TW200813057A

TW200813057A - Modulators of toll-like receptor 7

Info

Publication number: TW200813057A
Application number: TW096124724A
Authority: TW
Inventors: Lee S Chong; Manoj C Desai; Brian Gallagher; Michael Graupe; Randall L Halcomb; Hong Yang; Jennifer R Zhang
Original assignee: Gilead Sciences Inc
Priority date: 2006-07-07
Filing date: 2007-07-06
Publication date: 2008-03-16
Also published as: US8338593B2; US20080008682A1; DK2038290T3; US20090202484A1; PL2038290T3; CA2656427C; JP2009542697A; HK1126222A1; CA2656427A1; EP2038290B1; TWI399377B; AU2007269557A1; JP5356228B2; AR061839A1; SI2038290T1; ES2437871T3; PT2038290E; WO2008005555A1; NZ572983A; AU2007269557B2

Description

200813057 九、發明說明相關申請案之相互參照本申請案係請求美國專利暫時申請案號60/83 2,8 5 1 ( 標題：“Modulators of Toll-like Receptor 7”，2006 年 7 月 2 4日申請）以及美國專利暫時申請案號6 0 / 8 1 9，4 9 0 (標題： “TLR-7 Agonist”，2 006年7月7日申請）的優先權。此等專利暫時申請案的內容以彼·等之整體倂入本文作爲參考，以供所有的目的。【發明所屬之技術領域】本發明係廣泛地關於會選擇性地活化類鐸受體 7 (TLR7)的化合物及藥學組成物，以及製造及使用彼等的方法。【先前技術】先天的免疫系統爲身體提供了對抗入侵病原的第一線防禦。在先天免疫反應中，入侵的病原係由編碼生殖巒胞的受體辨識出，該受體的活化會起始一連串傳訊過程，而致誘發出細胞激素的表現。先天免疫系統受體具有寬廣的專一性，可辨識出在不同病原間呈高度守恆（conserved)的分子結構。此等受體中的一族群係稱作爲類鐸受體（TLRs) ，此一命名係起因於彼等與首先在果蠅體內發現到且命名的受體具有同源性且出現於細胞內，諸如，巨噬細胞、樹突狀細胞及上皮細胞。 -5- 200813057 哺乳動物體內至少有十種不同的TLRs。某些此等受體的配體及對應的一連串傳訊過程已被發現出來。例如， TLR2會被細菌（例如，大腸桿菌）的脂蛋白所活化，TLR3 會被雙股RNA所活化，TLR4會被革蘭氏陰性菌（例如，沙門氏菌及大腸桿菌0157 : H7)的脂多醣（亦即，LPS或內毒素）所活化，TLR5會被能動細菌（例如，李斯特菌）的鞭毛蛋白所活化，TLR7會辨識出且回應樂得美（imiquimod) ，且TLR9會被病原DNA之未甲基化CpG序列所活化。各個此等受體的活化會導致轉錄因子NF- /c B，以及其他傳訊分子的活化，彼等傳訊分子係涉及細胞激素基因（包括彼等編碼腫瘤壞死因子-a (TNF - α )、間白素- l(IL-l)以及某些趨化素者）之表現的調控。【發明內容】 [發明之總論] 本發明部分係基於申請人發現到有若干小分子會影響 TLR所介導之免疫刺激傳訊。因此，本發明係關於用於預防或治療病患之以類鐸受體7(TLR7)活化爲特徵之疾病或病況的化合物及藥學組成物、以及方法。在一體系中，本發明之特徵係在於式I或II之化合物： 200813057

Z

Y2 I R2

其中： z 示-NH2 或-OH ; X1示伸烷基、經取代的伸烷基、伸烯基、經取代的伸烯基、伸炔基、經取代的伸炔基、伸碳環基、經取代的伸碳環基、伸雜環基、或是經取代的伸雜環基； L1示一共價鍵、伸芳基、經取代的伸芳基、伸雜環基、經取代的伸雜壞基、伸碳環基、經取代的伸碳環基、_ S-、-S(O)-、S(0)2-、-NR5-、或; X示一共價鍵、伸烷基、或經取代的伸烷基； L2 示 _NR5·、_N(R5)C(0)-、-〇-、-S-、-S(〇)_、s(〇)2 、或一共價鍵； R示Η、烷基、經取代的烷基、雜烷基、經取代的雜烷基、烯基、經取代的烯基、芳基、經取代的芳基、芳烷基、經取代的芳烷基、雜環基、經取代的雜環基、雜環基烷基、或經取代的雜環基烷基； γ及Υ2各自獨立示一共價鍵、-〇_或_nr5 ; 1 或是-γ1-Ν 及-y2-R2 各自獨立示 _〇_n：=c(r6r7); R1及R2各自獨立示Η、焼基、經取代的垸基、碳環 200813057 經取代的雜環基、烯基、

Η、鹵素、-OH、基、經取代的碳環基、雜環基、經取經取代的芳烷基、

C(〇)-〇-R 、-(經： C(0)-〇-R5、或- R4示〇-R5、-0-C(0)-0-R5、-SH、 ' 〇 -烷基-、-〇 -伸烷基 _ 〇 - c ( 0 )-或-NH(R5); 各R、R、及R獨立示H、烷基、經取代的烷基、經取代的雜環基、烯碳瓌基、經取代的碳環基、雜環基、墓、經取代的烯基、炔基、經取代的炔基、芳烷基、經取代的芳烷基、雜環基烷基、或經取代的雜環基烷基；且有下列的先決條件： (a) 當R4示-OH，且 X 1示C i - C 2伸烷基，且 L 1示伸苯基或伸雜環基，且 X2示一共價鍵或Cl_C2伸烷基，且 L2示一共價鍵、_NH_、-〇…或_s_，且 R3示烷基或經取代的烷基，且 Y1及Y2皆示-0-; 則：R1及R2皆不示烷基、經取代的烷基或瓌烷基； (b) 當-L2-R3示烷基、胺基、胺烷基、醯胺基烷基、或硫嫁基，且 -8- 200813057 R4示Η，且 X1示伸烷基或經取代的伸烷基，且 L1示-0-，且 X2 示-CH2-，且 Y1及Y2皆示; 則：R1及R2不皆爲Η或不皆爲烷基； (c) 當L2示一共價鍵時，則R3不示Η ; (d) 當Υ1示一共價鍵時，則R1不示Η ; (e) 當Y2示一共價鍵時，則R2不示Η ;且 (f) R6及R7不皆爲Η。在另一體系中，式I係以式la表示： nh2

la 其中： X1示伸烷基、經取代的伸烷基、伸烯基、經取代的伸烯基、伸炔基、經取代的伸炔基、伸碳環基、經取代的伸碳環基、伸雜環基、或經取代的伸雜環基； X2示一共價鍵、伸烷基、或經取代的伸烷基； Y1及Y2各自獨立示一共價鍵、-0-或-NR5-; 200813057 L 1示一共價鍵、伸芳基、經取代的伸芳基、伸雜環基、經取代的伸雜環基、伸碳環基、經取代的伸碳環基、_ s_、-S(O)-、S(0)2、-NR5-或-0-; L2 示-NR5-、-n(R5)C(0)-、-〇_、_s-、-S(O)-、s(0)2 '或一共價鍵； R1及R2各自獨立示η、烷基、經取代的烷基、碳環基、經取代的碳環基、雜環基、經取代的雜環基、烯基、 t取代的烯基、炔基、經取代的炔基、芳院基、經取代的方燒基、雜環基烷基、經取代的雜環基烷基、-伸烷基-e(〇)-0-R5、-(經取代的伸院基）-C(〇)_〇-R5、-伸烷基_〇_ e(〇)-R5、-(經取代的伸烷基）-0-C(0)-R5、-伸烷基_〇_ e(0)-0-R5、或·（經取代的伸烷基）-〇-C(〇)_〇-R5 ; R3示Η、烷基、經取代的烷基、雜烷基、經取代的雜 ^基、烯基、經取代的烯基、芳基、經取代的芳基、芳院甚、經取代的芳烷基、雜環基、經取代的雜環基、雜環基 ^基、或經取代的雜環基烷基； R4示H、鹵素、_0H、_〇_烷基_、_〇4申烷基-〇_c(〇卜 11、-〇-C(〇)-〇-R5、_SH、或 _NH(R5); R5示Η、烷基、經取代的烷基、碳環基、經取代的碳我_、雜環基、經取代的雜環基、烯基、經取代的烯基、 $基、經取代的炔基、芳烷基、經取代的芳烷基、雜環基 ^基、或經取代的雜環基烷基；且有下列先決條件： -10- 200813057 (a) 當R4示-OH，且 X1示CrG伸烷基，且 L1示伸苯基或伸雜環基，且 X2示一共價鍵或Ci-G伸烷基，且 L2示一共價鍵、-NH-、-0-、或- S-，且 R3示烷基或經取代的烷基，且 Y1及Y2皆示; 則：R1及R2皆不示烷基、經取代的烷基或環烷基； (b) 當-L2-R3示烷基、胺基、胺烷基、醯胺基烷基、或硫烷基，且 R4示Η，且 X1示伸烷基或經取代的烷基，且L1示-0-，且 X2 示-CH2-，且 Y1及Y2皆示; 則：R1及R2不皆示Η或不皆示烷基； (c) 當L2示一共價鍵時，則R3不示Η ; (d) 當Υ1示一共價鍵時，則R1不示Η ; (e) 當Y2示一共價鍵時，則R2不示Η ;且 (f) R6及R7不皆示Η。在另一體系中，式II化合物可以式Ila表示： -11 - 200813057

或其藥學上可接受之互變異構物、鹽類、溶劑化物、及/或酯類，其中： 1 二 X1示伸烷基、經取代的伸烷基、伸 1甲钸基、經取代的伸烯基、伸炔基、經取代的伸炔基、他 s 伸fe壞基、經取代的伸碳環基、伸雜環基、或經取代的伸雜環基· X2示-共價鍵、伸烷基、或經取代的伸烷基；一 L1示-共價鍵、伸芳基、經取代的伸芳基、伸雜環基、經取代的伸雜環基、伸碳環其魅ττπ化孩基、經取代的伸碳環基、- S-、-S(O)-、S(0)2、-NR3、或 ; y1及γ2各自獨立示一共價鍵、_〇_、或_nr4_;

Rl及r2各自獨立$ H、烷基、經取代的烷基、碳環基、經取代的碳環基、雜瓒宜一雜^基、經取代的雜環基、烯基、經取代的烯基、炔基、麫前伴Μ〜# &取代的炔基、芳烷基、經取代的芳烷基、雜環基烷基、_而&…_ I取代的雑環基烷基、-伸烷基- C(0)-〇-R5、-(經取代的 1甲 k 基）-C(〇)-〇-R5、-伸烷基-0- C (Ο) - 〇 - R5 、或 - (經取佧& 取代的伸烷基）-0-C(0)-0-R5 ;且

R R4、及各自^__ — 目獨I示Η、烷基、經取代的烷基 -12. 200813057 、碳環基、經取代的碳環基、雜環基、經取代的雜環基、烯基、經取代的烯基、炔基、經取代的炔基、芳烷基、經取代的芳烷基、雜環基烷基、或經取代的雜環基烷基；且有下列的先決條件： (a) Y1及Y2不皆示共價鍵； (b) 當Y1示一共價鍵時，則R1不示Η ;以及 (c) 當Y2示一共價鍵時，則R2不示Η。在另一體系中，本發明係提供一種藥學組成物，其包含式I或II之化合物、或是彼等之藥學上可接受之鹽類、溶劑化物、及/或酯類；以及藥學上可接受的載體或賦形劑。在另一體系中，本發明係提供一種藥學組成物，其包含式I或II之化合物、或是彼等之藥學上可接受之鹽類、溶劑化物、及/或酯類；至少一種其他的活性藥劑；以及藥學上可接受的載體或賦形劑。在另一體系中，本發明提供一種治療或預防病毒感染的方法，其包含將治療有效量之至少一種式〗或II化合物、或彼等之藥學上可接受之鹽類、溶劑化物、及/或酯類 ’投藥給有此需要的病患。在另一體系中，本發明係提供一種複合藥劑，其包含 (a)第一種藥學組成物，其包含式I或II之化合物、或是彼等之藥學上可接受的鹽類、溶劑化物、及/或酯類 ;以及 -13- 200813057 (b)第二種藥學組成物，其包含至少一種選自下列的其他活性藥劑：干擾素、雷巴威靈（ribavirin)類似物、 HCV NS3蛋白酶抑制劑、α -配醣酶1抑制劑、保肝素 (hepatoprotectants)、HBV/HCV 之非核苷抑制劑、其他治療HBV / HCV的藥物、以及彼等之合倂物。 [詳細說明] 下文將詳細說明本發明之某些專利申請項，而彼等的實例則例示於伴隨的結構式及通式。雖然本發明將與列舉的專利申請項同時說明，但是本發明理當不侷限於彼等專利申請項。反之，本發明意圖涵蓋所有包括在申請專利範圍所定義之範圍內的選擇、改變、以及均等物。定義除非另有說明，用於本文之下面的專有名詞及措辭具有下列意義：當本文使用到商品名時，申請人意欲獨立包括該商品名的產物以及該商品名之產物的活性化學成份。本文所用到之「本發明之化合物」或「式I或II之化合物」係指式I或II之化合物、或彼等之藥學上可接受的鹽類、溶劑化物、或生理功能衍生物。同樣地，關於可單離的衍生物，諸如，例如，式（IX)化合物，「式（編號）之化合物」係指該式所示之化合物及其藥學上可接受之鹽類、溶劑化物以及生理功能衍生物。「烷基」係指含有直鏈、二級、三級或環狀碳原子的 -14- 200813057 烴。例如，烷基基團可具有1至20個碳原子（亦即，Cl-C2〇烷基）、1至10個碳原子（亦即，烷基）、或是1 至6個碳原子（亦即，C^-Cs烷基）。適當之烷基的例子包括（但不侷限於）：甲基（Me，-CH3)、乙基（Et，-CH2CH3)、 1-丙基（n-Pr，正丙基，-CH2CH2CH3)、2-丙基（i-pr，異丙基，-CH(CH3)2)、1-丁基（n-Bu，正丁基， -CH2CH2CH2CH3)、2-甲基-1-丙基（i-Bu，異丁基， -CH2CH(CH3)2)、2-丁基（s-Bu，第二丁基， -CH(CH3)CH2CH3)，2-甲基-2-丙基（t-Bu，第三丁基， -C(CH3)3)，1-戊基（正戊基，-CH2CH2CH2CH2CH3)、2-戊基（-CH(CH3)CH2CH2CH3)、3-戊基（-CH(CH2CH3)2)、2-甲基-2- 丁基（-C(CH3)2CH2CH3)、3-甲基-2- 丁基（-CH(CH-3)CH(CH3)2)、3-甲基-1-丁基（-CH2CH2CH(CH3)2、2-甲基-1- 丁基（-CH2CH(CH3)CH2CH3)、1-己基（-ch2ch2ch2ch2 CH2CH3)、2-己基（-CH(CH3)CH2CH2CH2CH3)、3-己基（-CH(CH2CH3)(CH2CH2CH3))、 2-甲基-2-戊基（-C(CH3)2 CH2CH2CH3)、3-甲基-2-戊基（-CH(CH3)CH(CH3)CH2CH3) 、4-甲基 _2_ 戊基（-CH(CH3)CH2CH(CH3)2)、3-甲基-3-戊基 (-C(CH3)(CH2CH3)2) 、 2-甲基-3·戊基（-CH(CH2CH3) CH(CH3)2)、2,3-二甲基-2-丁基（-C(CH3)2CH(CH3)2)、3,3- 二甲基-2-丁基（-CH(CH3)C(CH3)3)、以及辛基（-(CH2)7CH3) 〇「烷氧基」係指具有通式-〇-烷基的基團，其中該烷基係如前文所定義者，其係經由一氧原子連接至母分子。 -15- 200813057 烷氧基基團之烷基部份可具有1至20個碳原子（亦即，Ci-C20院氧基）、1至12個碳原子（亦即，C1-C12院氧基）、或是1至6個碳原子（亦即，CrQ烷氧基）。適當烷氧基基團的例子包括（但不侷限於）：甲氧基（-〇-CH3或-OMe)、乙氧基（-OCH2CH3 或-OEt)、第三丁氧基（-0-C(CH3)3 或-OtBu)等等。「鹵烷基」係如前文所定義的烷基，其中烷基基團內有一或多個氫原子被鹵素原子所取代。鹵烷基基團之烷基部分可具有1至20個碳原子（亦即，鹵烷基）、1至 12個碳原子（亦即，鹵烷基）、或是1至6個碳原子 (亦即，C^-Cs烷基）。適當之鹵烷基的例子包括（但不侷限於）：-cf3、-chf2、-cfh2、-ch2cf3 等等。「烯基」係指含有直鏈、二級、三級或環狀碳原子且具有至少一個不飽和位置（亦即，碳-碳雙鍵）的烴。例如，烯基基團可具有2至20個碳原子（亦即，C2-C2G烯基）、2至12個碳原子（以及，C2-C12烯基）、或是2至6個碳原子（亦即，C2-C 6)烯基）。適當之烯基基團的例子包括（但不侷限於）：伸乙基、乙烯基（_CH = CH2)、烯丙基（-CH2CH = CH2)、環丙烯基（-C5H7)、以及 5-己烯基（-CH2CH2CH2CH2CH二CH2)。「炔基」係指含有直鏈、二級、三級或環狀碳原子且具有至少一個飽和位置（亦即，碳-碳參鍵）的烴。例如，炔基基團可具有2至20個碳原子（亦即，C2-C 2〇炔基）、 2至12個碳原子（亦即，C2-C12炔基）、或是2至6個碳原 -16- 200813057 子（亦即，CyC6炔基）。適當炔基的例子包括（但不侷限於） :乙炔基（-C三CH)、丙炔基（-CH2C三CH)等等。「伸院基」係指飽和、支鏈或直鏈或是環狀烴原子團，其具有二個自母烷的同一碳原子或不同之二個碳原子移除二個氫原子所衍生得的二價原子團中心。例如，伸烷基基團可具有1至20個碳原子、1至10個碳原子、或是1 至6個碳原子。典型的伸烷基原子團包括（但不侷限於）：亞甲基（-CH2-)、 1，1-乙基（-CH(CH3)-)、 1，2-乙基（- CH2CH2-) 、 1，1-丙基（-CH(CH2CH3)-) 、 1，2-丙基（- CH2CH(CH3)-)、1，3-丙基（-CH2CH2CH2-)、1，4- 丁基（-CH2CH2CH2CH2-)等等。「伸烯基」係指飽和、支鏈或直鏈或是環狀烴原子團，其具有二個自母烯的同一碳原子或不同之二個碳原子移除二個氫原子所衍生得的單價原子團中心。例如，伸烯基基團可具有1至20個碳原子、1至10個碳原子、或是1 至6個碳原子。典型的伸烷基原子團包括（但不侷限於）： 1，2 -伸乙烯基（-CH = CH-)。「伸炔基」係指飽和、支鏈或直鏈或是環狀烴原子團，其具有二個自母炔的同一碳原子或不同之二個碳原子移除二個氫原子所衍生得的單價原子團中心。例如，伸烷基基團可具有1至20個碳原子、1至10個碳原子、或是1 至6個碳原子。典型的伸烷基原子團包括（但不侷限於）：伸乙炔基（-C^C-)、丙炔基（_CH2C^C-)、以及4-戊炔基（-CH2CH2CH2CeCH-)。 -17- 200813057 「胺烷基」係指一非環狀烷基原子團，其中鍵結至碳原子（通常爲末端或SP3碳原子）上的氫原子中有一者被胺基原子團所取代。「醯胺基烷基」係指一非環狀烷基原子團，其中鍵結至碳原子（通常爲末端或sp3碳原子）上的氫原子中有一者被-NRCORa基團所取代，其中R示氫或烷基且Ra示如本文所定義的烷基、經取代的烷基、芳基、或經取代的芳基，例如，-(CH2)2-NHC(0)CH3、-(CH2)3-NH-C(0)-CH3等等〇「芳基」係指單價的芳族烴原子團，其係自母芳族環系統之單一碳原子移除一個氫原子所衍生得的。例如，芳基基團可具有6至20個碳原子、6至14個碳原子、或是 6至1 2個碳原子。典型的芳基基團包括（但是不侷限於）：衍生自苯、經取代的苯、萘、蒽、聯苯等等的原子團（例如，苯基）。「伸芳基」係指如前文所定義之芳基，其具有二個自母芳基的同一碳原子或不同之二個原子移除二個氫原子所衍生得的單價原子團中心。典型的伸芳基原子團包括（但不侷限於）：伸苯基。「芳烷基」係指一非環狀的烷基原子團，其鍵結至碳原子（通常爲末端或sp3碳原子）上的氫原子中有一'者被方基原子團所取代。典型的芳烷基基團包括（但不侷限於）：苄基、2-苯基乙-卜基、萘基甲基、2-萘基乙-1-基、萘並苄基、2_萘並苯基乙-1-基等等。該芳烷基基團可包含6至 -18- 200813057 20個碳原子，例如，該烷基分子片段有1至6個碳原子，而該芳基分子片段則有6至14個碳原子。「芳燒基」係指一非環狀嫌基原子團，其鍵結至碳原子（通常爲末端或sp3碳原子，但亦可爲sp2碳原子）上的氫原子中有一者被芳基原子團所取代。該芳烯基的芳基部分可包括’例如，本文所揭示之任何芳基，且該芳烯基的烯基邰分可包括，例如，本文所揭示的任何橋基。該芳烯基可包含6至20個碳原子，例如，該烯基分子片段有1至6 個碳原子，而該芳基分子片段則有6至14個碳原子。「芳炔基」係指一非環狀炔基原子團，其鍵結至碳原子（通常爲末V而或sp3碳原子，但亦可爲sp碳原子）上的氯原子中有一者被芳基原子團所取代。該芳炔基的芳基部分可包括，例如，本文所揭示的任何芳基，且該芳炔基的炔基部分可包括，例如，本文所揭示的任何炔基。該芳炔基基團可包含，6至2 0個碳原子，例如，該炔基分子片段有 1至6個碳原子，而該芳基分子片段則有6至14個碳原子〇與烷基、伸烷基、芳基、芳烷基、雜環基等等有關之「經取代的」一詞，例如，「經取代的烷基」、「經取代的伸烷基」、「經取代的芳基」、「經取代的芳烷基」、「經取代的雜環基」、以及「經取代的碳環基」，意指烷基、伸烷基、芳基、芳烷基、雜環基、碳環基分別有一或多個氫原子各自獨立被非氫取代基所取代。典型的取代基包括（但不侷限於）：-X、-R、-0_、=0、-OR、-SR、-S·、- -19- 200813057 NR2、-N + R3、=NR、-CX3、-CN、-OCN、-SCN、-N = C = 〇、-NCS 、 -NO 、 -N02 、 =N2 、 -N3 、 -NHC(-0)R、-C( = 0)NRR 、 -S( = 0)2〇- ' -S( = 0)20H ^ -S( = 0)2R ' -〇s( = 0)2〇r——S( = 0)2NR、-S( = 0)R、-〇P( = 0)(OR)2、_ p( = o)(or)2、-p( = 〇)(〇-)2、-p( = o)(oh)2、-p(o)(or)(o_)

、-C( = 0)R、-C(S)R、-C(0)0R、-C(0)0、-C(S)0R、-C(0)SR、-C(S)SR、-C(0)NRR、-C(S)NRR、-C( = NR)NRR ，其中各x獨立示鹵素（F、Cl、Br、或I)=;且各R獨立示 Η、烷基、芳基、芳烷基、雜環基、或是保護基或前藥分子片段。伸烷基、伸烯基及伸炔基基團亦可類似地經取代〇用於本文的「前藥」一詞係指投用於生物系統時會因自然發生的化學反應、酶促化學反應、光解反應、及/或代謝化學反應而產生藥性物質（亦即，活性成份）的任何化合物。因此，前藥係具有治療活性之化合物的共價改性類似物或隱性形式（1 a t e n t f 〇 r m)。習於此藝之士理應知道，式I或II化合物之取代基及其他分子片段應加以選擇，俾便提供充分安定而可提供藥學上有用之化合物的化合物，該藥學上有用的化合物可指可調配爲具有可接受之安定性之藥學組成物者。具有如是安定性之式I或Π化合物被視爲符合本發明之範圍。 F雜院基」係指有一或多個碳原子被雜原子（諸如〇 ' N或S)所取代的烷基。例如，若烷基之連接至母分子的碳原子被雜原子（例如，〇、N、或S)所取代，則所得到的 -20- 200813057 雜烷基係分別爲烷氧基（例如，-〇CH3等等）、胺（例如，-NHCH3、-N(CH3)2等等）、或是硫院基（例如，-SCH3)。若院基之未連接至母分子的末端碳原子被雜原子（例如，0、 N或S)所取代，則所得到的雜烷基係分別爲烷基醚（例如，-CH2CH2-0-CH3 等等）、烷基胺（例如，-CH2NHCH3、-CH2N(CH3)2等等）、或是硫烷基醚（例如，-CH2-S-CH3)。若該烷基的末端碳原子被雜原子（例如，Ο、N、或S所取代），則所得到的雜烷基基團係分別爲羥烷基（例如，-CH2CH2-OH)、胺烷基（例如，-CH2NH2)、或是烷基硫醇基團（例如，-CH2CH2-SH)。雜烷基基團可具有，例如，1至 20個碳原子、1至10個碳原子、或是1至6個碳原子。 CrCs雜烷基係指具有1至6個碳原子的雜烷基。本文所用到的「雜環」或「雜環基」，例如，係包括 (但不侷限於）下列文獻內所記載的雜環：Paquette, Leo A. ;Principles of Modern Heterocyclic Chemistry (W.A. Benjamin，New York，1 968)，尤其是 Chapters 1、3、4、6 、7 及 9 ; The Chemistry of Heterocyclic Compounds ? A Series of Monographs” （John Wiley & Sons，New York， 1 950 至今），尤其是 Volumes 13、14、16、19 及 28;以及J·Ckm. So c. (1960) 82:5566。在本發明之一體系中，「雜環」包括本文所定義的「碳環」，其有一或多個 (例如，1、2、3或4個）碳原子被雜原子（例如，Ο、N或 S)所取代。「雜環」或「雜環基」二詞包括飽和的環、不飽和的環、以及芳族環（亦即，雜芳族環）。經取代的雜環 -21 - 200813057 包括，例如，經本文所揭示之任何取代基（包括羰基）所取代的雜環。經羰基所取代之雜環基的一非限定例爲：

VH 雜環基的例子包括（但不侷限於），例如：吡啶基、二氫吡啶基、四氫吡啶基（哌啶基）、噻唑基、四氫硫苯基、經硫氧化的四氫硫苯基、嘧啶基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、四唑基、苯並呋喃基、噻萘基 (thianaphthalenyl)、吲哚基、吲哚烯基（indolenyl)、喹啉基、異喹啉基、苯並咪唑基、N -哌啶基、吡略啶基、2 -吡略啶酮基、吡咯啉基、四氫呋喃基、四氫喹啉基、四氫異喹啉基、去氫喹啉基、八氫異喹啉基、吖辛因基 (azocinyl)、三嗪基、6H-1，2,5-噻二嗪基、2H，6H-1，5,2-二噻嗪基、噻吩基、噻嗯基、哌喃基、異苯並呋喃基、哼烯基、二苯並哌喃基、啡噁嗪基、2H-吡咯基、異噻唑基、異噁唑基、吡嗪基、嗒嗪基、吲嗪基、異吲哚基、3 H-吲哚基、1 Η -吲唑基、嘌呤基、4 Η -喹嗪基、呔嗪基、α奈啶基、喹喏啉基、喹唑啉基、哮啉基、喋啶基、4aH-肼甲醯基、肼甲醯基、/3 -咔啉基、啡啶基、吖啶基、嘧啶基、啡啉基、啡嗪基、啡嘧嗪基、呋吖基、啡噁嗪基、異咜基、 α克基、咪唑啶基、咪唑啉基、吡唑啶基、吡唑啉基、六氫啦嗦基、D引Ρ朵琳基、異D引D朵琳基、喝π定基、嗎福琳基、Β惡唑啉基、苯並三唑基、苯並異噁唑基、苯並噁唑啉基、N_ -22- 200813057 羧基鄰胺基苯甲醯基、以及雙四氫呋喃基：

16 舉例而言（但非設限），與碳鍵結的雜環係鍵結在吡啶的2、3、4、5或6位置上；嗒嗪的3、4、5或6位置上 ;嘧啶的2、4、5或6的位置上；吡嗪的2、3、5或6的位置上；呋喃、四氫呋喃、硫呋喃、噻吩、吡咯或四氫吡略的2、3、4或5的位置上；噁唑、咪唑或噻唑的2、4 或5位置上；異噁唑、吡唑或異噻唑的3、4或5位置上 ;氮雜環丙烷的2或3位置上；氮雜環丁烷的2、3或4 位置上；喹啉的2、3、4、5、6、7或8位置上或是異喹啉的1、3、4、5、6、7或8位置上；還更加典型的是，與碳鍵結的雜環包括：2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、 5-吡啶基、6-吡啶基、3-嗒嗪基、4-嗒嗪基、5-嗒嗪基、 6 -嗒嗪基、2 -嘧啶基、4 -嘧啶基、5 -嘧啶基、6 -嘧啶基、 2 -吡嗪基、3 -吡嗪基、5 -吡嗪基、6 -吡嗪基、2 -噻唑基、 4-噻哇基或是5-噻唑基。舉例而言（非設限），與氮鍵結的雜環係鍵結在氮雜環丙烷、氮雜環丁烷、吡咯、吡咯啶、2-吡咯啉、3-吡略琳、咪唑、咪唑啶、2 -咪唑啉、3 -咪唑啉、吡唑、吡唑啉、 2-吡Π坐啉、3-吡唑啉、六氫吡啶、六氫吡嗪、吲哚、吲[1 朵 -23- 200813057 啉、1 Η-吲唑的1位置上、異吲哚或異吲哚啉的2位置上、嗎福啉的4位置上、以及咔唑或Θ -咔啉的9位置上。還更加典型的是，與氮鍵結的雜環包括：1 -氮雜環丙基、 1 -氮雜環丁基、1 ·吡咯基、1 -咪唑基、1-吡唑基、以及1 -六氫啦D定基。「伸雜環基」係指如本文所定義的雜環基，其係由用一開放價電（open valence)取代雜環基之碳原子或雜原子上的氫原子所衍生得的。類似地，「伸雜芳基」係指芳族的伸雜環基。「雜環基烷基」係指一非環狀的烷基原子團，其鍵結至碳原子（通常爲末端或sp3碳原子）上的氫原子中有一者被一雜環基原子團所取代（亦即，雜環基-伸烷基分子片段）。典型的雜環基烷基基團包括（但不侷限於）：雜環基-CH2-、2-(雜環基）乙烷-1-基等等，其中該「雜環基」包括任何記載於前文的雜環基，包括記載於 Principles of Modern Heterocyclic Chemistry者。習於此藝之士亦可瞭解到，該雜環基可利用碳-碳鍵或碳-雜原子鍵，連接至雜環基烷基的烷基部分，先決條件爲：結果所得到交團係化學上安定的。該雜環基烷基基團包含2至2 0個碳原子，例如，芳烷基基團的烷基部分包含1至6個碳原子且雜環基分子片段則包含1至1 4個碳原子。雜環基烷基的例子包括（舉列而言，並非設限）·· 5員之含硫、氧、及/或氮的雜環類，諸如，噻唑甲基、2 -噻唑基乙-1 -基、咪唑基甲基、噁唑基甲基、噻二唑甲基等等；6員的含硫、氧及/或氮的雜環 -24 - 200813057 類，諸如，六氫吡啶基甲基、六氫吡嗪基甲基、嗎福啉基甲基、吡啶基甲基、嗒嗪基甲基、嘧啶基甲基、吡嗪基甲基等等。「雜環基烯基」係指一非環狀的烯基原子團，其鍵結至碳原子的氫原子中有一者（通常爲末端或sp3碳原子，但亦可爲SP2碳原子）被雜環基原子團所取代（亦即，雜環基-伸烯基-原子片段）。該雜環基烯基基團的雜環基部分包括任何本文所記載的雜環基，包括記載於 Principles of Modern Heterocyclic Chemistry者，且該雜環基烯基基團的烯基部分包括任何本文所記載的烯基基團。習於此藝之士亦可瞭解到，該雜環基基團可藉由碳-碳鍵或碳-雜原子鍵，連接至該雜環基儲基的烯基部分，但是先決條件是：結果所得到的基團係化學上安定的。該雜環基烯基基團包含2至2 0個碳原子，例如，該雜環基丨希基基團的儲基部分包含1至6個碳原子且該雜環基分子片段包含1至14 個碳原子。「雜環基炔基」係指一非環狀的炔基原子團’其鍵結至碳原子（通常爲末端或SP3碳原子’但亦可爲sp碳原子）的氫原子中有一者被雜環基原子團所取代（亦即，雜環基-伸炔基-分子片段）。該雜環基炔基基團的雜環基部分包括任何本文所記載的雜環基’包括 Principles of Modern Heterocyclic Chemistry所記載者’且該雜環基炔基基團的炔基部分包括任何本文所記載的炔基基團。習於此藝之士亦可瞭解到，該雜環基基團可藉由碳-碳鍵或碳"'雜原子鍵 -25- 200813057 ，連接至該雜環基炔基的炔基部分，先決條件爲：結果所得到的基團係化學上安定的。該雜環基炔基基團包含2至 20個碳原子，例如，該雜環基炔基基團的炔基部分包含1 至6個碳原子且該雜環基分子片段包含1至14個碳原子〇「雜芳基」係指單價的芳族雜環基，其在環中具有至少一個雜原子。可包括在該芳族環內之適當雜原子的非限制例子包括：氧、硫、以及氮。雜芳基環的非限制例包括所有列在「雜環基」定義中的雜芳基環，包括：吡啶基、吡咯基、噁唑基、吲哚基、異吲哚基、嘌呤基、呋喃基、噻吩基、苯並呋喃基、苯並硫苯基、咔唑基、咪唑基、噻唑基、異噁唑基、吡唑基、異噻唑基、喹啉基、異喹啉基、嗒嗪基、嘧啶基、吡嗪基等等。「碳環」或「碳環基」係指飽和、部分不飽和或芳族的環’其具有3至7個碳原子（單環時）、7至丨2個碳原子 (雙環時）、以及多至約2 0個的碳原子（多環時）。單環的碳環具有3至6個環原子，更典型的是5或6個環原子。雙環的碳環具有7至12個環原子，例如，排列爲雙環（4,5) 、（5，5 )、（ 5，6 )或（6，6 )系統，或是9或1 〇個碳原子，排列爲雙環（5,6)或（6,6)系統。單環之碳環的例子包括：環丙基、環丁基、環戊基、1-環戊烯基、丨_環戊_2_烯基、卜環戊-3-烯基、環己基、h環己-卜烯基、丨_環己_2_烯基、^ 環己-3 -烯基、苯基。「伸碳環基」係指前文所定義的碳環基或碳環，其具 -26- 200813057 有自母碳環基之同一或二個不同碳原子移除二個氫原子所衍生得的二個單價原子團中心。典型的伸碳環原子包括（但不偏限於）：伸苯基。「芳基雜烷基」係指本文所定義的雜烷基，其中有一氫原子（其係連接至碳原子或雜原子上）被本文所定義的芳基基團所取代。該芳基基團可鍵結至該雜烷基的碳原子上，或是該雜烷基的雜原子上，先決條件爲：結果所得到的芳基雜烷基基團提供了化學上安定的分子片段。例如，一芳基雜烷基基團可具有下列通式：-伸烷基-0-芳基、-伸烷基-〇-伸烷基-芳基、-伸烷基-NH-芳基、-伸烷基_NH-伸烷基-芳基、-伸烷基-S -芳基、-伸烷基-S -伸烷基-芳基等等。此外，在前述通式中的任何伸烷基分子片段可進一步經本文所定義或例示的任何取代基所取代。「雜芳基烷基」係指本文所定義的烷基，其中有一氫原子被本文所定義的雜方基基團所取代。雜芳基院基的非限制例包括：-C Η 2 -卩比11定基、-c H 2 -啦略基、-C Η 2 - η惡u坐基、-CH2-噁唑基、-CH2-吲哚基、-CH2、異吲哚基、_ch2_嘌呤基、-CH2-呋喃基、-CH2-噻吩基、-CH2-苯並呋喃基、_ CH2-苯並硫苯基、-CH2-咔唑基、-CH2_咪唑基、-(：112_噻唑基、_ C Η 2 -異噁唑基、_ C η 2 -吡唑基、_ c H 2 _異噻唑基、_ CH2-喹啉基、-CHr異喹啉基、_CH2-嗒嗪基、_Cii2_嘧陡基、-CH2-吡嗪基、-CH(CH〇-吡啶基、_CH(CH3)-吡咯基、-CH(CH3)-噁唑基、-CH(CH3)-吲哚基、-ch(ch3)-異吲哚基、-CH(CH3)-嘌呤基、-ch(ch3)-呋喃基、-CH(CH3)_ -27- 200813057 噻吩基、-CH(CH3)-苯並呋喃基、-CH(CH3)-苯並硫苯基、-CH(CH3)-咔唑基、-CH(CH3)-咪唑基、-CH(CH3)-噻嗤基、-CH(CH3)-異噁唑基、-CH(CH3)-吡唑基、-CH(CH3)-異噻唑基、-ch(ch3)-喹啉基、-ch(ch3)-異喹啉基、_ ch(ch3)-嗒嗪基、-ch(ch3)-嘧啶基、-CH(CH3)-吡嗪基等等。用於式I化合物之特定分子片段的「視需要經取代」一詞係指該分子片段可具有〇、1、2或更多的取代基。 1掌性」一詞係指分子具有鏡像夥伴之不重疊性質，而「非掌性」一詞係指分子與彼等之鏡像夥伴係可重疊的〇「立體異構物」係指具有相等的化學構成但原子或基團的空間排列不同的化合物。「非鏡像異構物」係指有二或多個對掌中心且其分子互不爲鏡像的立體異構物。非鏡像異構物具有不同的物理性質，例如，熔點、沸點、光譜性質、以及反應性。非鏡性異構物的混合物可在高解析分析程序（諸如，電泳法及層析法）下進行分離。「鏡像異構物」係指互爲不可重疊鏡像之化合物的二個立體異構物。本文所採用的立體化學定義及約定大抵係依循s. P. Parker, Ed。McGraw-Hill Dictionary of Chemical Terms ( 1 9 84)，M c Gr a w - H i 11 B ο o k C o m p an y，N e w Y o r k ;及 E1 i e 1， E·，以及 Wilen，S·，Stereochemistry of Organic Compounds - 28- 200813057 (1994) John Wiley & Sons，Inc·，New York。有許多有機化合物係以光學活性的形式存在，亦即，彼等具有使平面偏振光的平面旋轉的能力。在描述光學活性化合物時，字首 D及L或R及S係用來表示該分子針對其對掌中心的絕對構型。字首d及1或（+ )及（-)係用來派定化合物之旋轉平面偏振光的符號，（-)及1意指該化合物係左旋的。標示有字首（+ )或d的化合物係右旋的。就某一特定化學結構而言，此等立體異構物係相等的’除了彼等係相互爲鏡像之外。一特定的立體異構物亦可稱作爲鏡像異構物，且如是異構物的混合物通常係稱爲鏡像異構混合物。鏡像異構物的5 0 : 5 0混合物稱爲消旋混合物或消旋物，彼等可在化學反應或過程內無立體選擇性或立體專一性的時候發生。「消旋混合物」及「消旋物」二詞係指二種鏡像異構物種之無光學活性的等莫耳混合物。保護基在本發明的內容中，保護基包括前藥分子片段及化學保護基。保護基係可輕易獲得，廣爲眾知且普遍使用的，而且可任意用於防止合成反應過程（亦即，製備本發明化合物的途徑或方法）中被保護基團所進行的副反應。當使用保護基來保護基團時，對於要保護哪個基團所作之決定的最大部分以及化學保護基「PG」的性質係取決於受到保護之反應的化學（例如，酸性、鹼性、氧化、還原或其他條件） -29- 200813057 ’以及預定的合成方向。若化合物係經多個p G所取代，則彼等PG基團無需且通常係不相同的。一般而言，PG可用於保護官能基，諸如，羧基、羥基、硫基或胺基，且因而可防止副反應或是促進合成的效率。進行去保護反應以產生自由、去保護基團的順序係取決於合成的預定方向以及將遭遇到的反應調劑’且可以技術人員所決定的任何順序來進行。可對本發明化合物之各種官能基進行保護。例如，-OH基團（不論爲羥基、羧酸、膦酸、或其他官能）的保護基包括：「形成醚或酯的基團」。形成醚或酯的基團能夠在本文所列出的合成流程中作爲化學保護基。然而，如習於此藝之士所瞭解的，某些羥基及硫基保護基既非形成醚亦非形成酯的基團，且係包括在醯胺類，討論於下文中。有非常多數的羥基保護基及形成醯胺的基團以及對應的化學裂解反應係敘述於 Protective Groups in Organic Synthesis, Theodora W. Greene and Peter G. M. Wilts (John Wiley & Sons，Inc. ? New York，1 999，ISBN 047 1 -16019-9)( “ Greene ”）。亦可參見 Kocienski， Philip J·; Protecting Groups (Georg Thieme Verlag Stuttgart, New York，1 994)，其以其整體倂入本文爲參考。尤其是 Chapter 1，Protecting Groups: An Overview, pages 1-20 ; Chapter 2， Hydroxyl Protecting Groups, pages 21-94, Chapter 3， Diol Protecting Groups, pages 95-117 ，

Chapter 4，Carboxyl Protecting Groups, pages 118-154， -30- 200813057

Chapter 5，Carbonyl Protecting Groups, pages 1 5 5 - 1 84。關於羧酸、膦酸、膦酸酯、磺酸及其他酸類的保護基，可參見Greene，如下文所列出者。如是基團包括（舉例而言且非設限）：酯類、醯胺類、肼類等等。形成醚及酯的保護基團形成酯的基團包括：（1 )膦酸酯形成酯的基團，諸如，膦醯胺酯類（phosphonamidate esters)、硫代磷酸酯類、膦酸醋類、以及膦二醯胺酯類（phosphon-bis-amidates); (2)形成羧酸酯的基團；以及（3)形成硫酯的基團，諸如，磺酸酯類、硫酸酯類、以及亞磺酸酯類。本發明化合物之代謝物本文所記載之化合物的體內代謝產物亦落在本發明之範圍內。如是之產物可由，例如，投藥之化合物主要因酶促過程所進行之氧化、還原、水解、醯胺化，酯化等等所產生的。因此，本發明包括了由本發明化合物與哺乳動物接觸一段充份的時間所產生之其代謝產物的過程所產生的化合物。如是之產物通常係藉由下列方式識別出的：製備經標記的（例如，C14或H3)本發明化合物，以可偵測的劑量（例如，大於約0.5 mg / kg)，將其非經腸地投藥給動物（諸如，大鼠、小鼠、天竺鼠、猴子、或人類），給予充份的時間，讓代謝發生（通常爲約3 0秒至3 0小時），並且自尿液、血液或其他生物樣本分離出其轉化產物。由於此等 -31 - 200813057 產物係經過標記的，所以易於單離出來（其他者係藉由使用能夠與存在於代謝物之抗原決定基結合的抗體，而單離出來的）。代謝物的結構係以傳統的方式來測定的，例如，藉由MS或NMR分析。一般而言，代謝物的分析係依照與習於此藝之士所熟知之慣用的藥物代謝硏究相同的方式’來進行的。只要不是在活體內可發現到的代謝產物，皆可用於本發明化合物之治療性給藥的診斷分析，即使彼等本身不具有抗感染活性。式I或II化合物在一體系中，本發明係提供如本文所記載的式I或π 化合物。在式I或II化合物的另一體系中，_L2_R3示_ΝΗ2。在式I或II化合物的另一體系中，L2示-1<[115或_〇_; 且R3不雜烷基或經取代的雜烷基。在式1或11化合物的另一體系中，L2示-NR5或-0-; 且R3示烷基或經取代的烷基。在式1或11化合物的另一體系中，L2示-NR5或-0-; 且R3示芳烷基、經取代的芳烷基、雜環基烷基、或經取代的雜環基烷基。在式I或II化合物的另一體系中，χ1示伸烷基或經伸雜環基示伸芳基、經取代的伸芳基、

