4麥 阳小式之4 %丙基甲氧基-N-(3,5-二顏.

1 -氧離子基0比。定·4-基）_5 (甲g且、L — 基）5 (曱乳基> 比啶_2_甲醯胺的單位给 募勺形式包含以下成份：

4-環丙基甲氧基|(3,5_二氯小氧離子基 吼咬冰基）-5_(曱氧基）°比啶·2_甲醯胺 甘露醇 224 mg 5 mg 15 mg 2 mg 交聯羧甲基纖維素鈉 玉米澱粉 羥丙基甲基纖維素 硬脂酸鎂 3 mg 於顱部創傷模式中評估根據本發明使用之4_環丙基甲氧 基-N-(3,5-二氣小氧離子基D比啶_4_基）_5_(甲氧基广比唆_2-甲醯胺的效果。 實例1 .本發明之化合物在顱頂部創傷後之cfr(條件冷凍 反應）實驗中之慢性治療效果 大鼠（Sprague-Dawley，雄性，15〇_2〇〇 g，Charles River) 在全身麻醉後置於立體定位架十。於頂葉皮層位置上進行 顱骨切開術（前向·· 3.5 mm ;側向：7 mm及顱蓋下方3.5 mm) °取連接HPLC果之導管與硬腦膜接觸且施加〇 〇73 I30343.doc 200914009

Kpsi之壓力。 s亥專動物手術（DO) 4小時後，經靜脈注射0.05 mg/kg劑 量之含於載體（PEG200/生理鹽水（Naci 0.9%))中的4-環丙 基曱氧基-N-(3,5-二氣-1-氧離子基吡啶_4_基）_5_(甲氧基）D比 °定-2 -甲醯胺溶液。 術後D1至D21，該等動物口服於載體（於水中之曱基纖 維素（MC)(0’6%)+吐溫_80 (0.5%))中包含4_環丙基曱氧基_ N-(3,5-二氣-1-氧離子基吡啶_4_基）_5_(曱氧基）吡啶_2_甲醯 胺之溶液，一天兩次，總日劑量為〇. i mg/kg。 在術後D23及D24天測量CFR中之缺陷。 在D23天’該動物置於肖中，於其中接受0.6 mA電擊1.5 在D24天’該動物再置於同一箱中且測量保持不動的持 續時間歷時3分鐘。 頂葉皮層創傷引起的損害會顯著縮短其保持不動 間。 #接受劑量〇·1 mg/kg/天的4_環丙基甲氧基_n_(3,5_二氣小 氧離子基比疋-4-基）·5_(甲氧基）吼咬_2_甲醯胺治療得到 麵抑㈣部創傷所引起缺陷（與給載體之創傷動物相比 之 Ρ<0.001) 〇 實例2 :4_環丙基甲氧基佩5-二氣小氧離子基终4_ 基）-5-(甲氧基）》比咬_2_甲酿胺之催吐效果評估 於雪紹中評估4_環丙基甲氧基_N_(3,5-二氣小氧離子基 …-基甲氧基)…甲醯胺之催吐能力。採用兩 130343.doc 200914009 組雪貂，經口管飼法，第_〜_ 弟 組接受載體（PEG200)及第二組 接受在載體（PEG200)中之4fS工# 长 ^ 丙基甲氧基-Ν-(3,5-二氯-1- 氧離子基°比°定-4-基）-5-(甲备^ ， ’ 、τ氧基）吡啶-2-曱醯胺溶液。給藥 後連續觀察該等動物2小時，妙、/么* a # 士 y J 9于’然後每隔1小時觀察直至6個 小時。記錄臨床現象（特別為作嘔及嘔吐）。 田、’、a藥0.1 mg/kg時，在治療的5隻雪貂中，4·環丙基曱 氧基-N-(3,5-一氣-1·氧離子基。比。定_4_基）_5_(曱氧基）吼咬_ 2 -甲醯胺未引起作〇區及n區吐。 該等結果顯示投予治療劑量之用於治療腦部創傷之心環 丙基甲氧基善(3,5-二氣小氧離子基吡咬_4_基）_5_(甲氧基） 吡啶-2-甲醯胺未引起任何催吐效果。 實例3 : (R)-(-)-洛利普南（(4R)_4_【3(環戊氧基）4甲氧基 苯基】吡咯-2-酮）之催吐效果評估 於雪貂中評估（R)-(-)-洛利普南之催吐效果。採用兩組雪 貂，經口管飼法，分別以〇.05爪以“及〇」mg/kg之劑量， 第一組接受載體（PEG200)及第二組接受在載體（PEG2〇〇)中 之4-環丙基曱氧基_ν_(3,5·二氯氧離子基吡啶_4•基）_5_ (曱氧基）°比啶-2-甲醯胺溶液。給藥後連續觀察該等動物2 小時’然後每小時一次直至6小時。記錄臨床現象。 當給藥0.05 mg/kg及〇. 1 mg/kg時，治療的雪貂中，（R)_ (-)-洛利普南會引起唱吐。 實例3之結果顯示投與治療劑量之（R)_(_)_洛利普南會引 起催吐效果。 因此’ 4-環丙基甲氧基_N_(3,5_二氯-丨_氧離子基吡啶·4_ 130343.doc 200914009 基）-5-(甲氧基）吡啶_2_甲醯胺 部創傷之藥物，例如，跌倒、 之用途為於製備用於治療腦 踫撞或交通事敁中發生的創 傷，且同時在可接受治療劑量下避免可能的催'區效果

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Claims (1)

1. 200914009 十、申請專利範圍： 1. 一種以呈水合物、溶劑化物、驗型或與酸的加成鹽形式 的4-環丙基甲氧基-N-(3,5-二氯-1-氧離子基吡啶-4-基）-5-(甲氧基）吡啶-2-曱醯胺於製備用於治療腦部創傷的藥物 上之用途。 ^ 2.如請求項1之用途，其特徵在於該4-環丙基甲氧基-N- (3,5-二氣-1-氧離子基°比'1定-4-基）-5-(甲氧基）'1比11定-2-甲酸 胺呈驗型形式。 Γ:

   130343.doc 200914009 七、指定代表圖： (一) 本案指定代表圖為：（無） (二) 本代表圖之元件符號簡單說明： 八、本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的化學式： (無）

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