伸院基或經取代的伸烷基。取代的伸烷基；；L 1 或是經取代的伸碳環基 -32- 200813057 在式I或II化合物的另一體系中，χ1示伸烷基或經取代的伸烷基；L1示-S-、-NR5-、或;且Χ2示伸院其或經取代的伸烷基。在式I或11化合物的另一體系中，χ 1示伸烷基或經取代的伸烷基；L1示一共價鍵；且X2示一共價鍵、伸院基或經取代的伸烷基。在式Ϊ或II化合物的另一體系中，χΐ示伸碳環基、經取代的伸碳環基、伸雜環基或經取代的伸雜環基；L i示一共價鍵；且X2示伸烷基或經取代的伸烷基。在式I或II化合物之另一體系中，Y1示-〇_或_NR5_ ; Y不一共價鍵；R1不Η、院基、或經取代的院基；且R 2 示烷基或經取代的烷基。在式ί或II化合物的另一體系中，Y1及γ2各自獨立示或-NR5-;且R1及R2各自獨立示Η、烷基、或經取代的烷基。在本發明式I或II化合物之另一體系中，γΐ示-〇_或_ nr5_ ; γ2示—共價鍵；R1示-伸烷基-C(0)-〇-R5、-(經取代的伸烷基）-c(〇nR5 ;-伸烷基- 〇-C(0)-R5、-(經取代的伸院基）-0-C(〇)_R5、—伸烷基_〇_c(〇)_〇_R5、或_(經取代的伸院基）-0-C(〇p〇_R5 ;且R2示烷基或經取代的烷基。在式Ϊ或II化合物的另一體系中，Y1及Y2各自獨立示或~Nr5-;且R1及R2各自獨立示-伸烷基-C(0)-0-R5 、-(經取代的伸烷基）-C(0)_0_R5、-伸烷基_〇_c(〇)_R5、气經取代的伸烷基）-〇_c(〇)_R5、-伸烷基_〇_C(〇)_〇_R5、或 -33 - 200813057 經取代的伸烷基）-0-C(0)-0-R5。在式I或II化合物之另一體系中，Y1示_〇-或-NR5-; Y2示一共價鍵；且R2示碳環基、經取代的碳環基、雜環基、或經取代的雜環基。在式I或II化合物之另一體系中，Y1示-0-或-NR5-; Y2示一共價鍵；且R2示芳基、經取代的芳基、經取代或未經取代的5-或7-員非芳族之含有1至4個選自N、0、 S及彼等之組合之雜原子的雜環基。在式Ϊ或II化合物之另一體系中，Y1及Y2各自獨立示-0-或-NR5-;且R2示碳環基、經取代的碳環基、雜環基、或經取代的雜環基。在式I或II化合物之另一體系中，Y1及γ2各自獨立示-0-或-NR5- ; R2示芳基、經取代的芳基、雜芳基、或經取代的雜芳基。在式ί或II化合物之另一體系中，-Y1_R1示-〇_ N-C(R6r7) 〇在式ί或II化合物之另一體系中，-Yi-Ri示 N = C(R6r7) ; γ2 示或 _nr5_。在式I或II化合物之前述體系中，各R5、R6及R7獨 I示Η、烷基、經取代的烷基、碳環基、經取代的碳環基、雜環基、經取代的雜環基、烯基、經取代的烯基、炔基、經取代的炔基、芳烷基、經取代的芳烷基、雜環基烷基、或經取代的雜環基院基。 -34- 200813057 式I a化合物在一體系中，本發明提供如本文所述之根據式la的化合物。在式la之另一體系中，-Y^R1示- OH。在式la之另一體系中，-Y2-R2示-OH。在式la之另一體系中，-Y^R1及-Y2-R2皆示-OH。在式la之另一體系中，Y1及Y2各自獨立示- O-或-NR5-;且R1及R2各自獨立示-伸烷基- C(0)-0-R5、-(經取代的伸烷基）-C(0)-0-R5、-伸烷基-0-C(0)-R5、-(經取代的伸烷基）-〇-C(0)-R5、-伸烷基-0-C(0)-0-R5、或-(經取代的伸烷基）-〇-C(0)-0-R5。在式la化合物之另一體系中，L2示-0-、-N(R5)-、或-S-。在式la化合物之另一體系中，L2示- 0-、-N(R5)-、或;且R3示烷基、芳烷基或雜烷基。在式la化合物之另一體系中，L2示- 0-、·Ν(Ι15)-、或-S-;且 R3 示-CH2CH2CH2CH3。在式la化合物之另一體系中，L2示-Ο-、-N(R5)-、或-S-;且R3示-伸烷基-Ο-烷基。在式la化合物之另一體系中，L2示-0-、-N(R5)-、或-S-;且 R3 示-CH2CH2-0-CH3。在式la化合物之另一體系中，L2示-0-、-N(R5)-或-S-;且R2示苄基。在式la化合物之另一體系中，L2示-0-、-N(R5)-、 -35- 200813057 或-S -;且X 1示伸烷基。在式la化合物之另一'體系中’ L2不_0-、-N(R5)-、或-S- ; X1 示-CH2-、-CH2CH2-、-CH2CH2CH2-、或-CH2CH(CH2)-。在式la化合物之另一體系中，R4示-OH。在式la化合物之另一體系中，L1示伸芳基或經取代的伸芳基。在式la化合物之另一體系中，-χ1-!/-示-CH2-伸苯基-。在式la化合物之另一體系中，X1示伸烷基；L1示-0- 〇在式la化合物之另一體系中，-X^L1-示-CH2CH2-0- 或-ch2ch(ch3)-o-。在式la化合物之另一體系中，X1示伸烷基；L1示一共價鍵。在式la化合物之另一體系中，X1示伸烷基，L1示伸芳基或經取代的伸芳基，X2示伸烷基。在式la化合物之另一體系中，X^lZ-X2-示- CH2-伸苯基-CH2-。在式la化合物之另一體系中，Χ^Ι^-Χ2-示- CH2-(1，3-伸苯基）-CH2-。在式la化合物之另一體系中，X1示伸烷基；L1示伸芳基或經取代的伸芳基；X2示一共價鍵。在式la化合物之另一體系中，X^L^X2-示- CH2-伸苯 -36- 200813057 基-。在式la化合物之另一體系中，X^I^-X2-示- CH2-(1，3-伸苯基）-或-CH2-(1，4-伸苯基）-。在式la化合物之另一體系中，X1示伸烷基；L1示-0-;X2示伸烷基。在式la化合物之另一體系中，X1示伸烷基；L1示- 0-;X2 示-CH2-。在式la化合物之另一體系中，X^I^-X2-示-CH2CH2- o-ch2-或-ch2ch(ch3)-o-ch2。在式la化合物之另一體系中，Y1及Y2各自獨立示-0-或-NR5-。在式la化合物之另一體系中，Y1及Y2各示-0-。在式la化合物之另一體系中，Y1及Y2各自獨立示· 〇 -或一共價鍵。在式la化合物之另一體系中，R1及R2各自獨立示Η 、烷基、-伸烷基-C(0)-0-R5、-(經取代的伸烷基）-C(0)-0-R5、-伸烷基-〇-C(0)-R5、-(經取代的伸烷基）-0-C(0)-R5 、-伸烷基-〇-C(0)-0-R5、-(經取代的伸烷基）-0-C(0)-0- R5、芳基、或是經取代的芳基。在式la化合物的另一體系中，Y1及Y2各示- R1 及R2各自獨立示Η或烷基。在式la化合物之另一體系中，Υ1及Υ2皆示- R1 及R2各示Η ◦ 在式la化合物之另一體系中，Υ1及Υ2各自獨立示- -37- 200813057 0-或-NR5- ; R1及R2各自獨立示H、烷基、-伸烷基⑴）_ 〇-R5、-(經取代的伸垸基）-C(0)-0_R5、-伸烷基_〇_c(〇)_r5 、-(經取代的伸院基）-0-C(0)-R5、-伸烷基_〇_c(〇)_〇_r5 ' _(經取代的伸自基㈣、或是經取代的芳基。在式U化合物之另一體系中，…及Y2各自獨立示_ 0-或-NR5-;且R1及R2各示η。在式la化合物之另一'體系中，· γ2〒〇 =R1示院基、-伸院基-C(〇)-〇-R5、_(經取代的伸烷基）_ C(〇)-0-R5、-伸烷基_0_C(0)-R5、-(經取代的伸烷基）_〇_ C(〇)-R5、_伸烷基-〇-C(〇)-〇-R5、或_(經取代的伸烷基）_〇_ C(〇)-〇-R5 ;且R2示芳基或經取代的芳基。在式la化合物之另一體系中，γ1示; γ2示一共價鍵；R1示Η ;且R2示烷基、芳基、或經取代的芳基。在式la化合物之另一體系中，γ2示一共價鍵；且R2 不碳環基、經取代的碳環基、雜環基或經取代的雜環基。在式la化合物之另一體系中，γ2示一共價鍵；且R2 示芳基、經取代的芳基、經取代或未經取代之5_至7_員、含有1至4個選自N、0、S及彼等之組合之雜原子的非芳族雜環基。在式la化合物之另一體系中，Y1及Y2各自獨立示_ 0 -或-N R5 -;且R2市碳環基、經取代的碳環基、雜環基、或經取代的雜環基。在式la化合物之另一體系中，Y1及Y2各自獨立示- -38- 200813057 0- 或-NR5- ;且 R2 :芳基、經取代的芳基、雜芳基、或是經取代的雜芳基。在式 la 化合物之另一體系中，-Y Lr1 示 -0 - N = = C(r6r7) ο 在式 la 化合物之另一體系中，-Y i-R1 示 -0 - N = = C(CH3)2 ο 在式 la 化合物之另一體系中，-Y Lr1 示 0- N = = C(R6R7) ；Y 2示 -0 -或 -NR5-。在式 la 化合物之另一體系中，-Y l-Rl 示 -0 - = c(ch3)2 ；Y 2示 -〇 -或 -NR5-。在式I a化 .合物之另一體系中， R4 示_ 0H、 -〇-C(0)-〇- ch2ch3、 -0- ch2 -0 -c(o)-o-ch(ch3) 2 、 -NH- ch2ch2 ch2 CH3、-NH2_CH2CH2-N(CH2CH2)20、或-SH。在式la化合物之另一體系中，X1示伸烷基；γΐ示_〇 — 或-NR5- ; Υ2示-〇-或一共價鍵；L1示一共價鍵或伸芳基； L2示-0- ; R1示Η、烷基、-伸烷基- C(0)-0-R5、_(經取代的伸烷基）-C(0)-0-R5、-伸烷基-〇-C(0)-R5、-(經取代的伸烷基）-〇-C(0)-R5、·伸烷基-0-C(0)-0-R5、或-(經取代的伸烷基）-〇-C(0)-0-R5;R2示H、烷基、或芳基；汉3 不雑烷基；且R4示-ΟΗ。在式la化合物之另一體系中，X1及X2示伸院其.^ 示-0-或-NR5- ; Y2 示-0-或-NR5- ; L1 示伸烷基；τ 2 示-0- ;R1示Η、烷基、-伸烷基- C(0)-0-R5、-(經取代的 )-C(0)-0-R5、-伸烷基-0-C(0)-R5、-(經取代的伸燒伸烷基 ^)-0- -39 - 200813057 C(0)-R5、-伸烷基-〇-C(0)-0-R5、或-(經取代的伸烷基）-〇_ C(〇M)-R5 ; R2示η、烷基、或芳基；R3示烷基或雜烷基 ;且 R4 示-NH(R5)。在式la化合物之另一體系中，χΐ及X2示伸烷基或經取代的伸烷基；γ1示-〇-或-NR5- ; Υ2示一共價鍵；且l1 不伸芳基或-0- ; L2示-0- ; R1示Η、烷基、或是經取代的院基；且R2示碳環基、經取代的碳環基、雜環基、或是經取代的雜環基。在式I a化合物之另一體系中，X1及Xζ示伸垸基、或經取代的伸院基；Υ1及Υ2各自獨立示_〇 -或-NR5-; L1示伸芳基或-0- ; L2示-0- ; R1示-伸烷基- C(0)-0-R5、-(經取代的伸烷基）-C(〇)-〇-R5、-伸烷基-0-C(0)-R5、-(經取代的伸烷基）-〇_C(〇)-r5、-伸烷基-0_C(0)_0-R5、或是_(經取代的伸烷基）-0-C(0)-0-R5 ;且R2係碳環基、經取代的碳環基、雜環基、或是經取代的雜環基。在式la化合物之另一體系中’ χ1及χ2示伸院基或經取代的伸烷基；γΐ-R1 示-〇-N = C(R6R7) ; Υ2 示或-NR5_ ;Ll示伸烷基或L2示- 且R2示-伸烷基-C(〇)_〇_ R 、-(經取代的伸院基）-C ( 0 ) - 0 - R 5、-伸院基-0 - C ( 〇 ) - R 5 、-(經取代的伸烷基）-〇-C(0)-R5、-伸烷基-0-C(0)-〇-R5、或是-(經取代的伸烷基）-〇-C(0)-0-R5。在式la化合物之另一體系中’ L2不- 〇-、-N(R5)-、或-S- 〇在式la化合物之另一體系中，L2示-〇-、_N(R5)-、 -40- 200813057 或-S-，R3示烷基或雜烷基。在式la化合物之另一體系中，L2示- Ο-、-N(R5)-、或-S-，R3示-伸烷基- Ο-烷基。在式la化合物之另一體系中，L2示- Ο-、-N(R5)-、或-S-，R3 示- CH2CH2-0-CH3。在式la化合物之另一體系中，X1示伸烷基。在式la化合物之另一體系中，X1示- CH2-、-CH2CH2- 、-ch2ch2ch2-、或-ch2ch(ch2)-。在式la化合物之另一體系中，R4示-OH。在式la化合物之另一體系中，X1示伸烷基，L1示伸芳基或經取代的伸芳基。在式la化合物之另一體系中，-Χ1-!/-示-CH2-伸苯基-。在式la化合物之另一體系中，X1示伸烷基，L1示-0- 〇在式la化合物之另一體系中，示-CH2CH2-0- 或-ch2ch(ch3)-o-。在式la化合物之另一體系中，X1示伸烷基，L1示一共價鍵。在式la化合物之另一體系中，X1示伸烷基，L1示伸芳基或經取代的伸芳基，X2示伸烷基。在式la化合物之另一體系中，X^Li-X2-示-CH2-伸苯基-CH2_。在式la化合物之另一體系中，X^lZ-X2-示- CH2-(1，3- -41 - 200813057 伸苯基）-CH2-。在式la化合物之另一體系中，X1示伸烷基，L1示伸芳基或經取代的伸芳基，X2示一共價鍵。在式la化合物之另一體系中，X1示伸烷基，L1示伸芳基或經取代的伸芳基，X2示一共價鍵，X^Li-X2-*-CH2-伸苯基-。在式la化合物之另一體系中，X1示伸烷基，L1示伸芳基或經取代的伸芳基，X2示一共價鍵，X^U-X2-*-CH2-(1，3-伸苯基）-或- CH2-(1，4-伸苯基）-。在式la化合物之另一體系中，X1示伸烷基，L1示-0-，X2示伸烷基。在式la化合物之另一體系中，X1示伸烷基，L1示-0-，X2 示-CH2-。在式la化合物之另一體系中，X1示伸烷基，L1示-0-，X2 示-ch2- 、示-CH2CH2-0-CH2-或- ch2ch(ch3)-o-ch2-。在式la化合物之另一體系中，Y1及Y2各自獨立示-0-或-NR5-。在式la化合物之另一體系中，Y1及Y2皆示-0-。在式la化合物之另一體系中，Y1及Y2各自獨立示-〇 -或一共價鍵。在式la化合物之另一體系中，R1及R2各自獨立示Η 、烷基、·伸烷基-C(0)-0-R5、芳基、或經取代的芳基。在式la化合物之另一體系中，Y1及Y2皆示-0-，R1 -42 - 200813057 及R2各自獨立示Η或烷基。在式la化合物之另一體系中，Υ1及Υ2皆示- Ο-，。及R2各示Η。在式la化合物之另一體系中，Υ1及Υ2各自獨立示-0-或-NR5-，R1及R2各自獨立示H、烷基、-伸烷基- C(O)-0-R5、芳基、或經取代的芳基。在式la化合物之另一體系中，Y1示-NR5- ; Y2示- 0-;R1示烷基或-伸烷基-C(0)-0-R5-;且R2示芳基或經取代的芳基。在式la化合物之另一體系中，Y1示-NR5- ; Y2示- 0-;R1示-伸烷基- C(0)-0-R5;且R2示芳基。在式la化合物之另一體系中，Y1示-Ο- ; Y2示一共價鍵；R1示Η ;且R2示烷基、芳基、或經取代的芳基。在式la化合物之另一體系中，X1示伸烷基；Υ1示-0-或-NR5- ; Y2示-0-或一共價鍵；L1示一共價鍵或伸芳基； L2示- R1示H、烷基、或-伸烷基- C(0)-0-R5; R2示Η 、烷基、或芳基；R3示雜烷基；且R4示-OH。在式la化合物之另一體系中，X1示伸烷基；Y1及Y2 皆示- R1及R2皆示H;且L1示伸苯基。在式la化合物之另一體系中，X1示伸烷基；Y1及Y2 皆示-0- ; R1及R2皆示Η ;且L1及X2皆示一共價鍵。在式la化合物之另一體系中，X1示伸烷基；Υ1及Υ2 皆示- L1示- R1示Η或烷基；R2示H;且X2示伸烷基。 -43- 200813057 在式la化合物之另一體系中，χ1示伸烷基；Y1示-〇-;Υ2示一共價鍵；L1示伸苯基；R1示Η ; R2示芳基；且 X2示伸烷基。在式1&化合物之另一體系中，X1示伸烷基；γ1示-ΝΗ- ; Υ2示«〇- ; l1示伸苯基；X2示伸烷基；R1示-伸烷基-C(0)-0-R5 ;且R2示苯基。在式la化合物之另一體系中，χ1及χ2示伸烷基；Y1 示或—NR5-; Υ2 示 _〇_或-NR5_ ; Li 示伸芳基；l2 示- 0-;R1示Η、烷基、或-伸烷基_C(〇)-〇-R5 ·，R2示Η、烷基、或芳基；R3示烷基或雜烷基；且R4示-NH(R5)。在式la化合物之另一體系中，r4示oh，L2示-Ο-、-N(R5)-、或-S、。在式la化合物之另一體系中，r4示〇H，L2示- - N(R5)-、或-S…r3示烷基或雜烷基，其中該烷基及雜烷基係本文所定義及例示的任何烷基及雜烷基。該烷基及經取代烷基之.非限制例包括：-CH3、-CH(CH3)2、-C(CH3)3 、-CH(烷基）、-CH(經取代的烷基）…CH(雜烷基）、-C(烷基h、-C(經取代的烷基）2、_c(雜烷基）2、-C(烷基）（經取代的烷基）、_C(雜烷基κ經取代的烷基）、以及-c(烷基雜烷基），其中該烷基、經取代的烷基、以及雜烷基係如本文所定義及例示者。烷基及經取代之烷基的非限制例包括：-OCH3 ' -NHCH3 > -N(CH3)2 > -SCH3 ' -CH2CH2-O-CH3 、-CH2NHCH3、_CH2N(CH3)2、-CH2-S_CH3、_CH2CH2-OH 、-ch2nh2、以及-ch2ch2-sh。 -44· 200813057 在式la化合物之另一體系中，R4示OH，L2示-Ο-、-N(R5)-、或-S-，R3示-伸烷基-0-烷基。在式la化合物之另一體系中，R4示OH，L2示-Ο-，-N(R5)-、或-S-，R3 示-CH2CH2-0-CH3。在式la化合物之另一體系中，R4示OH，X1示伸烷基。在式la化合物之另一體系中，R4示ΟΗ，、-ch2ch2·、-ch2ch2ch2-、或-ch2ch(ch2)-。在式la化合物之另一體系中，R4示OH，X1伸烷基，L 1示伸芳基或經取代的伸芳基。在式la化合物之另一體系中，R4示OH， CH2-伸苯基-。在式la化合物之另一體系中，R4示OH，X1示伸烷基，L1 示-0-。在式la化合物之另一體系中，R4示0H， CH2CH2-0-或-CH2CH(CH3)-0-。在式la化合物之另一體系中，R4示OH，X1示伸烷基，L 1示一共價鍵。在式la化合物之另一體系中，R4示OH，X1示伸烷基，L 1示伸芳基或經取代的伸芳基，X2示伸烷基。在式la化合物之另一體系中，R4示OH，X^I^-X2-示-CH2-伸苯基-CH2-。在式la化合物之另一體系中，R4示OH，X^lZ-X2-示- CH2-(1，3-伸苯基）-CH2-。 - 45- 200813057 在式1a化合物之另-體系中，R4示OH，χΐ示伸烷基，L1示伸芳基或經取代的伸芳基，χ2示一共價鍵。在式la化合物之另_體系中，R4示〇Η，χ1示伸烷基，L1示伸芳基或經取代的伸芳基，χ2示一共價鍵，χΐ_ L、X2示-CH2-伸苯基-。在式la化合物之另〜體系中，r4示〇H，χ1示伸院基，L1示伸芳基或經取代的伸芳基，χ2示一共價鍵，χ1_ ΐ/-Χ2-示- CH2-(1，3-伸苯基或 _CH2-(1，4_伸苯基卜。在式la化合物之另一體系中，R4示〇Η，χι示伸院基，L1示_0-，X2示伸烷基。在式la化合物之另一體系中，r4示〇Η，χΐ示伸院基 ’ L1 不- Ο-’ X2 不- CH〕-。在式la化合物之另一體系中，r4示oh，示- CH2CH2-0-CH2-或- CH2CH(CH3)-0-CH2-。在式la化合物之另一體系中，R4示ΟΗ,Χ^Ι^-Χ2-示- ch2-〇-ch2ch2-或- CH(CH3)-0-CH2CH2-。在式la化合物之另一體系中，R4示oh，χ^ι^-χΐ 示_ch2ch(芳基）-o-ch2-或_ch2ch(經取代的芳基）-〇_Ch2_ 〇在式la化合物之另一體系中，R4示OH，Χ^ιΖ-Χ2-示-CH(芳基）CH2-0-CH2-或-CH(經取代的芳基）CH2-〇-CH2- 〇在式la化合物之另一體系中，R4示0H，X1-L1-X2-示-CH2-0-CH(芳基）CH2-或-CH2-0-CH(經取代的芳基）CH2- -46- 200813057 ο 在式la化合物之另一體系中，R4示ΟΗ，Χ^Ι^-Χ2-示-CH2-0-CH2CH(芳基）-或- CH2-0-CH2CH(經取代的芳基）- 在式la化合物之另一體系中，R4示OH，X^I^-X2-示-CH2CH(芳烷基）-0-CH2-或-CH2CH(經取代的芳院基）-〇_ CH2-。在式la化合物之另一體系中，R4示OH，X^I^-X2-示-C Η (芳院基）C Η 2 - Ο - C Η 2 -或-C Η (經取代的-芳院基）c H 2 _ o-ch2-。在式la化合物之另一體系中，R4示〇H，XLL1_X2_ 不- CH2-O-CH(芳院基）CH2 -或-CH2-O-CH(經取代的芳院其 )ch2-。在式la化合物之另一體系中，R4示OH, xi_Ll_x2 不-CH2-0-CH2CH(芳院基）-或-CH2-0-CH2CH(經取代的芳烷基）-。在式la化合物之另一體系中，R4示OH，χ2 不- CH2CH(-0-芳院基）-0-CH2 -或- CH2CH(經取代的% & ''方院基）-o-ch2-。在式la化合物之另一體系中，R4示〇H，χΐ [1父2 示_CH(-0-芳烷基）CH2-0-CH2-或-CH(經取代的一$ ^ )ch2-o-ch2-。 t 〇-CH(經取代的、〇、在式la化合物之另一體系中，R4 示-CH2-0-CH(-0-芳烷基）CH2-或-CH2- -47- 200813057 芳烷基）ch2-。在式la化合物之另一體系中，R4示OH，示- CH2-0-CH2CH(-0-芳烷基）或- CH2-0-CH2CH(經取代的_ 0-芳烷基）_。在式la化合物之另一體系中，R4示OH，X^I^-X2· 示-CH2CH(-伸烷基-Ο-芳烷基）-0-CH2-或-CH2CH(經取代的-伸院基-〇-方院基）-〇-CH2-。在式la化合物之另一體系中，R4示ΟΗ，Χ^Ι^-Χ2-示-(：11(-伸烷基-0-芳烷基）(：112-0-(：112-或-(：^1(經取代的-伸烷基-0-芳烷基）ch2-0-ch2-。在式la化合物之另一體系中，R4示OH，X^I^-X2-示-CH2-0-CH(-伸烷基-Ο-芳烷基）CH2-或-ch2-o-ch(經取代的伸院基--方院基）C Η 2 -。在式la化合物之另一體系中，R4示OH，X^L^X2-示- CH2-〇-CH2CH(-伸院基- Ο-芳院基）-或- CH2-O-CH2CH(經取代的伸烷基芳烷基）-。在式la化合物之另一體系中，R4示OH，Υ1及Υ2各自獨立不-〇或-NR5-。在式la化合物之另一體系中，R4示OH，Y1及Y2皆示-〇 -〇在式la化合物之另一體系中，R4示OH，Υ1及γ2各自獨立示或一共價鍵。在式la化合物之另一體系中，R4示OH，R1及R2各自獨立示Η、烷基、-伸烷基-C(0)-0-R5、芳基、或經取代 -48- 200813057 的芳基。在式la化合物之另一體系中，R4示OH，Y1及Y2皆示- 0-，R1及R2各自獨立示Η或烷基。在式la化合物之另一體系中，R4示OH，Υ1及Υ2皆示-0-，R1及R2各自示Η。在式la化合物之另一體系中，R4示OH，Υ1及Υ2各自獨立示-0-或-NR5-，R1及R2各自獨立示Η、烷基、-伸烷基-C(0)-0-R5、芳基、或是經取代的芳基。在式la化合物之另一體系中，R4示OH，Y1示-NR、 ;Y2示- R1示烷基或-伸烷基- C(0)-0-R5;且R2示芳基或經取代的芳基。在式la化合物之另一體系中，R4示OH，Y1示-NR5-;Y2示- R1示-伸烷基- C(0)-0-R5;且R2示芳基。在式la化合物之另一體系中，R4示OH，Y1示- Y2示一共價鍵；R1示Η ;且R2示烷基、芳基、或經取代的芳基。在式la化合物之另一體系中，R4示OH，X1示伸烷基；Y1及Y2皆示-0- ; R1及R2皆示Η ;且L1示伸苯基。在式la化合物之另一體系中，R4示OH，X1示伸烷基；Y1及Y2皆示- R1及R2皆示H;且L1及X2皆示一共價鍵。在式la化合物之另一體系中，R4示OH，X1示伸烷基；Y1及Y2皆示L1示- R1示Η或烷基；R2示Η ;且X2示伸烷基。 -49- 200813057 在式la化合物之另一體系中，R4示OH，X1示伸烷基；Y1示-Ο- ; Y2示一共價鍵；L1示伸苯基；R1示Η ; R2 示芳基；且X2示伸烷基。在式la化合物之另一體系中，R4示〇Η，X1示伸烷基；Y1示-NH-; Y2示- L1示伸苯基；X2示伸烷基； R1示-伸烷基- C(0)-0-R5;且R2示苯基。在式la化合物之另一體系中，X1及X2示伸烷基；Y1 示-0-或-NR5- ; Y2 示-0-或-NR5- ; L1 示伸芳基；L2 示-0-;R1示Η、烷基、或-伸烷基- C(0)-0-R5 ; R2示Η、烷基、或芳基；R3示烷基或雜烷基；且R4示-nh(r5)。在式la化合物之另一體系中，R4示-NH(R5)，L2示-0-，-N(R5)-、或-S-。在式la化合物之另一體系中，R4示-NH(R5)，L2示-0-，-N(R5)-、或-S-，R3示烷基或雜烷基，其中該烷基及雜烷基係本文所定義及例示的任何烷基及雜烷基。在式la化合物之另一體系中，R4示-NH(R5)，L2示-〇-、-N(R5)-、或-S-，R3 示-伸烷基-0-烷基。在式la化合物之另一體系中，R4示-NH(R5)，L2示-〇-、-N(R5)-、或-S-，R3 示-CH2CH2-0-CH3。在式la化合物之另一體系中，R4示-NH(R5)，X1示伸烷基。在式la化合物之另一體系中，R4示-NH(R5)，X1示- ch2-、-ch2ch2-、-ch2ch2ch2-、或-ch2ch(ch2)-。在式la化合物之另一體系中，R4示-NH(R5)，X1示伸 - 50- 200813057 烷基，L 1示伸芳基或經取代的伸芳基。在式la化合物之另一體系中，R4示-NH(R5)，-Χ1-!/-示-CH2-伸苯基-。在式la化合物之另一體系中，R4示-NH(R5)，X1示伸烷基，L1示-0-。在式la化合物之另一體系中，R4示-NH(R5)，-Χ1-!^1-示-CH2CH2-0-或-CH2CH(CH3)-0-。在式la化合物之另一體系中，R4示-NH(R5)，X1示伸烷基，L1示一共價鍵。在式la化合物之另一體系中，R4示-NH(R5)，X1示伸烷基，L 1示伸芳基或經取代的伸芳基，X2示伸烷基。在式la化合物之另一體系中，R4示-NH(R5)，X^L1-X2-示- CH2-伸苯基- CH2-。在式la化合物之另一體系中，R4示-NH(R5)，X^L1-X2 示- CH2-(1，3-伸苯基）-CH2-。在式la化合物之另一體系中，R4示-NH(R5)，X1示伸烷基，L 1示伸芳基或經取代的伸芳基，X2示一共價鍵。在式la化合物之另一體系中，R4示-NH(R5)，X1示伸烷基，L 1示伸芳基或經取代的伸芳基，X2示一共價鍵， X^L^X2-示- CH2-伸苯基-。在式la化合物之另一體系中，R4示-NH(R5)，X1示伸烷基，L 1示伸芳基或經取代的伸芳基，X2示一共價鍵， X^L^X2-示- CH2-(1，3-伸苯基）-或- CH2-(1，4-伸苯基）-。在式la化合物之另一體系中，R4示-NH(R5)，X1示伸 - 51 - 200813057 烷基，L1示-Ο-，X2示伸烷基。在式la化合物之另一體系中，R4示-Nh(R5)，X1示伸院基’ L〗不- 0’ X2不- CH〗-。在式la化合物之另一體系中，R4示_NH(R5)、X1^ 一 X2-示- CH2CH2-0-CH2 或- CH2CH(CH3)-〇-CH2-。在式la化合物之另一體系中，R4示_NH(R5)、X1-L 一 X2 -不- CH2-O-CH2CH2 -或- CH(CH3)-〇-CH2CH2-。在式la化合物之另一體系中，R4示_nh(r5)，X1-1^ Xz-不-CH2CH(芳基）-0-CH2-或- CH2CH(經取代的-芳基）一〇 ch2-。在式la化合物之另一體系中，R4示-NH(R5)， X2-示-CH(芳基）CH2-0-CH2-或-CH(經取代的芳基） ch2-。在式la化合物之另一體系中.，R4示_NH(R5)，_ X2-示- CH2-0-CH(芳基）CH2-0-CH(經取代的芳基）CH2-。在式la化合物之另一體系中，R4示-NH(R5) ’ X 一 Ι/-Χ2-示- CH2-0-CH2CH (芳基）-或-CH2-0-CH2CH(經取代的芳基）-。在式la化合物之另一體系中，R4示-NH(R5)， X2-示- CH2CH(芳烷基）-0-CH2-或- CH2CH(經取代的芳院基 )-o-ch2-。在式la化合物之另一體系中，R4示-NH(R5)，x1_l1-X2示-CH(芳烷基）CH2-0-CH2-或-CH(經取代的芳烷基）CH2- o-ch2-。 -52- 200813057 在式la化合物之另一體系中，R4示-NH(R5)，Χ1·^1-X2-示-CH20-CH(芳烷基）CH2-或-CH2-0-CH(經取代的芳烷基）CH2-。在式la化合物之另一體系中，R4示-NH(R5)，X^L1-X2-示-CH2-0-CH2CH(芳烷基）-或- CH2-0-CH2CH(經取代的芳烷基）-。在式la化合物之另一體系中，R4示-NH(R5)，Χ1-!^ X2-示-CH2CH(-0-芳烷基）-0-CH2-或-CH2CH(經取代的-〇-芳烷基）-0-CH2-。在式la化合物之另一體系中，R4示-NH(R5)，X^L1-χ2示-CH(-0-芳烷基）CH2-0-CH2-或-CH(經取代的-Ο-芳烷基）CH2-O-CH2-。在式la化合物之另一體系中，R4示-NH(R5)，X^L1-χ2 示- CH2-0-CH(-0-芳烷基）CH2-或- CH2-0-CH(經取代的-〇-芳院基）CH2-。在式la化合物之另一*體系中’ R4不-NH(R5)， χ、示- ch2-o-ch2ch(-o-芳烷基）-或- ch2-o-ch2ch(經取代的- Ο-芳院基）-。在式la化合物之另一體系中，R4示-NH(R5)，Xi-L1-示-CH2CH(-伸烷基-Ο-芳烷基）-〇-CH2-或-CH2CH(經取代的-伸烷基芳烷基）-〇-CH2-。在式la化合物之另一體系中，R4示- NH(R5)，X^L1-父1示_CH(-伸烷基-Ο-芳烷基）CH2-0-CH2或-CH(經取代的伸烷基芳烷基）ch2_o-ch2-。 -53- 200813057 在式la化合物之另一體系中，R4示-NH(R5)，X^L1-X2-示- CH2-0-CH(-伸烷基- Ο-芳烷基）CH2-或- CH2-0-CH(經取代的伸烷基-〇-芳烷基）CH2-。在式la化合物之另一體系中，R4示-NH(R5)，XLL1-X2-示-CH2-0-CH2CH(-伸烷基-Ο-芳烷基）-或-ch2-o-CH2CH(經取代的伸烷基-Ο-芳烷基）-。在式la化合物之另一體系中，R4示-NH(R5)，Υ1及 Y2各自獨立示-〇-或- NR5-。在式la化合物之另一體系中，R4示-NH(R>)，Y1及 Y2皆示-〇-。在式la化合物之另一體系中，R4示-NH(R5)，Y1及 Y2各自獨立示-〇-或一共價鍵。在式la化合物之另一體系中，R4示-NH(R5)，R1及 R2各自獨立示Η、烷基、-伸烷基-C (0)-0-R5、芳基、或是經取代的芳基。在式la化合物之另一體系中，R4示-NH(R5)，Υ1及 γ2皆示_〇_，Ri及R2各自獨立示Η或烷基。在式la化合物之另一體系中，R4示-NH(R5)，Υ1及 Y2皆示-〇-，R1及R2各示Η。在式la化合物之另一體系中，R4示-NH(R5)，Υ1及 Y2各自獨立示-〇-或-NR5-，。及R2各自獨立示H、烷基、-伸烷基-C(0)-0-R5、芳基或經取代的芳基。在式la化合物之另一體系中，R4示-NH(R5)，Y1示-NR5- ; Y2示-0 ; R1示烷基或-伸烷基-C(0)-0-R5 ;且 R2 -54- 200813057 示芳基或經取代的芳基。在式la化合物之另一體系中，R4示-NH(R5)，Y1示- NR5-; Y2示- R1示-伸烷基- C(0)-0-R5;且 R2示芳基〇在式la化合物之另一體系中，R4示-NH(R5)，Y1示- 〇- ; Y2示一共價鍵；R1示Η ;且R2示烷基、芳基或經取代的芳基。在式la化合物之另一體系中，R4示-NH(R5)，X1示伸烷基；Y1及Y2皆示; R1及R2皆示Η ;且L1示伸苯基〇在式la化合物之另一體系中，R4示-NH(R5)，X1示伸烷基；Y1及Y2皆示-〇 ; R1及R2皆示Η ;且L1及X2皆示一共價鍵。在式la化合物之另一體系中，R4示-NH(R5)，X1示伸烷基；Y1及Y2皆示- L1示- R1示Η或烷基；R2示 Η ;且X2示伸烷基。在式la化合物之另一體系中，R4示-NH(R5)，X1示伸烷基；Y1示- Y2示一共價鍵；L1示伸苯基；R1示H; R2示芳基；且X2示伸烷基。在式la化合物之另一體系中，R4示-NH(R5)，X1示伸烷基；Y1示-NH- ; Y2示-0- ; L1示伸苯基；X2示伸烷基 ;R1示-伸烷基- C(0)-0-R5 ;且R2示苯基。在式la化合物之另一體系中，X1及X2示伸烷基；Y1 示-0-或-NR5-; Y2 示-0-或- NR5-; L1 示伸芳基；L2 示- 0- -55- 200813057 ;r1示Η、烷基、或·伸烷基- C(0)-0-R5 ; R2示Η、烷基、或芳基；r3示烷基或雜烷基；且r4示-s Η。在式la化合物之另一體系中，R4示- SH，L2示- - N(R5)_、或 _s_。在式la化合物之另一體系中，R4示- SH，L2示- - N(R5)-、或-S- ’ r3示烷基或雜烷基’其中該烷基及雜烷基係本文所定義及例示的任何烷基及雜烷基。在式la化合物之另一體系中，R4示-SH，L2示-0-、-N(R5)-、或_8_，Rj不-伸垸基_〇_ί兀基。在式la化合物之另一體系中，R4示-SH，L2示- - N(R5)-、或-S-，R3 示-CH2CH2-0-CH3。在式la化合物之另一體系中，R4示-SH，X1示伸烷基。在式la化合物之另一體系中，R4示- SH，、-CH2CH2-、-CH2CH2CH2-、或-CH2CH(CH2)-。在式la化合物之另一體系中，R4示- SH’X1示伸院基，L 1示伸芳基或經取代的伸芳基。在式la化合物之另一體系中’ R4不- SH’ -X1-!/ -不-CH2-伸苯基-。在式la化合物之另一體系中，R4示-SH，X1示伸烷基，L 1 示-Ο -。在式la化合物之另一體系中，R4示- SH， ch2ch2-o-或-ch2ch(ch3)-〇-。在式la化合物之另一體系中，R4示- SH’X1示伸院 -56 - 200813057 基，L 1示一共價鍵。在式la化合物之另一^體系中’ R4不- SH’ X1不伸院基，L1示伸芳基或經取代的伸芳基，X2示伸烷基。在式la化合物之另一體系中，R4示-SH，Χ^Ι^-Χ2-示-CH2-伸苯基-CH2-。在式la化合物之另一體系中，R4示-SH，X^lZ-X2-示-CH2-(1，3-伸苯基）-CH2-。在式la化合物之另一體系中，R4示-SH，X1示伸烷基，L 1示伸芳基或經取代的伸芳基，X2示一共價鍵。在式la化合物之另一體系中，R4示-SH，X1示伸烷基，L1示伸芳基或經取代的伸芳基，X2示一共價鍵，X1-ΐ/-Χ2-示-CH2-伸苯基-。在式la化合物之另一體系中，R4示-SH，X1示伸烷基，L1示伸芳基或經取代的伸芳基，X2示一共價鍵，X1-Ι/-Χ2-示- CH2-(1，3-伸苯基）-或- CH2-(1，4-伸苯基）-。在式la化合物之另一體系中，R4示- SH，X1示伸烷基’ L1不- X2不伸院基。在式la化合物之另一體系中，R4示-SH，X1示伸烷基，L1 示-Ο-，X2 示-CH2-。在式la化合物之另一體系中，R4示-SH，Χ^Ι^-Χ2-示- ch2ch2-o-ch2-或- ch2_ch(ch3)-o-ch2-。在式la化合物之另一^體系中’ R4不- SH’ Χ^Ι^-Χ2·* 示- ch2-o-ch2ch2-或- ch(ch3)-o-ch2ch2-。在式la化合物之另一體系中，R4示- SH，Χ、Ι/-Χ2- -57- 200813057 示- CH2CH(芳基）-0-CH2-或-CH2CH(經取代的芳基）-〇-CH2- ο 在式la化合物之另一體系中，R4示-SH，X^L^X2-示-CH(芳基）CH2-0-CH2-或- CH(經取代的芳基）CH2-〇-CH2- 〇在式la化合物之另一體系中，R4示-SH，X^L^X2-示- ch2-o-ch(芳基）ch2-或- ch2-o-ch(經取代的芳基）CH2- 〇在式la化合物之另一體系中，R4示-SH，X^L^X2-示- CH2-0-CH2CH(芳基）-或- CH2-0-CH2CH(經取代的芳基）_ 〇在式la化合物之另一體系中，R4示-SH，Xi-IAX2-示- CH2CH(芳烷基）-0-CH2-或- CH2CH(經取代的芳烷基）-〇-CH2-。在式la化合物之另一體系中，R4示-SH，Xi-I^-X2-示-CH(芳烷基）CH2-0-CH2-或-CH(經取代的芳烷基）Ch2-〇-ch2-。在式la化合物之另一體系中，R4示- SH，xLlLx2-示-CH2-0-CH(芳烷基）CH2-或-CH2-0-CH(經取代的芳院基 )ch2-。在式la化合物之另一體系中，R4示- SH，χΙΐ^Χ2-示-CH2-0-CH2CH(芳烷基）-或-CH2-0-CH2CH(經取代的芳院基）_ ° 在式la化合物之另一體系中，R4示- SH， -58- 200813057 示- ch2ch(-o-芳烷基）-0-ch2-或- ch2ch(經取代的·〇-芳烷基）-o-ch2-。在式la化合物之另一體系中，R4示-SH’ Xl-Ll-X2-示-CH(-0-芳烷基）CH2-0-CH2-或-CH(經取代的芳烷基 )ch2-o-ch2-。在式la化合物之另一體系中，R4示-SH，XLP-X2-示-CH2-0-CH(-0-芳烷基）CH2-或-CH2-〇_CH(經取代的-o- 芳烷基）ch2-。在式la化合物之另一體系中，R4示-SH，x^l^-x2-示- CH2-0-CH2CH(-0-芳烷基）-或- CH2-0-CH2CH(經取代的― 〇-芳烷基）-。在式la化合物之另一體系中，R4不- SH’ X^lZ-X2-示-CH2CH(-伸烷基_0-芳烷基）— 〇-CH2-或-CH2CH(經取代的-伸烷基-0-芳烷基）-〇-CH2-。在式la化合物之另一體系中，R4示-SH，Χ^Ι^-Χ2-示-CH(-伸烷基-〇-芳烷基）Ch2-〇-CH2-或-CH(經取代的伸火兀基--方院基）CH2-〇-CH2-。在式la化合物之另一體系中，R4示- SH’xLl^X2-示-CH2-〇-CH(-伸烷基-Ο-芳烷基）CH2-或-ch2-o-ch(經取代的伸烷基-0-芳烷基）CH2-。在式la化合物之另一體系中，R4示- SI^Xi-L^X2-示- CH2-〇一CH2ch(-伸烷基-〇-芳烷基）-或- CH2-0-CH2CH(經取代的伸烷基-〇 —芳烷基）-。在式la化合物之另一體系中，R4示- SH，Y1及Y2各 -59- 200813057 自獨立示，〇-或-NR5-。在式la化合物之另一體系中，R4示-SH，Y1及Y2皆不-〇 - 〇在式la化合物之另一體系中，R4示- SH，Y1及Y2各自獨立示-0-或一共價鍵。在式la化合物之另一體系中，R4示-SH，R1及R2各自獨立示Η、烷基、-伸烷基-C(0)-0-R5、芳基或經取代的芳基。在式la化合物之另一體系中，R4示- SH，Y1及Y2皆示- 0-，R1及R2各自獨立示Η或院基。在式la化合物之另一體系中，R4示- SH，Υ1及Υ2皆示-0-，R1及R2各示Η。在式la化合物之另一體系中，R4示- SH，Υ1‘及Υ2各自獨立示-〇-或-NR5-，R1及R2各自獨立示Η、烷基、-伸烷基-C(0)-0-R5、芳基、或經取代的芳基。在式la化合物之另一體系中，R4示- SH，Y1示-NR5-;Y2示-0- ; R1示烷基或-伸烷基- C(0)-0-R5 ;且R2示芳基或經取代的芳基。在式la化合物之另一體系中，R4示- SH，Y1示-NR5-;Y2示·0-; R1示-伸烷基- C(0)-0-R5;且R2示芳基。在式la化合物之另一體系中，R4示- SH，Y1示- Y2示一共價鍵；R1示Η ;且R2示烷基、芳基、或經取代的芳基。在式la化合物之另一體系中，R4示-SH，X1示伸烷 -60- 200813057 基；Y1及Y2皆示- R1及R2皆示Η;且L1示伸苯基。在式la化合物之另一體系中，R4示-SH，X1示伸烷基；Y1及Y2皆示; R1及R2皆示Η ;且L1及X2皆示一共價鍵。在式la化合物之另一體系中，R4示βΗ,Χ1示伸烷基；Υ1及Υ2皆示- L1示- R1示Η或烷基；R2示Η ;且X2示伸烷基。在式la化合物之另一體系中，R4示-SH，X1示伸烷基；Y1示-0-; Y2示一共價鍵；L1示伸苯基；R1示H; R2 示芳基；且X2示伸烷基。在式la化合物之另一體系中，R4示-SH，X1示伸烷基；Y1示-NH- ; Y2示-0- ; L1示伸苯基；X2示伸烷基； R1示-伸烷基- C(0)-0-R5;且R2示苯基。在式la化合物之另一體系中，R4示OH，且X^L1-Χ2-Ρ(0)( γνκ Y2R2)示：

-61 - 200813057 其中，z2係選自鹵素、烷基、鹵烷基及烷氧基。在式la化合物之另一體系中，R4示〇H、-SH、或-NH(R5) ; X1 及 X2 示伸烷基；Y1 示或-NR5- ; Y2 示-0-或 -NR5- ; L1 示伸芳基； R1 示 η、烷基、或-伸烷基 -C(O)-O-R5 ; R2示Η、烷基、或芳基；R3示烷基或雜烷基；L2 示一鍵結；R3示經取代的烷基，其中該經取代的烷基係本文所定義及例示的烷基。該取代基可包括：胺基、醯胺基、雜烷基等等。經取代之烷基的非限制例包括：-CH2-NΗ2 ’ -CH2-NH，C(0)-CH3，-CH2-C(0)-NH-CH3，-CH2-CH2- nh-c(o)-ch3，-ch2-ch2-c(o)-nh-ch3，-ch2-nh-c(o)-ch2-ch3、-ch2-c(o)-nh-ch2-ch3、-CH2CH2-0-CH3、-ch2ch(ch3)-o-ch3、-ch2-o-ch2-ch3、-ch2-o-ch(ch3) ch3、-CH2CH2-S-CH3 或-CH2-S-CH(CH3)CH3、-CH2-S-CH2CH3 或-CH2CH2-NH2-CH3、-CH2CH(CH3)-NH2-CH3、_ CH2-NH2_CH2CH3、-ch2-nh2-ch(ch3)ch3。在式la化合物之另一體系中，r4示〇H、-SH、_-NH(R5) ; L2 示一共價鍵 ’ R3 示- CH2-NH2，-CH2-NH-C(0)-ch3，x1 示-ch2-、-ch2ch2-、_ch2CH2CH2-、或- CH2CH(CH2)-。在式la化合物之另一體系中，r4示〇H、_SH、或-NH(R5) ; L2 示一共價鍵，R3 示- CH2-NH2 或- CH2-NH-C(0)- CH3，X1示伸烷基，L1示伸芳基或經取代的伸芳基。在式la化合物之另一體系中，R4示〇H、_SH、或_ -62- 200813057 NH(R5); L2 示一共價鍵，R3 示-CH2-NH2 或-CH2-NH-C(0)-CH3，示-CH2-伸苯基-。在式la化合物之另一體系中，R4示0H、_SH、或-NH(R5); L2 示一共價鍵，R3 示-CH2-NH2 或-CH2-NH-C(0)-CH3，X1示伸烷基，L1示-0-。在式la化合物之另一體系中，R4示〇h、_sH、或-NH(R5); L2 示一共價鍵，R3 示 _(：1124112或-(：112-1^-(：(0)-CH3，-XIl1-示-CH2CH2_0-或-CH2CH(CH3)-〇-。在式la化合物之另一體系中，R4示0H、_SH、或_ NH(R5) ; L2 示一共價鍵，R3 示-CH2-NH2、__cH2-NH-C(0)-CH3，X1示伸院基，L1示一共價鍵。在式la化合物之另一'體系中’ R4不0JJ、-SH、或_ NH(R5) ; L2 示一共價鍵，R3 示-CH2-NH2、或.^^]^· C (0 ) - C H 3，X 1示伸院基，L 1示伸芳基或經取代的伸芳基，X2示伸烷基。在式la化合物之另一體系中，R4示〇Ιί、_SH、或_ NH(R5)，L2 示一共價鍵，R3 示-CH2-NH2、或 _CH2_NH_ C(0)-CH3，X^I^-X2-示- CH2-伸苯基- ch2-。在式la化合物之另一體系中，R4示〇ίί、-SH、或_ NH(R5)，L2 示一共價鍵，R3 示-CH2-NH2、^-CH2_nh_ C(0)-CH3，Χ'ϋ-示- CH2-(1，3-伸苯基）-ch2、。在式la化合物之另一體系中，R4示〇tJ、_sh、或_ NH(R5)，L2 示一共價鍵，R3 示-CH2-NH2、或 _CH2_NH_ C(0)-CH3，X1示伸烷基，L1示伸芳基或經取代的伸芳基 -63- 200813057 ，X2示一共價鍵。在式la化合物之另一體系中，R4示〇H、 SH、或 NH(R5)，L2 示一共價鍵 ’ R3 示 _CH2_NH2、或 _ch2_nh_ C(0)-CH3，X1示伸烷基，L1示伸芳基或經取代的伸芳基，X2示一共價鍵，X^LLX2-示-CH2-伸苯基… 在式la化合物之另一體系中，R4示〇H、-SH、或_ NH(R )’ L 不一共價鍵 ’ R 不-CH2-NH2 或_〇1*12-]^11-(1!(0)- C Η3 ’ X τρ；伸院基’ L 1不伸芳基或經取代的伸芳基，X2示一共價鍵，XA-LA-X2-示·0：Η2-(153-伸苯基）_ 或 _CH2-(1，4_ 伸苯基）-。在式la化合物之另一*體系中’ R4示〇H、-SH、或_ NH(R5)，L2 不一共價鍵，R3 示- CH2-NH2 或- CH2-NH-C(0)-CH3，X1示伸烷基，L1示- Ο-，X2示伸烷基。在式la化合物之另一體系中，R4示〇h、-SH、或-NH(R5)，L2 示一共價鍵，R3 示-CH2-NH2 或-CH2-NH-C(0)-CH3，X1 示伸烷基，L1 示- Ο-，X2 示- CH2-。在式la化合物之另一體系中，R4示OH、-SH、或-NH(R5)，L2 示一共價鍵，R3 示-CH2-NH2 或-CH2-NH-C(0)-ch3，X1 示伸烷基，χ^ι^-χ2·示-ch2ch2-o-ch2-或-CH2CH(CH3)-0-CH2- ° 在式la化合物之另一體系中，R4示OH、-SH、或-NH(R5)，L2 示一共價鍵，R3 示-CH2-NH2 或-CH2-NH-C(0)-CH3，X1 示伸烷基，X^I^-X2-示-CH2-0-CH2CH2-或-ch(ch3)-o-ch2ch2- -64- 200813057 在式la化合物之另一體系中’ R4不 OH、-SH、或-NH(R5)，L2 示 ~* 共價鍵 ’ R3 不- CH2-NH2 或- CH2-NH-C(0)-CH3，X1 示伸院基 ’ X^Li-X2 -不-CH2CH(方基）-0-CH2 -或- ch2ch(經取代的芳基）-〇-CH2_。在式la化合物之另一'體系中’ R4不〇H、-SH、或-NH(R5)，L2 示一'共價鍵 ’ R3 不-CH2-NH2 或- CH2-NH-C(0)-ch3，X1 示伸烷基，x1-l1-x2-示 _CH(芳基）ch2-〇-ch2-或- CH(經取代的芳基）CH2-〇_CH2- ° 在式la化合物之另一體系中，R4示OH、-SH、或-NH(R5)，L2 示一共價鍵 ’ r3 示- CH2-NH2 或- CH2-NH-C(0)-CH3，X1 示伸烷基，x^l^x2-示-CH2-0-CH(芳基）CH2-或-C Η 2 - 0 - C Η (經取代的芳基）C Η 2 -。在式la化合物之另一體系中，R4示OH、-SH、或-NH(R5)，L2 示一共價鍵，R3 示- CH2-NH2 或- CH2-NH-C(0)-CH3，X1 示伸烷基，X^L^X2-示-CH2-0-CH2CH(芳基）-或-CH2-0-CH2CH(經取代的芳基）-。在式la化合物之另一體系中，R4示0H、-SH、或-NH(R5)，L2 示一共價鍵，R3 示-CH2-NH2 或-CH2-NH-C(0)-CH3，X1 示伸烷基，χ^ι^-χ2-示-CH2CH(芳烷基）-o-ch2-或- CH2CH(經取代的芳烷基）-0-CH2-。在式la化合物之另一體系中，R4示0H、-SH、或-NH(R5)，L2 示一共價鍵，R3 示-CH2-NH2或-CH2-NH-C(0)-CH3 ， X1 示伸烷基， X^I^-X2-示 -CH(芳烷基）CH2-0-CH2-或-CH(經取代的芳烷基）CH2-0-CH2-。 -65- 200813057 在式la化合物之另一體系中，R4示OH、-SH、或-NH(R5)，L2 示一共價鍵，R3 示-CH2-NH2 或-CH2-NH-C(0)-CH3，X1 示伸烷基，X^I^-X2-示-CH2-0-CH(芳烷基）ch2-或- CH2-0-CH(經取代的芳烷基）CH2-。在式I a化合物之另一*體系中’ R 不OH、-SH、或_ NH(R5)，L2 示一共價鍵，R3 示-CH2-NH2 或-CH2-NH-C(0)-CH3，X1 示伸烷基，Χ^Ι^-Χ2-示-CH2-0-CH2CH(芳烷基）-或_01«2-0-(：112011(經取代的芳烷基）-。在式la化合物之另一體系中，R4示OH、-SH、或-NH(R5)，L2 示一共價鍵，R3 示-CH2-NH2 或-CH2-NH-C(0)-CH3，X1 示伸烷基，x^lLx2-示-CH2CH(-0-芳烷基）-0-CH2-或-CH2CH(經取代的-0-芳烷基）-o-ch2。在式la化合物之另一體系中，R4示OH、-SH、或-NH(R5)，L2 示一共價鍵，R3 示-CH2-NH2 或-CH2-NH-C(0)-CH3，X1 示伸烷基，X^L^X2-示-CH(-0-芳烷基）CH2-0 -CH2-或-CH(經取代的芳烷基）CH2-0-CH2-。在式la化合物之另一體系中，R4示〇H、-SH、或-NH(R5)，L2 示一共價鍵，R3 示-CH2-NH2 或-CH2-NH-C(0)-CH3，X1 示伸烷基，Χ^ΐΖ-Χ2-示-CH2-0-CH(-0-芳烷基 )CH2-或- CH2-0-CH(經取代的-0-芳烷基）CH2-。在式la化合物之另一體系中，R4示〇H、-SH、或-NH(R5)，L2 示一共價鍵，R3 示-CH2-NH2 或-CH2-NH-C(0)-CH3，X1 示伸烷基，Χ^Ι^-Χ2-示- CH2-0-CH2CH(-0-芳烷基 )-或- CH2-0-CH2CH(經取代的-0-芳烷基）一 -66- 200813057 在式la化合物之另一體系中，R4示〇h、-SH、或-NH(R5)，L2 示一共價鍵，R3 示-CH2-NH2 或-CH2-NH-C(0)-CH3，X1示伸烷基，X^I^-X2-示-CH2CH(-伸烷基-〇-芳烷基）-0-CH2-或-CH2CH(經取代的-伸烷基芳烷基）-0-CH2_ 〇在式la化合物之另一體系中，R4示oh、_SH、或一 NH(R5)，L2 示一共價鍵，R3 示-CH2-NH2 或-CH2-NH-C(0)-CH3，X1示伸烷基，示-CH(-伸烷基-〇-芳烷基 )CH2-0-CH2-或-CH(經取代的-伸烷基-〇_芳烷基）Ch2-〇-ch2-。在式la化合物之另一體系中，示OH、-^、或-NH(R5)，L2 示一共價鍵，R3 示 _CH2-NH2 或-CH2-NH-C(0)-CH3，χΐ 示伸烷基，xLl^-X2-示-CHrO-CHK-伸烷基-0-芳烷基）CH2-或-CH2-0-CH(經取代的伸烷基-〇_芳烷基）Ch2- 〇在式la化合物之另一體系中，r4示oh、_SH、或― NH(R5)，L2t5 — 共價鍵，R3 示- CH2-NH2 或- CH2_NH-C(0)-CH3，χΐ 不伸垸基，Χ^Ι^-Χ2-示- CHrO-CKUCHO伸焼基 _ 〇-芳烷基）-或- CHrO-CHWH(經取代的伸烷基-〇_芳烷基〇在式la化口物之另一'體系中，R4示〇H、-SH、或_ NH(R5)，L2 示一共價鍵，R3 示 _Ch2_NH2 或-CH2-NH-C(0)· ch3，Y1及Y2各自獨立示-〇-或- NR5-。在式la化合物之另一體系中，r4示〇h、-SH、__ -67- 200813057 NH(R5)，L2 示一共價鍵，R3 示-CH2-NH2 或-CH2-NH-C(0)_ CH3，Y1 及 Y2 皆示-O-。在式la化合物之另一體系中，R4示OH、-SH、或-NH(R5)，L2 示一共價鍵，R3 示-CH2_NH2 或-CH2-NH-C(0)-CH3，Y1及Y2各自獨立示-0-或一共價鍵。在式la化合物之另一體系中，R4示0H、-SH、或-NH(R5)，L2 示一共價鍵，R3 示-CH2-NH2 或-CH2-NH-C(0)-CH3，R1及R2各自獨立示Η、烷基、-伸烷基- C(0)-0-R5 、芳基或經取代的芳基。在式la化合物之另一體系中，R4示0H、-SH、或-NH(R5)，L2 示一共價鍵，R3 示-CH2-NH2_-CH2-NH-C(0)-CH3，Y1及Y2皆示- 0-，R1及R2各自獨立示Η或烷基。在式la化合物之另一體系中，R4示OH、-SH、或-NH(R5)，L2 示一共價鍵，R3 示-CH2-NH2 或-CH2-NH-C(0)-CH3，Y1及Y2皆示- 0-，R1及R2各示Η。在式la化合物之另一體系中，R4示OH、-SH、或-NH(R5)，L2 示一共價鍵，R3 示-CH2-NH2 或-CH2-NH-C(0)-CH3，Y1及Y2各自獨立示-0-或-NR5-，R1及R2各自獨立示Η、烷基、-伸烷基-C(0)-0-R5、芳基、或經取代的芳基〇在式la化合物之另一體系中，R4示OH、-SH、或-NH(R5)，L2 示一共價鍵，R3 示-CH2-NH2 或-CH2-NH-C(0)-CH3，Y1示-NR5-; Y2示- R1示烷基或-伸烷基- C(0)-0-R5 ;且R2示芳基或經取代的芳基。 -68- 200813057 在式la化合物之另一體系中，R4示 NH(R5)，L2 示一共價鍵，R3 示-CH2-NH2 或 CH3，Y1 示-NR5- ; Y2 示-0- ; R1 示-伸烷 ^ 且R2示芳基。在式la化合物之另一體系中，R4示 NH(R5)，L2 示一共價鍵，R3 示-CH2-NH2 或 CH3，Y1示- Y2示一共價鍵；R1示H; 芳基、或經取代的芳基。在式la化合物之另一體系中，R4示 NH(R5)，L2 示一共價鍵，R3 示-CH2-NH2 或 CH3，X1示伸烷基；Y1及Y2皆示-0- ; R1 且L 1示伸苯基。在式la化合物之另一體系中，R4示 NH(R5)，L2 示一共價鍵，R3 示- CH2-NH2. CH3，X1示伸烷基，Y1及Y2皆示- R1 且L1及X2皆示一共價鍵。在式la化合物之另一體系中，R4示 NH(R5)，L2 示一共價鍵，R3 示- CH2-NH2 或 CH3，X1示伸烷基；Y1及Y2皆示- L1 或烷基；R2示Η ;且X2示伸烷基。在式la化合物之另一體系中，R4示 NH(R5)，L2 示一共價鍵，R3 示-CH2-NH2 或 CH3，X1示伸烷基，Y1示-0- ; Y2示一共基；R1示Η ; R2示芳基；且X2示伸烷基。 OH、-SH、或--CH2-NH-C(0)-S-C(0)-0-R5 ; OH、-SH、或--CH2-NH-C(0)- 且R2示烷基、 OH、-SH、或--CH2-NH-C(0)- 及R2皆示Η ; OH、-SH、或--CH2-NH-C(0)- 及R2皆示Η ; OH、-SH、或--CH2-NH-C(0)-示-Ο- ; R1 示 Η OH、-SH、或--CH2-NH-C(0)- f鍵；L1示伸苯 -69- 200813057 在式la化合物之另一體系中，R4示〇H、-SH、或-NH(R5)，L2 示一共價鍵，R3 示-CH2-NH2 或- CH2-NH-C(0)-CH3，X1示伸烷基；γ1示-NH- ; Y2示; L1示伸苯基； X不伸院基，R不-伸院基-C(0)-0-R5;且R2示苯基。在前述式la化合物的體系中，各R5、R6及R7係獨立不Η、院基、經取代的院基、碳環基、經取代的碳環基、雜環基、經取代的雜環基、烯基、經取代的烯基、炔基、經取代的炔基、芳烷基、經取代的芳烷基、雜環基烷基、或經取代的雜環基烷基。在式la化合物之另一體系中，該化合物係選自下列族群： -70- 200813057

N

〇 ?、OH OH

NH 9 CH3〇^\r

y~〇H 〇 ko/'OH

OH 〇 NH ? CH3〇^\

NH 2

_V〇H 〇H O _ Λ XV〇H N^N Ο I CH3〇、/^〇人问入？ Οv〇x^、〇人 OH OH CH3Ck^\ NH ?

N NH2

、〇 CH3°—oAnAn oP〇H γ〇ν^^ΟΗ OH OH CH3〇^\r NH 9

N

V〇H ? 、N N 尺〇H^〇OH -71 - 200813057 NH〇

ΝΗ〇

-72- 200813057

-73 - 200813057

ΝΗ

Η 〇 - 74- 200813057

-75- 200813057

NH〇

-76- 200813057

-77- 200813057

NH〇

-78- 200813057

-79- 200813057 NH〇

/〇、^\

ΝΗ〇

-80- 200813057 或是彼等之藥學上可接受的鹽類、溶劑化物酯類。式Ila化合物於一體系中，本發明提供如本文所記載之根的化合物。在式Ila化合物之另一體系中，X1示伸烷基的伸烷基、伸烯基、經取代的伸烯基、伸炔基、代的伸炔基。在式 Ila化合物之另一體系中，X1示· CH2CH2-。在式Ila化合物之另一體系中，X1示伸碳環代的伸碳環基、伸雜環基、或是經取代的伸雜環^ 丨平丨在式Ila化合物之另一體系中，X1示（R6)m •’其中，Z示Ο、NR7、或S ;各R6係獨立示鹵、胺基、氰基、烷基、經取代的烷基、烷氧基、基、N，N-二烷基胺基、碳環基、經取代的碳環基、經取代的雜環基、烯基、經取代的烯基、炔基的炔基、芳烷基、經取代的芳烷基、雜環基烷基取代的雜環基烷基；R7示Η、烷基、經取代的院基、經取代的碳環基、雜環基、經取代的雜環基經取代的烯基、炔基、經取代的炔基、芳院基、方烷基、雜環基烷基、或是經取代的雜環基烷基、及/或據式Ila 、經取代或是經取 -CH2-或- 基、經取基、羥基 N-烷基胺、雜環基、經取代、或是經基、碳環、烯基、經取代的 ;η示1 -81 . 200813057 、2、3、4或5;且當11示1時，貝丨】1]1示〇、1、或2;當 η示2時，貝fj m示〇、丨、2、或3 ;當n示3時，則m示〇、1、2、3、或 4;當 η 示 4 時，貝ij m 示〇、1、2、3、4 或5;且當11示5時，貝iJm示1、2、3、4、5或6。在式IIa化合物之另一體系中，L1示一共價鍵。在式Ila化合物之另一體系中，L1示-NR3-或-0-。在式IIa化合物之另一體系中，Li示伸芳基、經取代的伸芳基、伸雜環基、經取代的伸雜環基、伸碳環基、或經取代的伸碳環基。 (R6)m 在式IIa化合物之另一體系中，Li示（F ;其中，m示ο、！、2、〗或4;且各y獨立示h、鹵基、羥基、胺基、氰基、烷基、經取代的烷基、烷氧基、N_ 院基胺基、N，N-1基胺基、碳環_、經取代的碳環基、雜環基、經取代的雜環基、基、經取代的稀基、炔基、經取代的炔基、芳院基、經取代的芳院基、雜環基院基、或是經取代的雜環基烷基。在式IIa化合物之另一體系中，νι _ 卞 γ示一共價鍵；且 γ2 示-0-或-NR4-。在式IIa化合物之另一體系中，γ1 一 χ 不-Ο-;且 Υ 不 NR4… 及Y2皆示-0-。及Y2皆示-NR4-。及R2各自獨立示

在式IIa化合物之另一體系中，γι 在式IIa化合物之另一體系中，γΐ 在式IIa化合物之另一體系中，R -82- 200813057 Η、烷基、或經取代的烷基。在式Π a化合物之另一體系中，X1示伸烷基或經取代的伸烷基；L1示一共價鍵；且X2示一共價鍵、伸烷基、或是經取代的伸烷基。在式 Ha化合物之另一體系中，-X^Li-X2-示、 ch2ch2- 〇在式π a化合物之另一體系中，X 1示伸烷基或經取代的伸烷基；L1示一共價鍵；且X2示一共價鍵、伸烷基、或經取代的伸烷基；Y1及Y2皆示-0-;且R1及r2各自獨立示Η、烷基、或是經取代的烷基。在式11 a化合物之另一體系中，X 1示伸烷基或經取代的伸烷基；L1示-NR3-或;且X2示一共價鍵、伸烷基或經取代的伸烷基。在式Ila化合物之另~體系中，-χ^ι^-Χ2示- CH2CH2_ 〇-ch2-。在式Ila化合物之另一體系中，X1示伸烷基或經取代的伸烷基；L1示-NR3-或;且χ2示一共價鍵、伸烷基或經取代的伸烷基；Υ1及Υ2皆示-〇_ ;且Ri及R2各自獨立示Η、烷基、或是經取代的烷基。在式Ila化合物之另—體系中，χι示伸烷基或經取代經且取的伸烷基；L1示伸芳基、經取代的伸芳基、伸雜環基、取代的伸雜環基、伸碳環基、或是經取代的伸碳環基； X2示一共價鍵、伸烷基、或經取代的伸烷基。在式Ila化合物之另〜體聪系中，X1示伸碳環基、編 ' 83 . 200813057 代的伸碳環基、伸雜環基、或是經取代的伸雜環基；L1示一共價鍵；且X2示一共價鍵、伸烷基、或是經取代的伸烷基。在式Ila化合物之另一體系中，-XLlZ-X2-示

在式Ila化合物之另一體系中，X1示伸碳環基、經取代的伸碳環基、伸雜環基、或是經取代的伸雜環基；L 1示一共價鍵；X2示一共價鍵、伸烷基、或是經取代的伸烷基 ;Y1及Y2皆示-0-;且R1及R2各自獨立示Η、烷基、或是經取代的烷基。在前述式Ila化合物的體系中，各r3、r4及r5係獨立示Η、烷基、經取代的烷基、碳環基、經取代的碳環基、雜基、經取代的雜環基、烯基、經取代的烯基、炔基、經取代的炔基、芳烷基、經取代的芳烷基、雜環基烷基、或是經取代的雜環基烷基。在式11 a化合物之另一體系中，該化合物係選自下列族群： -84- 200813057 OH h2n

oh

OH

或是彼等之藥學上可接受的鹽類、溶劑化物、及/或酯類。在又另一體系中，式I或II化合物在下文的表格式（表6)中係命名爲通式ΙΠ的化合物： T1-C——-T2 丁3 式m 通式I或II之化合物係描述爲經四個分子片段τ 1、 T2、T3及T4所取代的“核心，，結構（c)。該核心結構c係示於表1。ΤΙ、T2、T3及Τ4的連接點表示於表丨所示之各核心結構上。表2-5係分別列出τ 1、T2、T3及T4分子片段的結構。核心結構c的連接點表示於各Ti、T2、T3 及Τ4結構上。表1內的核心結構c及表2 _5中的各取代 -85- 200813057 基ΤΙ、Τ2、T3及T4係以包含字母及數字的”編號”表示。各式IΠ化合物之結構可藉由組合各結構分子片段的，，編號 ”，採用用下列造句法：Τ1·Τ2·Τ3·Τ4，以表的形式表示。因此，例如，T1 A、Τ2Α、Τ3Α及Τ4Α係代表下列結橇：

nh2

Aik Λ·|χ

ρ(ο)(οη)2 在表1 - 5所示的結構中，「Aik」一詞係指經取代或未經取代的烷基或伸烷基基團，其中該「烷基」及「伸|完基」係如本文所定義者。當以單價表示時，「A1 k」係指烷基，而以二價表示時，則係指伸烷基。「Het」係指經取代或未經取代的雜環基或伸雜環基，其中該「雜環基」 5司係如本文所疋義者’且該「伸雑環基」一詞係如本文所定義的雜環基，其中有一氫原子被一開放價電所取代（與伸院基類似），而形成二價的雜環基。當以單價表示時 ’ 「H e t」係指雜環基，而以二價表示時，其係指伸雜環基。「Ar」係至經取代或未經取代的芳基或伸芳基，其中該「芳基」一詞係如本文所定義者，且「伸芳基」一詞係指如本文所定義的芳基，其中有一氫原子被一開放價電所取代（與伸烷基類似）’而形成二價的芳基。當以單價表示時，「Ar」係指芳基，而以二價表示時，其係指伸芳基 -86- 200813057 。當經取代時，「Aik」、義及例示的任何取代基戶斤可包括：醚、鹵素、-OH、基可包括·院基、芳基、取代基可包括焼基、芳基結果所得到的結構係化學上可接受之鹽類的過程中充分安定的化合物

Het」及「Ar」可經本文所定取代。例如，「Aik」的取代_ _胺、胺等等，「Het」的取代幾基、-OH、鹵素，及「Ar」的 '、鹵素等等；先決條件爲 1合理的，且提供在調配藥學 -87. 200813057 :T2結構標籤 T2結構 T2A -OH --—-------- -----—---------- T2B -SH ----—-------------------— T2C -N Η -院基 T2D -ΝΗ-芳基 ------- T2E -νη2 T2F _______ -ΝΗ-(雜環基烷基）標籤

Τ3 A T3B --------jjS-

T3D

T3 E

T3F

Τ3 G Τ3結構 ,院一經取代） -伸院基-ο -伸院基-τ 4 或) 伸烷基-T4(經取代或j經取代）伸烷基-伸芳基（經取t或未經取代 -伸烷基-伸碳1基-伸烷基- T4(經取件^—~~經取代） -伸院基-俾.衣基-#院^^T4(經取伴卞+ ^取代） -伸烷基二代 -88- 200813057 表5 : T4結構標籤 T4結構 T4A -P(0)(0H)2 T4B -P(0)(0-芳基）（NH-經取代或未經取代的伸烷基-C(0)-0-烷基） T4C -P(〇)(經取代或未經取代的烷基）（〇H) T4D -P(〇)(芳基）（〇-經取代或未經取代的烷基） T4E -Ρ(0)(ΝΗ-經取代或未經取代的伸烷基-C(O)-〇 -院基）2 T4F -P(0)(芳烷基）（OH) 表6 :具有核心結構（Cl)之式III化合物結構的列表 TIA. T2A.T3A.T4A, T1B.T2A.T3A.T4A, T1C.T2A.T3A.T4A, T1D.T2A.T3A.T4A, T1E.T2A.T3A.T4A, T1A.T2B.T3A.T4A, T1B.T2B.T3A.T4A, T1C.T2B.T3A.T4A, TID. T2B.T3A.T4A, T1E.T2B.T3A.T4A, T1A.T2C.T3A.T4A, T1B.T2C.T3A.T4A, TIC. T2C.T3A.T4A, T1D.T2C.T3A.T4A, T1E.T2C.T3A.T4A, T1A.T2D.T3A.T4A, TIB. T2D.T3A.T4A, T1C.T2D.T3A.T4A, T1D.T2D.T3A.T4A, T1E.T2D.T3A.T4A, TIA. T2E.T3A.T4A, T1B.T2E.T3A.T4A, T1C.T2E.T3A.T4A, T1D.T2E.T3A.T4A, TIE. T2E.T3A.T4A, T1A.T2F.T3A.T4A, T1B.T2F.T3A.T4A, T1C.T2F.T3A.T4A, TID. T2F.T3A.T4A, T1E.T2F.T3A.T4A, T1A.T2A.T3B.T4A, T1B.T2A.T3B.T4A, TIC. T2A.T3B.T4A, T1D.T2A.T3B.T4A, T1E.T2A.T3B.T4A, T1A.T2B.T3B.T4A, TIB. T2B.T3B.T4A, T1C.T2B.T3B.T4A, T1D.T2B.T3B.T4A, T1E.T2B.T3B.T4A, T1A.T2C.T3B.T4A, T1B.T2C.T3B.T4A, T1C.T2C.T3B.T4A, T1D.T2C.T3B.T4A, TIE. T2C.T3B.T4A, T1A.T2D.T3B.T4A, T1B.T2D.T3B.T4A, T1C.T2D.T3B.T4A, TID. T2D.T3B.T4A, T1E.T2D.T3B.T4A, T1A.T2E.T3B.T4A, T1B.T2E.T3B.T4A, -89- 200813057 TIC. T2E.T3B.T4A, T1D.T2E.T3B.T4A, T1E.T2E.T3B.T4A, T1A.T2F.T3B.T4A, TIB. T2F.T3B.T4A, T1C.T2F.T3B.T4A, T1D.T2F.T3B.T4A, T1E.T2F.T3B.T4A, TIA. T2A.T3C.T4A, T1B.T2A.T3C.T4A, T1C.T2A.T3C.T4A, T1D.T2A.T3C.T4A, T1E.T2A.T3C.T4A, T1A.T2B.T3C.T4A, T1B.T2B.T3C.T4A, T1C.T2B.T3C.T4A, TID. T2B.T3C.T4A, T1E.T2B.T3C.T4A, T1A.T2C.T3C.T4A, T1B.T2C.T3C.T4A, TIC. T2C.T3C.T4A, T1D.T2C.T3C.T4A, T1E.T2C.T3C.T4A, T1 A.T2D.T3C.T4A, TIB. T2D.T3C.T4A, T1C.T2D.T3C.T4A, T1D.T2D.T3C.T4A, T1E.T2D.T3C.T4A, TIA. T2E.T3C.T4A, T1B.T2E.T3C.T4A, T1C.T2E.T3C.T4A, T1D.T2E.T3C.T4A, TIE. T2E.T3C.T4A, T1A.T2F.T3C.T4A, T1B.T2F.T3C.T4A, T1C.T2F.T3C.T4A, TID. T2F.T3C.T4A, T1E.T2F.T3C.T4A, T1A.T2A.T3D.T4A, T1B.T2A.T3D.T4A, TIC. T2A.T3D.T4A, T1D.T2A.T3D.T4A, T1E.T2A.T3D.T4A, T1A.T2B.T3D.T4A, TIB. T2B.T3D.T4A, T1C.T2B.T3D.T4A, T1D.T2B.T3D.T4A, T1E.T2B.T3D.T4A, ΤΙA.T2C.T3D.T4A, T1B.T2C.T3D.T4A, T1C.T2C.T3D.T4A, T1D.T2C.T3D.T4A, TIE. T2C.T3D.T4A, T1A.T2D.T3D.T4A, T1B.T2D.T3D.T4A, T1CT2D.T3D.T4A, TID. T2D.T3D.T4A, T1E.T2D.T3D.T4A, T1A.T2E.T3D.T4A, T1B.T2E.T3D.T4A, TIC. T2E.T3D.T4A, T1D.T2E.T3D.T4A, T1E.T2E.T3D.T4A, T1A.T2F.T3D.T4A, TIB. T2F.T3D.T4A, T1C.T2F.T3D.T4A, T1D.T2F.T3D.T4A, T1E.T2F.T3D.T4A, Τ1Α.Τ2Α.Τ3Ε.Τ4Α, T1B.T2A.T3E.T4A, T1C.T2A.T3E.T4A, T1D.T2A.T3E.T4A, Τ1Ε.Τ2Α.Τ3Ε.Τ4Α, Τ1Α.Τ2Β.Τ3Ε.Τ4Α, Τ1Β.Τ2Β.Τ3Ε.Τ4Α, T1C.T2B.T3E.T4A, TID. T2B.T3RT4A, Τ1Ε.Τ2Β.Τ3Ε.Τ4Α, T1A.T2C.T3E.T4A, T1B.T2C.T3E.T4A, TIC. T2C.T3E.T4A, T1D.T2C.T3E.T4A, T1E.T2C.T3E.T4A, T1A.T2D.T3E.T4A, TIB. T2D.T3E.T4A, T1C.T2D.T3E.T4A, T1D.T2D.T3E.T4A, T1E.T2D.T3E.T4A, Τ1Α.Τ2Ε.Τ3Ε.Τ4Α, Τ1Β.Τ2Ε.Τ3Ε.Τ4Α, T1C.T2E.T3E.T4A, T1D.T2ET3E.T4A, Τ1Ε.Τ2Ε.Τ3Ε.Τ4Α, T1A.T2F.T3E.T4A, T1B.T2F.T3E.T4A, T1C.T2FT3E.T4A, TID. T2F.T3E.T4A, T1E.T2F.T3E.T4A, T1A.T2A.T3F.T4A, T1B.T2A.T3F.T4A, TIC. T2A.T3F.T4A, T1D.T2AT3F.T4A, T1E.T2A.T3F.T4A, T1A.T2B.T3F.T4A, T1B.T2B.T3F.T4A, T1C.T2B.T3F.T4A, T1D.T2B.T3F.T4A, T1E.T2B.T3F.T4A, T1A.T2C.T3F.T4A, T1B.T2C.T3F.T4A, T1C.T2C.T3F.T4A, T1D.T2C.T3F.T4A, TIE. T2C.T3F.T4A, T1A.T2D.T3F.T4A, T1B.T2D.T3F.T4A, T1C.T2D.T3F.T4A, -90- 200813057 TID. T2D.T3F.T4A, T1E.T2DT3F.T4A, T1A.T2E.T3F.T4A, T1B.T2E.T3F.T4A, TIC. T2E.T3F.T4A, T1D.T2E.T3F.T4A, T1E.T2E.T3F.T4A, T1A.T2F.T3F.T4A, TIB. T2F.T3F.T4A, T1C.T2F.T3F.T4A, T1D.T2F.T3F.T4A, T1E.T2F.T3F.T4A, TIA. T2A.T3G.T4A, T1B.T2A.T3G.T4A, T1C.T2A.T3G.T4A, T1D.T2A.T3G.T4A, TIE. T2A.T3G.T4A, T1A.T2B.T3G.T4A, T1B.T2B.T3G.T4A, T1C.T2B.T3G.T4A, TID. T2B.T3G.T4A, T1E.T2B.T3G.T4A, T1A.T2C.T3G.T4A, T1B.T2C.T3G.T4A, TIC. T2C.T3G.T4A, T1D.T2C.T3G.T4A, T1E.T2C.T3G.T4A, T1A.T2D.T3G.T4A, TIB. T2D.T3G.T4A, T1C.T2D.T3G.T4A, T1D.T2D.T3G.T4A, T1E.T2D.T3G.T4A, TIA. T2E.T3G.T4A, T1B.T2E.T3G.T4A, T1C.T2E.T3G.T4A, T1D.T2E.T3G.T4A, TIE. T2E.T3G.T4A, T1A.T2F.T3G.T4A, T1B.T2F.T3G.T4A, T1C.T2F.T3G.T4A, TID. T2F.T3G.T4A, T1E.T2F.T3G.T4A, T1A.T2A.T3A.T4B, T1B.T2A.T3A.T4B, TIC. T2A.T3A.T4B, T1D.T2A.T3A.T4B, T1E.T2A.T3A.T4B, T1A.T2B.T3A.T4B, TIB. T2B.T3AT4B, T1C.T2B.T3A.T4B, T1D.T2B.T3A.T4B, T1E.T2B.T3A.T4B, T1 A.T2C.T3A.T4B, T1B.T2CT3A.T4B, T1C.T2C.T3A.T4B, T1D.T2C.T3A.T4B, TIE. T2C.T3A.T4B, T1A.T2D.T3A.T4B, T1B.T2D.T3A.T4B, T1C.T2D.T3A.T4B, TID. T2D.T3A.T4B, T1E.T2D.T3A.T4B, Τ1Α.Τ2Ε.Τ3Α.Τ4Β, T1B.T2E.T3A.T4B, TIC. T2E.T3A.T4B, T1D.T2E.T3A.T4B, Τ1Ε.Τ2Ε.Τ3Α.Τ4Β, T1A.T2F.T3A.T4B, TIB. T2F.T3A.T4B, T1C.T2F.T3A.T4B, T1D.T2F.T3A.T4B, T1E.T2F.T3A.T4B, Τ1Α.Τ2Α.Τ3Β.Τ4Β, Τ1Β.Τ2Α.Τ3Β.Τ4Β, T1C.T2A.T3B.T4B, T1D.T2A.T3B.T4B, Τ1Ε.Τ2Α.Τ3Β.Τ4Β, Τ1Α.Τ2ΒΤ3Β.Τ4Β, Τ1Β.Τ2Β.Τ3Β.Τ4Β, T1C.T2B.T3B.T4B, TID. T2B.T3B.T4B, T1E.T2B.T3BT4B, T1A.T2C.T3B.T4B, T1B.T2C.T3B.T4B, TIC. T2C.T3B.T4B, T1D.T2C.T3B.T4B, T1E.T2C.T3B.T4B, T1A.T2D.T3B.T4B, TIB. T2D.T3B.T4B, T1C.T2D.T3B.T4B, T1D.T2D.T3B.T4B, T1E.T2D.T3B.T4B, Τ1Α.Τ2Ε.Τ3Β.Τ4Β, Τ1Β.Τ2Ε.Τ3Β.Τ4Β, T1C.T2E.T3B.T4B, T1D.T2E.T3B.T4B, Τ1Ε.Τ2Ε.Τ3Β.Τ4Β, T1A.T2F.T3B.T4B, T1B.T2F.T3B.T4B, T1CT2F.T3B.T4B, TID. T2F.T3B.T4B, T1E.T2F.T3B.T4B, T1A.T2A.T3C.T4B, T1B.T2A.T3C.T4B, TIC. T2A.T3C.T4B, T1D.T2A.T3C.T4B, T1E.T2A.T3C.T4B, T1A.T2B.T3C.T4B, T1B.T2B.T3C.T4B, T1C.T2B.T3C.T4B, T1D.T2B.T3C.T4B, T1E.T2B.T3C.T4B, T1A.T2C.T3C.T4B, T1B.T2C.T3C.T4B, T1C.T2C.T3C.T4B, T1D.T2C.T3C.T4B, - 91 - 200813057 T1E.T2C.T3C.T4B, T1A.T2D.T3C.T4B, T1B.T2D.T3C.T4B, T1C.T2D.T3C.T4B, TID. T2D.T3C.T4B, T1E.T2D.T3C.T4B, T1A.T2E.T3C.T4B, T1B.T2E.T3C.T4B, TIC. T2E.T3C.T4B, T1D.T2E.T3C.T4B, T1E.T2E.T3C.T4B, T1A.T2F.T3C.T4B, TIB. T2F.T3C.T4B, T1C.T2F.T3C.T4B, T1D.T2F.T3C.T4B, T1E.T2F.T3C.T4B, TIA. T2A.T3D.T4B, T1B.T2A.T3D.T4B, T1C.T2A.T3D.T4B, T1D.T2A.T3D.T4B, TIE. T2A.T3D.T4B, T1A.T2B.T3D.T4B, T1B.T2B.T3D.T4B, T1C.T2B.T3D.T4B, TID. T2B.T3D.T4B, T1E.T2B.T3D.T4B, T1A.T2C.T3D.T4B, T1B.T2C.T3D.T4B, TIC. T2C.T3D.T4B, T1D.T2C.T3D.T4B, T1E.T2C.T3D.T4B, T1A.T2D.T3D.T4B, TIB. T2D.T3D.T4B, T1C.T2D.T3D.T4B, T1D.T2D.T3D.T4B, T1E.T2D.T3D.T4B, T1 A.T2E.T3D.T4B, T1B.T2E.T3D.T4B, T1C.T2E.T3D.T4B, T1D.T2E.T3D.T4B, TIE. T2E.T3D.T4B, T1A.T2F.T3D.T4B, T1B.T2F.T3D.T4B, T1C.T2F.T3D.T4B, TID. T2F.T3D.T4B, T1E.T2F.T3D.T4B, Τ1Α.Τ2Α.Τ3Ε.Τ4Β, Τ1Β.Τ2Α.Τ3Ε.Τ4Β, TIC. T2A.T3E.T4B, T1D.T2A.T3E.T4B, Τ1Ε.Τ2Α.Τ3Ε.Τ4Β, Τ1Α.Τ2Β.Τ3Ε.Τ4Β, Τ1Β.Τ2Β.Τ3Ε.Τ4Β, T1C.T2B.T3E.T4B, T1D.T2B.T3E.T4B, Τ1Ε.Τ2Β.Τ3Ε.Τ4Β, TIA. T2C.T3E.T4B, T1B.T2C.T3E.T4B, T1C.T2C.T3E.T4B, T1D.T2C.T3E.T4B, TIE. T2C.T3E.T4B, T1A.T2D.T3E.T4B, T1B.T2D.T3ET4B, T1C.T2D.T3E.T4B, TID. T2D.T3E.T4B, T1E.T2D.T3E.T4B, Τ1Α.Τ2Ε.Τ3Ε.Τ4Β, Τ1Β.Τ2Ε.Τ3Ε.Τ4Β, TIC. T2E.T3E.T4B, T1D.T2E.T3E.T4B, Τ1Ε.Τ2Ε.Τ3Ε.Τ4Β, T1A.T2F.T3E.T4B, TIB. T2F.T3E.T4B, T1C.T2F.T3E.T4B, T1D.T2F.T3E.T4B, T1E.T2F.T3E.T4B, TIA. T2A.T3F.T4B, T1B.T2A.T3F.T4B, T1C.T2AT3F.T4B, T1D.T2A.T3F.T4B, TIE. T2A.T3F.T4B, T1A.T2B.T3F.T4B, T1B.T2B.T3F.T4B, T1C.T2BT3F.T4B, TID. T2B.T3F.T4B, T1E.T2B.T3F.T4B, T1A.T2CT3F.T4B, T1B.T2C.T3F.T4B, TIC. T2C.T3F.T4B, T1D.T2C.T3F.T4B, T1E.T2C.T3F.T4B, T1A.T2D.T3F.T4B, TIB. T2D.T3F.T4B, T1C.T2D.T3F.T4B, T1D.T2D.T3F.T4B, T1E.T2D.T3F.T4B, TIA. T2E.T3F.T4B, T1B.T2E.T3F.T4B, T1C.T2E.T3F.T4B, T1D.T2E.T3F.T4B, T1ET2E.T3F.T4B, T1A.T2F.T3F.T4B, T1B.T2F.T3F.T4B, T1C.T2F.T3F.T4B, TID. T2F.T3F.T4B, T1E.T2F.T3F.T4B, T1A.T2A.T3G.T4B, T1B.T2A.T3G.T4B, TIC. T2A.T3G.T4B, T1D.T2A.T3G.T4B, T1E.T2A.T3G.T4B, T1A.T2B.T3G.T4B, TIB. T2B.T3G.T4B, T1C.T2B.T3G.T4B, T1D.T2B.T3G.T4B, T1E.T2B.T3G.T4B, -92- 200813057 TIA. T2C.T3G.T4B, T1B.T2C.T3G.T4B, T1C.T2C.T3G.T4B, T1D.T2C.T3G.T4B, T1E.T2C.T3G.T4B, T1A.T2D.T3G.T4B, T1B.T2D.T3G.T4B, T1C.T2D.T3G.T4B, TID. T2D.T3G.T4B, T1E.T2D.T3G.T4B, T1A.T2E.T3G.T4B, T1B.T2E.T3G.T4B, TIC. T2E.T3G.T4B, T1D.T2E.T3G.T4B, T1E.T2E.T3G.T4B, T1A.T2F.T3G.T4B, TIB. T2F.T3G.T4B, T1C.T2F.T3G.T4B, T1D.T2F.T3G.T4B, T1E.T2F.T3G.T4B, TIA. T2A.T3A.T4C, T1B.T2A.T3A.T4C, T1C.T2A.T3A.T4C, T1D.T2A.T3A.T4C, TIE. T2A.T3A.T4C, T1A.T2B.T3A.T4C, T1B.T2B.T3A.T4C, T1G.T2B.T3A.T4C, TID. T2B.T3A.T4C, T1E.T2B.T3A.T4C, T1A.T2C.T3A.T4C, T1BT2C.T3A.T4C, TIC. T2C.T3A.T4C, T1D.T2C.T3A.T4C, T1ET2C.T3A.T4C, T1A.T2D.T3A.T4C, TIB. T2D.T3A.T4C, T1C.T2D.T3A.T4C, T1D.T2D.T3A.T4C, T1E.T2D.T3A.T4C, TIA. T2E.T3A.T4C, T1B.T2E.T3A.T4C, T1C.T2E.T3A.T4C, T1D.T2E.T3A.T4C, TIE. T2E.T3A.T4C, T1A.T2F.T3A.T4C, T1B.T2F.T3A.T4C, T1C.T2RT3A.T4C, TID. T2F.T3A.T4C, T1E.T2F.T3A.T4C, T1A.T2A.T3B.T4C, T1B.T2A.T3B.T4C, TIC. T2A.T3B.T4C, T1D.T2A.T3B.T4C, T1E.T2A.T3B.T4C, T1A.T2B.T3B.T4C, TIB. T2B.T3B.T4C, T1C.T2B.T3B.T4C, T1D.T2B.T3B.T4C, T1E.T2B.T3B.T4C,

TIA. T2C.T3B.T4C, T1B.T2C.T3B.T4C, T1C.T2CT3B.T4C, T1D.T2C.T3B.T4Q TIE^C.TSB^QTIA^D.TSB^C, T1B.T2D.T3B.T4C, T1C.T2D.T3B.T4Q

TID. T2D.T3B.T4C, T1E.T2D.T3B.T4C, T1A.T2E.T3B.T4C, T1B.T2E.T3B.T4Q TIC. T2E.T3B.T4C, T1D.T2E.T3B.T4C, T1E.T2E.T3B.T4C, T1A.T2F.T3B.T4C, TIB. T2F.T3B.T4C, T1C.T2F.T3B.T4C, T1D.T2F.T3B.T4C, T1E.T2F.T3B.T4C, TIA. T2A.T3C.T4C, T1B.T2A.T3C.T4C, T1C.T2A.T3C.T4C, T1D.T2A.T3C.T4C, TIE. T2A.T3C.T4G, T1 A.T2B.T3C.T4C, T1B.T2B.T3C.T4Q T1C.T2B.T3C.T4C, TID. T2B.T3C.T4C, T1E.T2B.T3C.T4C, T1A.T2C.T3C.T4C, T1B.T2C.T3C.T4C, TIC. T2CT3C.T4C, T1D.T2C.T3CT4C, T1E.T2CT3C.T4C, T1A.T2D.T3C.T4C, TIB. T2D.T3C.T4C, T1C.T2D.T3C.T4Q T1D.T2D.T3C.T4C, T1E.T2D.T3C.T4C, T1A.T2E.T3C.T4C, T1B.T2E.T3C.T4C, T1C.T2E.T3C.T4C, T1D.T2E.T3C.T4C,

TIE. T2E.T3C.T4C, T1A.T2F.T3C.T4C, T1B.T2F.T3C.T4C, T1C.T2F.T3C.T4Q TID. T2F.T3C.T4C, T1E.T2F.T3C.T4C, T1A.T2A.T3D.T4C, T1B.T2A.T3D.T4C, TIC. T2A.T3D.T4C, T1D.T2A.T3D.T4C, T1E.T2A.T3D.T4C, T1A.T2B.T3D.T4C, -93- 200813057 T1B.T2B.T3D.T4C, T1CT2B.T3D.T4C, T1D.T2B.T3D.T4C, T1E.T2B.T3D.T4C, TIA. T2C.T3D.T4C, T1B.T2C.T3D.T4C, T1C.T2C.T3D.T4C, T1D.T2C.T3D.T4C, T1E.T2C.T3D.T4C, T1 A.T2D.T3D.T4C, T1B.T2D.T3D.T4C, T1C.T2D.T3D.T4C, TID. T2D.T3D.T4C, T1E.T2D.T3D.T4C, T1A.T2E.T3D.T4C, T1B.T2E.T3D.T4C, T1CT2E.T3D.T4C, T1D.T2E.T3D.T4C, T1E.T2E.T3D.T4C, T1A.T2F.T3D.T4C, TIB. T2F.T3D.T4C, T1C.T2F.T3D.T4C, T1D.T2F.T3D.T4C, T1E.T2F.T3D.T4C, TIA. T2A.T3E.T4C, T1B.T2A.T3E.T4C, T1C.T2A.T3E.T4C, T1D.T2A.T3E.T4C, TIE. T2A.T3E.T4C, T1A.T2B.T3E.T4C, T1B.T2B.T3E.T4C, T1C.T2B.T3E.T4C, TID. T2B.T3E.T4C, T1E.T2B.T3E.T4C, T1A.T2C.T3E.T4C, T1B.T2C.T3E.T4C, TIC. T2C.T3E.T4C, T1D.T2C.T3E.T4C, T1E.T2C.T3E.T4G, T1A.T2D.T3E.T4C,

TIB. T2D.T3E.T4C, T1C.T2D.T3E.T4C, T1D.T2D.T3E.T4C, T1E.T2D.T3E.T4Q TIA. T2E.T3E.T4G, T1B.T2E.T3E.T4C, T1C.T2E.T3E.T4C, T1D.T2E.T3E.T4C, TIE. T2E.T3E.T4C, T1A.T2RT3E.T4C, T1B.T2F.T3E.T4C, T1CT2F.T3E.T4C, TID. T2F.T3E.T4C, T1E.T2F.T3E.T4C, ΤΙA.T2A.T3F.T4C, T1B.T2A.T3F.T4C, TIC. T2A.T3F.T4C, T1D.T2A.T3F.T4C, T1E.T2A.T3F.T4C, T1A.T2B.T3F.T4C, TIB. T2B.T3F.T4C, T1C.T2B.T3F.T4C, T1D.T2B.T3F.T4C, T1E.T2B.T3F.T4C, TIA. T2C.T3F.T4Q T1B.T2C.T3F.T4C, T1C.T2C.T3F.T4C, T1D.T2C.T3F.T4C, TIE. T2C.T3F.T4C, T1A.T2D.T3F.T4Q T1B.T2D.T3F.T4C, T1C.T2D.T3F.T4C, TID. T2D.T3F.T4C, T1E.T2D.T3F.T4C, T1A.T2E.T3F.T4C, T1B.T2E.T3F.T4C, TIC. T2E.T3F.T4C, T1D.T2E.T3F.T4C, T1E.T2E.T3F.T4C, T1A.T2F.T3F.T4C, TIB. T2F.T3F.T4C, T1C.T2F.T3F.T4C, T1D.T2F.T3F.T4C, T1E.T2F.T3F.T4C, TIA. T2A.T3G.T4C, T1B.T2A.T3G.T4C, T1C.T2A.T3G.T4C, T1D.T2A.T3G.T4C,

TIE. T2A.T3G.T4Q T1A.T2B.T3G.T4C, T1B.T2B.T3G.T4C, T1C.T2B.T3G.T4Q TID. T2B.T3G.T4C, T1E.T2B.T3G.T4C, T1A.T2C.T3G.T4C, T1B.T2C.T3G.T4C, TIC. T2C.T3G.T4C, T1D.T2C.T3G.T4C, T1E.T2C.T3G.T4C, T1A.T2D.T3G.T4C, TIB. T2D.T3G.T4Q T1C.T2D.T3G.T4C, T1D.T2D.T3G.T4C, T1E.T2D.T3G.T4C, T1A.T2E.T3G.T4Q T1B.T2E.T3G.T4C, T1C.T2E.T3G.T4C, T1D.T2E.T3G.T4C, TIE. T2E.T3G.T4C, T1A.T2F.T3G.T4Q T1B.T2F.T3G.T4C, T1C.T2F.T3G.T4G, TID. T2F.T3G.T4C, T1E.T2F.T3G.T4C, T1A.T2A.T3A.T4D, T1B.T2A.T3A.T4D, -94- 200813057 TIC. T2A.T3A.T4D, T1D.T2A.T3A.T4D, T1E.T2A.T3A.T4D, T1A.T2B.T3A.T4D, TIB. T2B.T3A.T4D, T1C.T2B.T3A.T4D, T1D.T2B.T3A.T4D, T1E.T2B.T3A.T4D, T1 A.T2C.T3A.T4D, T1B.T2CT3A.T4D, T1CT2C.T3A.T4D, T1D.T2CT3A.T4D, T1E.T2C.T3A.T4D, T1A.T2D.T3A.T4D, T1B.T2D.T3A.T4D, T1C.T2D.T3A.T4D, TID. T2D.T3A.T4D, T1E.T2D.T3A.T4D, T1A.T2E.T3A.T4D, T1B.T2E.T3A.T4D, TIC. T2E.T3A.T4D, T1D.T2E.T3A.T4D, T1E.T2E.T3A.T4D, T1A.T2F.T3A.T4D, TIB. T2F.T3A.T4D, T1C.T2F.T3A.T4D, T1D.T2F.T3A.T4D, T1E.T2F.T3A.T4D, TIA. T2A.T3B.T4D, T1B.T2A.T3B.T4D, T1CT2A.T3B.T4D, T1D.T2A.T3B.T4D, TIE. T2A.T3B.T4D, T1A.T2B.T3B.T4D, T1B.T2B.T3B.T4D, T1C.T2B.T3B.T4D, TID. T2B.T3B.T4D, T1E.T2B.T3B.T4D, T1A.T2C.T3B.T4D, T1B.T2C.T3B.T4D, TIC. T2C.T3B.T4D, T1D.T2CT3B.T4D, T1E.T2C.T3B.T4D, T1A.T2D.T3B.T4D, TIB. T2D.T3B.T4D, T1CT2D.T3B.T4D, T1D.T2D.T3B.T4D, T1E.T2D.T3B.T4D, TIA. T2E.T3B.T4D, T1B.T2E.T3B.T4D, T1C.T2E.T3B.T4D, T1D.T2E.T3B.T4D, TIE. T2E.T3B.T4D, T1A.T2FT3B.T4D, T1B.T2F.T3B.T4D, T1C.T2F.T3B.T4D, TID. T2F.T3B.T4D, T1E.T2F.T3B.T4D, T1A.T2A.T3C.T4D, T1B.T2A.T3C.T4D, TIC. T2A.T3C.T4D, T1D.T2A.T3C.T4D, T1E.T2A.T3C.T4D, T1A.T2B.T3C.T4D, TIB. T2B.T3C.T4D, T1C.T2B.T3C.T4D, T1D.T2B.T3C.T4D, T1E.T2B.T3C.T4D, TIA. T2C.T3C.T4D, T1B.T2C.T3C.T4D, T1C.T2C.T3C.T4D, T1D.T2C.T3C.T4D, TIE. T2C.T3C.T4D, T1A.T2D.T3C.T4D, T1B.T2D.T3C.T4D, T1C.T2D.T3C.T4D, TID. T2D.T3C.T4D, T1E.T2D.T3C.T4D, T1A.T2E.T3C.T4D, T1B.T2E.T3C.T4D, TIC. T2E.T3C.T4D, T1D.T2E.T3C.T4D, T1E.T2E.T3C.T4D, T1A.T2F.T3C.T4D, TIB. T2F.T3C.T4D, T1C.T2F.T3C.T4D, T1D.T2F.T3C.T4D, T1E.T2F.T3C.T4D, TIA. T2A.T3D.T4D, T1B.T2A.T3D.T4D, T1C.T2A.T3D.T4D, T1D.T2A.T3D.T4D, TIE. T2A.T3D.T4D, T1A.T2B.T3D.T4D, T1B.T2B.T3D.T4D, T1C.T2B.T3D.T4D, TID. T2B.T3D.T4D, T1E.T2B.T3D.T4D, T1A.T2C.T3D.T4D, T1B.T2C.T3D.T4D, T1CT2C.T3D.T4D, T1D.T2CT3D.T4D, T1E.T2C.T3D.T4D, T1A.T2D.T3D.T4D, TIB. T2D.T3D.T4D, T1C.T2D.T3D.T4D, T1D.T2D.T3D.T4D, T1E.T2D.T3D.T4D, T1A.T2E.T3D.T4D, T1B.T2E.T3D.T4D, T1C.T2E.T3D.T4D, T1D.T2E.T3D.T4D, TIE. T2E.T3D.T4D, T1A.T2F.T3D.T4D, T1B.T2F.T3D.T4D, T1C.T2F.T3D.T4D, -95- 200813057 TID. T2F.T3D.T4D, T1E.T2F.T3D.T4D, T1A.T2A.T3E.T4D, T1B.T2A.T3E.T4D, TIC. T2A.T3E.T4D, T1D.T2A.T3E.T4D, T1E.T2A.T3E.T4D, T1A.T2B.T3E.T4D, TIB. T2B.T3E.T4D, T1C.T2B.T3E.T4D, T1D.T2B.T3E.T4D, T1E.T2B.T3E.T4D, TIA. T2C.T3E.T4D, T1B.T2C.T3E.T4D, T1C.T2C.T3E.T4D, T1D.T2C.T3E.T4D, TIE. T2C.T3E.T4D, T1A.T2D.T3E.T4D, T1B.T2D.T3E.T4D, T1C.T2D.T3E.T4D, TID. T2D.T3E.T4D, T1E.T2D.T3E.T4D, T1A.T2E.T3E.T4D, T1B.T2E.T3E.T4D, TIC. T2ET3E.T4D, T1D.T2E.T3E.T4D, T1E.T2E.T3E.T4D, T1A.T2F.T3E.T4D, TIB. T2F.T3E.T4D, T1C.T2F.T3E.T4D, T1D.T2F.T3E.T4D, T1E.T2F.T3E.T4D, TIA. T2A.T3F.T4D, T1B.T2A.T3F.T4D, T1CT2A.T3F.T4D, T1D.T2A.T3F.T4D, TIE. T2A.T3F.T4D, T1A.T2B.T3F.T4D, T1B.T2B.T3F.T4D, T1C.T2B.T3F.T4D, TID. T2B.T3F.T4D, T1E.T2B.T3F.T4D, T1A.T2C.T3F.T4D, T1B.T2C.T3F.T4D, TIC. T2C.T3F.T4D, T1D.T2C.T3F.T4D, T1E.T2C.T3F.T4D, T1A.T2D.T3F.T4D, TIB. T2D.T3F.T4D, T1C.T2D.T3F.T4D, T1D.T2D.T3F.T4D, T1E.T2D.T3F.T4D, TIA. T2E.T3F.T4D, T1B.T2E.T3F.T4D, T1C.T2E.T3F.T4D, T1D.T2E.T3F.T4D, TIE. T2E.T3F.T4D, T1A.T2F.T3F.T4D, T1B.T2F.T3F.T4D, T1C.T2F.T3F.T4D, TID. T2F.T3F.T4D, T1E.T2F.T3F.T4D, T1A.T2A.T3G.T4D, T1B.T2A.T3G.T4D, TIC. T2A.T3G.T4D, T1D.T2A.T3G.T4D, T1E.T2A.T3G.T4D, T1A.T2B.T3G.T4D, TIB. T2B.T3G.T4D, T1C.T2B.T3G.T4D, T1D.T2B.T3G.T4D, T1E.T2B.T3G.T4D, TIA. T2C.T3G.T4D, T1B.T2C.T3G.T4D, T1C.T2C.T3G.T4D, T1D.T2C.T3G.T4D, TIE. T2C.T3G.T4D, T1A.T2D.T3G.T4D, T1B.T2D.T3G.T4D, T1C.T2D.T3G.T4D, TID. T2D.T3G.T4D, T1E.T2D.T3G.T4D, T1A.T2E.T3G.T4D, T1B.T2E.T3G.T4D, TIC. T2E.T3G.T4D, T1D.T2E.T3G.T4D, T1E.T2E.T3G.T4D, T1A.T2F.T3G.T4D, TIB. T2F.T3G.T4D, T1C.T2F.T3G.T4D, T1D.T2F.T3G.T4D, T1E.T2F.T3G.T4D, TIA. T2A.T3A.T4E, T1B.T2A.T3A.T4E, T1C.T2A.T3A.T4E, T1D.T2A.T3A.T4E, TIE. T2A.T3A.T4E, T1A.T2B.T3A.T4E, T1B.T2B.T3A.T4E, T1C.T2B.T3A.T4E, TID. T2B.T3A.T4E, T1E.T2B.T3A.T4E, T1A.T2C.T3A.T4E, T1B.T2C.T3A.T4E, TIC. T2C.T3A.T4E, T1D.T2C.T3A.T4E, T1E.T2C.T3A.T4E, T1A.T2D.T3A.T4E, TIB. T2DT3A.T4E, T1C.T2D.T3A.T4E, T1D.T2D.T3A.T4E, T1E.T2D.T3A.T4E, -96 - 200813057 TIA. T2E.T3A.T4E, T1B.T2E.T3A.T4E, T1C.T2E.T3A.T4E, T1D.T2E.T3A.T4E, T1E.T2E.T3A.T4E, T1A.T2F.T3A.T4E, T1B.T2F.T3A.T4E, T1C.T2F.T3A.T4E, TID. T2F.T3A.T4E, T1E.T2F.T3A.T4E, T1A.T2A.T3B.T4E, T1B.T2A.T3B.T4E, TIC. T2A.T3B.T4E, T1D.T2A.T3B.T4E, T1E.T2A.T3B.T4E, T1A.T2B.T3B.T4E, TIB. T2B.T3B.T4E, T1C.T2B.T3B.T4E, T1D.T2B.T3B.T4E, T1E.T2B.T3B.T4E, T1 A.T2C.T3B.T4E, T1B.T2C.T3B.T4E, T1C.T2C.T3B.T4E, T1D.T2C.T3B.T4E, TIE. T2C.T3B.T4E, T1A.T2D.T3B.T4E, T1B.T2D.T3B.T4E, T1C.T2D.T3B.T4E, TID. T2D.T3B.T4E, T1E.T2D.T3B.T4E, Τ1Α.Τ2Ε.Τ3Β.Τ4Ε, Τ1Β.Τ2Ε.Τ3Β.Τ4Ε, TIC. T2E.T3B.T4E, T1D.T2E.T3B.T4E, Τ1Ε.Τ2Ε.Τ3Β.Τ4Ε, T1A.T2F.T3B.T4E, TIB. T2F.T3B.T4E, T1C.T2F.T3B.T4E, T1D.T2F.T3B.T4E, T1E.T2F.T3B.T4E, TIA. T2A.T3C.T4E, T1B.T2A.T3C.T4E, T1C.T2A.T3C.T4E, T1D.T2A.T3C.T4E, TIE. T2A.T3C.T4E, T1A.T2B.T3C.T4E, T1B.T2B.T3C.T4E, T1C.T2B.T3C.T4E, TID. T2B.T3C.T4E, T1E.T2B.T3C.T4E, T1A.T2C.T3C.T4E, T1B.T2C.T3C.T4E, TIC. T2C.T3C.T4E, T1D.T2C.T3C.T4E, T1E.T2C.T3C.T4E, T1A.T2D.T3C.T4E, TIB. T2D.T3C.T4E, T1C.T2D.T3C.T4E, T1D.T2D.T3C.T4E, T1E.T2D.T3C.T4E, TIA. T2E.T3C.T4E, T1B.T2E.T3C.T4E, T1C.T2E.T3C.T4E, T1D.T2E.T3C.T4E, TIE. T2E.T3C.T4E, T1A.T2F.T3C.T4E, T1B.T2F.T3C.T4E, T1C.T2F.T3C.T4E, TID. T2F.T3C.T4E, T1E.T2F.T3C.T4E, T1A.T2A.T3D.T4E, T1B.T2A.T3D.T4E, TIC. T2A.T3D.T4E, T1D.T2A.T3D.T4E, T1E.T2A.T3D.T4E, T1A.T2B.T3D.T4E, TIB. T2B.T3D.T4E, T1C.T2B.T3D.T4E, T1D.T2B.T3D.T4E, T1E.T2B.T3D.T4E, TIA. T2C.T3D.T4E, T1B.T2C.T3D.T4E, T1C.T2C.T3D.T4E, T1D.T2G.T3D.T4E, TIE. T2C.T3D.T4E, T1A.T2D.T3D.T4E, T1B.T2D.T3D.T4E, T1C.T2D.T3D.T4E, TID. T2D.T3D.T4E, T1E.T2D.T3D.T4E, T1A.T2E.T3D.T4E, T1B.T2E.T3D.T4E, TIC. T2E.T3D.T4E, T1D.T2E.T3D.T4E, T1E.T2E.T3D.T4E, T1A.T2F.T3D.T4E, TIB. T2F.T3D.T4E, T1C.T2F.T3D.T4E, T1D.T2F.T3D.T4E, T1E.T2F.T3D.T4E, Τ1Α.Τ2Α.Τ3Ε.Τ4Ε, Τ1Β.Τ2Α.Τ3Ε.Τ4Ε, T1C.T2A.T3E.T4E, T1D.T2A.T3E.T4E, Τ1Ε.Τ2Α.Τ3Ε.Τ4Ε, Τ1Α.Τ2Β.Τ3Ε.Τ4Ε, Τ1Β.Τ2Β.Τ3Ε.Τ4Ε, T1C.T2B.T3E.T4E, TID. T2B.T3E.T4E, Τ1Ε.Τ2Β.Τ3Ε.Τ4Ε, T1A.T2C.T3E.T4E, T1B.T2C.T3E.T4E, -97- 200813057 TIC. T2C.T3E.T4E, T1D.T2C.T3E.T4E, T1E.T2C.T3E.T4E, T1A.T2D.T3E.T4E, TIB. T2D.T3E.T4E, T1C.T2D.T3E.T4E, T1D.T2D.T3E.T4E, T1E.T2D.T3E.T4E, TIA. T2E.T3E.T4E, T1B.T2E.T3E.T4E, T1C.T2E.T3E.T4E, T1D.T2E.T3E.T4E, T1E.T2E.T3E.T4E, T1A.T2F.T3E.T4E, T1B.T2F.T3E.T4E, T1C.T2F.T3E.T4E, TID. T2F.T3E.T4E, T1E.T2F.T3E.T4E, T1A.T2A.T3F.T4E, T1B.T2A.T3F.T4E, TIC. T2A.T3F.T4E, T1D.T2A.T3F.T4E, T1E.T2A.T3F.T4E, T1A.T2B.T3F.T4E, TIB. 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T2E.T3D.T4F, T1A.T2F.T3D.T4F, T1B.T2F.T3D.T4F, T1C.T2F.T3D.T4F, TID. T2F.T3D.T4F, T1E.T2F.T3D.T4F, T1A.T2A.T3E.T4F, T1B.T2A.T3E.T4F, T1CT2A.T3E.T4F, T1D.T2A.T3E.T4F, T1E.T2A.T3E.T4F, T1A.T2B.T3E.T4F, TIB. T2B.T3E.T4F, T1C.T2B.T3E.T4F, T1D.T2B.T3E.T4F, T1E.T2B.T3E.T4F, TIA. T2C.T3E.T4F, T1B.T2C.T3E.T4F, T1C.T2C.T3E.T4F, T1D.T2C.T3E.T4F, TIE. T2C.T3E.T4F, T1A.T2D.T3E.T4F, T1B.T2D.T3E.T4F, T1C.T2D.T3E.T4F, T1D.T2D.T3E.T4F, T1E.T2D.T3E.T4F, T1A.T2E.T3E.T4F, T1B.T2E.T3E.T4F, TIC. T2E.T3E.T4F, T1D.T2E.T3E.T4F, T1E.T2E.T3E.T4F, T1A.T2F.T3E.T4F, TIB. T2F.T3E.T4F, T1C.T2F.T3E.T4F, T1D.T2F.T3E.T4F, T1E.T2F.T3E.T4F, -99- 200813057 TIA. T2A.T3F.T4F, T1B.T2A.T3F.T4F, T1C.T2A.T3F.T4F, T1D.T2A.T3F.T4F, T1E.T2A.T3F.T4F, T1A.T2B.T3F.T4F, T1B.T2B.T3F.T4F, T1C.T2B.T3F.T4F, TID. T2B.T3F.T4F, T1E.T2B.T3F.T4F, T1A.T2CT3F.T4F, T1B.T2C.T3F.T4F, TIC. T2C.T3F.T4F, T1D.T2C.T3F.T4F, T1E.T2CT3F.T4F, T1A.T2D.T3F.T4F, TIB. T2D.T3F.T4F, T1C.T2D.T3F.T4F, T1D.T2D.T3F.T4F, T1E.T2D.T3F.T4F, TIA. T2E.T3F.T4F, T1B.T2E.T3F.T4F, T1C.T2E.T3F.T4F, T1D.T2E.T3F.T4F, TIE. T2E.T3F.T4F, T1A.T2F.T3F.T4F, T1B.T2F.T3F.T4F, T1C.T2F.T3F.T4F, TID. T2F.T3F.T4F, T1E.T2F.T3F.T4F, T1A.T2A.T3G.T4F, T1B.T2A.T3G.T4F, TIC. T2A.T3G.T4F, T1D.T2A.T3G.T4F, T1E.T2A.T3G.T4F, T1A.T2B.T3G.T4F, TIB. T2B.T3G.T4F, T1C.T2B.T3G.T4F, T1D.T2B.T3G.T4F, T1E.T2B.T3G.T4F, TlA.T2C.13G.i4l·, l ib. r2C.13G.r4F, T1C.T2C.T3G.T4F, T1D.T2C.T3G.T4F, TIE. T2C.T3G.T4F, T1A.T2D.T3G.T4F, T1B.T2D.T3G.T4F, T1C.T2D.T3G.T4F, TID. T2D.T3G.T4F, T1E.T2D.T3G.T4F, T1A.T2E.T3G.T4F, T1B.T2E.T3G.T4F, TIC. T2E.T3G.T4F, T1D.T2E.T3G.T4F, T1E.T2E.T3G.T4F, T1A.T2F.T3G.T4F, TIB. T2F.T3G.T4F, T1C.T2F.T3G.T4F, T1D.T2F.T3G.T4F, T1E.T2F.T3G.T4F, TIA. T2A.T3A.T4G, T1B.T2A.T3A.T4G, T1CT2A.T3A.T4G, T1D.T2A.T3A.T4G, TIE. T2A.T3A.T4G, T1 A.T2B.T3A.T4G, T1B.T2B.T3A.T4G, T1C.T2B.T3A.T4G, TID. T2B.T3A.T4G, T1E.T2B.T3A.T4G, T1A.T2C.T3A.T4G, T1B.T2C.T3A.T4G, TIC. T2C.T3A.T4G, T1D.T2C.T3A.T4G, T1E.T2C.T3A.T4G, T1A.T2D.T3A.T4G, TIB. T2D.T3A.T4G, T1C.T2D.T3A.T4G, T1D.T2D.T3A.T4G, T1E.T2D.T3A.T4G, TIA. T2E.T3A.T4G, T1B.T2E.T3A.T4G, T1CT2E.T3A.T4G, T1D.T2E.T3A.T4G, TIE. T2E.T3A.T4G, T1A.T2F.T3A.T4G, T1B.T2F.T3A.T4G, T1C.T2F.T3A.T4G, TID. T2F.T3A.T4G, T1E.T2RT3A.T4G, T1A.T2A.T3B.T4G, T1B.T2A.T3B.T4G, TIC. T2A.T3B.T4G, T1D.T2A.T3B.T4G, T1E.T2A.T3B.T4G, T1A.T2B.T3B.T4G, TIB. T2B.T3B.T4G, T1C.T2B.T3B.T4G, T1D.T2B.T3B.T4G, T1E.T2B.T3B.T4G, T1A.T2C.T3B.T4G, T1B.T2C.T3B.T4G, T1C.T2C.T3B.T4G, T1D.T2C.T3B.T4G, TIE. T2C.T3B.T4G, T1A.T2D.T3B.T4G, T1B.T2D.T3B.T4G, T1C.T2D.T3B.T4G, TID. T2D.T3B.T4G, T1E.T2D.T3B.T4G, T1A.T2E.T3B.T4G, T1B.T2E.T3B.T4G, -100- 200813057 TIC. T2E.T3B.T4G, T1D.T2E.T3B.T4G, T1E.T2E.T3B.T4G, T1A.T2F.T3B.T4G, TIB. T2F.T3B.T4G, T1C.T2F.T3B.T4G, T1D.T2F.T3B.T4G, T1E.T2F.T3B.T4G, TIA. T2A.T3C.T4G, T1B.T2A.T3C.T4G, T1C.T2A.T3C.T4G, T1D.T2A.T3C.T4G, T1E.T2A.T3C.T4G, T1A.T2B.T3C.T4G, T1B.T2B.T3C.T4G, T1C.T2B.T3C.T4G, TID. T2B.T3C.T4G, T1E.T2B.T3C.T4G, T1A.T2C.T3C.T4G, T1B.T2C.T3C.T4G, TIC. T2C.T3C.T4G, T1D.T2C.T3C.T4G, T1E.T2C.T3C.T4G, T1A.T2D.T3C.T4G, TIB. T2D.T3C.T4G, T1C.T2D.T3C.T4G, T1D.T2D.T3C.T4G, T1E.T2D.T3C.T4G, TIA. T2E.T3C.T4G, T1B.T2E.T3C.T4G, T1C.T2E.T3C.T4G, T1D.T2E.T3C.T4G, TIE. T2E.T3C.T4G, T1A.T2F.T3C.T4G, T1B.T2F.T3C.T4G, T1C.T2F.T3C.T4G, TID. T2RT3C.T4G, T1E.T2F.T3C.T4G, T1A.T2A.T3D.T4G, T1B.T2A.T3D.T4G, TIC. T2A.T3D.T4G, T1D.T2A.T3D.T4G, T1E.T2A.T3D.T4G, T1A.T2B.T3D.T4G, TIB. T2B.T3D.T4G, T1C.T2B.T3D.T4G, T1D.T2B.T3D.T4G, T1E.T2B.T3D.T4G, TIA. T2C.T3D.T4G, T1B.T2C.T3D.T4G, T1C.T2C.T3D.T4G, T1D.T2C.T3D.T4G, TIE. T2C.T3D.T4G, T1A.T2D.T3D.T4G, T1B.T2D.T3D.T4G, T1C.T2D.T3D.T4G, TID. T2D.T3D.T4G, T1E.T2D.T3D.T4G, T1A.T2E.T3D.T4G, T1B.T2E.T3D.T4G, TIC. T2E.T3D.T4G, T1D.T2E.T3D.T4G, T1E.T2E.T3D.T4G, T1A.T2F.T3D.T4G, TIB. T2F.T3D.T4G, T1C.T2F.T3D.T4G, T1D.T2F.T3D.T4G, T1E.T2F.T3D.T4G, TIA. T2A.T3E.T4G, T1B.T2A.T3E.T4G, T1C.T2A.T3E.T4G, T1D.T2A.T3E.T4G, TIE. T2A.T3E.T4G, T1A.T2B.T3E.T4G, T1B.T2B.T3E.T4G, T1C.T2B.T3E.T4G, TID. T2B.T3E.T4G, T1E.T2B.T3E.T4G, T1 A.T2C.T3E.T4G, T1B.T2C.T3E.T4G, TIC. T2C.T3E.T4G, T1D.T2C.T3E.T4G, T1E.T2C.T3E.T4G, ΤΙA.T2D.T3E.T4G, TIB. T2D.T3E.T4G, T1C.T2D.T3E.T4G, T1D.T2D.T3E.T4G, T1E.T2D.T3E.T4G, TIA. T2E.T3E.T4G, T1B.T2E.T3E.T4G, T1C.T2E.T3E.T4G, T1D.T2E.T3E.T4G, TIE. T2E.T3E.T4G, T1A.T2F.T3E.T4G, T1B.T2F.T3E.T4G, T1C.T2F.T3E.T4G, TID. T2F.T3E.T4G, T1E.T2F.T3E.T4G, T1A.T2A.T3F.T4G, T1B.T2A.T3F.T4G, TIC. T2A.T3F.T4G, T1D.T2A.T3F.T4G, T1E.T2A.T3F.T4G, T1A.T2B.T3F.T4G, TIB. T2B.T3F.T4G, T1C.T2B.T3F.T4G, T1D.T2B.T3F.T4G, T1E.T2B.T3FT4G, T1A.T2C.T3F.T4G, T1B.T2C.T3F.T4G, T1C.T2C.T3F.T4G, T1D.T2G.T3F.T4G； TIE. T2CT3F.T4G, T1A.T2D.T3F.T4G, T1B.T2D.T3F.T4G, T1CT2D.T3F.T4G, -101 - 200813057 TID. T2D.T3F.T4G, T1E.T2D.T3RT4G, T1A.T2E.T3F.T4G, T1B.T2E.T3F.T4G, TIC. T2E.T3F.T4G, T1D.T2E.T3F.T4G, T1E.T2E.T3F.T4G, T1A.T2F.T3F.T4G, TIB. T2F.T3F.T4G, T1C.T2F.T3F.T4G, T1D.T2F.T3F.T4G, T1E.T2F.T3F.T4G, TIA. T2A.T3G.T4G, T1B.T2A.T3G.T4G, T1C.T2A.T3G.T4G, T1D.T2A.T3G.T4G, TIE. T2A.T3G.T4G, T1A.T2B.T3G.T4G, T1B.T2B.T3G.T4G, T1C.T2B.T3G.T4G, TID. T2B.T3G.T4G, T1E.T2B.T3G.T4G, T1A.T2C.T3G.T4G, T1B.T2C.T3G.T4G, TIC. T2C.T3G.T4G, T1D.T2C.T3G.T4G, T1E.T2C.T3G.T4G, T1A.T2D.T3G.T4G, TIB. T2D.T3G.T4G, T1C.T2D.T3G.T4G, T1D.T2D.T3G.T4G, T1E.T2D.T3G.T4G, T1 A.T2E.T3G.T4G, T1B.T2E.T3G.T4G, T1C.T2E.T3G.T4G, T1D.T2E.T3G.T4G, TIE. T2E.T3G.T4G, ΤΙ A.T2F.T3G.T4G, T1B.T2F.T3G.T4G, T1C.T2F.T3G.T4G, TID. T2F.T3G.T4G,T1E.T2F.T3G.T4G. 式I化合物的磷酸酯體系在另一體系中，本發明之化合物可具有表1.1所示的結構之一^，其中，Μ不院基、經取代的院基、雜院基、經取代的雜烷基、烯基、經取代的烯基、芳基、經取代的芳基、芳烷基、經取代的芳烷基、雜環基、經取代的雜環基、雜環基烷基、或經取代的雜環基烷基；且Ζ示鹵基、烷基、鹵烷基或烷氧基。

Pd1及Pd2各自獨立選自表20.1至20.37所示的種類。表20.1至20.3 7所使用的變數（例如，W3、R1、等等）僅適用於表20.1 -20.3 7，除非另有說明。其他的磷酸酯基團係揭示於美國專利公開案號2004 / 1 00960，其整體倂入本文爲參考。表2 0.1至20.37所使用的變數具有下列定義： R1獨立示Η或具有1至18個碳原子的烷基； -102- 200813057 R2獨立示Η、R1、R3或r4，其中各R4係獨立經〇至 3個R3基團所取代，或是同一碳上的二個R2基團一起形成3至8個碳的環且該環可經〇至3個R3基團所取代； R3示R3a、R3b、R3。或R3d，若R3係鍵結至雜原子上時，則R3係示R3e或R3d ; 113&示 F、Cl、Br、I、_CN、N3 或··Ν〇2; R3b 示 Υ1 ; R3c 示-Rx、-N(RX)(RX)、_SRX、_S(0)Rx、_S(0)2Rx、_ S(0)(0RX)、- S(0)2(〇Rx)、-〇c(Yi)Rx、-OC(YA)〇Rx、 OC(Y1)(N(Rx)(Rx)) . -SCCY1)!?/、-SqY’ORX、-SC(Yi) (N(RX)(RX))、-NiRqcCY1)!^、-NiRqC^YbORX、或-N(rx) R4示具有1至18個碳原子的烷基、具有2至18個艘原子的烯基、或是具有2至18個碳原子的炔基； R5示R4，其中各R4係經〇至3個R3基團所取代； R5a獨立示Cl-c18伸烷基、c2_Cl8伸烯基、或c2、Ci 伸炔基，g亥伸烷基、伸烯基及伸炔基中的任一者係經〇至 3個R3基團所取代； W3 示 W4 或 W5 ; W 不 R5、_c(y1)(r5)、 c(Yl)w5、_s〇2r5 或 8〇2%5 > W不碳環或雜環，其中W5係獨立經〇至3個R2 團所取代；之 -103- 200813057 W6示獨立經1、2或3個A3基團所取代的W3 ; M2 示 0、1 或 2 ; M12a 示 1、 2、 3、 4、 5、 6、 7、 8、 9、 10、 11 或 12 M12b 示 0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11 或 12 ；

Mia、Mlc及Mid獨立示0或1;且 M12c 示 0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11 或 12 °

-104- 200813057

- 105- 200813057

-106 200813057 表 20·2

-107- 200813057 表 20·3 0¾ ch3

〇 18 -108- 0¾ 200813057 表 20.4

20 °

CtL

〇 0¾ 21

22 〇 -109- 200813057

〇 -110 29 200813057

-111 - 200813057 表 20·7

-112- 200813057 表 20.8

200813057 表 20.9

H 〇 C；Q I 1 H 50 ° 、R4

N H I 1

Η O 54 I 1 H 55 °

H 〇

57

I I Η O 56 -114- 200813057 表 20.1 0

Η58 °

I I Η60 ° -115 200813057

-116- 200813057

-117- 200813057 表 20.1 3

H3c、 Η 79 Η 78 〇 -118- 200813057 m 20.14

119- 200813057 83 W3

表 20· 1 5 W3

I I H 〇 R5 H 〇 87 R5

H89 〇 w3

I I H 〇 84 W3 I i

I II H 〇 86 R5 H 88 〇 R5

Η O 90 -120- 200813057

- 121 - 200813057 表 20.1 7

103

丨3 II R3 〇 100

ι3 I R3 Ο 102

104

〇106

〇

105 -122- 200813057 表 20.18

ι3 I R3 Ο 107

L I

-123- 200813057 表 20.19 CH,

117 R3 116 ° -124- 0¾ 200813057 表 20.20 0¾ 118 ,〇\ /CH3 119 〇 Ct% Ο% ch3 120 - 125- 200813057 表 20.21 w3

Ν'

τ^4

125

127 200813057 表 20.22 取、 200813057 表 20.23 W3

134 R5 W3

133

、w3 136 R5 夂^T。 R3 O 137 R5 R5 、R4 138 139 -128 200813057 表 20.24

140

141

R1

、W3

145 144 R1 R1

R3 O

146

N^Y〇\ 丨3 l R3 O 147 R1 129- 200813057 表 20.25

148 149

154 zRl Ο 157 R5 Ο 155 、/Η 158 -130 200813057 表 20.26

160 161 162

163 164 165

166

168

169 170 171 200813057 表 20.27 〇

Ο

173 172

〇

175

177 176 〇

178 179 -132- 200813057

-133- 185 200813057 表 20.29

186 187 〇、R4

R1 〇 188 189

190 〇

CH3 191 〇

-134 200813057

-135- 199 200813057 表 20·3 1 〇

200

203

204 205

-136- 206 200813057 表 20.32

208

OOQ

210

212

〇

-137- 213 200813057 表 20.33 〇

214

215

Ο

R1 216 217

218

〇

221 -138- 220 200813057 表 20.34

224 〇

〇

-139- 200813057 表 20.35

Rla

Rla 、R4 ^R1 Η 234 H 235 〇 -140- 200813057 表 20.36

〇 237 R3 Ο 238 R3 Ο 239

241 240

242 243 -141 - 200813057 表 20.37

在下文的體系中，「Sc」一詞係指表1 142 200813057 在式I化合物之另一^體系中’ Sc不式A，Pd1不-NH-CH(CH3)-C(0)-0-CH2CH2CH2CH3 ； Pd2 示-nh-ch(ch3)-c(o)-o-ch2ch2ch2ch3。在式I化合物之另一體系中，Sc示式A; Pd1示-NH-CH(CH3)-C(0)-0-CH2CH3 ; Pd2 示-NH-CH(CH3)-C(0)-0-CH2CH2CH2CH3。在式I化合物之另一^體系中’ Sc不式A，Pd1不-NH_ CH(苄基）-C(0)-0-CH2CH3 ; Pd2 示-NH-CH(苄基）-C(0)-0-CH2CH3。在式I化合物之另一體系中，Sc示式A ; Pd1示-N Η-CH(苄基）-C(0)-0-CH2CH2CH2CH3; Pd2 示-NH-CH(苄基）-C(0)-0-CH2CH2CH2CH3。在式I化合物之另一體系中，Sc示式A ; Pd1示-NΗ-CH(苄基）-C(0)-0-CH2CH3 ; Pd2 示-NH-CH(苄基）-C(0)-0-CH2CH2CH2CH3。在式I化合物之另一體系中，Sc示式A; Pd1示- O-CH2-0-C(0)-0-CH(CH3)2 ; Pd2 示冬CH2-0-C(0)-0- ch(ch3)2。在式I化合物之另一體系中，Sc示式A; Pd1示- Ο-CH2-0-C(0)-0-CH2CH3 ； Pd2 示-o-ch2-o-c(o)-o-ch2ch3 o 在式I化合物之另一體系中，Sc示式A; Pd1示-O-CH2-0-C(0)-C(CH3)3 ; Pd2 示-0-CH2-0-C(0)-C(CH3)3。在式I化合物之一體系中，Sc示式B; Pd1示- O-Ph; -143- 200813057

Pd2 示-nh-ch(ch3)-c(o)-o-ch2ch3。在式I化合物之另一體系中，Sc示式B; Pd1示- O-Ph ;Pd2 示-nh-ch(ch3)-c(o)-o-ch2ch2ch2ch3。在式I化合物之另一體系中，Sc示式B ; Pd1示-O-Ph ;Pd2 示-NH-CH(苄基）-C(0)-0-CH2CH3。在式I化合物之另一體系中，Sc示式B; Pd1示-O-Ph ;Pd2 示-NH-CH(苄基）-C(0)-0-CH2CH2CH2CH3。在式I化合物之另一體系中，Sc示式B; Pd1示-NH-CH(CH3)-C(0)-0-CH2CH3 ; Pd2 示-NH-CH(CH3)-C(0)-0-CH2CH3。在式I化合物之另一體系中，Sc示式B; Pd1示-NH-CH(CH3)-C(0)-0-CH2CH2CH2CH3 ； Pd2 示-nh-ch(ch3)- c(o)-o-ch2ch2ch2ch3。在式I化合物之另一體系中，Sc示式B; Pd1示-N Η-CH(CH3)_C(0)-0-CH2CH3 ; Pd2 示-NH-CH(CH3)-C(0)-0-CH2CH2CH2CH3。在式I化合物之另一'體系中’ ScTfK式B; Pdijpc-NH-CH(苄基）-C(0)-0-CH2CH3 ; Pd2 示-NH-CH(苄基）-C(0)-0-CH2CH3。在式I化合物之另一體系中，Sc示式B ; Pd1示-NH-CH(苄基）-C(0)-0_CH2CH2CH2CH3 ; Pd2 示-NH-CH(苄基）-C(0)-0-CH2CH2CH2CH3。在式I化合物之另一體系中，Sc不式B; Pd1示- NH-CH(苄基）-C(0)-0-CH2CH3 ; Pd2 示-NH-CH(苄基）-C(0)-0- - 144- 200813057 CH2CH2CH2CH3。在式 I化合物之另一體系中，Sc示式B; Pd1示- O- ch2,o-c(o)_o_ch(ch3)2 ； Pd2 示-o-ch2-o-c(o)-o- ch(ch3)2。在式I化合物之另一體系中，Sc示式B; Pd1示- O-CH2-0-C(0)-0-CH2CH3 ; Pd2 示-o-ch2-o-c(o)-o-ch2ch3 ο 在式I化合物之另一體系中，Sc示式BiPd1示- Ο-CH2-0-C(0)-C(CH3)3 ; Pd2 示-o-ch2-o-c(o)-c(ch3)3。在式I化合物之一體系中，Sc示式C; Pd1示- O-Ph;

Pd2 示-nh-ch(ch3)-c(o)-o-ch2ch3。在式I化合物之另一體系中，Sc示式C; Pd1示-O-Ph ;Pd2 示-nh-ch(ch3)_c(o)-o-ch2ch2ch2ch3。在式I化合物之另一體系中，Sc示式C; Pd1示-O-Ph ;Pd2 示-NH-CH(苄基）-C(0)-0-CH2CH3。在式I化合物之另一體系中，Sc示式C; Pd1示-O-Ph ;Pd2 示- NH-CH(苄基）-C(0)-0-CH2CH2CH2CH3。在式I化合物之另一體系中，Sc示式C; Pd1示-NH-CH(CH3)-C(0)-0-CH2CH3 ； Pd2 示-N Η - C Η (C Η 3) - C ( Ο) - Ο-CH2CH3。在式I化合物之另一體系中，Sc示式C; Pd1示-NH-CH(CH3)-C(0)-0-CH2CH2CH2CH3 ； Pd2 示-nh-ch(ch3)-c(o)-o_ch2ch2ch2ch3。在式I化合物之另一體系中，Sc示式C; Pd1示-NH- - 145- 200813057 ch(ch3)-c(o)-0-CH2CH3 ; Pd2 示-nh-ch(ch3)-c(o)-o-ch2ch2ch2ch3。在式I化合物之另一體系中，Sc示式C ; Pd1示-NH-CH(苄基）-C(0)-0-CH2CH3 ; Pd2 示-NH-CH(苄基）-C(0)-0-CH2CH3。在式I化合物之另一體系中，Sc示式C; Pd1示-NH-CH(苄基）-C(0)-0-CH2CH2CH2CH3; Pd2 示-NH-CH(苄基）-C(0)-0-CH2CH2CH2CH3 〇在式I化合物之另一體系中，Sc示式C; Pd1示-NH-CH(苄基）-C(0)-0-CH2CH3 ; Pd2 示-NH-CH(苄基）-C(0)-0-CH2CH2CH2CH3。在式I化合物之另一體系中，Sc示式CiPd1示-0-CH2-0-C(0)-0-CH(CH3)2 ； Pd2 示-o-ch2-o-c(o)-o- ch(ch3)2。在式I化合物之另一體系中，Sc示式CiPd1示- ο-CH2-0-C(0)-0-CH2CH3 ； Pd2 示-o-ch2-o-c(o)-o-ch2ch3 ο 在式I化合物之另一體系中，Sc示式C ; Pd1示-ο-CH2-0-C(0)-C(CH3)3 ; Pd2 示-o-ch2-o-c(o)-c(ch3)3。在式I化合物之一體系中，Sc示式D; Pd1示- O-Ph; Pd2 示-NH-CH(CH3)-C(0)-0-CH2CH3。在式I化合物之另一體系中，Sc示式D; Pd1示- O-Ph ;Pd2 示-nh-ch(ch3)-c(o)-o-ch2ch2ch2ch3。在式I化合物之另一體系中，Sc示式D; Pd1示- O-Ph -146- 200813057 ;Pd2 示-NH-CH(苄基）-C(0)-0-CH2CH3。在式I化合物之另一體系中，Sc示式D; Pd1示-O-Ph ;Pd2 示-NH-CH(苄基）-C(0)-0-CH2CH2CH2CH3。在式I化合物之另一體系中，Sc示式D ; Pd1示-ΝΗ-CH(CH3)-C(0)-0-CH2CH3 ； Pd2 示-NH-CH(CH3)-C(0)-0-CH2CH3。在式I化合物之另一體系中，Sc示式D ; Pd1示-NH-CH(CH3)-C(0)-0-CH2CH2CH2CH3 ； Pd2 示-nh-ch(ch3)-c(o)-o-ch2ch2ch2ch3。在式I化合物之另一體系中，Sc示式D ; Pd1示-NH-CH(CH3)-C(0)-0-CH2CH3 ; Pd2 示-NH-CH(CH3)-C(0)-0-CH2CH2CH2CH3。在式I化合物之另一體系中，Sc示式D; Pd1示-NH-CH(苄基）-C(0)-0-CH2CH3 ; Pd2 示-NH-CH(苄基）-C(0)-0-CH2CH3。在式I化合物之另一體系中，Sc示式D; Pd1示-NH-CH(苄基）-C(0)-0-CH2CH2CH2CH3 ; Pd2 示-NH-CH(苄基）-C(0)-0-CH2CH2CH2CH3。在式I化合物之另一體系中，Sc示式D; Pd1示-NH-CH(苄基）-C(0)-0-CH2CH3 ; Pd2 示-NH-CH(苄基）-C(0)-0-CH2CH2CH2CH3。在式I化合物之另一體系中，Sc示式DiPd1示- Ο-CH2-〇-C(0)-0-CH(CH3)2 ; Pd2 示-o-ch2-o-c(o)-o-ch(ch3)2。 -147- 200813057 在式I化合物之另一體系中，Sc示式DiPd1示- Ο-CH2-0-C(0)-CH2CH3; Pd2 示- o-ch2-o-c(o)-o-ch2ch3。在式I化合物之另一體系中，Sc示式DiPd1*-。-ch2-o-c(o)-c(ch3)3 ; Pd2 示-o-ch2-o-c(o)-c(ch3)3。在又另一體系中，選定的式I化合物在下文的表格式中（表11)係命名爲下列通式IV化合物：

X——A——Y——Z 式IV 其中，A、X、Y及Z係如下文的表7-10中所定義者各化合物係藉由組合各結構分子片段的”編號”，採用用下列造句法：A.X.Y.Z，以表的形式表示。因此，例如， Α1·Χ1·Υ1·Ζ1.係代表下列結構：

-148- 200813057 編號 "A"結構 A1 nh2 X入N入1i A2 Γ2 厂 II J Vnh …v〜z A3 jftCVsH X入N人n 丫、Z A4 ?H X入N入Ν' 丫〜z A5 NH2 0 X^Vo^0" y-z -149- 200813057 表8 : "X”結構編號 "X·丨結構 XI Χ2 Χ3 Η Χ4 ΛιΤ〇 Χ5 -ΝΗ2 -150- 200813057 表9 : ”Υ”結構編號 •Ύ丨丨結構 Υ1 Υ2 八 Z Υ3 ^〇rz Υ4 ό Υ5 -N(CH3M3-吡啶基 > -151 - 200813057 表10 : ”z”結構編號，·Ζ"結構 Z1 Υ-Ρ-ΟΗ ΟΗ Z2 ☆ °厂0 Υ—Ρ-0 〇ν〇丫0 Z3 Μ厂 Υ-Ρ-0 I Z4 Μ厂 Υ-Ρ-0 ό Z5 Μ ί~ Υ-Ρ-0 "ο Z6 丫-ρ—ΝΗ 〇 Z7 ?u° Υ-Ρ-ΝΗ 0 0又 - 152- 200813057 編號 nz，丨結構 Z8 山。《 Y—P—NH 0 Z9 Ά」 Υ—Ρ-ΝΗ Ο ΗΝγ- ο人〜 Z10 Υ-Ρ—ΝΗ 〇 HNy/ Ο人 0"^ Zll ί? Υ—Ρ—ΝΗ Ο HX^k Z12 〇〆 ΗΝ^ O丄〇丄^ Z13 Y-fO ΗΝγ/ 〇人〇人^ -153- 200813057

表11

Al.Xl.Yl.Zl, A1.X1.Y1.Z2, A1.X1.Y1.Z3, A1.X1.Y1.Z4, A1.X1.Y1.Z5, A1.X1.Y1.Z6, ALX1.Y1.Z7, A1.X1.Y1.Z8, A1.X1.Y1.Z9, Α1.Χ1Ύ1.Ζ10, A1.X1.Y1.Z11, A1.X1.Y1.Z12, A1.X1.Y1.Z13, A1.X1.Y1.Z14, A1.X1.Y2.Z1, A1.X1.Y2.Z2, A1.X1.Y2.Z3, A1.X1.Y2.Z4, A1.X1.Y2.Z5, A1.X1.Y2.Z6, A1.X1.Y2.Z7, A1.X1.Y2.Z8, A1.X1.Y2.Z9, A1.X1.Y2.Z10, A1.X1.Y2.Z11, A1.X1.Y2.Z12, A1.X1.Y2.Z13, A1.X1.Y2.Z14, A1.X1.Y3.Z1, A1.X1.Y3.Z2, A1.X1.Y3.Z3, A1.X1.Y3.Z4, A1.X1.Y3.Z5, A1.X1.Y3.Z6, A1.X1.Y3.Z7, A1.X1.Y3.Z8, A1.X1.Y3.Z9, A1.X1.Y3.Z10, A1.X1.Y3.Z11, A1.X1.Y3.Z12, ALX1.Y3.Z13, A1.X1.Y3.Z14, A1.X1.Y4.Z1, A1.X1.Y4.Z2, A1.X1.Y4.Z3, A1.X1.Y4.Z4, A1.X1.Y4.Z5, A1.X1.Y4.Z6, A1.X1.Y4.Z7, A1.XLY4.Z8, A1.X1.Y4.Z9, A1.X1.Y4.Z10, A1.X1.Y4.Z11, A1.X1.Y4.Z12, A1.X1.Y4.Z13, A1.X1.Y4.Z14, A1.X1.Y5.Z1, A1.X1.Y5.Z2, Α1.Χ1Ύ5.Ζ3, A1.X1.Y5.Z4, A1.X1.Y5.Z5, A1.X1.Y5.Z6, A1.X1.Y5.Z7, A1.X1.Y5.Z8, A1.X1.Y5.Z9, A1.X1.Y5.Z10, A1.X1.Y5.Z11, A1.X1.Y5.Z12, A1.X1.Y5.Z13, A1.X1.Y5.Z14, A1.X2.Y1.Z1, A1.X2.Y1.Z2, A1.X2.Y1.Z3, A1.X2.Y1.Z4, A1.X2.Y1.Z5, A1.X2.Y1.Z6, A1.X2.Y1.Z7, A1.X2.Y1.Z8, A1.X2.Y1.Z9, A1.X2.Y1.Z10, Α1.Χ2Ύ1.Ζ11, A1.X2.Y1.Z12, A1.X2.Y1.Z13, A1.X2.Y1.Z14, A1.X2.Y2.Z1, A1.X2.Y2.Z2, A1.X2.Y2.Z3, A1.X2.Y2.Z4, Α1.Χ2Ύ2.Ζ5, A1.X2.Y2.Z6, A1.X2.Y2.Z7, A1.X2.Y2.Z8, A1.X2.Y2.Z9, Α1.Χ2Ύ2.Ζ10, A1.X2.Y2.Z11, A1.X2.Y2.Z12, A1.X2.Y2.Z13, A1.X2.Y2.Z14, Α1.Χ2Ύ3.Ζ1, A1.X2.Y3.Z2, A1.X2.Y3.Z3, A1.X2.Y3.Z4, A1.X2.Y3.Z5, A1.X2.Y3.Z6, A1.X2.Y3.Z7, A1.X2.Y3.Z8, A1.X2.Y3.Z9, A1.X2.Y3.Z10, -154- 200813057 A1.X2.Y3.Z11, A1.X2.Y3.Z12, A1.X2.Y3.Z13, A1.X2.Y3.Z14, A1.X2.Y4.Z1, A1.X2.Y4.Z2, A1.X2.Y4.Z3, A1.X2.Y4.Z4, A1.X2.Y4.Z5, A1.X2.Y4.Z6, Α1.Χ2Ύ4.Ζ7, A1.X2.Y4.Z8, A1.X2.Y4.Z9, A1.X2.Y4.Z10, A1.X2.Y4.Z11, A1.X2.Y4.Z12, A1.X2.Y4.Z13, A1.X2.Y4.Z14, A1.X2.Y5.Z1, A1.X2.Y5.Z2, A1.X2.Y5.Z3, A1.X2.Y5.Z4, A1.X2.Y5.Z5, A1.X2.Y5.Z6, A1.X2.Y5.Z7, A1.X2.Y5.Z8, A1.X2.Y5.Z9, A1.X2.Y5.Z10, Al.X2.Y5.Zll, A1.X2.Y5.Z12, A1.X2.Y5.Z13, A1.X2.Y5.Z14, A1.X3.Y1.Z1, A1.X3.Y1.Z2, A1.X3.YLZ3, A1.X3.Y1.Z4, A1.X3.Y1.Z5, A1.X3.Y1.Z6, A1.X3.Y1.Z7, A1.X3.Y1.Z8, A1.X3.Y1.Z9, A1.X3.Y1.Z10, A1.X3.Y1.Z11, A1.X3.Y1.Z12, A1.X3.Y1.Z13, A1.X3.Y1.Z14, A1.X3.Y2.Z1, A1.X3.Y2.Z2, A1.X3.Y2.Z3, A1.X3.Y2.Z4, A1.X3.Y2.Z5, A1.X3.Y2.Z6, A1.X3.Y2.Z7, A1.X3.Y2.Z8, AI.X3.Y2.Z^ A1.X3.Y2.Z10, A1.X3.Y2.Z11, A1.X3.Y2.Z12, A1.X3.Y2.Z13, A1.X3.Y2.Z14, Α1.Χ3Ύ3.Ζ1, Α1·Χ3·Υ3·Ζ2, A1.X3.Y3.Z3, A1.X3.Y3.Z4, A1.X3.Y3.Z5, Α1·Χ3·Υ3·Ζ6, Α1.Χ3Ύ3.Ζ7, Α1.Χ3.Υ3.Ζ8, Α1.Χ3.Υ3.Ζ9, Α1.Χ3.Υ3.Ζ10, Α1.Χ3.Υ3.Ζ11, Α1.Χ3.Υ3.Ζ12, Α1.Χ3.Υ3.Ζ13, Α1.Χ3.Υ3.Ζ14, Α1.Χ3.Υ4.Ζ1, Α1.Χ3.Υ4.Ζ2, Α1.Χ3.Υ4.Ζ3, Α1.Χ3.Υ4.Ζ4, Α1.Χ3.Υ4.Ζ5, Α1.Χ3.Υ4.Ζ6, Α1.Χ3.Υ4.Ζ7, Α1.Χ3.Υ4.Ζ8, Α1.Χ3.Υ4.Ζ9, Α1.Χ3.Υ4.Ζ10, Α1.Χ3.Υ4.Ζ11, Α1.Χ3.Υ4.Ζ12, Α1.Χ3.Υ4.Ζ13, Α1.Χ3.Υ4.Ζ14, Α1.Χ3.Υ5.Ζ1, Α1.Χ3.Υ5.Ζ2, Α1.Χ3.Υ5.Ζ3, Α1.Χ3.Υ5.Ζ4, Α1·Χ3·Υ5·Ζ5, Α1.Χ3.Υ5.Ζ6, Α1.Χ3Ύ5.Ζ7, Α1.Χ3.Υ5.Ζ8, Α1.Χ3.Υ5.Ζ9, Α1.Χ3.Υ5.Ζ10, Α1.Χ3.Υ5.Ζ11, Α1.Χ3.Υ5.Ζ12, Α1.Χ3.Υ5.Ζ13, Α1·Χ3.Υ5·Ζ14, Α1.Χ4.Υ1.Ζ1, Α1.Χ4.Υ1.Ζ2, Α1.Χ4.Υ1.Ζ3, Α1.Χ4.Υ1.Ζ4, Α1.Χ4.Υ1.Ζ5, Α1.Χ4.Υ1.Ζ6, Α1.Χ4.Υ1.Ζ7, Α1.Χ4.Υ1.Ζ8, Α1.Χ4.Υ1.Ζ9, Α1.Χ4.Υ1.Ζ10, Α1.Χ4.Υ1.Ζ11, Α1.Χ4.Υ1.Ζ12, Α1.Χ4.Υ1.Ζ13, Α1.Χ4Ύ1.Ζ14, Α1.Χ4.Υ2.Ζ1, Α1.Χ4.Υ2.Ζ2, Α1.Χ4Ύ2.Ζ3, Α1.Χ4.Υ2.Ζ4, Α1.Χ4.Υ2.Ζ5, Α1.Χ4Ύ2.Ζ6, Α1.Χ4.Υ2.Ζ7, Α1.Χ4.Υ2.Ζ8, Α1.Χ4.Υ2.Ζ9, Α1.Χ4.Υ2.Ζ10, Α1.Χ4.Υ2.Ζ11, Α1.Χ4.Υ2.Ζ12, Α1.Χ4.Υ2.Ζ13, Α1.Χ4.Υ2.Ζ14, Α1.Χ4.Υ3.Ζ1, Α1.Χ4.Υ3.Ζ2, Α1.Χ4.Υ3.Ζ3, Α1.Χ4.Υ3.Ζ4, Α1.Χ4.Υ3.Ζ5, Α1.Χ4.Υ3.Ζ6, Α1.Χ4.Υ3.Ζ7, Α1.Χ4.Υ3.Ζ8, Α1.Χ4.Υ3.Ζ9, Α1.Χ4.Υ3.Ζ10, Α1.Χ4.Υ3.Ζ11, Α1.Χ4.Υ3.Ζ12,. Α1.Χ4.Υ3.Ζ13, Α1.Χ4.Υ3.Ζ14, Α1.Χ4.Υ4.Ζ1, Α1.Χ4.Υ4.Ζ2, Α1.Χ4.Υ4.Ζ3, Α1.Χ4.Υ4.Ζ4, Α1.Χ4.Υ4.Ζ5, Α1.Χ4.Υ4.Ζ6, Α1.Χ4.Υ4.Ζ7, Α1.Χ4.Υ4.Ζ8, Α1.Χ4.Υ4.Ζ9, Α1.Χ4.Υ4.Ζ10, Α1.Χ4.Υ4.Ζ11, Α1.Χ4.Υ4.Ζ12, Α1.Χ4.Υ4.Ζ13, Α1.Χ4.Υ4.Ζ14, Α1.Χ4.Υ5.Ζ1, -155- 200813057 A1.X4.Y5.Z2, A1.X4.Y5.Z3, A1.X4.Y5.Z4, A1.X4.Y5.Z5, A1.X4.Y5.Z6, A1.X4.Y5.Z7, A1.X4.Y5.Z8, A1.X4.Y5.Z9, A1.X4.Y5.Z10, A1.X4.Y5.Z11, A1.X4.Y5.Z12, Α1.Χ4Ύ5.Ζ13, A1.X4.Y5.Z14, A1.X5.Y1.Z1, A1.X5.Y1.Z2, A1.X5.Y1.Z3, A1.X5.Y1.Z4, A1.X5.Y1.Z5, A1.X5.Y1.Z6, A1.X5.Y1.Z7, A1.X5.Y1.Z8, A1.X5.Y1.Z9, A1.X5.Y1.Z10, A1.X5.Y1.Z11, A1.X5.Y1.Z12, A1.X5.Y1.Z13, A1.X5.Y1.Z14, A1.X5.Y2.Z1, A1.X5.Y2.Z2, A1.X5.Y2.Z3, A1.X5.Y2.Z4, A1.X5.Y2.Z5, A1.X5.Y2.Z6, A1.X5.Y2.Z7, A1.X5.Y2.Z8, A1.X5.Y2.Z9, A1.X5.Y2.Z10, A1.X5.Y2.Z11, A1.X5.Y2.Z12, A1.X5.Y2.Z13, A1.X5.Y2.Z14, A1.X5.Y3.Z1, A1.X5.Y3.Z2, A1.X5.Y3.Z3, A1.X5.Y3.Z4, A1.X5.Y3.Z5, A1.X5.Y3.Z6, A1.X5.Y3.Z7, A1.X5.Y3.Z8, A1.X5.Y3.Z9, A1.X5.Y3.Z10, A1.X5.Y3.Z11, A1.X5.Y3.Z12, A1.X5.Y3.Z13, A1.X5.Y3.Z14, A1.X5.Y4.Z1, A1.X5.Y4.Z2, A1.X5.Y4.Z3, A1.X5.Y4.Z4, A1.X5.Y4.Z5, A1.X5.Y4.Z6, A1.X5.Y4.Z7, A1.X5.Y4.Z8, A1.X5.Y4.Z9, A1.X5.Y4.Z10, A1.X5.Y4.Z11, Α1.Χ5Ύ4.Ζ12, Α1.Χ5Ύ4.Ζ13, A1.X5.Y4.Z14, A1.X5.Y5.Z1, A1.X5.Y5.Z2, A1.X5.Y5.Z3, A1.X5.Y5.Z4, A1.X5.Y5.Z5, A1.X5.Y5.Z6, A1.X5.Y5.Z7, A1.X5.Y5.Z8, A1.X5.Y5.Z9, A1.X5.Y5.Z10, A1.X5.Y5.Z11, A1.X5.Y5.Z12, A1.X5.Y5.Z13, A1.X5.Y5.Z14, A2.X1.Y1.Z1, A2.X1.Y1.Z2, A2.X1.Y1.Z3, A2.X1.Y1.Z4, Α2.Χ1Ύ1.Ζ5, A2.X1.Y1.Z6, A2.X1.Y1.Z7, A2.X1.Y1.Z8, A2.X1.Y1.Z9, A2.X1.Y1.Z10, A2XLY1.Z11, A2.XLY1.Z12, A2.X1.Y1.Z13, Α2·Χ1·Υ1·Ζ14, A2.X1.Y2.Z1, A2.X1.Y2.Z2, Α2·Χ1·Υ2·Ζ3, Α2·Χ1·Υ2·Ζ4, Α2.Χ1.Υ2.Ζ5, Α2.Χ1.Υ2.Ζ6, Α2.Χ1Ύ2.Ζ7, Α2.Χ1.Υ2.Ζ8, Α2.Χ1·Υ2·Ζ9, Α2.Χ1.Υ2.Ζ10, Α2.Χ1.Υ2.Ζ11, Α2.Χ1.Υ2.Ζ12, Α2.Χ1.Υ2.Ζ13, Α2.Χ1.Υ2.Ζ14, Α2.Χ1.Υ3.Ζ1, Α2.Χ1.Υ3.Ζ2, Α2.Χ1.Υ3.Ζ3, Α2.Χ1.Υ3.Ζ4, Α2.Χ1Ύ3.Ζ5, A2.Xl.Y3.Z6, A2.XLY3.Z7, Α2.Χ1.Υ3.Ζ8, Α2.Χ1.Υ3.Ζ9, Α2.Χ1.Υ3.Ζ10, Α2.Χ1.Υ3.Ζ11, Α2.Χ1.Υ3.Ζ12, Α2.Χ1.Υ3.Ζ13, Α2.Χ1.Υ3.Ζ14, Α2.Χ1.Υ4.Ζ1, Α2.Χ1.Υ4.Ζ2, Α2.Χ1.Υ4.Ζ3, Α2.Χ1.Υ4.Ζ4, Α2.Χ1.Υ4.Ζ5, Α2.Χ1.Υ4.Ζ6, Α2.Χ1.Υ4.Ζ7, Α2.Χ1.Υ4.Ζ8, Α2.Χ1.Υ4.Ζ9, Α2.Χ1.Υ4.Ζ10, Α2.Χ1.Υ4.Ζ11, Α2.Χ1.Υ4.Ζ12, Α2.Χ1.Υ4.Ζ13, Α2.Χ1.Υ4.Ζ14, Α2.Χ1.Υ5.Ζ1, Α2.Χ1Ύ5.Ζ2, Α2.Χ1.Υ5.Ζ3, Α2.Χ1.Υ5.Ζ4, Α2.Χ1.Υ5.Ζ5, Α2·Χ1·Υ5.Ζ6, Α2.Χ1.Υ5.Ζ7, Α2·Χ1·Υ5·Ζ8, Α2.Χ1.Υ5.Ζ9, Α2.Χ1.Υ5.Ζ10, Α2.Χ1Ύ5.Ζ11, Α2.Χ1.Υ5.Ζ12, Α2.Χ1.Υ5.Ζ13, Α2.Χ1.Υ5.Ζ14, Α2.Χ2.Υ1.Ζ1, Α2.Χ2.Υ1.Ζ2, Α2.Χ2.Υ1.Ζ3, Α2.Χ2.Υ1.Ζ4, Α2.Χ2.Υ1.Ζ5, Α2.Χ2.Υ1.Ζ6, Α2.Χ2.Υ1.Ζ7, Α2·Χ2·Υ1.Ζ8, Α2.Χ2.Υ1.Ζ9, Α2.Χ2.Υ1.Ζ10, -156- 200813057 A2.X2.Y1.Z11, A2.X2.Y1.Z12, A2.X2.Y1.Z13, A2.X2.Y1.Z14, A2.X2.Y2.Z1, A2.X2.Y2.Z2, A2.X2.Y2.Z3, A2.X2.Y2.Z4, A2.X2.Y2.Z5, A2.X2.Y2.Z6, A2.X2.Y2.Z7, A2.X2.Y2.Z8, A2.X2.Y2.Z9, A2.X2.Y2.Z10, A2.X2.Y2.Z11, A2.X2.Y2.Z12, A2.X2.Y2.Z13, A2.X2.Y2.Z14, A2.X2.Y3.Z1, A2.X2.Y3.Z2, A2.X2.Y3.Z3, A2.X2.Y3.Z4, A2.X2.Y3.Z5, A2.X2.Y3.Z6, A2.X2.Y3.Z7, A2.X2.Y3.Z8, A2.X2.Y3.Z9, A2.X2.Y3.Z10, A2.X2.Y3.Z11, A2.X2.Y3.Z12, A2.X2.Y3.Z13, A2.X2.Y3.Z14, A2.X2.Y4.Z1, A2.X2.Y4.Z2, A2.X2.Y4.Z3, A2.X2.Y4.Z4, A2.X2.Y4.Z5, A2.X2.Y4.Z6, A2.X2.Y4.Z7, A2.X2.Y4.Z8, A2.X2.Y4.Z9, A2.X2.Y4.Z10, A2.X2.Y4.Z11, A2.X2.Y4.Z12, A2.X2.Y4.Z13, A2.X2.Y4.Z14, A2.X2.Y5.Z1, A2.X2.Y5.Z2, A2.X2.Y5.Z3, A2.X2.Y5.Z4, A? X? Y5 Z5, A2.X2 V5.Z6, A2.X2.Y5.Z7, A2.X2.Y5.Z8, Λ2.Χ2.Υ5.Ζ9, A2.X2.Y5.Z10, A2.X2.Y5.Z11, A2.X2.Y5.Z12, A2.X2.Y5.Z13, A2.X2.Y5.Z14, A2.X3.Y1.Z1, A2.X3.Y1.Z2, A2.X3.Y1.Z3, A2.X3.Y1.Z4, A2.X3.Y1.Z5, A2-X3.Y1.Z6, A2.X3.Y1.Z7, A2.X3.Y1.Z8, A2.X3.Y1.Z9, A2.X3.Y1.Z10, A2.X3.Y1.Z11, A2.X3.Y1.Z12, A2.X3.Y1.Z13, A2.X3.Y1.Z14, A2.X3.Y2.Z1, A2.X3.Y2.Z2, A2.X3.Y2.Z3, A2.X3.Y2.Z4, A2.X3.Y2.Z5, A2.X3.Y2.Z6, A2.X3.Y2.Z7, A2.X3.Y2.Z8, Α2·Χ3·Υ2·Ζ9, A2.X3.Y2.Z10, A2.X3.Y2.Z11, A2.X3.Y2.Z12, A2.X3.Y2.Z13, A2.X3.Y2.Z14, A2.X3.Y3.Z1, A2.X3.Y3.Z2, A2.X3.Y3.Z3, A2.X3.Y3.Z4, A2.X3.Y3.Z5, A2.X3.Y3.Z6, A2.X3.Y3.Z7, A2.X3.Y3.Z8, Α2·Χ3.Υ3·Ζ9, A2.X3.Y3.Z10, A2.X3.Y3.Z11, A2.X3.Y3.Z12, Α2.Χ3.Υ3.Ζ13, Α2.Χ3.Υ3.Ζ14, Α2.Χ3.Υ4.Ζ1, Α2.Χ3.Υ4.Ζ2, Α2.Χ3.Υ4.Ζ3, Α2.Χ3.Υ4.Ζ4, A2.X3.Y4.Z5, Α2.Χ3.Υ4.Ζ6, Α2.Χ3.Υ4.Ζ7, Α2.Χ3.Υ4.Ζ8, Α2.Χ3.Υ4.Ζ9, Α2.Χ3.Υ4.Ζ10, Α2.Χ3.Υ4.Ζ11, Α2.Χ3.Υ4.Ζ12, Α2.Χ3.Υ4.Ζ13, Α2.Χ3.Υ4.Ζ14, Α2.Χ3.Υ5.Ζ1, Α2.Χ3.Υ5.Ζ2, Α2.Χ3.Υ5.Ζ3, Α2.Χ3.Υ5.Ζ4, Α2.Χ3.Υ5.Ζ5, Α2.Χ3.Υ5.Ζ6, Α2.Χ3.Υ5.Ζ7, Α2.Χ3.Υ5.Ζ8, Α2.Χ3.Υ5.Ζ9, Α2·Χ3·Υ5·Ζ10, Α2.Χ3.Υ5.Ζ11, Α2.Χ3.Υ5.Ζ12, Α2.Χ3.Υ5.Ζ13, Α2.Χ3.Υ5.Ζ14, Α2.Χ4.Υ1.Ζ1, Α2.Χ4.Υ1.Ζ2, Α2.Χ4.Υ1.Ζ3, Α2.Χ4.Υ1.Ζ4, Α2.Χ4Ύ1.Ζ5, Α2.Χ4.Υ1.Ζ6, Α2.Χ4.Υ1.Ζ7, Α2.Χ4.Υ1.Ζ8, A2.X4Y1.Z9, Α2.Χ4.Υ1.Ζ10, Α2.Χ4.Υ1.Ζ11, Α2.Χ4.Υ1.Ζ12, Α2.Χ4.Υ1.Ζ13, Α2.Χ4.Υ1.Ζ14, Α2.Χ4.Υ2.Ζ1, Α2.Χ4.Υ2.Ζ2, Α2.Χ4.Υ2.Ζ3, Α2.Χ4.Υ2.Ζ4, Α2.Χ4.Υ2.Ζ5, Α2.Χ4.Υ2.Ζ6, Α2.Χ4.Υ2.Ζ7, Α2.Χ4.Υ2.Ζ8, Α2.Χ4.Υ2.Ζ9, Α2.Χ4.Υ2.Ζ10, Α2.Χ4.Υ2.Ζ11, Α2.Χ4.Υ2.Ζ12, Α2.Χ4.Υ2.Ζ13, Α2.Χ4.Υ2.Ζ14, Α2.Χ4.Υ3.Ζ1, Α2.Χ4.Υ3.Ζ2, Α2.Χ4.Υ3.Ζ3, Α2.Χ4.Υ3.Ζ4, -157- 200813057 A2.X4.Y3.Z5, A2.X4.Y3.Z6, A2.X4.Y3.Z7, A2.X4.Y3.Z8, A2.X4.Y3.Z9, A2.X4.Y3.Z10, A2.X4.Y3.Z11, A2.X4.Y3.Z12, A2.X4.Y3.Z13, A2.X4.Y3.Z14, A2.X4.Y4.Z1, Α2.Χ4Ύ4.Ζ2, A2.X4.Y4.Z3, A2.X4.Y4.Z4, A2.X4.Y4.Z5, A2.X4.Y4.Z6, A2.X4.Y4.Z7, A2.X4.Y4.Z8, A2.X4.Y4.Z9, A2.X4.Y4.Z10, A2.X4.Y4.Z11, A2.X4.Y4.Z12, A2.X4.Y4.Z13, A2.X4.Y4.Z14, A2.X4.Y5.Z1, A2.X4.Y5.Z2, A2.X4.Y5.Z3, A2.X4.Y5.Z4, A2.X4.Y5.Z5, A2.X4.Y5.Z6, A2.X4.Y5.Z7, A2.X4.Y5.Z8, A2.X4.Y5.Z9, A2.X4.Y5.Z10, A2.X4.Y5.Z11, A2.X4.Y5.Z12, A2.X4.Y5.Z13, A2.X4.Y5.Z14, A2.X5.Y1.Z1, . Α2·Χ5·Υ1·Ζ2, Α2·Χ5·Υ1.Ζ3, A2.X5.Y1.Z4, A2.X5.Y1.Z5, A2.X5.Y1.Z6, A2.X5.Y1.Z7, Α2.Χ5.Υ1.Ζ8, Α2.Χ5.Υ1.Ζ9, Α2.Χ5.Υ1.Ζ10, Α2.Χ5.Υ1.Ζ11, Α2.Χ5.Υ1.Ζ12, Α2.Χ5.Υ1.Ζ13, Α2.Χ5.Υ1.ΖΗ Α2.Χ5.Υ2.Ζ1, Α2.Χ5.Υ2.Ζ2, Α2.Χ5.Υ2.Ζ3, Α2.Χ5.Υ2.Ζ4, Α2.Χ5.Υ2.Ζ5, Α2.Χ5.Υ2.Ζ6, Α2.Χ5.Υ2.Ζ7, Α2.Χ5.Υ2.Ζ8, Α2.Χ5.Υ2.Ζ9, Α2.Χ5.Υ2.Ζ10, Α2.Χ5.Υ2.Ζ11, Α2.Χ5.Υ2.Ζ12, Α2.Χ5.Υ2.Ζ13, Α2.Χ5.Υ2.Ζ14, Α2.Χ5.Υ3.Ζ1, Α2.Χ5.Υ3.Ζ2, Α2.Χ5.Υ3.Ζ3, Α2.Χ5.Υ3.Ζ4, Α2.Χ5.Υ3.Ζ5, Α2.Χ5.Υ3.Ζ6, Α2.Χ5.Υ3.Ζ7, Α2.Χ5.Υ3.Ζ8, Α2.Χ5.Υ3.Ζ9, Α2.Χ5.Υ3.Ζ10, Α2.Χ5.Υ3.Ζ11, Α2.Χ5.Υ3.Ζ12, Α2.Χ5.Υ3.Ζ13, Α2.Χ5.Υ3.Ζ14, Α2.Χ5.Υ4.Ζ1, Α2.Χ5.Υ4.Ζ2, Α2.Χ5.Υ4.Ζ3, Α2.Χ5.Υ4.Ζ4, Α2.Χ5.Υ4.Ζ5, Α2.Χ5.Υ4.Ζ6, Α2.Χ5.Υ4.Ζ7, Α2.Χ5.Υ4.Ζ8, Α2.Χ5.Υ4.Ζ9, Α2.Χ5.Υ4.Ζ10, Α2.Χ5.Υ4.Ζ11, Α2.Χ5.Υ4.Ζ12, Α2.Χ5.Υ4.Ζ13, Α2.Χ5.Υ4.Ζ14, Α2.Χ5.Υ5.Ζ1, Α2.Χ5.Υ5.Ζ2, Α2.Χ5.Υ5.Ζ3, Α2.Χ5.Υ5.Ζ4, Α2.Χ5.Υ5.Ζ5, Α2.Χ5.Υ5.Ζ6, Α2.Χ5.Υ5.Ζ7, Α2.Χ5.Υ5.Ζ8, Α2.Χ5.Υ5.Ζ9, Α2.Χ5.Υ5.Ζ10, Α2.Χ5.Υ5.Ζ11, Α2.Χ5.Υ5.Ζ12, Α2.Χ5.Υ5.Ζ13, Α2.Χ5.Υ5.Ζ14, Α3.Χ1.Υ1.Ζ1, Α3.Χ1.Υ1.Ζ2, Α3.Χ1.Υ1.Ζ3, Α3.Χ1.Υ1.Ζ4, Α3.Χ1.Υ1.Ζ5, Α3.Χ1.Υ1.Ζ6, Α3.Χ1.Υ1.Ζ7, Α3·Χ1·Υ1·Ζ8, Α3·Χ1·Υ1·Ζ9, Α3.Χ1.Υ1.Ζ10, Α3.Χ1.Υ1.Ζ11, Α3.Χ1.Υ1.Ζ12, Α3.Χ1.Υ1.Ζ13, Α3.Χ1.Υ1.Ζ14, Α3.Χ1.Υ2.Ζ1, Α3.Χ1.Υ2.Ζ2, Α3.Χ1·Υ2·Ζ3, Α3.Χ1.Υ2.Ζ4, Α3.Χ1.Υ2.Ζ5, Α3.Χ1.Υ2.Ζ6, Α3.Χ1.Υ2.Ζ7, Α3.Χ1.Υ2.Ζ8, Α3.Χ1.Υ2.Ζ9, Α3.Χ1.Υ2.Ζ10, Α3.Χ1.Υ2.Ζ11, Α3.Χ1.Υ2.Ζ12, Α3.Χ1.Υ2.Ζ13, Α3.Χ1.Υ2.Ζ14, Α3.Χ1.Υ3.Ζ1, Α3.Χ1.Υ3.Ζ2, Α3.Χ1.Υ3.Ζ3, Α3.Χ1.Υ3.Ζ4, Α3.Χ1.Υ3.Ζ5, Α3.Χ1.Υ3.Ζ6, Α3.Χ1.Υ3.Ζ7, Α3.Χ1.Υ3.Ζ8, Α3.Χ1.Υ3.Ζ9, Α3.Χ1.Υ3.Ζ10, Α3.Χ1.Υ3.Ζ11, Α3.Χ1.Υ3.Ζ12, Α3.Χ1.Υ3.Ζ13, Α3.Χ1.Υ3.Ζ14, Α3.Χ1.Υ4.Ζ1, Α3.Χ1.Υ4.Ζ2, Α3.Χ1.Υ4.Ζ3, Α3.Χ1.Υ4.Ζ4, Α3.Χ1.Υ4.Ζ5, Α3.Χ1.Υ4.Ζ6, Α3.Χ1.Υ4.Ζ7, Α3.Χ1Ύ4.Ζ8, Α3.Χ1.Υ4.Ζ9, Α3.Χ1.Υ4.Ζ10, Α3.Χ1.Υ4.Ζ11, Α3.Χ1.Υ4.Ζ12, -158- 200813057 A3.X1.Y4.Z13, A3.X1.Y4.Z14, A3.X1.Y5.Z1, A3.XLY5.Z2, A3.X1.Y5.Z3, A3.X1.Y5.Z4, A3.X1.Y5.Z5, A3.X1.Y5.Z6, A3.X1.Y5.Z7, A3.X1.Y5.Z8, A3.X1.Y5.Z9, A3.X1.Y5.Z10, A3.X1.Y5.Z11, A3.X1.Y5.Z12, A3.X1.Y5.Z13, A3.X1.Y5.Z14, A3.X2.Y1.Z1, A3.X2.Y1.Z2, A3.X2.Y1.Z3, A3.X2.Y1.Z4, A3.X2.Y1.Z5, A3.X2.Y1.Z6, A3.X2.Y1.Z7, A3.X2.Y1.Z8, Α3.Χ2·Υ1.Ζ9, Α3.Χ2Ύ1.Ζ10, A3.X2.Y1.Z11, Α3.Χ2·Υ1·Ζ12, Α3.Χ2.Υ1.Ζ13, Α3.Χ2.Υ1.Ζ14, Α3.Χ2.Υ2.Ζ1, Α3.Χ2.Υ2.Ζ2, Α3.Χ2.Υ2.Ζ3, Α3.Χ2.Υ2.Ζ4, Α3.Χ2.Υ2.Ζ5, Α3.Χ2.Υ2.Ζ6, Α3.Χ2Ύ2.Ζ7, Α3.Χ2Ύ2.Ζ8, Α3.Χ2.Υ2.Ζ9, Α3.Χ2.Υ2.Ζ10, Α3.Χ2.Υ2.Ζ11, Α3.Χ2.Υ2.Ζ12, Α3.Χ2Ύ2.Ζ13, Α3.Χ2.Υ2.Ζ14, Α3.Χ2.Υ3.Ζ1, Α3.Χ2.Υ3.Ζ2, Α3.Χ2.Υ3.Ζ3, Α3.Χ2.Υ3.Ζ4, Α3.Χ2.Υ3.Ζ5, Α3.Χ2.Υ3.Ζ6, Α3.Χ2.Υ3.Ζ7, Δ.3.Χ2.Υ3.Ζ8, Α3.Χ2.Υ3.Ζ9, Λ3.Χ2.Υ3.Ζ10, Α3.Χ2.Υ3.Ζ11, Α3.Χ2.Υ3.Ζ12, Α3.Χ2.Υ3.Ζ13, Α3.Χ2.Υ3.Ζ14, Α3.Χ2.Υ4.Ζ1, Α3.Χ2.Υ4.Ζ2, Α3.Χ2.Υ4.Ζ3, Α3.Χ2.Υ4.Ζ4, Α3.Χ2.Υ4.Ζ5, Α3.Χ2.Υ4.Ζ6, Α3.Χ2.Υ4.Ζ7, Α3.Χ2.Υ4.Ζ8, Α3.Χ2.Υ4.Ζ9, Α3.Χ2.Υ4.Ζ10, Α3.Χ2.Υ4.Ζ11, Α3.Χ2.Υ4.Ζ12, Α3.Χ2.Υ4.Ζ13, Α3.Χ2.Υ4.Ζ14, Α3.Χ2.Υ5.Ζ1, Α3.Χ2.Υ5.Ζ2, Α3.Χ2.Υ5.Ζ3, Α3.Χ2Ύ5.Ζ4, Α3.Χ2.Υ5.Ζ5, Α3.Χ2.Υ5.Ζ6, Α3.Χ2.Υ5.Ζ7, Α3.Χ2.Υ5.Ζ8, Α3.Χ2.Υ5.Ζ9, Α3.Χ2.Υ5.Ζ10, Α3.Χ2.Υ5.Ζ11, Α3.Χ2.Υ5.Ζ12, Α3·Χ2·Υ5·Ζ13, Α3.Χ2.Υ5.Ζ14, Α3.Χ3.Υ1.Ζ1, Α3.Χ3.Υ1.Ζ2, Α3.Χ3.Υ1.Ζ3, Α3.Χ3.Υ1.Ζ4, Α3.Χ3.Υ1.Ζ5, Α3.Χ3.Υ1.Ζ6, Α3.Χ3.Υ1.Ζ7, Α3.Χ3.Υ1.Ζ8, Α3.Χ3.Υ1.Ζ9, Α3.Χ3.Υ1.Ζ10, Α3.Χ3.Υ1.Ζ11, Α3.Χ3.Υ1.Ζ12, Α3.Χ3.Υ1.Ζ13, Α3.Χ3.Υ1.Ζ14, Α3.Χ3.Υ2.Ζ1, Α3.Χ3Ύ2.Ζ2, Α3.Χ3.Υ2.Ζ3, Α3.Χ3.Υ2.Ζ4, Α3.Χ3.Υ2.Ζ5, Α3.Χ3.Υ2.Ζ6, Α3.Χ3.Υ2.Ζ7, Α3.Χ3.Υ2.Ζ8, Α3.Χ3.Υ2.Ζ9, Α3.Χ3.Υ2.Ζ10, Α3.Χ3.Υ2.Ζ11, Α3.Χ3.Υ2.Ζ12, Α3.Χ3.Υ2.Ζ13, Α3.Χ3.Υ2.Ζ14, Α3.Χ3.Υ3.Ζ1, Α3.Χ3.Υ3.Ζ2, Α3.Χ3.Υ3.Ζ3, Α3.Χ3.Υ3.Ζ4, Α3.Χ3.Υ3.Ζ5, Α3.Χ3.Υ3.Ζ6, Α3.Χ3.Υ3.Ζ7, Α3.Χ3.Υ3.Ζ8, Α3.Χ3.Υ3.Ζ9, Α3.Χ3.Υ3.Ζ10, Α3.Χ3.Υ3.Ζ11, Α3.Χ3.Υ3.Ζ12, Α3.Χ3.Υ3.Ζ13, Α3.Χ3.Υ3.Ζ14, Α3.Χ3.Υ4.Ζ1, Α3.Χ3.Υ4.Ζ2, Α3.Χ3.Υ4.Ζ3, Α3.Χ3.Υ4.Ζ4, Α3.Χ3.Υ4.Ζ5, Α3.Χ3.Υ4.Ζ6, Α3.Χ3.Υ4.Ζ7, Α3.Χ3.Υ4.Ζ8, Α3.Χ3.Υ4.Ζ9, Α3.Χ3.Υ4.Ζ10, Α3.Χ3.Υ4.Ζ11, Α3.Χ3.Υ4.Ζ12, Α3.Χ3.Υ4.Ζ13, Α3.Χ3.Υ4.Ζ14, Α3.Χ3.Υ5.Ζ1, Α3.Χ3.Υ5.Ζ2, Α3.Χ3.Υ5.Ζ3, Α3.Χ3.Υ5.Ζ4, Α3.Χ3.Υ5.Ζ5, Α3.Χ3.Υ5.Ζ6, Α3.Χ3.Υ5.Ζ7, Α3.Χ3.Υ5.Ζ8, Α3.Χ3Ύ5.Ζ9, Α3.Χ3.Υ5.Ζ10, Α3.Χ3.Υ5.Ζ11, Α3.Χ3.Υ5.Ζ12, Α3.Χ3.Υ5.Ζ13, Α3.Χ3.Υ5.Ζ14, Α3.Χ4.Υ1.Ζ1, Α3.Χ4.Υ1.Ζ2, Α3.Χ4.Υ1.Ζ3, Α3.Χ4.Υ1.Ζ4, Α3.Χ4.Υ1.Ζ5, Α3.Χ4.Υ1.Ζ6, Α3.Χ4.Υ1.Ζ7, -159- 200813057 A3.X4.Y1.Z8, A3.X4.Y1.Z9, A3.X4.Y1.Z10, A3.X4.Y1.Z11, A3.X4.Y1.Z12, A3.X4.Y1.Z13, A3.X4.Y1.Z14, A3.X4.Y2.Z1, A3.X4.Y2.Z2, A3.X4.Y2.Z3, A3.X4.Y2.Z4, A3.X4.Y2.Z5, A3.X4.Y2.Z6, A3.X4.Y2.Z7, A3.X4.Y2.Z8, A3.X4.Y2.Z9, A3.X4.Y2.Z10, A3.X4.Y2.Z11, A3.X4.Y2.Z12, A3.X4.Y2.Z13, A3.X4.Y2.Z14, A3.X4.Y3.Z1, A3.X4.Y3.Z2, A3.X4.Y3.Z3, A3.X4.Y3.Z4, A3.X4.Y3.Z5, A3.X4.Y3.Z6, A3.X4.Y3.Z7, A3.X4.Y3.Z8, A3.X4.Y3.Z9, A3.X4.Y3.Z10, A3.X4.Y3.Z11, A3.X4.Y3.Z12, A3.X4.Y3.Z13, A3.X4.Y3.Z14, A3.X4.Y4.Z1, A3.X4.Y4.Z2, A3.X4.Y4.Z3, A3.X4.Y4.Z4, A3.X4.Y4.Z5, A3.X4.Y4.Z6, A3.X4.Y4.Z7, A3.X4.Y4.Z8, A3.X4.Y4.Z9, A3.X4.Y4.Z10, A3.X4.Y4.Z11, A3.X4.Y4.Z12, A3.X4.Y4.Z13, A3.X4.Y4.Z14, A3.X4.Y5.Z1, A3.X4.Y5.Z2, A3.X4.Y5.Z3, A3.X4.Y5.Z4, A3.X4.Y5.Z5, A3.X4.Y5.Z6, A3.X4 Y.S.77 A3.X4.Y5.Z8, A3.X4.Y5.Z9, A3.X4.Y5.Z10, A3.X4.Y5.Z11, A3.X4.Y5.Z12, A3.X4.Y5.Z13, Α3·Χ4·Υ5·Ζ14, A3.X5.Y1.Z1, A3.X5.Y1.Z2, A3.X5.Y1.Z3, A3.X5.Y1.Z4, A3.X5.Y1.Z5, Α3.Χ5Ύ1.Ζ6, A3.X5.Y1.Z7, Α3·Χ5·Υ1·Ζ8, Α3.Χ5·Υ1·Ζ9, A3.X5.Y1.Z10, Α3.Χ5.Υ1.Ζ11, Α3.Χ5.Υ1.Ζ12, Α3.Χ5Ύ1.Ζ13, Α3.Χ5.Υ1.Ζ14, Α3.Χ5.Υ2.Ζ1, Α3.Χ5.Υ2.Ζ2, Α3.Χ5.Υ2.Ζ3, Α3.Χ5Ύ2.Ζ4, Α3.Χ5.Υ2.Ζ5, Α3.Χ5.Υ2.Ζ6, Α3.Χ5.Υ2.Ζ7, Α3.Χ5.Υ2.Ζ8, Α3.Χ5.Υ2.Ζ9, Α3.Χ5.Υ2.Ζ10, Α3.Χ5.Υ2.Ζ11, Α3.Χ5.Υ2.Ζ12, Α3.Χ5.Υ2.Ζ13, Α3.Χ5.Υ2.Ζ14, Α3.Χ5.Υ3.Ζ1, Α3.Χ5.Υ3.Ζ2, Α3.Χ5.Υ3.Ζ3, Α3.Χ5.Υ3.Ζ4, Α3.Χ5.Υ3.Ζ5, Α3.Χ5.Υ3.Ζ6, Α3.Χ5.Υ3.Ζ7, Α3.Χ5.Υ3.Ζ8, Α3.Χ5.Υ3.Ζ9, Α3.Χ5Ύ3.Ζ10, Α3.Χ5.Υ3.Ζ11, Α3.Χ5.Υ3.Ζ12, Α3.Χ5.Υ3.Ζ13, Α3.Χ5.Υ3.Ζ14, Α3.Χ5Ύ4.Ζ1, Α3.Χ5.Υ4.Ζ2, Α3.Χ5.Υ4.Ζ3, Α3.Χ5.Υ4.Ζ4, Α3.Χ5.Υ4.Ζ5, Α3.Χ5.Υ4.Ζ6, A3.X5.Y4.Z7, Α3.Χ5.Υ4.Ζ8, Α3.Χ5.Υ4.Ζ9, Α3.Χ5.Υ4.Ζ10, Α3.Χ5.Υ4.Ζ11, Α3.Χ5.Υ4.Ζ12, Α3.Χ5.Υ4.Ζ13, Α3.Χ5.Υ4.Ζ14, Α3.Χ5.Υ5.Ζ1, Α3.Χ5.Υ5.Ζ2, Α3.Χ5.Υ5.Ζ3, Α3.Χ5.Υ5.Ζ4, Α3.Χ5.Υ5.Ζ5, Α3.Χ5.Υ5.Ζ6, Α3.Χ5.Υ5.Ζ7, Α3.Χ5.Υ5.Ζ8, Α3.Χ5.Υ5.Ζ9, Α3.Χ5.Υ5.Ζ10, Α3.Χ5.Υ5.Ζ11, Α3.Χ5.Υ5.Ζ12, Α3.Χ5.Υ5.Ζ13, Α3.Χ5.Υ5.Ζ14, Α4.Χ1.Υ1.Ζ1, Α4.Χ1.Υ1.Ζ2, Α4.Χ1.Υ1.Ζ3, Α4.Χ1.Υ1.Ζ4, Α4.Χ1.Υ1.Ζ5, Α4.Χ1.Υ1.Ζ6, Α4.Χ1.Υ1.Ζ7, Α4.Χ1.Υ1.Ζ8, Α4.Χ1.Υ1.Ζ9, Α4.Χ1.Υ1.Ζ10, Α4.Χ1.Υ1.Ζ11, Α4.Χ1.Υ1.Ζ12, Α4.Χ1.Υ1.Ζ13, Α4.Χ1.Υ1.Ζ14, Α4.Χ1.Υ2.Ζ1, Α4.Χ1.Υ2.Ζ2, Α4.Χ1.Υ2.Ζ3, Α4.Χ1.Υ2.Ζ4, Α4.Χ1.Υ2.Ζ5, Α4.Χ1.Υ2.Ζ6, Α4.Χ1.Υ2.Ζ7, Α4.Χ1.Υ2.Ζ8, Α4.Χ1.Υ2.Ζ9, Α4.Χ1.Υ2.Ζ10, Α4·Χ1·Υ2·Ζ11, Α4.Χ1.Υ2.Ζ12, Α4.Χ1.Υ2.Ζ13, Α4.Χ1.Υ2.Ζ14, Α4.Χ1Ύ3.Ζ1, -160- 200813057 A4.X1.Y3.Z2, A4.X1.Y3.Z3, A4.X1.Y3.Z4, A4.X1.Y3.Z5, A4.X1.Y3.Z6, A4.X1.Y3.Z7, A4.X1.Y3.Z8, A4.X1.Y3.Z9, A4.X1.Y3.Z10, A4.X1.Y3.Z11, A4.X1.Y3.Z12, A4.X1.Y3.Z13, A4.X1.Y3.Z14, A4.X1.Y4.Z1, A4.X1.Y4.Z2, A4.X1.Y4.Z3, A4.X1.Y4.Z4, A4.X1.Y4.Z5, A4.X1.Y4.Z6, A4.X1.Y4.Z7, A4.X1.Y4.Z8, A4.X1.Y4.Z9, A4.X1.Y4.Z10, A4.X1.Y4.Z11, A4.X1.Y4.Z12, A4.X1.Y4.Z13, A4.X1.Y4.Z14, A4.XLY5.Z1, A4.X1.Y5.Z2, A4.X1.Y5.Z3, A4.X1.Y5.Z4, A4.X1.Y5.Z5, A4.X1.Y5.Z6, A4.X1.Y5.Z7, A4.X1.Y5.Z8, A4.X1.Y5.Z9, A4.X1.Y5.Z10, A4.X1.Y5.Z11, A4.X1.Y5.Z12, A4.X1.Y5.Z13, A4.X1.Y5.Z14, A4.X2.Y1.Z1, A4.X2.Y1.Z2, A4.X2.Y1.Z3, A4.X2.Y1.Z4, A4.X2.Y1.Z5, A4.X2.Y1.Z6, A4.X2.Y1.Z7, A4.X2.Y1.Z8, A4.X2.Y1.Z9, A4.X2.Y1.Z10, A4.X2.Y1.Z11, A4.X2.Y1.Z12, Α4Χ2Ύ1.Ζ13. A4 X? Y1 714, A4.X2V2.Z1, A4.X2.Y2.Z2, A4.X2.Y2.Z3, A4.X2.Y2.Z4, A4.X2.Y2.Z5, A4.X2.Y2.Z6, A4.X2.Y2.Z7, A4.X2.Y2.Z8, A4.X2.Y2.Z9, A4.X2.Y2.Z10, A4.X2.Y2.Z11, A4.X2.Y2.Z12, A4.X2.Y2.Z13, A4.X2.Y2.Z14, A4.X2.Y3.Z1, A4.X2.Y3.Z2, A4.X2.Y3.Z3, A4.X2.Y3.Z4, A4.X2.Y3.Z5, A4.X2.Y3.Z6, A4.X2.Y3.Z7, A4.X2.Y3.Z8, A4.X2.Y3.Z9, A4.X2.Y3.Z10, A4.X2.Y3.Z11, A4.X2.Y3.Z12, A4.X2.Y3.Z13, A4.X2.Y3.Z14, A4.X2.Y4.Z1, A4.X2.Y4.Z2, A4.X2.Y4.Z3, A4.X2.Y4.Z4, A4.X2.Y4.Z5, A4.X2.Y4.Z6, A4.X2.Y4.Z7, A4.X2.Y4.Z8, A4.X2.Y4.Z9, A4.X2.Y4.Z10, A4.X2.Y4.Z11, A4.X2.Y4.Z12, A4.X2.Y4.Z13, A4.X2.Y4.Z14, A4.X2.Y5.Z1, A4.X2.Y5.Z2, A4.X2.Y5.Z3, A4.X2.Y5.Z4, A4.X2.Y5.Z5, A4.X2.Y5.Z6, A4.X2.Y5.Z7, A4.X2.Y5.Z8, A4.X2.Y5.Z9, A4.X2.Y5.Z10, A4.X2.Y5.Z11, A4.X2.Y5.Z12, A4.X2.Y5.Z13, A4.X2.Y5.Z14, A4.X3.Y1.Z1, A4.X3.Y1.Z2, A4.X3.Y1.Z3, A4.X3.Y1.Z4, A4.X3.Y1.Z5, A4.X3.Y1.Z6, A4.X3.Y1.Z7, Α4·Χ3·Υ1.Ζ8, Α4.Χ3Ύ1.Ζ9, A4.X3.Y1.Z10, Α4.Χ3·Υ1·Ζ11, A4.X3.Y1.Z12, Α4.Χ3.Υ1.Ζ13, Α4.Χ3.Υ1.Ζ14, Α4.Χ3.Υ2.Ζ1, Α4.Χ3.Υ2.Ζ2, Α4.Χ3.Υ2.Ζ3, Α4.Χ3Ύ2.Ζ4, Α4.Χ3.Υ2.Ζ5, Α4.Χ3.Υ2.Ζ6, Α4.Χ3.Υ2.Ζ7, Α4.Χ3.Υ2.Ζ8, Α4.Χ3.Υ2.Ζ9, Α4.Χ3.Υ2.Ζ10, Α4.Χ3.Υ2.Ζ11, Α4.Χ3.Υ2.Ζ12, Α4.Χ3.Υ2.Ζ13, Α4.Χ3.Υ2.Ζ14, Α4.Χ3.Υ3.Ζ1, Α4.Χ3.Υ3.Ζ2, Α4.Χ3.Υ3.Ζ3, Α4.Χ3.Υ3.Ζ4, Α4.Χ3.Υ3.Ζ5, Α4.Χ3.Υ3.Ζ6, Α4.Χ3.Υ3.Ζ7, Α4.Χ3.Υ3.Ζ8, Α4.Χ3.Υ3.Ζ9, Α4.Χ3.Υ3.Ζ10, Α4.Χ3.Υ3.Ζ11, Α4.Χ3.Υ3.Ζ12, Α4.Χ3.Υ3.Ζ13, Α4.Χ3.Υ3.Ζ14, Α4.Χ3.Υ4.Ζ1, Α4.Χ3.Υ4.Ζ2, Α4.Χ3.Υ4.Ζ3, Α4.Χ3.Υ4.Ζ4, Α4.Χ3.Υ4.Ζ5, Α4.Χ3.Υ4.Ζ6, Α4.Χ3.Υ4.Ζ7, Α4.Χ3.Υ4.Ζ8, Α4.Χ3.Υ4.Ζ9, Α4.Χ3.Υ4.Ζ10, -161 - 200813057 A4.X3.Y4.Z11, A4.X3.Y4.Z12, A4.X3.Y4Z13, A4.X3.Y4.Z14, A4.X3.Y5.Z1, A4.X3.Y5.Z2, A4.X3.Y5.Z3, A4.X3.Y5.Z4, A4.X3.Y5.Z5, A4.X3.Y5.Z6, A4.X3.Y5.Z7, A4.X3.Y5.Z8, A4.X3.Y5.Z9, A4.X3.Y5.Z10, A4.X3.Y5.Z11, A4.X3.Y5.Z12, A4.X3.Y5.Z13, A4.X3.Y5.Z14, A4.X4.Y1.Z1, A4.X4.Y1.Z2, A4.X4.Y1.Z3, A4.X4.Y1.Z4, A4.X4.Y1.Z5, A4.X4.Y1.Z6, A4.X4.Y1.Z7, A4.X4.Y1.Z8, A4.X4.Y1.Z9, A4.X4.Y1.Z10, A4.X4.Y1.Z11, A4.X4.Y1.Z12, A4.X4.Y1.Z13, A4.X4.Y1.Z14, A4.X4.Y2.Z1, A4.X4.Y2.Z2, A4.X4.Y2.Z3, A4.X4.Y2.Z4, A4.X4.Y2.Z5, A4.X4.Y2.Z6, Α4.Χ4Ύ2.Ζ7, A4.X4.Y2.Z8, A4.X4.Y2.Z9, A4.X4.Y2.Z10, A4.X4.Y2.Z11, A4.X4.Y2.Z12, A4.X4.Y2.Z13, A4.X4.Y2.Z14, A4.X4.Y3.Z1, A4.X4.Y3.Z2, A4.X4.Y3.Z3, A4.X4.Y3.Z4, A4.X4.Y3.Z5, A4.X4.Y3.Z6, Α4.Χ4Ύ3.77. A4.X4.Y3.Z8, A4.X4.Y3.Z9, A4.X4.Y3.Z10, A4.X4.Y3.Z11, A4.X4.Y3.Z12, A4.X4.Y3.Z13, A4.X4.Y3.Z14, A4.X4.Y4.Z1, A4.X4.Y4.Z2, A4.X4.Y4.Z3, A4.X4.Y4.Z4, A4.X4.Y4.Z5, A4.X4.Y4.Z6, A4.X4.Y4.Z7, A4.X4.Y4.Z8, A4.X4.Y4.Z9, A4.X4.Y4.Z10, A4.X4.Y4.Z11, A4.X4.Y4.Z12, A4.X4.Y4.Z13, A4.X4.Y4.Z14, A4.X4.Y5.Z1, A4.X4.Y5.Z2, A4.X4.Y5.Z3, A4.X4.Y5.Z4, A4.X4.Y5.Z5, A4.X4.Y5.Z6, A4.X4.Y5.Z7, A4.X4.Y5.Z8, A4.X4.Y5.Z9, A4.X4.Y5.Z10, A4.X4.Y5.Z11, A4.X4.Y5.Z12, A4.X4.Y5.Z13, A4.X4.Y5.Z14, A4.X5.Y1.Z1, A4.X5.Y1.Z2, A4.X5.Y1.Z3, A4.X5.Y1.Z4, A4.X5.Y1.Z5, A4.X5.Y1.Z6, A4.X5.Y1.Z7, A4.X5.Y1.Z8, A4.X5.Y1.Z9, A4.X5.Y1.Z10, A4.X5.Y1.Z11, A4.X5.Y1.Z12, Α4·Χ5·Υ1·Ζ13, A4.X5.Y1.Z14, A4.X5.Y2.Z1, Α4.Χ5.Υ2.Ζ2, Α4.Χ5.Υ2.Ζ3, Α4.Χ5.Υ2.Ζ4, Α4.Χ5Ύ2.Ζ5, Α4.Χ5.Υ2.Ζ6, Α4.Χ5.Υ2.Ζ7, Α4.Χ5.Υ2.Ζ8, Α4.Χ5.Υ2.Ζ9, Α4.Χ5.Υ2.Ζ10, Α4.Χ5.Υ2.Ζ11, Α4.Χ5.Υ2.Ζ12, Α4.Χ5.Υ2.Ζ13, Α4.Χ5.Υ2.Ζ14, Α4.Χ5.Υ3.Ζ1, Α4.Χ5.Υ3.Ζ2, Α4.Χ5.Υ3.Ζ3, Α4.Χ5.Υ3.Ζ4, Α4.Χ5.Υ3.Ζ5, Α4.Χ5.Υ3.Ζ6, Α4.Χ5.Υ3.Ζ7, Α4.Χ5.Υ3.Ζ8, Α4.Χ5.Υ3.Ζ9, Α4.Χ5.Υ3.Ζ10, Α4.Χ5.Υ3.Ζ11, Α4.Χ5.Υ3.Ζ12, Α4.Χ5.Υ3.Ζ13, Α4.Χ5.Υ3.Ζ14, Α4.Χ5.Υ4.Ζ1, Α4.Χ5.Υ4.Ζ2, Α4.Χ5.Υ4.Ζ3, Α4.Χ5.Υ4.Ζ4, Α4.Χ5.Υ4.Ζ5, Α4.Χ5.Υ4.Ζ6, Α4.Χ5.Υ4.Ζ7, Α4.Χ5.Υ4.Ζ8, Α4.Χ5Ύ4.Ζ9, Α4.Χ5.Υ4.Ζ10, Α4.Χ5.Υ4.Ζ11, Α4.Χ5.Υ4.Ζ12, Α4.Χ5.Υ4.Ζ13, Α4.Χ5.Υ4.Ζ14, Α4.Χ5.Υ5.Ζ1, Α4.Χ5.Υ5.Ζ2, Α4.Χ5.Υ5.Ζ3, Α4.Χ5.Υ5.Ζ4, Α4.Χ5.Υ5.Ζ5, Α4.Χ5.Υ5.Ζ6, Α4.Χ5.Υ5.Ζ7, Α4·Χ5·Υ5_·Ζ8, Α4.Χ5.Υ5.Ζ9, Α4.Χ5.Υ5.Ζ10, Α4.Χ5.Υ5.Ζ11, Α4.Χ5.Υ5.Ζ12, Α4.Χ5.Υ5.Ζ13, Α4.Χ5.Υ5.Ζ14, Α5.Χ1.Υ1.Ζ1, -162- 200813057 A5.X1.Y1.Z2, A5.X1.Y1.Z3, A5.X1.Y1.Z4, A5.X1.Y1.Z5, A5.X1.Y1.Z6, A5.X1.Y1.Z7, A5.X1.Y1.Z8, A5.X1.Y1.Z9, A5.X1.Y1.Z10, A5.X1.Y1.Z11, A5.X1.Y1.Z12, A5.X1.Y1.Z13, A5.X1.Y1.Z14, A5.X1.Y2.Z1, A5.X1.Y2.Z2, A5.X1.Y2.Z3, A5.X1.Y2.Z4, A5.XLY2.Z5, A5.X1.Y2.Z6, A5.XLY2.Z7, A5.X1.Y2.Z8, A5.X1.Y2.Z9, A5.X1.Y2.Z10, A5.XLY2.Z11, A5.X1.Y2.Z12, A5.X1.Y2.Z13, A5.X1.Y2.Z14, A5.X1.Y3.Z1, A5.X1.Y3.Z2, A5.X1.Y3.Z3, A5.X1.Y3.Z4, A5.X1.Y3.Z5, A5.X1.Y3.Z6, A5.X1.Y3.Z7, A5.X1.Y3.Z8, A5.X1.Y3.Z9, A5.X1.Y3.Z10, A5.X1.Y3.Z11, A5.X1.Y3.Z12, A5.X1.Y3.Z13, A5.X1.Y3.Z14, A5.X1.Y4.Z1, A5.X1.Y4.Z2, Α5·Χ1·Υ4·Ζ3, A5.X1.Y4.Z4, Α5.Χ1.Υ4.Ζ5, Α5.Χ1.Υ4.Ζ6, Α5.Χ1.Υ4.Ζ7, Α5.Χ1.Υ4.Ζ8, Α5.Χ1.Υ4.Ζ9, Α5.Χ1.Υ4.Ζ10, Α5.Χ1 .Υ4.Ζ11, A5.X1.Y4.Z12, Λ5.Χ1.Υ4.Ζ13, Α5.Χ1.Υ4.Ζ14, Α5.Χ1.Υ5.Ζ1, Α5.Χ1.Υ5.Ζ2, Α5.Χ1.Υ5.Ζ3, Α5.Χ1.Υ5.Ζ4, Α5.Χ1.Υ5.Ζ5, Α5.Χ1.Υ5.Ζ6, Α5.Χ1.Υ5.Ζ7, Α5.Χ1.Υ5.Ζ8, Α5.Χ1.Υ5.Ζ9, Α5.Χ1.Υ5.Ζ10, Α5.Χ1.Υ5.Ζ11, Α5.Χ1.Υ5.Ζ12, Α5.Χ1.Υ5.Ζ13, Α5.Χ1.Υ5.Ζ14, Α5.Χ2.Υ1.Ζ1, Α5.Χ2.Υ1.Ζ2, Α5.Χ2Ύ1.Ζ3, Α5.Χ2.Υ1.Ζ4, Α5.Χ2.Υ1.Ζ5, Α5.Χ2.Υ1.Ζ6, Α5.Χ2.Υ1.Ζ7, Α5.Χ2.Υ1.Ζ8, Α5.Χ2.Υ1.Ζ9, Α5.Χ2.Υ1.Ζ10, Α5.Χ2.Υ1.Ζ11, Α5.Χ2.Υ1.Ζ12, Α5.Χ2.Υ1.Ζ13, Α5.Χ2.Υ1.Ζ14, Α5.Χ2.Υ2.Ζ1, Α5.Χ2.Υ2.Ζ2, Α5.Χ2.Υ2.Ζ3, Α5.Χ2.Υ2.Ζ4, Α5.Χ2.Υ2.Ζ5, Α5.Χ2.Υ2.Ζ6, Α5.Χ2.Υ2.Ζ7, Α5.Χ2.Υ2.Ζ8, Α5.Χ2.Υ2.Ζ9, Α5.Χ2.Υ2.Ζ10, Α5.Χ2.Υ2.Ζ11, Α5.Χ2.Υ2.Ζ12, A5.X2.Y2.Z13, Α5.Χ2.Υ2.Ζ14, Α5.Χ2.Υ3.Ζ1, Α5.Χ2Ύ3.Ζ2, Α5.Χ2.Υ3.Ζ3, Α5.Χ2.Υ3.Ζ4, Α5.Χ2.Υ3.Ζ5, Α5.Χ2.Υ3.Ζ6, Α5.Χ2.Υ3.Ζ7, Α5.Χ2.Υ3.Ζ8, Α5.Χ2Ύ3.Ζ9, Α5.Χ2.Υ3.Ζ10, Α5.Χ2.Υ3.Ζ11, Α5.Χ2.Υ3.Ζ12, Α5.Χ2.Υ3.Ζ13, Α5.Χ2.Υ3.Ζ14, Α5.Χ2.Υ4.Ζ1, Α5.Χ2.Υ4.Ζ2, Α5.Χ2.Υ4.Ζ3, Α5.Χ2.Υ4.Ζ4, Α5.Χ2.Υ4.Ζ5, Α5.Χ2.Υ4.Ζ6, Α5.Χ2.Υ4.Ζ7, Α5.Χ2.Υ4.Ζ8, Α5.Χ2.Υ4.Ζ9, Α5.Χ2.Υ4.Ζ10, Α5.Χ2.Υ4.Ζ11, Α5.Χ2.Υ4.Ζ12, Α5.Χ2.Υ4.Ζ13, Α5.Χ2.Υ4.Ζ14, Α5.Χ2.Υ5.Ζ1, Α5.Χ2.Υ5.Ζ2, Α5.Χ2.Υ5.Ζ3, Α5.Χ2.Υ5.Ζ4, Α5.Χ2.Υ5.Ζ5, Α5.Χ2.Υ5.Ζ6, Α5.Χ2.Υ5.Ζ7, Α5.Χ2.Υ5.Ζ8, Α5.Χ2.Υ5.Ζ9, Α5.Χ2.Υ5.Ζ10, Α5.Χ2.Υ5.Ζ11, Α5.Χ2.Υ5.Ζ12, Α5.Χ2.Υ5.Ζ13, Α5.Χ2.Υ5.Ζ14, Α5.Χ3.Υ1.Ζ1, Α5.Χ3.Υ1.Ζ2, Α5.Χ3Ύ1.Ζ3, Α5.Χ3.Υ1.Ζ4, Α5.Χ3.Υ1.Ζ5, Α5.Χ3.Υ1.Ζ6, Α5.Χ3.Υ1.Ζ7, Α5.Χ3·Υ1,Ζ8, Α5.Χ3.Υ1.Ζ9, Α5.Χ3.Υ1.Ζ10, Α5.Χ3.Υ1.Ζ11, Α5·Χ3·Υ1·Ζ12, Α5-Χ3.Υ1.Ζ13, Α5.Χ3.Υ1.Ζ14, Α5.Χ3.Υ2.Ζ1, Α5.Χ3.Υ2.Ζ2, Α5.Χ3Ύ2.Ζ3, Α5.Χ3.Υ2.Ζ4, Α5.Χ3.Υ2.Ζ5, Α5.Χ3.Υ2.Ζ6, Α5.Χ3.Υ2.Ζ7, Α5.Χ3.Υ2.Ζ8, Α5.Χ3.Υ2.Ζ9, Α5.Χ3.Υ2.Ζ10, -163- 200813057 A5.X3.Y2.Z11, A5.X3.Y2.Z12, A5.X3.Y2.Z13, A5.X3.Y2.Z14, A5.X3.Y3.Z1, A5.X3.Y3.Z2, A5.X3.Y3.Z3, A5.X3.Y3.Z4, A5.X3.Y3.Z5, A5.X3.Y3.Z6, A5.X3.Y3.Z7, A5.X3.Y3.Z8, A5.X3.Y3.Z9, A5.X3.Y3.Z10, A5.X3.Y3.Z11, A5.X3.Y3.Z12, A5.X3.Y3.Z13, A5.X3.Y3.Z14, A5.X3.Y4.Z1, A5.X3.Y4.Z2, A5.X3.Y4.Z3, A5.X3.Y4.Z4, A5.X3.Y4.Z5, A5.X3.Y4.Z6, A5.X3.Y4.Z7, A5.X3.Y4.Z8, A5.X3.Y4.Z9, A5.X3.Y4.Z10, Α5.Χ3·Υ4·Ζ11, A5X3.Y4.Z12, Α5·Χ3·Υ4·Ζ13, A5.X3.Y4.Z14, A5.X3.Y5.Z1, Α5.Χ3.Υ5.Ζ2, Α5.Χ3.Υ5.Ζ3, Α5.Χ3.Υ5.Ζ4, Α5.Χ3.Υ5.Ζ5, Α5.Χ3.Υ5.Ζ6, Α5.Χ3.Υ5.Ζ7, Α5.Χ3.Υ5.Ζ8, Α5.Χ3.Υ5.Ζ9, Α5.Χ3.Υ5.Ζ10, Α5.Χ3.Υ5.Ζ11, Α5.Χ3.Υ5.Ζ12, Α5.Χ3.Υ5.Ζ13, Α5.Χ3.Υ5.Ζ14, Δ ς V4. V1 7Λ Δ ς ΥΛ V1 79 Δ ς Υ/1 A G \01 V1 74 Λ 口 Y/t V1 7口 Λ C Υ4 V1 7乙 ▲ ν JL.9 太％Λ^-i 入 f JL. Λ.\^ V 丄· JL· ▲ ·>/、丄· Λ, JL ·Λl\-y f Λ. XV> · ✓ V JL · JL JL · »$ JLy 乂丄^ V 丄· JL JL ^ J. Xv^/.yVX· X X ‘，」I，f A5.X4.Y1.Z7, A5.X4.Y1.Z8, A5.X4.Y1.Z9, A5.X4.Y1.Z10, A5.X4.Y1.Z11, A5.X4.Y1.Z12, A5.X4.Y1.Z13, A5.X4.Y1.Z14, A5.X4.Y2.Z1, A5.X4.Y2.Z2, A5.X4.Y2.Z3, A5.X4.Y2.Z4, A5.X4.Y2.Z5, A5.X4.Y2.Z6, A5.X4.Y2.Z7, A5.X4.Y2.Z8, A5.X4.Y2.Z9, A5.X4.Y2.Z10, Α5.Χ4.Υ2.ΖΪ1, A5.X4.Y2.Z12, A5.X4.Y2.Z13, A5.X4.Y2.Z14, A5.X4.Y3.Z1, A5.X4.Y3.Z2, A5.X4.Y3.Z3, A5.X4.Y3.Z4, A5.X4.Y3.Z5, A5.X4.Y3.Z6, A5.X4.Y3.Z7, Α5.Χ4Ύ3.Ζ8, A5.X4.Y3.Z9, A5.X4.Y3.Z10, Α5.Χ4Ύ3.Ζ11, A5.X4.Y3.Z12, A5.X4.Y3.Z13, A5.X4.Y3.Z14, A5.X4.Y4.Z1, A5.X4.Y4.Z2, A5.X4.Y4.Z3, A5.X4.Y4.Z4, A5.X4.Y4.Z5, A5.X4.Y4.Z6, A5.X4.Y4.Z7, A5.X4.Y4.Z8, A5.X4.Y4.Z9, A5.X4.Y4.Z10, A5.X4.Y4.Z11, A5.X4.Y4.Z12, A5.X4.Y4.Z13, A5.X4.Y4.Z14, A5.X4.Y5.Z1, A5.X4.Y5.Z2, A5.X4.Y5.Z3, A5.X4.Y5.Z4, A5.X4.Y5.Z5, A5.X4.Y5.Z6, A5.X4.Y5.Z7, A5.X4.Y5.Z8, A5.X4.Y5.Z9, A5.X4.Y5.Z10, A5.X4.Y5.Z11, A5.X4.Y5.Z12, A5.X4.Y5.Z13, A5.X4.Y5.Z14, A5.X5.Y1.Z1, A5.X5.Y1.Z2, A5.X5.Y1.Z3, A5.X5.Y1.Z4, A5.X5.Y1.Z5, A5.X5.Y1.Z6, A5.X5.Y1.Z7, A5.X5.Y1.Z8, A5.X5.Y1.Z9, A5.X5.Y1.Z10, A5.X5.Y1.Z11, A5.X5.Y1.Z12, A5.X5.Y1.Z13, A5.X5.Y1.Z14, A5.X5.Y2.Z1, A5.X5.Y2.Z2, A5.X5.Y2.Z3, A5.X5.Y2.Z4, A5.X5.Y2.Z5, A5.X5.Y2.Z6, A5.X5.Y2.Z7, A5.X5.Y2.Z8, A5.X5.Y2.Z9, A5.X5.Y2.Z10, A5.X5.Y2.Z11, A5.X5.Y2.Z12, A5.X5.Y2.Z13, A5.X5.Y2.Z14, A5.X5.Y3.Z1, A5.X5.Y3.Z2, A5.X5.Y3.Z3, A5.X5.Y3.Z4, A5.X5.Y3.Z5, A5.X5.Y3.Z6, Α5·Χ5·Υ3·Ζ7, A5.X5.Y3.Z8, Α5.Χ5Ύ3.Ζ9, A5.X5.Y3.Z10, A5.X5.Y3.Z11, A5.X5.Y3.Z12, A5.X5.Y3.Z13, A5.X5.Y3.Z14, A5.X5.Y4.Z1, -164- 200813057 A5.X5.Y4.Z2, A5.X5.Y4.Z3, A5.X5.Y4.Z4, A5.X5.Y4.Z5, A5.X5.Y4.Z6, A5.X5.Y4.Z7, A5.X5.Y4.Z8, A5.X5.Y4.Z9, A5.X5.Y4.Z10, A5.X5.Y4.Z11, A5.X5.Y4.Z12, A5.X5.Y4.Z13, A5.X5.Y4.Z14, A5.X5.Y5.Z1, Α5.Χ5Ύ5.Ζ2, A5.X5.Y5.Z3, A5.X5.Y5.Z4, A5.X5.Y5.Z5, A5.X5.Y5.Z6, A5.X5.Y5.Z7, A5.X5.Y5.Z8, A5.X5.Y5.Z9, A5.X5.Y5.Z10, A5.X5.Y5.Z11, A5.X5.Y5.Z12, A5.X5.Y5.Z13, A5.X5.Y5.Z14 藥學製劑本發明之化合物可與習用載體及賦形劑（彼等係根據一般的實務來選擇）調配在一起。片劑含有賦形劑、滑動劑、塡料、黏合劑等等。水性製劑係製備成無菌的形式，且在預定以口服之外的途徑遞送時，通常係等滲的。所有的製劑將任意含有賦形劑，諸如，Handbook of Pharmaceutical Excipients (1986)中所列出者，其以其整體倂入本文爲參考。賦形劑包括：抗壞血酸及其他抗氧化劑、螯合劑（諸如，EDTA)、碳水化合物（諸如，糊精、羥烷基纖維素、羥烷基甲基纖維素）、硬脂酸等等。製劑的 pH係在約3至約1 1的範圍內，但是通常爲約7至1 0。雖然活性成份可能單獨投藥，但是彼等宜呈現爲藥學製劑的形式。本發明之製劑（同時就獸醫用及人類用而言）包含至少一種活性成份，連同一或多種可接受的載體及任意的其他治療成份。該載體必須爲「可接受的」，這是就與製劑中的其他成份相容且對於其受納者係生理上無害者而言。該製劑包括適用於前述投藥途徑者。該製劑可方便地 -165- 200813057 製備成單位劑量形式且可藉由任何製藥學上已知的方法來製備。調配技術及方法通常可見於 Remington’s Pharmaceutical Sciences (Mack Publishing Co” Easton,

Pa·)，其以其整體倂入本文爲參考。如是方法包括將活性成份與載體（其係由一或多種輔助成份所構成）結合在一起的步驟。一般而言，該製劑可藉由將活性成份與液態載體或細碎的固體載體或是該二者均句地且密切地結合在一起，然後，視需要，將產物成型，而製備得。適用於經口投藥之本發明製劑可呈現爲個別單位，諸如，囊劑、扁囊劑或片劑，彼等各含有既定之量的活性成份；粉劑或粒劑；在水性或非水性液體內的溶液或懸浮液 ;或是水基的液態乳液或是油基的液態乳液。該活性成份還可以快速輸液、煎膏劑（electuary)或糊劑的形式來投藥〇片劑可藉由任意與一或多種輔助成份一起壓縮或模壓而製得。可藉由於一適當的機器中，對呈自由流動形式（諸如，粉末或顆粒）的活性成份（其係任意與黏合劑、潤滑劑、惰性稀釋劑、防腐劑、表面活性劑或分散劑混合在一起），進行壓縮，而製備得壓縮片劑。模壓片劑係藉由於一適當的機器中，對粉末狀的活性成份（經惰性液態稀釋劑潤濕），進行模壓，而製得的。片劑可任意塗有塗衣或加以刻痕，且可任意地予以調配，而提供活性成份的緩慢或控制釋離。在投用於眼部或其他外部組織（例如，嘴及皮膚）時， -166- 200813057 該製劑宜以局部用軟膏或乳膏來施用，該軟膏或乳膏含有，例如，0 · 0 7 5至2 0重量％的活性成份（包括在〇 . 1 %至 20%範圍內以0.1重量％之量增加的活性成份，諸如，〇.6 重量％、0 · 7重量％等等），宜爲0 · 2至1 5重量％，最佳爲 0.5至10重量％。當調配爲軟膏時，活性成份可與石蠘基或水可互溶基一起使用。另外，活性成份亦可與水性的乳膏基調配在一起。視需要，乳膏的水相可包括，例如，至少3 0重量％之多羥醇，亦即，具有二或多個羥基的醇（諸如，丙二醇、丁烷-1，3-二醇、甘露醇、山梨醇、甘油·、聚乙二醇（包括 PEG 40 0)以及彼等之混合物）。局部用的製劑宜包括可加強活性成份透過皮膚或其他感染區域的吸收或滲透的化合物。如是之皮膚滲透加強劑的例子包括：二甲亞颯及相關的類似物。本發明乳液之油相可由已知的成份依已知的方式構成。雖然該相可僅包含乳化劑，但其宜包含至少一種乳化劑與一種脂質或一種油質或同時與脂質及油質的混合物。較佳的是，親水性乳化劑係與親脂性的乳化劑（其係作爲安定劑）包含在一起。同時包含一種油質及一種脂質亦爲較佳者。在有或無安定劑的情況下，所有的乳化劑一起構成所謂的乳化鱲，且該蠟與該油質及脂質構成所謂的乳化乳膏基質，而形成乳膏製劑的油狀分散相。適用於本發明之製劑的乳化劑及乳化安定劑包括： Tween® 60、Span® 80、鯨蠟醇、苯甲醇、肉宣蔻醇、硬 -167- 200813057 脂酸甘油酯以及月桂基硫酸鈉。適用於製劑的油質或脂質的選擇係根據欲達到之想要的美容性質。乳膏宜爲不油腻、不沾色且可洗掉的產物，具有適當的稠度，以避免自軟金屬管或其他容器漏出來。可使用直鏈或支鏈、單或二元烷基酯類，諸如，二-異己二酸酯、油酸癸酯、軟脂酸異丙酯、硬酯酸丁酯、軟脂酸 2-乙基己酯或是支鏈酯類的摻合物（稱作Crodamol CAP)，後三者爲較佳的酯類。根據所要求的性質，彼等可單獨使用或倂合使用。另外，還可使用高熔點脂類，諸如，白軟石蠘及/或液態石鱲或其他礦油。根據本發明之藥學製劑包含一或多個本發明之化合物連同一或多種藥學上可接受的載體或賦形劑以及任意的其他治療劑。含有活性成份的藥學製劑可呈適用於預定之投藥方法的劑型。當用於口服時，例如，可製備成片劑、銳劑、糖錠、水性或油性懸浮劑、分散粉劑或粒劑、乳液、硬或軟膠囊、糖漿或酏劑。預定用於口服的組成物可根據藥學組成物製造技藝上已知的任何方法來製備，且如是之組成物可含有一或多種試劑，包括：增甜劑、調味劑、染色劑及防腐劑，以提供美味的製劑。含有活性成份以及與其摻合之無毒性藥學上可接受的賦形劑（其適用於製造片劑）的片劑係可接受的。此等賦形劑可爲，例如，惰性稀釋劑，諸如，碳酸鈣或鈉、乳糖、乳糖單水合物、交聯羧甲基纖維素鈉、苯乙烯吡咯D定酮、磷酸錦或鈉；成粒劑及崩解劑，諸如，玉米澱粉、或褐藻酸；黏合劑，諸如，纖 -168- 200813057 維素、微晶纖維素、澱粉、明膠或阿拉伯樹膠；以及潤滑劑，諸如，硬脂酸鎂、硬脂酸或滑石。片劑可爲未經塗衣或藉由已知技術（包括微膠囊化）予以塗衣，以延緩胃腸道內的分解及吸收，因而可在一段較長的時間內提供持續的作用。例如，可採用時間延緩物質，諸如，單硬脂酸甘油酯或二硬脂酸甘油酯單獨，或是彼等與躐並用。用於口服的製劑亦可呈現爲硬膠囊的形式，其中活性成份係與惰性固體稀釋劑（例如，磷酸鈣或高嶺土）混合，或是呈現爲軟膠囊的形式，其中該活性成份係與水或油介質（諸如，花生油、液態石蠟或橄欖油）混合。本發明之水性懸浮液含有活性物質以及與其摻合之適用於製造水性懸浮液的賦形劑。如是賦形劑包括：懸浮劑，諸如，羧甲基纖維素鈉、甲基纖維素、羥丙基甲基纖維素、褐藻酸鈉、聚乙烯基吡咯啶酮、黃蓍膠以及阿拉伯膠 ’以及分散或潤濕劑，諸如，天然的磷脂酸酯（例如，卵磷脂）、環氧烷與脂肪酸的縮合產物（例如，聚氧乙烯硬脂酸酯）、環氧乙烷與長鏈脂族醇的縮合產物（例如，十七碳烯氧基鯨蠟醇）、環氧乙烷與衍生自脂肪酸及己糖醇酐之部份酯的縮合產物（例如，聚氧乙烯山梨聚醇單油酸酯）。該水性懸浮以亦可含有一或多種防腐劑，諸如，對羥基苯甲酸乙酯或正丙酯，一或多種染色劑，一或多種調味劑以及一或多種增甜劑，諸如，蔗糖或糖精。油性懸浮液可藉由將活性成份懸浮於植物油（諸如，花生油、橄攬油、芝麻油或椰子油）、或是礦油（諸如，液 -169- 200813057 態石蠟）來調配。口服懸浮液可含有增稠劑（諸如，蜜蠟、硬石躐或鯨蠟醇）。可添加增甜劑（諸如，本文所提及者）及調味劑，以提供美味的口服製劑。此等組成物可藉由添加抗氧化劑（諸如，抗壞血酸），而予以防腐。適用於添加水來製備水性懸浮液之本發明的分散粉劑及粒劑，提供了與分散劑或潤濕劑、懸浮劑以及一或多種防腐劑摻合在一起的活性成份。適當的分散劑或潤濕劑以及懸浮劑係如前文所例示者。亦可有其他的賦形劑存在，例如，增甜劑、調味劑及染色劑。本發明之藥學組成物亦可呈水基乳液的形式。該油相可爲植物油（諸如，橄欖油或花生油）、礦油（諸如，液態石躐）或彼等之混合物。適當的乳化劑包括：天然樹膠（諸如，阿拉伯樹膠以及黃蓍膠）、天然的磷脂酸酯（例如，大豆卵磷脂）、衍生自脂肪酸及己糖醇酐的酯類或部分酯類（諸如，山梨聚醇單油酸酯）、以及此等部份酯類與環氧乙烷的縮合產物（例如，聚氧乙烯山梨聚醇單油酸酯）。該乳液亦可含有增甜劑及調味劑。糖漿及酏劑可與增甜劑（諸如，甘油、山梨醇或蔗糖）調配在一起。如是之製劑亦可含有緩和劑、防腐劑、調味劑或染色劑。本發明之藥學組成物可呈無菌注射用製劑的形式，諸如，無菌注射用水性或油質懸浮液。此懸浮液可根據已知的技藝，使用本文已提及之適當分散劑或潤濕劑以及懸浮液來製備。該無菌注射用製劑亦可呈在無毒性、非經腸可接受之稀釋劑或溶劑內的無菌注射用溶液或懸浮液（諸如 -170- 200813057 ’在1，3-丁二醇內的溶液），或是可製備成冷凍乾燥粉末。可採用之可接受的賦形劑及溶劑有：水、林格氏液 (Ringer’s solution)以及等滲的氯化鈉溶液。此外，在傳統上’無菌的不揮發油類可用作於溶劑或懸浮介質。爲達此目的’可使用任何無刺激性的不揮發油類，包括：合成的單-或二甘油酯。此外，脂肪酸類（諸如，油酸）同樣地可用於製備注射劑。可與載體物質倂合以產生單一劑量形式之活性成份的量係隨著接受治療之宿主及投藥的特定模式，而改變。例如，預定經口投藥給人類之緩釋製劑可含有約1至1000 mg的活性物質，其與適當且便利量之載體物質混合在一起，載體物質之量可在總組成物的約5至約95 % (重量：重量）之間變動。該藥學組成物可經過製備而提供易於測量的投藥量。例如，預定用於經靜脈輸注的水溶液可含有約3至50 0 pg之活性成份（相對於每毫升的溶液），俾使輸注得以在約3 0 ml /小時之速度下的適當體積來進行。適用於投藥至眼部的製劑包括點眼液’其中活性成份係溶於或懸浮於適當的載體中，尤指適用於該活性成份的水性溶劑。該活性成份宜以〇.5至20重量％之濃度（較佳爲〇 · 5至1 0重量％，尤指約1 . 5重量％)，出現於如是製劑中。適用於局部投藥至嘴部之製劑包括：錠劑’其包含於調味基質（通常爲蔗糖及阿拉伯樹膠或黃蓍膠）內的活性成份；軟錠劑，其包含在惰性基質（諸如’明膠及甘油、或 -171 - 200813057 蔗糖及阿拉伯樹膠）內的活性成份；以及漱口藥水，其包含再適當液態載體內的活性成份。用於經直腸投藥的製劑可呈現爲包含適當基質（包含，例如，可可豆脂或水楊酸酯）的栓劑。適用於經肺或經鼻投藥之製劑具有的粒子大小係，例如，在〇·1至500μιη的範圍內（包括在0.1至500μηι範圍內之增加幅度爲，諸如，0.5μπι、Ιμιη、30μηι、35μιη等等的粒子大小），其係藉由快速吸入法，透過鼻道來投藥，或是藉由吸入法，透過嘴部來投藥，而達到肺泡囊。適當的製劑包括活性成份的水性或油性溶液。適用於噴霧或乾粉投藥的製劑可根據習用的方法來製備且可與其他治療劑 (諸如，本文所記載之目前已用於治療或預防感染的化合物）一起遞送。適用於陰道投藥的製劑可呈現爲陰道栓劑、棉條、乳膏、凝膠、藥糊、泡沬或噴霧製劑，其除了活性成份之外 ’還含有載體，此在技藝上係已知爲適當的。適用於非經腸投藥的製劑包括：水性及非水性無菌注射溶液’彼等可含有抗氧化劑、緩衝劑、抗菌劑以及使該製劑與預定接受者的血液呈等滲的溶質；以及水性及非水性的無菌懸浮液，其可包括懸浮劑及增稠劑。該製劑可存放於單位劑量或多劑量容器內，例如，密封的安瓿及管形瓶，且可儲存於冷凍乾燥條件下，而在使用前’僅需添加無菌液態在體，例如，注射用水，立即可使用。臨時注射溶液及懸浮液可由前文所述種類的無菌粉 -172- 200813057 末、粒劑及片劑製備而得。較佳的單位劑量製劑係含有每曰劑量或單位每日亞劑量（如本文所敘述者）或彼等之適當分量之活性成份者。除了前文特別提及的成份之外，本發明之製劑當然可包括技藝上相關製劑習用的其他藥劑，例如，適用於口服的製劑可包括調味劑。本發明還提供了獸醫用組成物，其包含至少一種前文所定義的活性成份連同獸醫用載體。獸醫用載體係可用於將該組成物投藥之目的的物質且可爲固體、液體或氣體物質，彼等係呈惰性的或是在獸醫技藝上係可接受者且係與活性成份相容者。此等獸醫用組成物可經口、非經腸或藉由任何所企求的途徑來投藥。本發明之化合物亦可經調配以提供控制釋離的活性成份，致投藥較不頻繁或是可改善活性成份的藥物動力學或毒性狀況（toxicity profile)。因此，本發明亦提供包含一或多種經調配供緩釋或控釋之本發明化合物的組成物。活性成份的有效劑量係至少取決於：受治療病況的性質、毒性、該化合物係用於預防（劑量較低）或是拮抗活性疾病或病況、遞送的方法、以及藥學製劑的種類，且係由醫師，採用習用的劑量逐步增加硏究，來決定的。該有效劑量預期可在約0.000 1至約1 00 mg / kg(體重）/天之間。典型爲約0.01至約10 mg/kg(體重）/天。更典型的是約0.0 1至約5 m g / k g (體重）/天。更通常爲約〇 · 〇 5至約 0.5 mg / kg(體重）/天。例如，就體重約7〇公斤的成人而 -173- 200813057 言，每曰的候補劑量係在1 mg至1000 mg的範圍內’或是在5 mg及5 00 mg之間，且可呈單一或多劑量的形式。在又另一體系中’本發明揭示了一種藥學組成物，其包含式I或Π化合物、或彼等之藥學上可接受的鹽類、溶劑化物、及/或酯類 '以及藥學上可接受的載體或賦形劑〇在另一體系中’本發明揭示了一種藥學組成物，其包含式I或II化合物、或是彼等之藥學上可接受的鹽類、溶劑化物、及/或酯類，連同至少一種其他的活性藥劑、以及藥學上可接受的載體或賦形劑。在另一體系中’本發明揭示了一種藥學組成物，其包含式I或II化合物、或彼等之藥學上可接受的鹽類、溶劑化物、及/或酯類，連同至少一種其他的活性藥劑、以及藥學上可接受的載體或賦形劑，其中，該其他的活性藥劑係選自下列族群：干擾素、雷巴威靈（ribavirin)類似物、 HCV NS3蛋白酶抑制劑、α -配糖酶丨抑制劑、保肝素、 H C V之非核苷抑制劑、其他治療η C V的藥物、以及彼等之混合物。干擾素的例子包括（但不侷限於）：長效型α 2b 、長效型 rIFN-a2a、rIFN-a2b、rIFN-a2a、複合型 IFN α [因福吉（infergen)]、福龍（fer〇n)、瑞福龍（reafer〇n)、英特嗎剋思a (intermax α )、r-IFN_ θ、因福吉+干擾素微克（actimmune)、IFN-co + DUROS、阿步福龍（albuferon)、羅牛寸龍（locteron)、阿步福龍（Albuferon)、利比（Rebif)、口 -174- 200813057 服干擾素α、IFNa -2b XL、AVI-005、PEG-因福吉、以及長效型IFN-石。雷巴威靈類似物的例子包括（但不侷限於）：瑞比達 (r e b e t ο 1)、可佩葛思（c 〇 p e g u s)、以及維拉密定 (viramidine)[它瑞凡必靈（taribavirin)]。 NS 5b聚合酶抑制劑包括（但不侷限於）：NM-2 83、伐羅匹西他平（valopicitabine)、R1626、PSI-6130 (R1656)、 HCV-796、BILB 1941、XTL-2125、MK-060 8、NM-107、 R7128 (R4048)、VCH-759、PF- 86 8 5 5 4、以及 GSK62543 3 〇 HCV N S3蛋白酶抑制劑的例子包括（但不侷限於）： SCH-5 03 034 (SCH-7)、V X 9 5 0 [特拉沛維（t e 1 ap r e vi r)]、 BILN-2065、BMS-605 3 3 9、以及 ITMN-191。 a -配糖酶1抑制劑的例子包括（但不侷限於）：MX-3 25 3 [瑟高析維（celgosivir)]、以及 UT-231B。保肝素的例子包括（但不侷限於）：IDN-6 5 5 6、ME 3 73 8、LB-8 44 5 1、以及 MitoQ。 HCV之非核苷抑制劑的例子包括（但不侷限於）：苯並咪唑衍生物、苯並-1，2，4-噻二嗪衍生物、苯基丙胺酸衍生物、GS-9190、 A-831、以及 A-689。其他治療HCV之藥物的例子包括（但不侷限於）：札達辛（zadaxin)、硝哩尼特（nitazoxanide，alinea)、BIVN-40 1 [維若思塔（virostat)]、PYN-17 [阿提瑞克斯（altirex)]、 KPE020 03 002、阿提隆[a c t i 1 ο n ( C P G - 1 0 1 0 1) ]、KRN-7000、 -175- 200813057 西凡西爾（civacir)、GI-5005、ANA-975、XTL-6865、ANA 971、NOV-205、塔凡辛（tarvacin)、EHC-18、NIM811、 DEBIO-025、VGX-410C、EMZ-702、AVI 4065、巴維吐西馬伯（Bavituximab)、奧古魯法尼得（Oglufanide)、以及 VX-497[美瑞美帕第伯（merimepodib)]。在另一體系中，本發明係提供一種複合藥劑，其包含 a) 第一種藥學組成物，其包含式I或II之化合物、或彼等之藥學上可接受的鹽類、溶劑化物、或酯類，以及 b) 第二種藥學組成物，其包含至少一種選自下列的其他活性藥劑：干擾素、雷巴威靈（ribavirin)類似物、 HCV NS3蛋白酶抑制劑、α -配糖酶1抑制劑、保肝素、 HCV之非核苷抑制劑、其他治療HCV的藥物、以及彼等之混合物。投藥途徑一或多種本發明之化合物（在本文稱作爲活性成份）可藉由任何適用於所欲治療病況的途徑來投藥。適當的途徑包括：口服、經直腸、經鼻、局部（包括經頰及經舌下）、經陰道及非經腸（包括··經皮下、經肌內、經靜脈內、經皮、硬膜下及硬膜內）等等途徑。較佳的途徑理應隨著，例如’接受治療者的病況，而改變。本發明化合物的優點之一在於彼等係具有口服生物可用率且可經口給藥。 -176- 200813057 組合療法在一體系中，本發明之化合物係與其他的活性治療成份或藥劑合倂使用。可選用式I或II化合物及提他活性藥劑的組合來治療患有病毒感染（例如，HBV、HCV、或HIV 感染）。較佳的是，該其他活性治療成份或藥劑爲干擾素、雷巴威靈（ribavirin)類似物、HCV NS3蛋白酶抑制劑、 α -配糖酶1抑制劑、保肝素、HCV之非核苷抑制劑、其他治療HCV的藥物、以及彼等之混合物。式I或II化合物之組合物的選擇通常係取決於所欲治療之病況、活性成份的交叉反應以及該組合物的藥理性質。例如，在治療感染（例如，HCV)時，本發明之組成物可與其他活性成份（諸如本文所記載者）組合在一起。可與式I或II化合物倂合的適當活性藥劑或成份可包括：干擾素，例如，長效型rIFN- a 2b、長效型rIFN- a 2a 、rIFN- α 2b、rIFN- α 2a、複合型 IFN α [因福吉 (infergen)]、福龍（feron)、瑞福龍（reaferon)、英特嗎勉思 a (intermax a ) - r-IFN- β ' 因福吉+干擾素微克 (actimmune)、IFN-co + DUROS、阿步福龍（albuferon)、羅特龍（locteron)、阿步福龍（Albuferon)、利比（Rebif)、口服干擾素a、IFNa-2b XL、AVI-005、PEG-因福吉、以及長效型IFN-yS ; 雷巴威靈類似物，例如，瑞比達 (rebetol)、可佩葛思（c o p e g u s)、以及維拉密定 (viramidine)[它瑞凡必靈（taribavirin)]; NS5b 聚合 fc 抑制 -177- 200813057 劑，例如，NM-2 8 3、伐羅匹西他平（valopicitabine)、 R1 626、PSI-6130 (R1 65 6)、HCV-796、BILB 1941、XTL-2125、MK-060 8、NM-1 07、R7 1 2 8 (R404 8)、VCH-75 9、 PF-868554、以及 GSK6 25433; HCV NS3 蛋白酶抑制劑，例如，SCH-503 034 ( S C Η - 7 ) 、 V X - 9 5 0 [特拉沛維 (telaprevir)]、BILN-2065、BMS-605 3 3 9、以及 ITMN-191 ;a -配糖酶 1 抑制劑，例如，MX-3 25 3 [瑟高析維 (celgosivir)]、以及 UT-231B ; 保肝素，例如，IDN-6556、ME 3738、LB-84451、以及 MitoQ; HCV 之非核苷抑制劑，例如，苯並咪唑衍生物、苯並-1，2 5 4 -噻二嗪衍生物、苯基丙胺酸衍生物、GS-9190、A-831、以及 A-689; 其他治療HCV之藥物，札達辛（zadaxin)、硝唑尼特 (nitazoxanide，alinea)、BIVN-401[維若思塔（virostat)]、 PYN-17[阿提瑞克斯（aitirex)]、KPE02003 002、阿提隆 [actilon(CPG-lOlOl)]、KRN-7000、西凡西爾（civacir)、 GI-5 0 05、ANA-975、XTL-68 65、ANA 9 7 1、Ν Ο V - 2 0 5、塔凡半（^1^(^11)、^11(：-18、1^1^1811、0£610-025、¥0乂- 410C、EMZ-702、AVI 4065、巴維吐西馬伯（Bavituximab) 、奧古魯法尼得（〇glufanide)、以及VX-497[美瑞美帕第伯 (merimepodib)] ° 在另一體系中’本發明揭示了一種藥學組成物，其包含：本發明之化合物或其藥學上可接受的鹽類、溶劑化物、及/或酯類’連同至少一種其他的活性藥劑，以及藥學上可接受的載體或賦形劑。 -178- 200813057 根據本發明，與本發明之化合物倂用的活性藥劑可爲任何在與本發明之化合物倂用時具有治療效果的藥劑。例如’與本發明化合物倂用的活性藥劑可爲：干擾素、雷巴威靈（ribavirin)類似物、HCV NS3蛋白酶抑制劑、α -配糖酶1抑制劑、保肝素、HCV之非核苷抑制劑、其他治療HCV的藥物、以及彼等之混合物。在另一體系中，本發明提供一種藥學組成物，其包含本發明之化合物、或其藥學上可接受的鹽類、溶劑化物、及/或酯類，連同至少一種選自下列族群的其他藥劑：干擾素，例如，長效型rIFN- a 2b、長效型rIFN- a 2a、 rIFN-α 2b、rIFN-α 2a、複合型 IFNa [因福吉（infergen)] 、福龍（feron)、瑞福龍（reaferon)、英特嗎剋思α (intermaxa)、r-IFN-/3、因福吉 + 干擾素微克（actimmune) 、IFN-〇) + DUROS 、阿步福龍（albuferon)、羅特龍 (locteron)、阿步福龍（Albuferon)、利比（Rebif)、口服干擾素α、IFNa -2b XL、AVI-005、PEG-因福吉、以及長效型IFN- y?; 雷巴威靈類似物，例如，瑞比達（rebetol)、可佩葛思（copegus)、以及維拉密定（viramidine)[它瑞凡必靈（taribavirin)] ; NS5b 聚合酶抑制劑，例如，NM-28 3、伐羅匹西他平（valopicitabine)、R1626、PSI-6130 (R1656) 、HCV-796、BILB 1 941、XTL-2125、MK-060 8 > NM-107 、R7128 (R4048) 、 VCH-7 5 9 、 PF- 8 6 8 5 5 4 、以及 GSK625433; HCV NS3 蛋白酶抑制劑，例如，SCH-503034 (SCH-7)、VX-950[特拉沛維（telaprevir)]、BILN-2065、 -179- 200813057 BMS-605339、以及ITMN-1 9 1 ; α -配糖酶1抑制劑，例如，ΜΧ-3 25 3 [瑟高析維（celgosivir)]、以及 UT-231B ; 保肝素，例如，IDN-6556、ME 3738、LB-84451、以及MitoQ ; HCV之非核苷抑制劑，例如，苯並咪唑衍生物、苯並-1，2，4 -噻二嗪衍生物、苯基丙胺酸衍生物、G S -9190、A-831、以及A-689;以及其他治療H0V之藥物，札達辛(zadaxin)、硝口坐尼特(nitazoxanide ’ alinea)、 BIVN-401[維若思塔（virostat)]、PYN-17[阿提瑞克斯 (altirex)]、KPE02003002、阿提隆[actilon(CPG-1 0 1 0 1)]、 KRN-7000、西凡西爾（c i v ac ir)、GI - 5 0 0 5、AN A - 9 7 5、 XTL-6865、ANA 971、NOV-205、塔凡辛（tarvacin)、EHC-18、NIM81 1、DEBIO-025、VGX-410C、EMZ-702、AVI 406 5、巴維吐西馬伯（Bavituximab)、奧古魯法尼得 (Oglufanide)、以及 VX-497[美瑞美帕第伯（merimepodib)] ο 在另一體系中，本發明提供一種複合藥劑，其包含： a) 第一種藥學組成物，其包含本發明之化合物、或其藥學上可接受的鹽類、溶劑化物、或酯類；以及 b) 第二種藥學組成物，其包含至少一種選自下列族群的其他藥劑：干擾素、雷巴威靈（ribavirin)類似物、 HCV NS3蛋白酶抑制劑、α -配糖酶1抑制劑、保肝素、 HCV之非核苷抑制劑、其他治療HCV的藥物、以及彼等之混合物。更詳而言之，一或多個本發明化合物可與一或多種選 -180- 200813057 自下列的化合物倂合：干擾素，例如，長效型rIFN- a 2b 、長效型 rIFN-a2a、rIFN-a2b、rIFN-a2a、複合型 ifn α [因福吉（infergen)]、福龍（feron)、瑞福龍（reaferon)、英特嗎勉思a(intermaxa)、r-IFN-石、因福吉+干擾素微克（actimmune)、IFN-co + DUROS、阿步福龍（albuferon)、羅特龍（locteron)、阿步福龍（Albuferon)、利比（Rebif)、口服干擾素J、IFNa-2b XL、AVI-005、PEG-因福吉、以及長效型IFN-/3 ; 雷巴威靈類似物，例如，瑞比達 (r e b e t ο 1)、可佩葛思（c o p e g u s)、以及維拉密定 (viramidine)[它瑞凡必靈（taribavirin)] ; NS5b 聚合酶抑制劑，例如，NM-283、伐羅匹西他平（valopicitabine)、 R1 626、PSI-6130 (R 1 6 5 6)、HCV-796、BILB 1941、XTL-2 125、MK-060 8、NM-107、R7128 (R4048)、VCH-759 > PF- 8 6 8 5 5 4、以及 GSK62543 3 ； HCV NS3 蛋白酶抑制J 劑，例如，SCH-5 03 0 3 4 (SCH-7) 、 VX-9 5 0 [特拉沛維 (telaprevir)]、BILN-2065、BMS-60 5 3 3 9、以及 ITMN-191 ;α -配糖酶 1抑制劑，例如，ΜΧ-3 2 5 3 [瑟高析維 (celgosivir)]、以及 UT-231B ;保肝素，例如，IDN-6 5 5 6 、ME 3 7 3 8、LB-8445 1、以及 MitoQ ; HCV 之非核苷抑制劑，例如，苯並咪唑衍生物、苯並-1，2,4-噻二嗪衍生物、苯基丙胺酸衍生物、GS-9190、A-831、以及 A-689;以及其他治療 HCV之藥物，札達辛（zadaxin)、硝唑尼特 (nitazoxanide，alinea)、BIVN-401[維若思塔（virostat)]、 PYN-17[阿提瑞克斯（altirex)]、KP E 0 2 0 0 3 0 0 2、阿提隆 -181 - 200813057 [actilon(CPG-10101)]、KRN-7000、西凡西爾（civacir)、 GI- 5 005、ANA-975、XTL-68 65、ANA 971、NOV-205、塔凡辛（tarvacin)、EHC-18、NIM 8 1 1、D E B IO - 0 2 5、V GX-410C、EMZ-702、A VI 4 0 6 5、巴維吐西馬伯（B a v i t ux im ab) 、奧古魯法尼得（Oglufanide)、以及VX-497[美瑞美帕第伯 (merimepodib)] 〇本發明化合物亦可能與一或多種其他的活性藥劑合倂於一單位劑量形式內，供同時或順序投藥給病患。組合療法可以同時或順序投藥法的方式來投藥。再順序投藥時，該組合物可以二或多次投藥方式來投藥。本發明化合物與一或多種其他的活性藥劑的組合投藥係指同時或順序投用本發明之化合物及一或多種其他的活性藥劑，而使得治療有效量之本發明化合物及一或多種其他的活性藥劑同時出現於病患的體內。組合投藥包括在單位劑量之一或多種其他的活性藥劑投藥之前或之後，投用單位劑量的本發明化合物，例如，可在一或多種其他的活性藥劑投藥的幾秒內、幾分鐘內或幾小時內，投藥本發明之化合物。例如，可先投藥單位劑量的本發明化合物，接著在數秒或數分鐘內，投用單位劑量之一或多種其他的活性藥劑。另外，亦可先投藥單位劑量之一或多種其他的活性藥劑，接著在數秒或數分鐘內，投用單位劑量之本發明化合物。在某些情況下，宜先投藥單位劑量之本發明化合物，接著在數小時的期間（例如，1 -1 2小時）之後，投用單位劑量的一或多種其他的活性藥劑 -182- 200813057 。在其他的情況下，亦宜先投藥單位劑量之一或多種其他藥劑，然後，在數小時的期間（例如，1 -1 2小時）之後，投用單位劑量之本發明化合物。組合療法可提供「協同增益性」及「協同增益效果」，亦即，當一起使用活性成份時，所達到的效果大於分別使用彼等化合物所得到之效果的總和。協同增益效果可在活性成份屬下列情況時獲得：（1)共同調配及投藥或是於一組合製劑內同時遞送；（2)以各別製劑的形式，交互或平行遞送；或是（3)藉由某些其他的投藥法。當以交互療法來遞送時，在化合物係以，例如，各別的片劑、九劑或囊劑，來順序投藥或遞送時，可得到協同增益效果。一般而言，在交互療法期間，有效劑量之各活性成份係順序投藥（亦即，依序先後投藥），然而，在組合療法中，有效劑量之二或多個活性成份係一起投藥的。在又另一體系中，本發明係提供抑制細胞內HCV聚合酶的方法，其包含：令感染HCV的細胞與有效量的式I 或Π化合物或彼等之藥學上可接受的鹽類、溶劑化物、及 /或酯類接觸，以抑制HCV聚合酶。在另一體系中，本發明係提供抑制細胞內HCV聚合酶的方法，其包含：令感染HCV的細胞與有效量的式I 或Π化合物或彼等之藥學上可接受的鹽類、溶劑化物、及 /或酯類、以及至少一種其他的活性藥劑接觸，以抑制 HCV聚合酶。在另一體系中，本發明係提供抑制細胞內HCV聚合 -183- 200813057 酶的方法，其包含··令感染HCV的細胞與有效量的式I 或II化合物或彼等之藥學上可接受的鹽類、溶劑化物、及 /或酯類、以及至少一種選自下列的其他活性藥劑接觸：干擾素、雷巴威靈（ribavirin)類似物、HCV NS3蛋白酶抑制劑、α -配糖酶1抑制劑、保肝素、HCV之非核苷抑制劑、以及其他治療HCV的藥物。在又另一體系中，本發明係提供治療病患之病毒感染的方法，其包含：將治療有效量的式I或II化合物或彼等之藥學上可接受的鹽類、溶劑化物、及/或酯類，投藥給病患。在另一體系中，本發明係提供治療病患之病毒感染的方法，其包含：將治療有效量的式I或II化合物或彼等之藥學上可接受的鹽類、溶劑化物、及/或酯類、以及至少一種其他的活性藥劑，投藥給病患。在又另一體系中，本發明提供治療病患之HCV的方法，其包含：將治療有效量的式I或11化合物或彼等之藥學上可接受的鹽類、溶劑化物、及/或酯類，投藥給病患〇在另一體系中’本發明係提供治療病患之HCV的方法’其包含·將治療有效量的式I或π化合物或彼等之藥學上可接受的鹽類、溶劑化物、及/或醋類、以及至少一種其他的活性藥劑，投藥給病患。在又另一體系中，本發明提供治療病患之HCV的方法，其包含將治療有效量之式I或II化合物或彼等之藥學 -184- 200813057 上可接受的鹽類、溶劑化物、及/或酯類，以及至少一種選自下列的其他活性藥劑：干擾素、雷巴威靈（ribavirin) 類似物、HCV NS3蛋白酶抑制劑、α -配糖酶1抑制劑、保肝素、HCV之非核苷抑制劑、其他治療HCV的藥物、以及彼等之混合物，投藥給病患。在另一體系中，本發明係提供本發明之化合物或其藥學上可接受之鹽類、溶劑化物、及/或酯類的用途，該用途係在於製備供治療病毒感染（例如，HBV / HCV感染）的藥物。在另一體系中，本發明係提供治療或預防病毒感染的方法，其包含：將治療有效量之至少一種式I或π的化合物以及至少一種選自下列的其他活性藥劑：干擾素，例如，長效型 rIFN- a 2b、長效型 rIFN- a 2a、rIFN- a 2b > rIFN - a 2a、複合型 IFN α [因福吉（infergen)]、福龍（feron) 、瑞福龍（reaferon)、英特嗎勉思 a (intermaxa )、r-IFN-/3、因福吉 +干擾素微克（actimmune)、IFN-co + DUROS、阿步福龍（albuferon)、羅特龍（locteron)、阿步福龍 (Albuferon)、利比（Rebif)、口服干擾素 a、IFNa-2b XL 、AVI-00 5、PEG-因福吉、以及長效型 IFN-/3 •，雷巴威靈類似物，例如，瑞比達（r e b e t ο 1)、可佩葛思（c 〇 p e g u s )、以及維拉密定（viramidine)[它瑞凡必靈（taribavirin)] ; NS5b 聚合酶抑制劑，例如，NM-2 83、伐羅匹西他平 (valopicitabine)、R1 626、PSI-6130 (R 1 65 6)、HCV-796、 BILB 1941 、 XTL-2125 、 MK-0608 、 NM-107 、 R7128 -185- 200813057 (R4048)、VCH-759、PF- 86 8 5 54、以及 GSK62543 3 ； HCV NS3 蛋白酶抑制劑，例如，SCH-5 03 034 (SCH-7)、VX-95 0[特拉沛維（telaprevir)]、BILN-2065、BMS-605 3 3 9、以及ITMN-191 ; α -配糖酶1抑制劑，例如，MX-3 2 5 3 [瑟高析維（celgosivir)]、以及 U T - 2 3 1 B ;保肝素，例如，ID N-6556、ME 3738、LB-84451、以及 MitoQ; HCV 之非核苷抑制劑，例如，苯並咪唑衍生物、苯並-1，2,4-噻二嗪衍生物、苯基丙胺酸衍生物、GS-9190、A-831、及A-689;以及其他治療 HCV之藥物，札達辛（zadaxin)、硝唑尼特 (nitazoxanide，alinea)、BIVN-401[維若思塔（virostat)]、 PYN-17[阿提瑞克斯（altirex)]、KPE02003 002、阿提隆 [actilon(CPG- 1 0 10 1)] > K RN - 7 0 0 0、西凡西爾（c i v ac i r)、 GI-5 005、ANA-975、XTL-68 65、ANA 9 7 1、N Ο V - 2 0 5、塔凡辛（tarvacin)、EHC-18、NIM811、DEBIO-025、VGX-410C、EMZ-702、AVI 4065、巴維吐西馬伯（Bavituximab) 、奧古魯法尼得（Oglufanide)、以及VX-497[美瑞美帕第伯 (merimepodib)]，共同投藥給有需要的病患。在又另一體系中，本發明提供拮抗類鐸受體7的方法 ’其包含：令具有類鐸受體7的細胞與有效量之申請專利範圍第1項的化合物或其藥學上可接受的鹽類、溶劑化物、及/或酯類接觸。【實施方式】實施例 -186- 200813057

實施例A

3-((6-胺基-2-氯基- 9H-嘌呤-9-基）甲基）苯甲酸甲酯（2)的合成將3-(溴甲基）苯甲酸甲酯（13.5 g，58.93 mmol)添加至 2 —氯基-6-胺基嘌呤（1)(1〇 g，58.97 mmol)及碳酸鉀（10 g， 744 mmol)於DMF(100 mL)所形成的溶液中。將該反應混合物加熱至60 °C ’歷時9(3分鐘’在此時’藉由添加水’ 將該反應驟熄。用乙酸乙酯（3 x 5 0 m L)萃取該經驟熄的反應混合物，而得到1 6 g ( 8 6 %)呈白色固體的化合物（2 )，其無需進一步純化，即用於下一個步驟。1H NMR (3 00 MHz ，D M S Ο ) (5 3 . 8 3 ( s ? 3Η) ’ 5 · 4 2 ( s，2 Η ) ’ 7.5 3 (m，2 Η ) ’ 7.89(m? 2Η) 5 8.29(s5 1H) ° LCMS · C i 4 Η i 2 C 1N 5 O 2 + + H 5 m/z = 3 18.1(於3 ·5分鐘運作的^99分鐘時觀察到，梯度5- -187 - 200813057 95% CH3CN(於水中），c 1 8 管柱）。

3-((6-胺基-2-氯基-9H-嘌呤-9-基）甲基）苯甲酸甲酯（3)的合成用氫化鈉（759 mg，31.64 mmol)處理化合物（2)(10.3 g ，3 1 · 6 4 m m ο 1)於2 -甲氧基乙醇（5 0 m L )所形成的懸浮液，並且予以加熱至回流。用IN HC1驟熄剩餘的氫化物，利用旋轉式蒸發，將溶劑去除，而得到13.69 g(126%)呈白色固體的化合物（3)，其未進一步純化即用於下一個步驟。 1H NMR (3 00MHz，DMSO)5 3.26(s5 3H)，3.59(t， J = 5.1， 9.6Hz, 2H)，4.32(t，J = 4.5，9.3Hz，2H)，7.46(t，J = 5.4, 9·5Ηζ，1H)，7.56(d，J = 9.3Hz, 1H)，7.85(d, J = 9.3Hz，1H) ，8.09(s，1H)。LCMS : C17H19N5 04 + + H，m/z = 3 5 8.1 (於 6 分鐘運行的3.62分鐘時觀察得，梯度5-95%CH3CN(於水中））。LCMS : C16Hi7N504 + + H，m/z =344.1(於 3.5 分鐘運行的1.70分鐘時觀察得，梯度5-95% CH3CN(於水中）， C 1 8管柱）。 -188- 200813057

3-((6-胺基-2-(2 -甲氧基乙氧基）-9H-嘌呤-9-基）甲基）苯甲酸甲酯（4)的合成將化合物（3)(13.69 g)及碳酸鉀（8.75 g，63.28 mmol) 於DMF(二甲基甲醯胺）（20 mL)所形成的溶液冷卻至〇°C。將碘基甲烷（6.74 g，47.46 mmol)添加至該溶液中’並且令該混合物溫熱至室溫。3 0分鐘後，反應完成’並且用乙酸予以驟熄。用乙酸乙酯萃取驟熄的反應混合物’而得到化合物（4)(7.36 g，65%(二步驟））。4 NMR(3 00 MHz， CDC13)5 3.43(s，3H)，3.77(t，J = 5.4，10·2Ηζ，2H)，3.92(s， 3H)，4.51(t，J = 4.8，9·9Ηζ，2H)，5.32(s，2H)，7.45(m， 3H)，7.65(s，1H)，8.03(s，1H)。LCMS : C17H19N504 + + H， m/z = 3 5 8.1 (於6分鐘運行的3.62分鐘時觀察得，梯度5-95%CH3CN(於水中））。LCMS : C i 7 Η ! 9Ν 5 Ο 4 ++ H ， m/z = 3 5 8.1 (於3.5分鐘運行的1.93分鐘時觀察得，梯度5-9 5%CH3CN(於水中），c 1 8 管柱）。 -189- 200813057 流程4

Br2

NaOAc

AcOH 室溫，一整夜 67% 3-((6-胺基-8-溴基-2-(2 -甲氧基乙氧基）-9H -嘌呤-9-基）甲基）苯甲酸甲酯（5)的合成於冰浴中，將化合物（4)(4.09 g’ 11.45 mmol)及乙酸鈉（1 4.2 6 g，1 7 1 · 8 4 m m ο 1)於乙酸（5 0 m L)所形成的溶液冷卻至〇 °C。藉由注射針，逐滴地添加溴（23.8 g，148.93 mmol)。令該反應混合物溫熱至室溫，並且予以攪拌一整夜（丨6小時），接著用飽和的亞硫酸鈉溶液予以驟熄。用二氯甲烷（3 X 50 mL)萃取該經過驟熄的反應混合物，經硫酸鈉乾燥並且將溶劑蒸發，可得到呈黃色固體的化合物 (5)(3.35 g，產率 67%)。iH NMR(300 MHz，CDC13) δ 3.44(s，3H)，3.77(t，J = 5.1，9·9Ηζ，2H)，3.92(s，3H)， 4.52(t, J = 4.8，9·9Ηζ，2H)，5.35(s，2H)，7.41(t，J = 7.5, 13.5Hz? 1H)，7.49(d，J二7·8Ηζ，1H)，7.98(d? J = 7.8Hz? 1H) ，8 · 0 9 ( s， 1 H)。L C M S : C 17 H 18 B rN 5 O 4 + + H，m/z二4 3 7 · 0 及 43 8.0(於 6分鐘運行的 3.62分鐘時觀察得，梯度5-9 5°/。(：1130^(於水中），（：18管柱）。 -190- 200813057

3-((6-胺基-8-溴基-2-(2-甲氧基乙氧基）_9H -嘌啥胃9_基）甲基）苯基）甲醇（6)的合成將 DIB A L - Η (3 4 · 5 m L ’ 3 4 · 5 2 m m 〇 i)於甲苯所形成的 1M溶液添加至化合物（5)(3.35 g，7·67 mmol)於ΤΗ F (四氫呋喃）（20 mL)所形成之已冷卻至〇°C的溶液中。將反應溫度維持在〇°C下2小時，但僅觀察到少許的反應進展。分別在2及4小時的時點，添加額外當量（7.6 mL)的DIBAL- H。用IN HC1將DIAL-H試劑驟熄，並且用二氯甲烷（3x 5 0 mL)萃取經驟熄的反應混合物並且以硫酸鈉進行乾燥。將溶劑蒸發後，可得到3 8 g ( 7 0 %)呈黃色固體的化合物（6 ) 。4 NMR (3 00 MHz，C D C 13) 5 3 · 4 2 ( s，3H)，3.74(t? J = 5.1, 9·9Ηζ，2H)，4.49(t，J = 4.8，10·2Ηζ5 2H)，4.67(s5 2H)，5.29(s，2H)，7.29(m，3H)，7.39(s, 1H)。LCMS : C16H18BrN5 03 + + H，m/z = 408.1 及 410.0(於 3.5 分鐘運行的 I. 85分鐘時觀察到，用 5-95%CH3CN(於水中）洗提，C18 管柱）。 200813057

(3-((6 -胺基-8-甲氧基- 2- (2 -曱氧基乙氧基）-9Η·嘌卩令-9-基）甲基）苯基）甲醇（7)的合成將甲醇鈉（4.04 g，74.8 5 mg)緩慢地添加至化合物 (6)(1.53 g，3.74 mmol)於甲醇（40 mL)所形成的溶液中。將該反應混合物加熱至70 °C ’歷時5小時’在此時’添加 D 〇 w e X ( Η + )樹脂，以驟熄任何剩餘的甲醇化合物。過濾出該樹脂並且將溶劑蒸發。藉由水及二氯甲烷之間的分溶’ 移出鹽類，並且令合倂的有機層經硫酸鎂乾燥並且予以蒸發至乾，而得到1·〇3 g(76%)呈白色固體的化合物（7)，其未進一步純化即可用於下一個步驟。1H NMR (300 MHz， CDC13)5 3.39(s，3H)，3.73(t，J = 4.8，9·6Ηζ，2H)，4.12(s， 3H)，4.45(t，J = 4.5，9.3Hz，2H)，4.56(s，2H)，5.12(s，2H) ’ 7·28(πι， 4H)。LCMS . C17H21N5O4 + + H，所/ z = 360.1(於 3·5分鐘運行的1·87分鐘時觀察得，用5_95%ch3CN(於水中）洗提，C18管柱）。 -192- 200813057 流程7

1)二噁烷:TFA(lrl) 水 65 °C, 24 h 2) NH3/MeOH 室溫，1小時

N \)-〇H

9-(3-羥甲基）苄基-6-胺基- 2-(2-甲氧基乙氧基）-9H-嘌呤-8 _ 醇（8 )的合成將化合物（7)(371.2 mg，1.03 mmol)於 1 : 1 對二噁烷 :TF A(三氟乙酸）混合物所形成的溶液加熱至65°C，歷時 24小時。溶劑的蒸發顯示三氟乙醯基加成物已形成。將該加成物置於氨的飽和甲醇溶液內攪拌，而使該加成物轉化爲所要的二醇。將甲醇蒸發後，可得到呈白色固體的化合物（8)(7 5 7.3 mg，213%)。（回收物的大量過量最有可能係因混合物內剩有鹽類所造成的）。4 NMR (3 00 MHz， DMSO) 5 3.26(s， 3H) ， 3.57(t， J = 4.8， 9·3Ηζ) ， 4.25(t， J = 4.8 3 9·6Ηζ，2H)，4.43(d，J = 5.1，2H)，7.32(m，4H)。 LCMS : C16H19N5〇4 + + H，m/z = 346.1 (於 3.5 分鐘運行的 1·69分鐘時觀察得，梯度5-95%CH3CN(於水中），C18管柱）。流程8

OH

Br 193 200813057 9-(3-(溴甲基）苄基）-6-胺基-2-(2-甲氧基乙氧基）-911-嘌呤-8-醇（9)的合成將三溴化磷（〇·2 mL)添加至化合物（8)(51.4 mg，0.148 mmol)於THF(2 mL)所形成的溶液中。在室溫下，讓該反應混合物攪拌5分鐘’然後，用飽和的碳酸氫鈉溶液驟熄必且用二氯甲烷予以萃取。令合倂的有機層經硫酸鈉乾燥並且予以蒸發，而得到呈白色固體的化合物（9)。此粗製的產物未進一步純化即用於下一個步驟。利用LCMS來鑑定該產物。LCMS : C16H19N5〇4 + + H，m/z = 3 46.1 (於 3.5 分鐘運行的1.69分鐘時觀測得，梯度5-95% CH3CN(於水中）) 。LCMS : C16H18BrN503 + + H，w/z 二 40 8.0 及 410.1(於 3·5 分鐘運行的2 · 0 3分鐘時觀測得，梯度5 - 9 5 % C Η3 C N (於水中），C 1 8管柱）。流程9

30分鐘 (3-((6-胺基_8-羥基_2-(2、甲氧基乙氧基）_911-嘌呤_9-基）甲基）本基）甲基（甲基）次膦酸乙酯（10)的合成將化合物（9)(〇148 ^^川及二乙基甲基亞膦酸醋（1 -194- 200813057 mL)於二噁烷（2.5 mL)所形成之溶液置於已預熱至l〇〇°C的油浴中30分鐘。利用LCMS，以10分鐘的間隔，來追蹤反應的過程。一旦觀察到反應完成後，於高真空下，將所有的溶劑及亞膦酸酯試劑蒸發掉，並且用HPLC來純化剩餘的產物。將該粗製的產物冷凍乾燥，可得到呈白色粉末的化合物（10)(8.9 mg，14%)。iH NMR (300 MHz，CD3OD) δ 1.22(t， J = 6.9， 14·1Ηζ， 2Η)，1.36(d，J=14.1Hz， 3Η)， 3.20(d，J=17.7Hz，2H)，3 .3 8(s? 3H)，3.6 9 (t，J = 4.8，9.6Hz， 2H)，3.95(m，3H)，4.39(t，J = 4.8，9·6Ηζ，2H)，4.97(s， 2H)，7.24(s，1H)，7 · 3 1 (m，3 H )。L C M S : C i 9 Η 2 6N 5 Ο 5 P + + H ，m/z = 43 6.1 (於3.5分鐘運行的1.29分鐘時觀察得，梯度 5-9 5% CH3CN(於水中），C18 管柱）。流程1〇

6分鐘微波

(3-((6-胺基-8-羥基-2-(2-甲氧基乙氧基）-9H-嘌呤-9-基）甲基）苯基）甲基（甲基）次膦酸的合成（實施例A)的合成於微波中，在2分鐘期間，將化合物（1〇)(8.9 mg， 0.02 mmol)於IN HC1 (1 mL)所形成的溶液加熱至150°C。在將該反應液加熱6分鐘後，利用LCMS測定得反應已完 -195- 200813057 全。將溶劑蒸發並且利用製備HPLC，在50x21 mm C18管柱上（移動相梯度2-40% CH3CN(於水中））’將產物純化’ lH NMR (300 而得到呈白色固體的實施例 A( 1.1瓜“ 3H) 3· 13(d， MHz ， CD3〇D) 5 1 .33(d5 J = 14.lHz; ，4.65(m，2H)， J=17.7Hz, 2H)，3.39(s，3H)，3.75(m， • Ci7H22N5 0 5P + + H， 5.05(s，2H)，7.31(m，4H) m/z = 408.1 (於3.5分鐘運行的1.13分鐘時觀察彳守’梯度％

LCMS 95% CH3CN(於水中），Cl 8管柱）

實施例B

9-(3-(溴甲基）苄基）-8 -甲氧基-2-(2 -甲氧墓乙氧基）-9H-嘿呤-6 -胺（11 )的合成防 a a _ 7 ! 〇 !、— 氯甲 $完（2 m L )所將化合物 7 (6 5 m g ’ 0 · 1 8 m m ο 1)於一％ -196- 200813057 形成的溶液冷卻至〇 °c並且利用注射針’添加三溴化磷（1 7 //L，48.9 mg，0.18 mmol)。在0°C下，攪拌該反應混合物並且利用TLC(矽膠，用10%甲醇（於乙酸乙酯中）洗提），來追蹤反應的過程。20分鐘後，用飽和的碳酸氫鈉溶液，將該反應混合物驟熄，用水予以清洗並且令合倂的有機層經硫酸鈉乾燥，並且予以蒸發至乾。將含有化合物（1 1) 的粗製混合物用於下一個步驟，無需進一步純化。LCMS :C17H20BrN5O3 + + H，m/z = 423 及 424.1 (於 3.0 分鐘運行的 1.42分鐘時觀察得，以 5-95% CH3CN(於水中）洗提，C18 管柱）。流程1 2

3-((6-胺基-8-甲氧基-2-(2-甲氧基乙氧基）-9H-嘌呤-9-基）甲基）苯基）甲基（苯基）次膦酸甲酯（12)的合成將化合物（11)(73.4 mg，0.18 mmol)的懸浮液與苯基亞膦酸二甲酯（0.57 mL，621.5 mg，3.6 mmol)倂合於一圓底瓶內，該圓底瓶係置於已預熱至1 〇〇°C的油浴內。利用 TLC (矽膠，用1 0%甲醇（於乙酸乙酯內）洗提），追蹤反應的過程。1 5分鐘後，觀察到反應已完成並且將溶劑移除。利 -197- 200813057 用管柱層析法（矽膠，用〇_25%甲醇/乙酸乙酯的梯度洗提 )，將所得到的殘留物純化，而得到4.7 mg (5%)呈白色固體的實施例（B)。4 NMR (3 00 MHz，CD3OD) 5 3.35(s， 3H)，3.39(q，J = 4.25 7.8，11.4, 3H)，3 · 5 8 (d d，J = 3 · 4 5 11.4, 2H)，3·72(ηι，2H)，4.10(s5 3H)，4.42(m，2H)，4.99(d， J = 5.4，2H)，7.20(m，2H)，7.3 1 (m，5H)，7.46(m，2H)。 LCMS : C23H26N5〇5P + + H，m/z = 484.1 (於 3.5 分鐘運行的 1.84分鐘時觀察得，用5-95%CH3CN(於水中）洗提，Cl 8 管柱）。流程13

(3-((6-胺基-8-羥基- 2- (2-甲氧基乙氧基-嘌哈-9-基）甲基）苯基）甲基（苯基）次膦酸（實施例B)的合成於氮氣氛中、冰浴內’將化合物（12)(4·7 mg ’ 〇·01 mm〇l)於乙腈（1 mL)所形成的溶液冷卻至0°c。經由注射針，添加溴基三甲基矽烷（1()()μΙ0。於〇°C下，將該反應液攪拌5 0分鐘，然後’予以溫熱至室溫’歷時1小時。未觀察到反應發生，因此添加另外的2〇〇μί漠基三甲基砂院連同另外的2 mL乙腈。在添加了溴基三甲基砂院的一小時 -198- 200813057 後，觀察到反應已完成。利用HPLC ’於50x21 mm Cl 8管柱上（用1 5-8 0% CH3CN / H20洗提），將所得到的粗製反應混合物純化並且進行冷凍乾燥，而得到1.1 mg呈白色粉末的實施例（B)。h NMR (3 00 MHz，CD3OD)53.31(m， 2H)，3.40(s，3H)，3.73(m，2H)，4.44(m，2H)，4.86(s5 2H) ， 6.97(m， 1H) ， 7.72-7.58(m， 8H) 。 LCMS : C22H24N5 05P + + H，m/z = 470.2(於 3.5 分鐘運行的 1.62 分鐘時觀察得，用5-95% CH3CN / H20洗提，C18管柱）。實施例C 流程1 4

於艾姆哲司優化器（Emzys optimizer)內，將 5 mL CHC13 內的化合物（8)(18 mg，0.05 mmol)及 100 μΐ 亞磺醯氯加熱至80 °C，歷時5分鐘。將該反應溶液濃縮並且使用 Gilson HPLC，在 C18 管柱上（用 2-98% CH3CN/H20 洗提 )，進行純化，而得到呈白色固體之化合物（13)(18.3 mg， 97%)。NMR (3 00 MHz，CD3OD) ： δ 7.77(s5 1Η)， 7.42(s，1H)，7.27(m，2H)，4.96(s，2H)，4.55(s，2H)， 4.42(m，2H)，3.67(m，2H)，3.27(s，3H)。（M + + 1 ) : 3 64.1 -199- 200813057

將MaH (4(J mg，mmol)添加至二甲基亞碟酸酯 (9 2 ml，1.00 mmol)於2 ml所形成之DMF在0°C下的溶液中。將該反應液攪拌1小時，然後於0 °C下，添加化合物 (1 3)(1 8.3 mg，0.05 mmol)於 1 ml DMF 所形成的溶液。於室溫下，將該反應液攪拌1小時，並且用IN HC1予以驟熄，然後進行濃縮。使用Gilson HPLC，於C18管柱上（以 3-95% CH3CN / H20洗提），將所得到的濃縮物純化，而得到呈白故固體的化合物（1 4) (6.5 m g，3 1 %)。1 Η N M R (3 0 0 MHz，DMSO) : 5 7.19(m，4Η)，4.82(s，2Η)，4.25(m，3Η) ，3.58(m，2H)，3.55(s，3H)，3.52(s，3H)，3.25(s，3H)〇 (M + + 1 ) : 43 8.0 ° 流程1 6

-200- 200813057 將化合物（13)(36 mg，0.08 mmol)溶解於 1 ml CH3CN 中並且添加 TMSBr(溴基三甲基矽烷）（106pL，0.80 mmol) 。於室溫下，將該反應混合物攪拌1小時。用甲醇驟熄該反應混合物並且予以濃縮。利用Gilson HPLC，在C1 8管柱上（用5-95% CH3CN / H20洗提），將所得到的粗製物純化，而得到呈白色固體的實施例（C)(3 2 mg，100%)。4 NMR(3 00 MHz，DMSO + CD3OD) : δ 7.32(s5 1H)，7.21(s， 3H)，4.94(s，2H)，4.40(m，2H)，3.67(m，2H)，3.26(s， 3H)，3.09(s，1H)，3.01(s5 1H)。（M + +1): 410.0。實施例D 流程1 7

於 1 ml R比 U定中，將化合物（C)(28 mg，0·68 mmol)、三乙胺（114μΙ^，0.82 mmol)、L-Ala-OEt-HCl(21mg，0.14 mmol)、苯酚（32 mg，0.34 mmol)、二硫基二吡啶 (aldrithiol)(105 mg，0.47 mmol)及三苯基膦（126 mg，0·47 mmol)加熱至60 °C，歷時7小時。將該溶液濃縮並且利用 HPLC，予以純化，而得到呈白色固體的實施例（d)(1〇.5 mg，26%)。4 NMR (3 00 MHz，DMSO + CD3〇D) ： 5 -201 - 200813057 7.32(m，6H)，7 · 1 0 (m，3 Η)，5 · 5 8 (m，1 Η)，4.8 3 (s，2H)， 4.23(m，2H)，3.98(m，2H)，3.58(m，2H)，3.22(s，5H)， 1.15(m，3H)，0.98(m，3H)。（M + +1): 585.2。實施例E 流程1 8

a) NaH，DMF， c) NBS, CH3CN

b)DIAD, Ph3P, DMF.PrOi— d) 1N HCI

步驟1 : 2-(2 -甲氧基乙氧基）腺嘿哈（15)的製備

將NaH(13 g，礦油內的60%分散液）添加至已裝有 150 ml 2-甲氧基乙醇的燒瓶內。於室溫下，將該混合物攪拌10分鐘。然後，添加6-胺基-2-氯基腺嘌呤（化合物 (1))(25 g，0.15 mol)。將該反應液回流2天，同時以LC -202- 200813057 / MS來監視。添加另外的NaH(5 g，礦油內的60%分散液 )，並且再持續進行回流1天。在起始物消耗掉後’將該反應混合物冷卻至室溫，並且於真空中，將溶劑去除。添加水，並且用乙酸中和該混合物，直至固體沉澱析出爲止。收集所得到的固體化合物（1 5 )並且於高真空下’予以乾燥。1H NMR (DMSO-d6)5 3.28(s，3H)， ά 3.61(t，2H)， 5 4.28(t， 2H)， ά 7.08(bs5 2H)， 5 7.88(s5 1H)， 5 1.45(bs， 1H) ; MS : 210.0 (M + H)+，208.1 (M-1)。步驟2: (2-(6 -胺基- 2- (2 -甲氧基乙氧基）-嘌呤-9-基）-乙氧基甲基）膦酸二異丙酯（16)的製備將 2-(2-甲氧基乙氧基）腺嘌呤（ 1 5)(3 00 mg，1·43 mmol，步驟1所製備得者）添加至（2-羥基乙氧基）膦酸二異丙酯（413 mg，1.71 mmol)於DMF(10 ml)所形成的溶液中。然後，添加三苯基膦（830 mg，3.15 mmol)及偶氮二羧酸二異丙酯（420μ1，34 mmol)。在室溫下，將該反應混合物攪拌1小時，然後，於真空中，將溶劑去除，並且將所得到的殘留物溶於DCM(二氯甲烷）。用鹽水清洗有機層，並且用DCM萃取水層。將有機層合倂在一起並且令其經硫酸鈉乾燥，且進行濃縮，然後，利用矽膠層析法（以0-10% 甲醇/二氯甲烷之線性梯度進行洗提），進行純化，而得到 320 mg 化合物（16)。4 NMR (CDC13)5 1.26-l-32(m, 12H) ， 5 3.43(s， 3H)， δ 3·71-3·77(ιη5 4h)， δ 3.91(t， 2H) ，5 4.3 1 (t? 2Η) ， 5 4.48(t， 2Η) ， 5 4 · 6 7 - 4 · 7 4 (m， 2Η) ， 5 -203- 200813057 5.62(bs， 2H) ， δ 7.77(s? 1 Η) ; M S : 4 3 2 · 0 (M + H)+ ， 43 0.2(M-1) 〇步驟3: (2-(6-胺基-8-溴基- 2-(2-甲氧基乙氧基）嘌呤-9-基 )-乙氧基甲基）膦酸二異丙酯（17)的製備將NBS(N-溴基琥珀醯胺）（182 mg，1.0 mm〇l)添加至步驟2製備得的膦酸酯化合物（1 6) (2 95 mg，0.68 mmol)於乙腈（5 ml)所形成的溶液中。於室溫下，將該反應混合物攪拌20分鐘。於真空中，將溶劑移除並且用飽和的碳酸鈉水溶液清洗所得到殘留物。用DCM萃取水相。將有機相合倂並且令其經硫酸鈉乾燥，進行過濾及濃縮。使用矽膠層析法（以0-10%甲醇/二氯甲烷的線性梯度進行洗提），將所得到的粗製物純化，而得到280 mg化合物（17)。 lH NMR(CDC13)5 1.22- 1.28(m? 12H) ^ 5 3 · 4 2 ( s， 3 Η) ， δ 3.71-3.75(m， 4Η) ， 5 3.94(t， 2Η) ， 5 4.32(t5 2Η) ， 5 4.50(t，2Η)，5 4.62-4.70(m，2Η)，5 5.85(bs，2Η) ; MS : 5 1 0·0(Μ + Η)+。步驟4: (2-(6-胺基-8-羥基-2-(2-甲氧基乙氧基）-嘌呤-9-基 )乙氧基甲基）膦酸（實施例E)的製備在1 5 0 °C的微波下，令步驟3所製備的溴化物化合物 (1 7) (2 1 m g)於1 N H C1 (1 · 5 m 1)所形成的混合物進行反應1 5 分鐘。於真空中，將溶劑去除並且將所得到的殘留物溶於水，並且用製備HPLC，於C18管柱上（用5-95% CH3CN/ -204- 200813057 H20洗提），進行純化，而得到實施例（E)。iH NMR (D20) δ 3.31(s? 3Η) » 5 3.56(d? 2H) » 5 3.70-3.73 (m? 2H) ^ δ

3.80(t， 2H) ， 5 3.97(t， 2H) ， 5 4.45 -4.48(m， 2H) ; MS 364.1 (M + H)+，3 62.0(M-1)。實施例F 流程1 9

2-(6-胺基-8-羥基-2-(2-甲氧基乙氧基）-嘌呤-9-基）乙氧基甲基）膦酸單乙酯（實施例F) 於 105°C下，將溴化物化合物（17)(10 mg)於 50% KOH(l ml)及第三丁基醇（1 ml)所形成的混合物回流一整夜。將該混合物冷卻至室溫並且用乙酸予以中和。過濾去除 NaOAc(乙酸鈉），並且利用製備HPLC，於C18管柱上（用 5-95% CH3CN / H20洗提），將產物純化，而得到實施例 (F)。 ill NMR (CD3OD)(5 l.ll(d， 6Η) ， 5 3.405(s， 3H) ， 5 3.61(d， 2H) ， 5 3.71-3.74(m, 2H) ， 5 3.84(t， 2H) ， 5 4.04(t，2H)， 5 4.30-4.40(m， 1H)， 5 4.11-4.43(m，2H); -205- 200813057 MS : 406.1 (Μ + Η)+，404.0ΓΜ-1) 〇實施例G及H 流程20 NH，

、〇 N f{ 15

=2,3 b) CH3CN，NBS

c) 1N HCI

貫施例H 步驟1: (3-(6-胺基-2-(2-甲氧基乙氧基）嘌呤-9-基）丙基）膦酸二乙酯（19)的製備將 K2C03(1 32 mg，0.96 mmol)添加至 2-(2-甲氧基乙興基）腺嚷玲化合物（15)(200 mg，0.96 mmol)於 DMF(5 ml) 所形成的懸浮液中。然後，添加（3 -溴丙基）膦酸二乙酯 (2 6 5 μΐ，1.4 4 mmol)。於70 °C下，將該反應混合物攪拌1 小時，然後，於真空中移除溶劑。將所得到的殘留物溶解於D CM中並且用鹽水清洗。再次用D CM萃取水相。令合倂的有機相經硫酸鈉乾燥，進行過濾並且於真空中濃縮。 -206- 200813057 利用矽膠層析法（使用0-10%甲醇/ DCM的線性梯度洗提），將所得到的殘留物純化，而得到293 mg化合物（19)。 1H NMR (CDC13)5 1.10-1.16(m， 6H)， 5 1.52- 1.59(m， 2H) ，ά 1.90-2.09(m， 2Η) ， δ 3.25(s， 3Η) ， 5 3.51-3.57(m， 2Η) ， 5 3.89-3.92(m， 4Η) ， ά 4.04(t， 2Η) ， 5 4.28(t5 2Η) ，δ 6.60(m? 2Η)， δ 7.53(s? 1 Η) ; Μ S : 3 8 8. 1 (Μ + Η)+， 3 8 6·0(Μ-1) ° 步驟2: (3-(6-胺基-8-溴基-2-(2-甲氧基乙氧基）嘌呤-9-基）丙基）膦酸二乙酯（21)的製備將NBS (2 00 mg，1.14 mmol)添加至步驟1所製得之膦酸酯化合物（ 1 9)(293 mg，0.76 mmol)於 CH3CN(5 ml)所形成的溶液中。在室溫下，將該反應混合物攪拌3 0分鐘。於真空中，將溶劑移除，並且用飽和的硫酸鈉水溶液清洗所得到的殘留物。再次用DCM萃取水相。令合倂的有機層經硫酸鈉乾燥，進行過濾、濃縮並且利用矽膠層析法（用0-10%甲醇/ DCM的線性梯度洗提），進行純化，而得到 308 mg 化合物（21)。4 NMR (CDC13)5 1.31(t，6H)，5 1.76- 1.83 (m， 2H)， 5 2.09-3 8(m， 2H)， 5 3.43(s， 3H)， d 4 3.76(t， 2Η) ， 5 4.04-4.14(m， 4H) ， 5 4 · 2 0 (t， 2 H) ， δ 4.46(t5 2H)， 5 5.66(bs，2H)。MS : 466.1 (M + H)+。步驟3: (3-(6-胺基-8-羥基-2-(2-甲氧基乙氧基）嘌呤-9-基）丙基）膦酸（實施例H)的製備 -207- 200813057 於1 5 0 °C的微波下，令步驟2所製備的溴化物化合物 (21)(37 mg)於IN HC1(3 ml)所形成的混合物進行反應12 分鐘。於真空中，將溶劑移除，並且利用 Η P L C，在C 1 8 管柱上（用〇 -1 0 %甲醇/ D C Μ的線性梯度洗提）’將所得到的殘留物純化，而得到實施例（H)。1HN^ίR(D20)(51·44-1.56(m， 2Η) ，（5 1.80- 1.90(m， 2Η) ， 5 3.30(s， 3Η) ， ά

3.70-3.72(m， 2Η) ， 5 3.79(t， 2Η) ， 5 4.46(t， 2Η) ; MS 3 48.1 (M + H)+，3 45.9(M-1)。

實施例G 使用與用於製備實施例（H)者類似的程序，來製備帶有二個碳連結子（n = 2)的實施例（G)，但是在步驟1中，用 (2-溴乙基）膦酸二乙酯取代（3 ·溴丙基）膦酸二乙酯。 (2-(6-胺基-2-(2-甲氧基乙氧基）嘌呤-9-基）乙基）膦酸二乙酯（18): lU NMR (CDC13) : 5 1.22(t? 6H) ^ ^ 2.51-2.42(m? 2H) ，6 3.40(s， 3H)， 5 3.72(t5 2H)， ά 3.9 8 - 4 · 0 6 ( m，4 Η)， 5 4.30-4.40(m， 2Η) ，（5 4.44(t， 2Η) ， δ 6.20(bs， 2Η) ， 5 7.65(s，1H) ; MS : 3 74.1 (M + H)+。 .(2-(6-胺基-8-溴基-2-(2-甲氧基乙氧基）-嘌呤-9_基）乙基）膦酸二乙酯（20): 4 NMR (CDC13) : 5 1.33(t，6H)，5 2.49-2_40(m，2H) ，5 3.44(s， 3Η) ， 5 3.7 6(t， 2Η) ， 5 4.07-4.18(m， 4Η) ， 5 -208 - 200813057 4.36-4.44(m，2H)，5 4.48(t，2H)，δ 5.69(bs，2H) ; MS : 452·0(Μ + Η)+。 (2-(6-胺基-8-羥基-2-(2-甲氧基乙氧基）_嘌呤-9_基）乙基）膦酸（G): lU NMR (CD3OD) ： δ 2.05 -3 8(m5 2H) ^ δ 3.42(s5 3H) ，δ 3.76(t? 2Η) ， δ 4.05-4.14(m? 2H) ’ δ 4.4 3 - 4.4 9 (m ? 2H); MS: 3 3 4·1(Μ + Η)+，331·9(Μ-1)。實施例I及J 流程2 1

〇 OEt OEt R a) K2C〇3, DMF, c) CH3CN, NBS ο ,Ον^-ΟΗ

OH

R

步驟1: 1-(6 -胺基-2-(2 -甲氧基乙氧基）嘌啥-9-基）-3 -苯基丙-2-醇（22)的製備將K2C03添加至6-胺基-2-(2-甲氧基乙氧基）腺嘌呤化合物（ 1 5 )(3 0 0 mg，1.43 mmol)於 DMF(3 ml)所形成的懸浮 -209- 200813057 液中。然後，添加（2,3-環氧基丙基）苯（2 8 5 μΐ，34 mmol)並且在70 °C下，將該反應混合物攪拌5小時。於真空中’將溶劑移除並且用鹽水清洗所得到的殘留物。用DCM萃取水相並且令合倂的有機層經硫酸鈉乾燥，進行過濾 '濃縮，並且利用矽膠層析法（用 0-10%甲醇/ DCM的線性梯度洗提），進行純化，而得到170 mg化合物（22)。4 NMR (CDC13) δ 2.82-2.85 (dd3 2 Η) ， 5 3 · 4 3 ( s， 3 H ) ， 5 3 · 7 4 (t， 2H)， 5 4.00-4.10(m，1H)， 5 4.25-4.29(m，2H)， 5 4.42(t， 2H)， 5 5.76(bs，2H)， 5 7.21-7.34(m，5H)，5 7.50(s，1H) ;MS : 494.2(M + H)+。步驟2: (2-(6-胺基-2-(2-甲氧基乙氧基）-嘌呤-9-基）-1-苄基-乙氧基甲基）膦酸二乙酯（24)的製備於室溫下，將二-第三丁氧鎂（68 mg，0.72 mmol)添加至步驟1所製備的腺嘌呤衍生物化合物（22)( 1 90 mg ’ 0.55 mmol)於DMF(2 ml)所形成的溶液中。將溫度升高至75°C ，並且添加對甲苯磺酸酯試劑（2 8) (24 2 mg)。於75 °C下進行攪拌，有大約5 0 %的起始物轉化爲產物。用水驟熄該反應混合物並且用DCM予以萃取。令有機層經硫酸鈉乾燥，進行過濾、濃縮並且利用矽膠層析法（用〇-1 〇%甲醇/ D CM的線性梯度洗提），進行純化。起始物（化合物（22))及產物（化合物（2 4))係無法分開的’因此’該混合物未進一步純化，即用於下一個步驟。MS: 494·2 (M + H)+d -210- 200813057 步驟3: (2-(6_胺基-8-溴基- 2- (2 -甲氧基乙氧基）嘌玲-9 -基 )-1-苄基-乙氧基甲基）膦酸二乙酯（26)的製備於室溫下，將NBS(1 15 mg)添加至步驟2所製備得的膦酸酯化合物（24)(210 mg)於CH3CN(3 ml)所形成的溶液中。於室溫下，將該反應混合物攪拌2 0分鐘。將溶劑移除並且將所得到的殘留物納入DCM中，並且用飽和的硫酸鈉水溶液進行清洗。再次用DCM萃取水層。令合倂的有機層經硫酸鈉乾燥，進行過濾、濃縮並且利用製備 HPLC，在C18管柱上（用5-95% CH3CN / H20的梯度洗提 )，進行純化，而得到化合物（26)。4 NMR (CDC13) 5 1.19-1.18(m，6H)，（5 2.81-2.87(dd， 1H)， 5 3.00-3.06(dd， 1H) ， 5 3.43(s， 3H) ， ά 3.52-3.60(m， 1Η) ，（5 3.69-3.76(m， 4H)，5 3.90-4.03(m，4H)，δ 4.12-4.23(m，4H)，（5 4.39(t5 2H) ， δ 5.52(bs? 2H) ， ά 7.24-7.3 1 (m? 5H) ； MS : 5 74 (M + H)+。步驟4: (2-(6-胺基-8-羥基-2-(2-甲氧基乙氧基）嘌呤-9-基 )-1-苄基-乙氧基甲基）膦酸（實施例I)的製備於1 5 0 °C微波下，將步驟3製備得的溴化物化合物 (26)(20 mg)於IN HC1(1.5 ml)所形成的混合物攪拌12小時。於真空下，將溶劑移除並且利用製備HPLC，在C18 管柱上（用5-95% CH3CN / H20的梯度洗提），將所得到的殘留物純化，而得到實施例（I)。1HNMR(CD3OD)52.80-2.86(dd， 1H) ，（5 3.00-3.06(dd， 1H)，（5 3.40(s5 3H) ， 5 -211 - 200813057 3.56-3.72(m， 4H)， 5 3.8 5 -3.4.02(m， 2Η)， ά4·ΐ5 •22(m5 1H)，δ 4.37(t，2H)，6 7.14-7.32(m，5H) ; 454.2(M + H)+。實施例（J) 使用與用於製備化合物（I)者相似的程序，製備r 之實施例（J)，但是，在步驟1中，用碳酸丙烯酯取样％ ' Μ代該環氧化物。 1-(6 -胺基- 2- (2 -甲氧基乙氧基）嘌呤-9-基）_丙-2-醇（23) · lU NMR (CDCls) 5 1.24(d, 3H) ^ 5 3*43(s? 3H) ^ 3.72(t， 2H) ， δ 3.92(q， 1H) ，（5 4.14-4.25(^ 2H) ， ^ 4.07(t， 2H) ， 5 6.10(bs5 2H) ， 5 7 · 5 6 (s， i H) ; M s · 26 8.1 (M + H)+。 (2-(6-胺基-2-(2-甲氧基乙氧基）嘌呤-9-基）-1 _甲基-乙氧基甲基）膦酸二乙酯（25): lK NMR(CDC13)(5 1.20- 1.34(m? 9H) ^ (5 3.43(s? 3H) > 5 3.5 6-3.64(m， 1H)， 5 3.74-3.92(m， 4H)， 5 4.〇l-4.13(m， 6H) ， 5 4.47(t5 2H) ， 5 5.6 7(bs， 2H) ， 5 7.78(s， 1H) ; MS :41 8.2(M + H)+。 (2-(6-胺基-8-溴基- 2-(2-甲氧基乙氧基）嘌呤-9-基）-1-甲基-乙氧基甲基）膦酸二乙酯（27): 1H NMR (CDC13) : δ 1.16-1.26(m? 9H) ， 5 3.38(s， 3Η) ， δ 3.5 5 -3.82(m? 4Η) ^ δ 3.90-4.16(m? 7Η) ， 5 4.38- 4.40(m，2Η)，5 6.27(bs? 2Η) ； MS ： 496.1 (M + H)+。 -212- 200813057 (2-(6-胺基-8-羥基-2-(2-甲氧基乙氧基）嘌呤-9-基）4-甲基-乙氧基甲基）膦酸（實施例J): lU NMR (CD3〇D) 5 1.22(d? 3Η) ， 5 3.40(s， 3H) ， δ 3.67-3.8 3 (m， 6H)， ά 3.93-4.01(m， 2H)， δ 4·43 (t，2H); MS: 3 7 8·1(Μ + Η)+，3 76·0(Μ-1)。實施例Κ 流程22

HP(〇)(〇Et)2 Pd(dppf)2CI2, Et3N, DMF 130°C, 5^M, 微波 NH〇

N

K

N

')~〇H rP"〇H

9-(3-溴节基）-2-(2-甲氧基乙氧基）-9H -嘿D令-6-胺（29)的合成：將2-(2 -甲氧基乙氧基）_9H -嘌卩令-6-胺（15)(1.0 g，4.78 mmol)、3 -溴节基溴化物（1.5 g，6·〇〇 mmol)及無水碳酸鉀 -213- 200813057 (0.85 g，6·15 mmol)倂合於DMF(15 mL)中，並且在室溫下，予以攪拌16小時。用乙酸乙酯（150 mL)稀釋該混合物，並且用水及鹽水予以清洗。用硫酸鈉，將有機相乾燥並且於真空中將溶劑去除。用乙醚及乙酸乙酯的混合物（4 :1 )，硏製所得到的殘留物並且進行過濾。可得到略呈黃色固體的9-(3-溴苄基）-2-(2-甲氧基乙氧基）-9H-嘌呤-6-胺，化合物（3 9)(0.77 g，43%)。4 NMR (DMSO) 5 8.07(s， 1H)，7.57(s，1H)，7.52-7.46(m，1H)，7.34-7.22(m，4H)， 5.26(s，2Η)，4.32(t，J = 4.5Hz，2Η)，3.60(t，J = 4.5Hz，2Η) ，3.27(s，3H)。MS : 378 / 380(MH + )。 3-((6-胺基-2-(2-甲氧基乙氧基）-9H-嘌呤-9-基）甲基）苯基膦酸二乙酯（30)的合成：將 9-(3-溴苄基）-2-(2 -甲氧基乙氧基）-9H-嘌呤-6-胺 (29)(5 00 mg，1.32 mol)懸浮於 DMF(5 mL)中。添加亞磷酸二乙酯（〇·26 mL，2.0 mmol)、三乙胺（0.28 mL，2.0 mmol)及與CH2C12錯合在一起的（1，1’_雙（二苯基膦基）貳環戊二嫌鐵）二氯基銷（11)(106 mg，0.13 mmol)，並且於微波反應器內，在1 3 0 °C下，將該混合物加熱5分鐘。然後，用乙酸乙酯（150 mL)稀釋該反應混合物，並且用水及鹽水予以清洗。用硫酸鈉乾燥有機溶液並且於真空中，將溶劑移除。將所得到的殘留物溶於乙酸乙酯（1 〇 mL)中且令其吸附於一短的矽膠管柱上。用二氯甲烷/甲醇1 : 0至1 :1洗提產物，而在溶劑蒸發後，得到呈深棕色油狀物的 - 214- 200813057 3-((6-胺基-2-(2 -甲氧基乙氧基）-9H-嘌呤-9-基）甲基）苯基膦酸二乙酯（3 0)(400 mg，70%)。MS : 43 6(MH + )。 3-((6-胺基-8-溴基-2-(2 -甲氧基乙氧基）-9H-嘌呤-9-基）甲基）苯基膦酸二酯的合成：將 3-((6-胺基- 2-(2 -甲氧基乙氧基）-9H-嘌呤-9-基）甲基）苯基膦酸二乙酯（30)(400 mg，0.92 mmol)溶解於乙腈中，並且一次添加N-溴基琥珀醯亞胺（5 00 mg，2.8 mmol) 。於室溫下攪拌2小時後，用乙酸乙酯（150 ml)稀釋該反應混合物並且用水、〇. 2 Μ硫代硫酸鈉溶液及鹽水清洗。令有機相經硫酸鈉乾燥並且於真空中，將溶劑移除。所得到的粗製3-((6-胺基-8-溴基- 2-(2 -甲氧基乙氧基）-9Η-嘌呤-9-基）甲基）苯基膦酸二乙酯（4 5 0 mg，95%)係直接用於下一個步驟，無需進一步純化。 3-((6-胺基-8-羥基-2-(2 -甲氧基乙氧基）-9H-嘌呤-9-基）甲基）苯基膦酸氫乙酯（實施例K)的合成：將3-((6-胺基-8-溴基-2-(2-甲氧基乙氧基）-9H-嘌呤- 9-基）甲基）苯基膦酸二乙酯（100 mg，0.194 mmol)溶於甲醇 (5 mL)並且添加IN NaOH水溶液。將該反應混合物加熱至回流，並且利用HP LC來追蹤反應的過程。一旦所有的起始物皆消耗掉後，用濃HC1將該反應混合物酸化。在回流下加熱1小時，於真空中，將該混合物蒸發至乾。利用製備逆相 HPLC，將該產物純化，而得到呈白色粉末的3- -215- 200813057 ((6-胺基-8-羥基- 2-(2-甲氧基乙氧基）-9H-嘌呤-9-基）甲基）苯基膦酸氫乙酯實施例（K)(18 mg，22%)。W-NMR (DMSO) δ ： 1 0.0(s，1Η)，7.65-7.42(m，5Η)，6.5 l(br，2Η) ，4.90(s，2H)，4.25(t，J = 4.5Hz，2H)，3.84(q，J = 7Hz，2H) ，3.57(t，J = 4.5Hz5 2H)，3.26(s，3H)，1.13(t，J = 7Hz，3H) 。31 P - N M R (D M S O ) (5 : 1 3 · 0 4。M S : 4 2 4 (Μ H +)。實施例L 流程2 3

3-((6-胺基-8-羥基-2-(2-甲氧基乙氧基）-9H-嘌呤-9-基）甲基）苯基膦酸（L)的合成：將3-((6-胺基-8-羥基-2-(2-甲氧基乙氧基）-9H-嘌呤- 9-基）甲基）苯基膦酸氫乙酯（K)(10 mg，0.0236 mmol)懸浮於無水乙腈（3 mL)中。添加溴基三甲基矽烷（0.2 mL)。於室溫下攪拌一整夜後，於真空中，將該混合物濃縮，並且用水（2 mL)予以處理。添加乙腈（1 mL)並且利用製備逆相 HPLC，將所得到的產物純化，而得到呈白色固體的3-((6- -216- 200813057 胺基-8-羥基-2-(2 _甲氧基乙氧基）-9H-嘌呤-9-基）甲基苯基膦酸（L)(1.5 mg)。4 NMR (DMSO)5 : 10.0 (s，1H)， 7.64-7.3 5(m，5H)，6.48(br，2H)，4.86(s，2H)，4.25(t， J = 4.5Hz，2H)，3.57(t，J二4·5Ηζ，2H)，3.25(s，3H)。MS :

396 (MH + )。實施例M及N 使用與流程2 2所示者類似的程序，來製備實施例及N，但是，在步驟1中，用4 -溴基苄基溴化物取代3 基苄基溴化物：

基）申 4-（（6-胺基-8-羥基-2-(2 -甲氧基乙氧基）-9Η-嘌呤_9 基）苯基膦酸氫乙酯（Μ)的合成： W-NMR (DMSO)(5 : l〇.〇(s，1Η)，7.63(dd，卜， 7·8Η 之 •5〇(br； J二 12·6Ηζ，2Η)，7.37(dd，J = 3.3Hz, J = 7.8Hz5 2Η)，6 2H)，4.90(s，2H)，4.24(t，J = 4.5Hz，2H)，3.84(q， 2H)，3.56(t，J = 4.5Hz，2H)，3.25(s，3H)，1.15(t5 3H)。31P-NMR (DMSO) 5 : 1 4 · 97。MS : 424(MH + ) 0 4-((6-胺基-8-羥基-2-(2 -甲氧基乙氧基）-9H-嘌呤、9 > 、基）申 - 217- 200813057 基）苯基膦酸（N)的合成： 1 Η - N M R (D M S Ο) 5 1 0 · 0 (s，1 Η)，7.6 3 (d d，J = 7 · 5 Η z， J=12.6Hz，2Η)，7.38(dd, J = 3.3Hz，J = 7.5Hz，2Η)，6.49(br， 2H)，4.90(s，2H)，4_24(t5 J = 4.5Hz，2H)，3.56(t，J = 4.5Hz， 2H)，3.25(s，3H)。31P-NMR (DMSO) 5 ·· 16.34。MS : 3 96(MH + )。實施例〇流程24

OEt

a) K2C03, DMF, 70 0dcy^ b) Mg(0-tBu)2, Tso^p^o , DMF, 75 °C c) NBS, CH3CN d) 1N HCI,微波，150 0C，10分鐘步驟l: 1-(6 -胺基- 2- (2 -甲氧基乙氧基）嘌哈-9-基）-3 -苯氧基丙-2 -醇（3 1)的製備將 K2C〇3(20〇 mg’ 1.43 mmol)添加至 6-胺基- 2- (2 -甲 -218- 200813057 氧基乙氧基）腺嘌呤（3 00 mg，1.43 mmol)於DMF(3 ml)所形成的懸浮液中。然後，添加1，2 -環氧基-3 -苯氧基-丙烷 (3 2 1 mg，2.14 mmol)。在70 °C下，將該反應混合物攪拌一整夜。將溶劑移除並且將所得到的殘留物納入CH2C12 中’用水予以清洗。用D C Μ萃取水相。令有機相經硫酸鈉乾燥，進行過濾、濃縮並且利用矽膠層析法（使用甲醇 / D CM的線性梯度洗提），進行純化，可得到3 5 0 mg產物。if! NMR (CDC13) : 5 3.43(s， 3H) ， δ 3 · 7 4 (t， 2 Η) ， δ 3.90-4.06(m， 2Η) ， 5 4.3 0-4.3 5 (m， 1H) ， 5 4.3 0-4.50(m， 4H) ， 6 6.00(bs， 2H) ， 5 6.88-7.01(m， 3H) ， 5 7.27- 7.32(m，2H)，5 7 · 7 0 - 7.7 3 (m，1H) ； MS : 3 60.2(M+1)。步驟2: (2-(6-胺基-2-(2-甲氧基乙氧基）嘌呤-9-基）-1-苯氧基甲基乙氧基甲基）-膦酸二乙酯（3 2)的製備

在室溫下，將二-第三丁氧鎂（165 mg，0.97 mmol)添加至步驟 1製備得的嘌呤類似物（3 5 0 mg，0.97 mmol)於 DMF(3 ml)所形成的溶液中。將該混合物加熱至75°C，並且添加對甲苯磺酸酯試劑（468 mg)，接著，在該溫度下進行攪拌。3小時後的LC / MS顯示反應已完成。用乙醚驟熄該反應液並且用DCM予以萃取。令有機相經硫酸鈉乾燥，予以過濾、濃縮並且用矽膠層析法（使用甲醇/ DCM 的線性梯度作爲洗提劑），進行純化。1H NMR(CDC1〇 5 1.17-1.23(m? 6H) ^ 5 3.35(s? 3H) ^ 5 3.64(t? 2H) » 5 3.78- 3.86(m， 1H)， 5 3.91-3.4.15(m， 8H)， 5 4.22-4.44(m，4H) ，δ 6.54(bs，2H)， δ 6.79-6.92(m? 3H)， 5 7 · 1 8 - 7.2 4 (m， -219- 200813057 2H)，5 7.72(s，1H) ; MS : 510·3(Μ+1)。 (2-(6-胺基-8-溴基- 2- (2-甲氧基-乙氧基）嘌哈-9-基）-1-(苯氧基甲基）乙氧基甲基）膦酸二乙酯（33)的製備在室溫下，將NBS( 157 mg，0.88 mmol)添加至步驟2 所製備的膦酸酯（3 00 mg，0.59 mmol)於CH3CN(5 ml)所形成的溶液中。在室溫下，將該反應混合物攪拌1小時。將溶劑移除並且用飽和的Na2S03水溶液清洗所得到的殘留物。再次用DCM萃取水相。令有機層經Na2S04乾燥’予以過濾、濃縮並且利用製備HPLC，在C1 8管柱上（用5-95% CH3CN / H20的梯度作爲溶劑，進行洗提）。h NMR (CDC13) 5 1.19-1.27(m5 6H)，δ 3.40(s? 3H) ^ (5 3.68(t5 2H)，（5 3.84-3.8 8(m，lH)，（5 3.93-4.10(m，8H)，5 4.30-4.36(m， 4H) ， 5 6.30(bs5 2H) ， 5 6.8 3 -6.97(m， 3H) ， 5 7.23 -7.28(m5 2H) ; MS : 5 8 8·2(Μ+1) 0 步驟4: (2-(6-胺基-8-羥基-2-(2-甲氧基-乙氧基）_嘌呤-9-基）-1-(苯氧基甲基）乙氧基甲基）膦酸（實施例0)的製備於微波反應器內，在1 5 0 °C下，將步驟3所製備的溴化物（50 mg)於IN HC1(2.5 ml)所形成的混合物加熱12分鐘。於真空中，將溶劑移除，並且利用製備HPLC，於 C 1 8管柱上（用5-95% CH3CN / H2〇的梯度洗提）’將產物純化。4 NMR (CDC13) 5 3.37(s，3H)， 5 3 · 6 5 (t，2 Η)， 5 3.91-3.96(m5 2Η)， 5 3.10-3.20(m，4Η)， 5 4.23 -4.27(m， -220- 200813057 1H)， δ 4.32(t? 2H)， δ 6.8 5 -6.94(m, 3H)， 5 7.21 -7.27(m? 1H) ； MS : 470.2(M+1)，468.1(M-1)。

實施例P 流程2 5

0 EtO d) NBS，CH3CN e) 1N HCI，微波，150 〇C，l〇分鐘步驟 1 · 2-(6 -胺基-2-(2-甲氧基乙氧基）嘿B令-9 -基）-1-本基乙酮（3 4)的製備將 K2CO3 (3 3 0 mg，2.39 mmol)添力口至 6-胺基-2-(2-甲氧基乙氧基）（5 00 mg，2.39 mmol)於 DMF(5 ml)所形成的 -221 - 200813057 懸浮液中。然後，添加2-溴基苯乙酮，並且將該反應混合物加熱至70 °C，且同時予以攪拌30分鐘。於真空中，將溶劑移除並且用鹽水清洗所得到的殘留物。用DCM萃取水相並且令有機層經硫酸鈉乾燥，予以過濾、濃縮並且利用矽膠層析法（使用甲醇/ DCM線性梯度作爲洗提劑），進行純化。1H NMR(CDC13) 5 3.40(s，3H)，5 3.72(t，2H)， (5 4.45(t， 2H) ， (5 5.58(s, 2H) ， 5 5.67(bs， 2H) ， 5 7.53- 7.74(m，4H)， 5 8.03(s， 1H)，（5 8.06(s， 1H) ; MS : 3 28.2(M+1)，3 26.0(M-1)。步驟2: 2-(6-胺基-2-(2-甲氧基乙氧基）嘌呤-9-基）-1-苯基乙醇（35) 於室溫下，將NaBH4添加至步驟1所製備的乙酮化合物（60 mg，0· 1 8 mmol)於THF所形成的懸浮液。反應係於室溫下攪拌1小時後完成。於真空中’將溶劑移除並且用飽和的碳酸氫鈉水溶液清洗所得到的殘留物。用DCM萃取水相。令有機相經硫酸鈉乾燥，予以過濾、濃縮並且利用矽膠層析法（使用甲醇/ DCM的線性梯度作爲洗提劑），進行純化。1H NMR(CDC13)(5 3.36(s，3H) ’ 5 3-68(t，2H) ，（5 4.07-4.3 8 (m， 4Η) ， 5 5.12-5.14(m， 1Η) ， 5 6.36(bs， 2H) ， δ 7.26-7.3 8(m? 5H) ， 5 7.51(s， 1H) ; MS: 3 3 0.1 (M+1)。根據實施例〇之製備中所用的程序，進行其他步驟。 (2-(6-胺基-2-(2_甲氧基乙氧基）嘌呤基）-1-苯基乙氧基 -222- 200813057 甲基）膦酸二乙酯（36) ln NMR (CDCI3) · δ 1.09-1.16(m3 6H) ^ δ 3.30(s? 3H) ， 5 3.3 8-3.63 (m? 4H) ， 5 3 · 8 4 - 3.9 8 (m， 4H) ， 5 4.14- 4.34(m， 4H) ， 5 4.65-4.71(m， 1H) ， 5 6.57(bs， 2H) ，（5 7.20-7.24(m，5H)，5 7.60(s，1H) ; MS : 480.2(M+1)。 (2-(6-胺基-8-溴基-2-(2-甲氧基乙氧基）嘌呤-9-基）-1-苯基乙氧基甲基）膦酸二乙酯（37) lU NMR (CDC13) : δ 1.20-1.31(m? 6H)， δ 3.42- 3.77(m， 5H) ， J 3.78(t， 2H) ， 5 3.91-4.06(m， 4H) ， 5 4.16-4.51(m，4H)，5 4.96-5.00(m, 1H)，δ 5.73(bs，2H)， δ 7.3 0-7.40(m9 5H) ； MS : 480.2(M+1)。 (2-(6 -胺基-8-經基- 2- (2 -甲氧基乙氧基）嚷Π令-9-基）-1-苯基乙氧基甲基）膦酸（實施例P) lU NMR (CD3OD) ： δ 3.24(s? 3H)，（5 3 · 4 5 - 3.5 9 (m， 2H)，5 3.74(t5 2H)，5 3 · 9 2 - 4 · 2 2 (m，2H)，5 4.41(t? 2H) ，5 4.93 - 4.9 8(m， 1H) ， 5 7.3 0 - 7.4 3 (m， 5H) ； MS ： 440.1 (M+1)，43 8.2(M-1)。

實施例Q

-223 - 200813057 (2-(6-胺基-8-羥基- 2-(2-甲氧基-乙氧基）嘌呤-9-基）-1-以厂苯氧基甲基乙氧基甲基）膦酸（實施例Q) 採用與製備實施例〇所用者類似的程序，來製備實施例Q，但是在步驟a)中，用i?-2-環氧基-3-苯氧基-丙烷取代消旋的 2-環氧基-3-苯氧基-丙烷。根據 /㈣πα/彳 Organic C/z e m i Wry，1 9 8 9，54，1 2 9 5 - 1 3 0 4 所記載的程序，由對掌的對甲苯磺酸縮水甘油酯，製備得鏡像異構上純的 2-環氧基-3-苯氧基-丙烷。4 NMR(CD3OD)5 3.37(s，3H) ，5 3.64(t， 2H) ， ά 3.91-3.96(m， 2H) ， 5 4.12-4.25(m， 5H) ， 5 4.32(t， 2H) ， 5 6.8 5 -6.94(m， 3H) ， 5 7.21-7.27(m， 2H) ; 31P NMR(CD3OD)5 18.48(s) ; MS : 47〇·2(μ + η)+ ， 46 8.1 (M-1)。

(2-(6-胺基-8-羥基-2-(2-甲氧基-乙氧基）-嘌呤-9-基）-1-( S)- 苯氧基甲基-乙氧基甲基）-膦酸（實施例R) 採用與製備實施例0所用者類似的程序’來製備實施例R，但是在步驟a)中，用心2_環氧基-3-苯氧基-丙院取 -224- 200813057 代消旋的 2-環氧基-3-苯氧基-丙烷。根據 J㈣αα/ 〇/ C/zemiWrj；, 1989，54，1295-1304 所記載的程序’ 由對掌的對甲苯磺酸縮水甘油酯，製備得鏡像異構上純的 2-環氧基-3-苯氧基-丙烷。NMR(CD3OD)5 3.37(s，3H)， δ 3.65(t? 2Η) » δ 3.91-3.96(m? 2Η) > 5 4.12-4.25(m5 5H) ，ά 4.32(t， 2Η) ， 5 6.85-6.94(m， 3H) ， 5 7.21_7.27(m， 2H) ; 31P NMR (CD3OD)5 18.62(s) ; MS : 470·1(Μ + Η)+， 468· l(M-l)。

實施例s及T 採用與實施例0所用者類似的程序，來製備實施例s 及T，但是，在步驟1中係分別採用順式二苯乙烯氧化物或環戊烯氧化物。此二化合物（實施例s及τ)的光譜數據及中間物列於下文。流程2 6

-225 200813057 2-(6 -胺基- 2- (2 -甲氧基-乙氧基）·嘿卩令-9-基）-1，2 -二苯基-乙醇（38) lU NMR(CDC13) ： (5 3.42(s， 3H) ， 6 3.7 3 (t， 2Η) ， δ 4.41-4.44(m， 1Η) ， 5 5.75(s， 2Η) ， ά 5.88(bs， 2Η) ， 5 7.18-7.28(m，10Η)， 5 7.75(s，1Η) ; MS : 406·1(Μ + Η)+。 2-(6-胺基- 2-(2-甲氧基-乙氧基）-嘌呤-9-基）-1，2-二苯基-乙氧基甲基）-膦酸二乙酯（39) lU NMR (CDC13) · ά 1.21-1.29(m? 6Η) ， 5 3.42(s? 3Η) ， 5 3.5 7- 3.74(m， 5H) ， 5 3.9 5 - 4 · 0 4 (m， 4H) ， 5 4.37- 4.42(m， 2H) ， δ 5.56(d? 1H) ， 5 5.76(d， 1H) ， δ 5.93(bs? 2H) ， d 7.1 2-7.3 1 (m? 10H) ， 5 8.21(s， 1H) ； MS ： 5 54.1 (M-1)。 2-(6-胺基-8-溴基-2-(2-甲氧基-乙氧基）-嘌呤-9-基）-1,2-二苯基-乙氧基甲基）-膦酸二乙酯（4〇) lU NMR (CDCI3) ^ 5 1 . 1 1 -1 · 1 9(m， 6H) ， δ 3.50(s, 3H) ， 5 3.61(d， 2H) ， J 3 · 7 6 3 · 9 6 (m， 6 H) ， δ 4 · 5 9 - 4.6 8 (m， 2H) ， 5 6.59(d， 1H) ， 5 5.80(bs， 2H) ， 5 6.15(d， 1H) ， 5 7.14-7.37(m，10H) ; MS : 634.0(M + H)+。 2-(6 -胺基-8-經基- 2- (2-甲氧基-乙氧基）-嘿卩令-9-基）-1，2 - 一. 苯基-乙氧基甲基）-膦酸（實施例s) lU NMR(CD3〇D) : 5 3.45(s， 3H) ’ δ 3.4 8 -3.57(m, 2Η) ， 5 3.82(t， 2Η) ， 5 4.60(t， 3Η) ， 5 5.56(d， 1Η) ， δ -226- 200813057 5.92(d， 1H)， 5 7.16-7.41(m， 10H) ; MS : 516·1(Μ + Η)+， 514. l(M-l)。實施例T 流程2 7

2-(6-胺基- 2_(2_甲氧基-乙氧基）-嘌呤-9-基）-環戊醇（4υ lR NMR(CDC13) : (5 1.82-2.27(m? 6H) - 5 2.46- 2.49(m， 1H) ，（5 3.44(s， 3H) ， δ 3.77(t, 2H) ， 5 4.37- 4.41(m， 1H) ， 5 4.44(t， 2H) ， 5 4.48 -4.5 3 (m， 1H) ， 5 5.80(bs，2H)， 5 7.63(s，1H) ; MS ·· 294.1(M + H)+。 2-(6-胺基-2-(2-甲氧基-乙氧基）-嘌呤-9-基）-環戊氧基甲基 )-膦酸二乙酯（42) 1H NMR (CDC13) : 5 1.25 - 1 .3 0(m? 4Η) ， 5 1.84- 2.34(m， 6Η) ， 5 3 · 4 5 ( s , 3Η) ， ά 3.7 3 - 3 · 8 0 (m， 4Η) ， 5 4.05-4.11(m，2Η)，（5 4.44-4.49(m，3Η)，5 4.68 -4.69(m， -227- 200813057 1H)，5 5.78(bs，2H)，6 7.70(s? 1H) ； MS : 444· 1 (M + H) + 2-(6-胺基-8-溴基-2-(2-甲氧基-乙氧基）-嘌呤-9-基）-環戊氧基甲基）-膦酸二乙酯（43) lU NMR (CDC13) : δ 1.23 - 1 .3 0(m? 4H)， δ 1.82- 2.36(m， 6Η) ，（5 3.45(s， 3Η) ， 5 3.64-3.76(m， 2Η) ， 5 3·77(1 2Η) ， 6 4.04-4.13(m， 2H) ， ά 4.45(t， 2H) ， 5 4·73_ 4.78(m，2Η)， 5 5 · 77(bs, 2Η) ; MS : 522.0(M + H)+。 (2-(6 -胺基-8-經基-2-(2-甲氧基-乙氧基）-嘿卩令-9-基）-i哀戊氧基甲基）-膦酸（實施例Τ) 1H NMR (CD3〇D) ： 5 1.81-1.87(m， 2H) ， δ 1.95- 2.13(m， 2Η) ， 5 2.1 8 - 2 · 2 8 (m， 2 Η) ， 5 3 · 4 1 ( s， 3 Η) ， 5 3.60-3.71(m，2Η)， δ 3.74(t，2Η)， 5 4.43(t5 2Η)，（5 4.59- 4.68(m，2H) ； MS : 4 0 4.0 ( M + H) +，4 0 3 . 1 (M - 1)。 -228- 200813057 實施例U 流程2 8

C02Et a) Br人，K2C03，DMF d) NBS, ACN OEt b) LAH, THF, 0°C c) Mg(0-tBu)2, Ts〇^P=〇 ,DMF,75°C EtO e) 1NHC1，微波 150°C，15分鐘步驟1: (6-胺基-2-(2_甲氧基-乙氧基嘌呤-9-基）-苯基-乙酸乙酯（44)的合成將K2C03(329 mg，2·39 mmol)及α-溴基苯基乙酸乙酯（460μ卜2.68 mmol)添加至 2-甲氧基乙氧基腺嘌呤（500 mg，2.3 9 mmol)於DMF( 5 ml)所形成的懸浮液中。令該反應混合物7〇 °C下反應2小時。用水清洗該反應混合物並且用D C Μ予以萃取。令有機層經硫酸鈉乾燥。然後將有機層過濾、濃縮並且利用矽膠管柱（使用呈線性梯度的二氯甲烷及甲醇作爲溶劑），進行純化。lH NMR (CDC13) : 5 -229- 200813057 1.31(t，3H)，(5 3.45(s? 3H) » 5 3.78(t? 2H) ^ δ 4.29-4.33(m， 2H) ， 5 4.51(t， 2H) ， 5 5.83(bs, 2H) ， 5 7.4卜 7.42(m， 5H) ， 5 7.78(s， 1H) ； MS : 3 72.1 (M + H)+ ， 370.1 (M-1) ° 步驟2: 2-(6-胺基-2-(2-甲氧基-乙氧基）-嘌呤-9-基）-2-苯基-乙醇（45)的合成於〇°C 下，一次將 LAH(101 mg，2.67 mmol)全部添加至前述所製得之酯（3 6 0 mg，0.89 mmol)於THF(5 ml)所形成的溶液中。於0 °C下，將該反應混合物攪拌1 /2小時，直至反應完成爲止。用數滴1 N H C1，將該反應液驟熄，然後用水予以清洗並且用二氯甲烷萃取。令有機層經硫酸鈉乾燥，予以過濾、濃縮且利用矽膠層析法（採用呈線性梯度的二氯甲烷及甲醇作爲溶劑），進行純化，而得到 260 mg 的產物。1H NMR (CDC13) : 5 3.42(s，3Η)， δ 3.76(t， 2Η) ， 5 4.32(d， 2Η) ， 5 4 · 5 2 - 4.5 9 (m， 3 Η) ， δ η 7.43(m，5Η) ; MS : 372.1(Μ + Η)+。 2-(6 -胺基- 2- (2 -甲氧基-乙氧基）-嘿啥-9-基）-2*·苯基_乙氧基甲基）-膦酸二乙酯（46) lR NMR(CDC13) · 5 1.24- 1.28(m，6H)， 5 3.43(s，3H) ，ά 3.75(t， 2Η) ， d 3.81-3.87(m， 2H) ， δ 4.〇3-4 〇9(m, 4H) ， ά 4.20-4.23(m， 1H) ， ά 4.17(t5 2H) ， δ 4.56-4.6〇(m， 1 Η) ， δ 5.84- 5.8 7(m， 1 Η) ， δ 5.88(bs, 2H) ， 5 7.34 - -230- 200813057 7.36(m，5H)， 5 7.92(s，1H) ; MS : 480.1 (M + H)+。 (2-(6 -胺基-8-溴基-2-(2 -甲氧基-乙氧基）_嘌玲-9-基）-2 -苯基-乙氧基甲基）-膦酸二乙酯（47) 1 H NMR (CD C13) : (5 1 · 22 -1.2 7 (m，6H) ’ δ 3.4 5 (s 5 3H)，5 3.82-3.85 (m，2H)，（5 3.99-4.07(m，4H)’5 4.3 0-4.34(m，lH)，5 4.48(t，2H)，5 5.11(t，lH)’（5 5.82_ 5.85(m， 3H)， 5 7.28-7.3 6(m， 3H) ’ 5 7.47-7.49(m， 2H); MS : 5 5 8·0(Μ + Η)+。 2-(6 -胺基-8-經基- 2- (2 -甲氧基-乙氧基）-嚷哈_9 -基）_2 -苯基-乙氧基甲基）-膦酸（實施例U) 1 H NMR (CD3 〇D) 5 3.40(s，3 Η) ’ δ 3 · 7 2 (t，2 Η) ’ δ 3.77 -3.79(q，2Η)，5 4.20-4.23 (q，1Η)，（5 4.42(t，3Η)，5 4.9 〇 - 4.9 4 ( m， 2 Η )， 5 5 · 7 0 - 5.7 4 (q， 1 Η) ， 5 7.3 0 - 7 · 3 6 ( m， 3H)， 5 7.52(d，2H) ; MS : 440.1 (M + H)+，43 8·1(Μ-1)。

實施例V

-231 - 200813057 流程29

(2-(6 -胺基-2-(2 -甲氧基-乙氧基）-嘌呤基甲基）-烯丙基氧基甲基）-膦酸二乙酯（48) 採用與流程2 8所示者類似的程序’藉由用對應溴化物，將化合物1 5院基化，而製備得化合物4 8。1H N M R (CDC13) · 5 1 .35(t， 3H) ， 5 3.42(s， 3H) ， 5 3.73(s， 2Η)， 5 3.76(s， 2H) ， 5 4.06(s， 2H) ， 5 4.13-4.23(m， 4H) ， 5 4.45(t, 2H)， δ 4.75(t，2H)， 5 4.75(s，2H)， δ 5.02(s，1H) ，5 5.24(s，1H)，5 5.94(bs，2H)，57.71(s，1H)。 (2-(6-胺基-8-溴基-2-(2 -甲氧基-乙氧基）_嘌呤-9-基甲基卜烯丙基氧基甲基）-膦酸二Z _ (49) 1 H NMR (CDC13) : J 1.34(t, 6H) ^ 5 3.4 1 (s， 3 Η) ’ 5 3·70 - 3.79(m, 4Η) ， 5 4.13-4.23(m， 6Η) ， 5 4.43(t， 2Η) ’ δ 4.72(s? 3Η) ^ 5 5.2l(s， 1 Η) 5 δ 6.04(s? 2Η) ； MS ： 5 08 ·2(Μ + Η)+ 〇 -232- 200813057 (2-(6-胺基-8-羥基-2-(2-甲氧基-乙氧基）-嘌呤-9-基甲基）_ 烯丙基氧基甲基）-膦酸（實施例v) lU NMR (CD3〇D)5 3.39(s? 3H) » δ 3.67-3.73 (m? 4H) ，5 4.17(s? 2H) ， 5 4.40(t， 2H) ， 5 4.47(s， 2H) ’ 5 4.88(s，1H，其被 CD3〇D 內的 H20 峰所遮蔽）’ 55.21(s， 1H) ; MS : 3 90·1(Μ + Η)+，3 8 8·0(Μ，1)。實施例W 流程3 0

2,2-二甲基-丙酸（3-(6-胺基羥基-2-(2-甲氧基-乙氧基）_ 嘌呤_9_基甲基）_苄基）-(2,2-二甲基-丙醯氧基甲氧基）_膦醯氧基甲酯（實施例W)的合$ 將 N，N，-二環 S 基 _4_嗎福啉-甲脒（η mg，〇·24 及三甲基乙酸氯甲酯（90μ1，0·60 mmol)添加至（3-(6-胺基- 8 -羥基- 2- (2 -甲氧基-乙氧基）-卩票哈基甲基节基膦酸（實施例C ) ( 5 0 m g，〇 . 1 2 m m 〇 1)於D M F (2 m 1)所形成的懸浮液中。於60 °C下，將該反應混合物攪拌一整夜。利用製備 -233- 200813057 HPLC，在C18管柱上（用梯度5-95%的乙腈/水作爲溶劑，進行洗提），將該反應混合物純化。1 Η N M R (C D C13，3 0 0 MHz)6 1.19(s， 18Η)， 5 3.21(d， 2Η)， 5 3.41(s， 3Η)， δ 3.72(t， 3H) ， 5 4.44(s， 2H) ， 5 5.01(s， 2H) ， 5 5.59(d, 4H) ， 5 5.77(bs， 2H) ， δ 7.18-7.34(m， 4H) ， 5 10.43(bs， 1H) ; 31P NMR (CDC13， 3 00 MHz) : (5 27.1 8 (s) ； MS ： 63 8.2(M + H)+。實施例X 流程3 1

a)二異丙基乙胺，三甲基乙酸氯甲酯，DMF，60°C 2,2 -二甲基丙酸（3-(6 -胺基-8-羥基- 2- (2 -甲氧基-乙氧基）-嘌呤-9-基甲基）-苄基）-羥基-膦醯氧基甲酯（X)的合成將二異丙基乙胺（11〇μ1，0.60 mmol)及三甲乙酸氯甲酯添加至（3-(6-胺基-8-羥基-2-(2 -甲氧基-乙氧基）-嘌呤- 9-基甲基）-苄基）-膦酸（實施例C)(50 mg，0.12 mmol)於DMF 所形成的溶液中。於60°C下攪拌該反應混合物。藉由LC / MS來檢視該反應液，6小時後約有6〇 %起始物轉化爲所要的產物。利用製備Η P L C，在C 1 8管柱上（使用梯度5 - -234- 200813057 95%乙腈/水作爲溶劑，進行洗提），單離出產物。咜 NMR (CDC13，3 00 MHz) 5 1 .2 1 (s，9H)， 5 3.01(d，2H)， δ 3.39(s， 3Η) ， 5 3.17(t， 3H) ， 5 4.42(t， 3H) ， 5 4.92(s， 2H) ，5 5 · 6 0 (d， 2 H) ， δ 7 · 1 7 - 7 · 3 7 (m， 4 H) ， 5 1 0 · 6 4 ( s， 1 H); MS: 524·1(Μ + Η)+，531·9(Μ-1)〇實施例Y 流程3 2

實施例Υ的合成將磷酸三苯酯（1 9 0 m g，0 · 7 2 m m ο 1)、二硫基二吡啶-2(160 mg，0.72 mmol)、及（3-(6·胺基-8-羥基-2-(2 -甲氧基-乙氧基嘌呤-9-基甲基）-苄基）-膦酸（30 mg，0.073 mmol)添加至L-丙胺酸乙酯氫氯化物（56 mg，0.36 mmol) 於吡啶所形成的溶液中。於6 0 °C下，將該反應混合物攪拌 4小時。在反應完成後，添加NaHCO3(60 mg)並且在室溫下，將該混合物攪拌1 〇分鐘。去除溶劑，並且將殘留物溶於DCM中，用4g矽膠管柱，進行純化。用50%乙酸乙 -235- 200813057 酯/己烷洗提該管柱，以洗出所有的黃色。然後，用20% 乙醇/乙酸乙酯洗提產物。將含有產物（實施例 Y)的級份濃縮，並且再次用製備HPLC(使用5-100%乙腈/水）進行純化。iH NMR (CDC13，3 00 MHz) : 5 1.20(t， 6H)， (5 1.27- 1.3 4(m5 6H)， δ 3.14(d? 2H)， 5 3 · 2 8 - 3.44 (m， 5H)， 5 3.71(t， 2H) ， 5 3·87-3·98〇， 2H) ， 5 4·08-4·14(πι， 4H) ，δ 4.43(t， 2H) ， δ 4.97(s? 2H) ， 5 5.99(bs， 2H) ， 5 7.16- 7.40(m，4H)， 5 10.54(s，1H) ; 31P NMR(CDC13，3 00 MHz) :5 2 5.65 (s) ； MS : 60 8.2(M + H)+，606.2(M-1)。實施例Z係由前述反應液單離出的。

NMR (CDC13) δ 1 .33(t? 3Η) ， 5 1.50(d， 3H) ， 5 3.01(d， 2Η) ， ά 3.39(s， 3Η) ， 5 3.70(t， 2H) ， δ 3.92(m， 1H) ， 5 4.05-4.29(m， 4H) ， 5 4.46(s， 2H) ， 5 4.90(s， 2H) ，5 7.16-7.40(m，4H) ; MS : 5 09·1(Μ + Η)+，5 07·0(Μ-1)。

實施例AA及AB 採用與製備實施例Y所用者類似的程序，來製備實施例ΑΑ及ΑΒ，但是在反應中使用不同的胺基酸類。 -236- 200813057

4 NMR (CD3OD，3 00 MHz) : 5 l.ll-1.19(q，6H)， 5 2.62-2.99(m， 6H) ， ά 3.38(s， 3H) ， 5 3.69(t， 2H) ， 5 3.80-4.19(m5 6H) ^ δ 4.38(t? 2H) ^ 5 4.95(s? 2H) 5 (5 6.88- 7.36(m， 14H) ; 31P NMR (CD3OD，300 MHz) : 5 25.25 (s) ;MS : 760·2(Μ + Η)+ ; 7 5 8·2(Μ-1)。

4 NMR (CD3OD，3 00 MHz)5 1.15-1.28(m，18H)， 5 3.15(d，2H)，（5 3.39(s，3H)，5 3.70-3.76(m,3H)，5 3.82-3.88(m， 1H) ， 5 4.44(t， 2H) ， δ 4.8 8 -4.96(m， 2H) ， 5 4.98(s，2H)，5 7.27-7.3 9(m5 4H) ; 31P NMR (CD3OD，300 MHz) : 27.14(s) ; MS : 63 6·1(Μ + Η)+，63 4·2(Μ-1)。 -237 - 200813057 實施例AC 流程3 3

a)PPh3 ’二硫基二吡啶-2，丙胺酸-乙酯· HCl,吡啶實施例AC的合成將磷酸三苯酯（2 5 6 m g，0 · 9 8 m m ο 1)、二硫基二吡啶-2(440 mg， 0.98 mmol) 及（2-(6-胺基 -8-羥基 -2_(2-甲氧基 -乙氧基）-嘌呤-9-基）-1-苯氧基甲基-乙氧基甲基）-膦酸（實施例0)(23 mg，0.049 mmol)，添加至L-丙胺酸乙酯氫氯化物（3 7 m g，0 · 2 4 m m ο 1)於啦Π定（2 m 1)所形成的溶液中。於 6 0 °C下，將該反應混合物攪拌4小時，然後冷卻至室溫。將碳酸氫鈉（50 mg)添加至該反應混合物中並且在室溫下，予以攪拌1 〇分鐘。將溶劑蒸發並且將所得到的殘留物溶於二氯甲烷中。利用4 g矽膠層析法，將該混合物純化。用5 0%乙酸乙酯/己烷來洗提管柱，以去除黃色的雜質。然後，用20%乙醇/乙酸乙酯洗提出所要的產物。將含有產物（實施例A c)的級份濃縮並且利用製備Η P L C (使用 5-100% 乙腈 / 水）’進行純化。1H NMR (CDCI3，300 MHz) ： 5 1.19-1.22(m， 6H) ， δ 1 · 3 5 - 1 · 3 8 (m, 6 Η) ， δ -238- 200813057 3.38(s，3H)， 5 3·54-3·64(ιη，2H)， 5 3.87-4.3 0(m，18H)， (5 5.99(s，2Η)，（5 6.87-7.26(m， 5Η)， ά 10.52(d， 1Η) ; 31Ρ NMR (CDC13，3 00 MHz) : (5 22.26(s)，（5 22.8 3 (s) ; MS : 668.2(M + H)+，666.2(M-1)。

實施例AD、AE及AF 採用與流程3 2所示者類似的程序，來製備實施例AD 、AE及AF，但是在反應中使用不同的胺基酸酯類。

1H NMR (CD3OD ， 3 00 MHz)5 1.10-1.21(m， 6H) ， 5 2.72-3.05 (m， 4H) ， δ 3.36(d， 3H) ， ά 3.4 3 - 3 · 7 4 ( m， 4H)， δ 3.93-4.14(m, 11H) ， 5 4.2 7 - 4 · 3 1 (m， 2 H) ， 5 6.84- 7.28(m，15H); 31P NMR (CD3OD，300 MHz): 5 23.17(s) ，(5 23.25 (s) ； MS ： 8 20.3 (M + H)+，818·3(Μ-1)。

AE -239- 200813057 1H NMR (CD3OD， 3 00MHz) ： 5 1.30(s， 3H) ， 5 1.32(s， 3H) ， 5 1.42(s， 9H) ， 5 1.45(s， 9H) ， 5 3.37(s， 3H)， 5 3.65(t， 3H)， ά 3.7 8 -3.87(m，2H)， 5 3.9 5 -3.9 8 (m， 2H) ， 5 4.12-4.16(m? 2H)， 5 4 · 2 0 4 · 2 4 (m 5 2H)， δ 4.21- 4.33(m，2H)， 5 6.90-6.95(m，3H)， 5 7.23 -7.28(m，2H); 31P NMR (CD3OD， 3 00 MHz) : 5 23.5 5 (s)， δ 23.75 (s)； MS : 724.2(M + H)+，722.2(M-1)。

NMR (CD3OD ， 300 MHz) 5 1.19-1.24(m， 12H) ， δ 1.31-1.34(m， 6H)， 5 3.37(d， 3H)， 5 3.63 -3.67(m， 2H)， ά 3.90-4.00(m? 4H) ^ δ 4.12-4.15(m5 3H) ^ 5 4.3 2-4.34(m? 2H)， 5 4.90-4.97(m? 2H)， 5 6 · 9 0 - 6.9 6 (m， 3H)， ά 7.23- 7.28(m，2H) ; 31P NMR (CD3OD，3 00 MHz) : 5 23.52(s)， δ 23.74(s) ； MS : 696.2(M + H)+，694.1 (M-1)。實施例AG 流程3 4 -240- 200813057

實施例AG的合成將L-丙胺酸異丙酯氫氯化物（33 mg，0.19 mmol)、三乙胺（170μ1，1.16 mmol)、苯酣（46 mg，4.85 mmol)、磷酸三苯酯（180 mg，0.69 mmol)、二硫基二吡啶- 2(150 mg， 0.69 mmol)，添加至（3-(6-胺基-8-羥基-2-(2-甲氧基-乙氧基）-嘌哈-9-基甲基）-节基）-膦酸（40 mg，0.098 mmol)於D比啶（2 ml)所形成的溶液中。於60 °C下，將該反應混合物攪拌一整夜。去除溶劑，並且將殘留物溶於二氯甲院中，利用4 g矽膠層析法，進行純化。用5 0%乙酸乙酯/己烷洗提管柱，以洗出黃色的雜質，然後，用20%乙醇/乙酸乙酯洗提產物。將含有產物（實施例AG)的有機級份濃縮並且使用製備11?1^(：(採用5-100%乙腈/水），再次進行純化 ° ι1Λ NMR (CDC13 J 3 00 MHz) ： 5 1.12-1.17(m? 9H) > 5 3.38(s， 3H)， ά 3.49-3.5 3 (m，1H) ，δ 3.70(t? 2H) » δ 3.88 3 · 9 2 (m， 1H) ，δ 4.45(t? 2H)， 5 4.89-4.94(m? 1H)， ά 4.99(s， 2H)， δ 6.2 6 (b s , 1H)， 5 7.00-7.46(m? 9H)， δ 10.41(s， 1H) ；lU NMR (CD3OD) :δ 1 .00- 1 .20(m? 9H)， 5 3.3 4-3.3 8 (m， 5H)，（5 3.69(t，2H)， 5 3.72-3.81(m， 1H)， -241 - 200813057 (5 4.41(t5 3Η) ， 5 4.86(m， 1Η) ，（5 5.00(s， 2Η)，占6.98- 7.41(m，9H) ; 31P NMR (CDC13，3 00 MHz) : 6 27.06(s)， 5 27.11(s) ； 31P NMR (CD3〇D) ： d 28.3 6(s) J ^ 2 8.76(s) ;MS : 599·2(Μ + Η)+，5 97.2(M-1)。實施例AH 流程3 5

實施例AH的合成將三乙胺（30 μΐ)及氯甲酸乙酯（20 μΐ)添加至化合物 AH(5.7 mg，0.0096 mmol)於二氯甲烷（0.5 ml)所形成的溶液中。在室溫下，將該反應混合物攪拌1 〇分鐘。將溶劑移除，並且將殘留物溶於DMF中，使用製備HPLC(採用 5-100%乙腈/水），進行純化。1HNMR(CDCl3):51.10-1.20(m， 9Η)， 5 1·22-1·46(ηι， 3H)， 5 3.13-3.36(m， 4H)， δ 3.41(s， 3H) ，（5 3.71(t， 2H) ， δ 3.92-4.〇〇(m， 1H) ， δ 4.42_4.50(m，4H)，5 4.86-4.99(m，3H)，5 7.01-7.52(ni， 9H) ; 31P NMR(CDC13) : 5 25.61(s) ， 5 2 5.8 6(s) ； MS ： -242- 200813057 671 ·2(Μ + Η)+。實施例 ΑΙ、AJ、ΑΚ、AL、AM、AN、ΑΟ 及 ΑΡ 採用與製備實施例AC所用者類似的程序，由掌性膦酸實施例Q及R，製備得實施例AI、AJ、AK、AL、AM 、AN、AO、及 AP。

lK NMR (CD3〇D) ^ 3 00 MHz) ： δ 1.19-1.27(m5 6Η) ^ 5 1.3 2- 1.3 6(m， 6Η) ， 5 3.37(s， 3Η) ， ά 3.65(t， 2Η) ， 5 3.90-4.00(m， 4H) ， ά 4.03 -4.23 (m， 9Η) ， 5 4.32(t， 2H)， δ 6.89-6.96(m， 3Η) ， 5 7.2 3 _ 7.2 9 (m， 2Η) ； 31Ρ NMR (CD3OD ， 3 00 MHz) ： (5 23.5 8 ； MS ： 668.2 (Μ + Η)+ ; 666.2(Μ-1) °

-243- 200813057 4 NMR (CD3OD，3 00 MHz) : 5 1.20- 1.27(m，6H)， 5 1.3 3 - 1.3 6(m， 6H)，占 3.38(s， 3H) ， 5 3.65(t， 2H) ， ά 3.93-4.01(m， 4H)， 5 4.07-4.16(m， 7H)， <5 4.20-4.28(m， 2H) ， ά 4.32(t， 2H) ， 5 6 · 8 9 - 6 · 9 6 (m， 3H) ， δ 7.26(t? 2H) ;31P NMR (CD3〇D，3 00 MHz) : 5 2 3.84 ； MS ： 668.1 (M + H)+，666.1 (M-1)。

lH NMR (CD3OD ^ 3 00MHz) ： (5 1.19-1.22(m? 12H)， 5 1.24- 1.34(m， 6H) ， 5 3.37(s， 3H) ， 5 3.65(t， 2H) ， 3.85-4.00(m， 4H)， 5 4.12-4.15(m， 3H)， 5 4.20-4.24(m， 2H)， 5 4.31(t， 2H)， 5 4.8 8-4.99(m， 2H)， 5 6.90-6.95 (m， 3H) ，δ 7.26(t, 2H) ； 31P NMR (CD3OD » 3 00 MHz) ： δ 23.54 ;MS: 696.1 (M + H)+，694·2(Μ-1)。

200813057 4 NMR (CD3OD，3 00 MHz) : (5 1.20- 1.24(m，12H)， 5 1.3 2- 1.3 5 (m， 6H) ， 5 3.38(s， 3H) ， 5 3.66(t， 2H) ， δ 3.90-4.01(m，4H)，（5 4.09-4.15(m5 3H)， 5 4.20-4.25(m， 2H) ， 5 4.32(t， 2H) ， 5 4.90-4.99(m， 2H) ，（5 6.90-6.96(m， 3H) ， δ 7.26(t5 2H) ; 31P NMR (CD3OD ， 3 00MHz) : δ 23.77 ; MS : 696.1 (M + H)+，694·1(Μ-1)。

1H NMR(CD3OD ， 3 00MHz) : (51.1 l-1.22(m? 6H) ， 5 2.73 -3.04(m，4H)，5 3.36(s，3H)，5 3.49-3.5 5 (m，2H)， 5 3.64(t? 2H)，(5 3.98-4.1 7(m5 11H)，5 4.29(t，2H)，δ 6.84_6.93(m，3H)，5 7.10-7.28(m，12H) ; 31P NMR(CD3〇D ，3 00MHz): 5 23.16 ； MS: 82 0·2(Μ + Η)+，818.2(M-1)。

AN -245- 200813057 ln NMR (CD3OD » 3 00MHz) ： 5 1.14-1.20(m? 6H) ^ 5 2.72-3.07(m， 4H)， 5 3.36(s， 3H)， δ 3.43 -3.74(m， 4H)， δ 3.95-4.15(m? 11H) ， 5 4 · 2 7 - 4 · 2 9 (m 5 2H) ， 5 6.86- 6.96(m，3H)，5 7.09-7.29(m，12H) ; 31P NMR (CD3OD， 3 00MHz) : δ 23.24 ； MS : 820.1 (M + H)+，818.2(M-1) 〇

lU NMR (CD3OD，3 00MHz) ： 5 1 · 1 6 (d，6 Η)， ά 1.25(d， 3H) ， 5 3.37(s， 3H) ， δ 3.96 -4.3 3 (m， 10H) ， δ 4.90-4.91(m，部分被水峰遮蔽，1H)，δ6.92-7·32(ιη，10H) ；31P NMR (CD3OD ， 3 00MHz) : (5 24.26 ； MS : 659·2(Μ + Η)+，6 5 7·1(Μ-1) 〇

-246- 200813057 !H NMR (CD3OD » 3 00MHz) ： δ 1.16-1.20(m? 6H) ^ δ 1.25(d，3H)，5 3.37(s，3H)，5 3.65(t52H)，（5 3.94-4.25(m，7H)， 5 4.3 0-4.3 3 (m，3H)， 5 4.90-4.91(m，部分

被水峰所遮蔽，1H) ， 5 6.92-7.29(m5 10H) ； 31P NMR(CD3OD ， 3 00MHz) : 5 23.3 6(s) ， δ 24.55(s) ； MS ： 659.2(M + H)+，657.1 (M-1)。實施例AQ及AR 流程3 6

步驟1:(3-(6-胺基-8-氫硫基- 2-(2-甲氧基-乙氧基）-嘌呤-9 -基甲基）-苄基）-膦酸單乙酯（51)的合成將硫代乙酸鉀（778 mg，6·8 mmol)添加至 3-(6-胺基-8-溴基-2-(2-甲氧基-乙氧基）_嘌呤_9_基甲基节基）-膦酸二乙酯（50)(180 mg’ 0.34 mmol)於 DMF(2 ml)所形成的令谷 -247- 200813057 液中。在10 0 °c下，將該反應混合物攪拌24小時。在冷卻至室溫後，將該反應混合物過濾並且藉由逆相製備HPLC( 使用5%至95%乙腈/水的線性梯度），進行純化。1H NMR (DMSO ， 3 0 0MHz) : 5 1 . 0 8 (t， 3 H) ， 5 3 · 0 0 (d， 2 Η) ， 5 3.25(s， 3H) ， 5 3.58(t， 2Η) ，（5 3.77-3.84(m， 2H) ， 5 4.29(t， 2H) ， 5 5.23(s， 2H) ， 5 6.87(bs， 2H) ， 5 7.16 -7.28(m，4H) ; 31P NMR(DMSO，3 00MHz) : 5 23.20 ; MS : 454.1 (M + H)+，452.0(M-1) ° (3-(6-胺基-8-氫硫基- 2-(2-甲氧基-乙氧基）-嘌呤-9-基甲基 )-苄基）-膦酸（實施例AQ): lR NMR (CD3OD ， 3 00 MHz) ： 5 3.07(d? 2H) ， δ 3.38(s， 3H) ， 5 3.71(t， 2Η) ， 5 4.44(t， 2Η) ，（5 5.36(s，2Η) ，5 7.21-7.47(m，4 H) ; 31 P N MR (C D 3 O D，3 0 0 Μ H z ) : δ 23.48 ； MS : 426.1 (M + H)+，424.0(M-1) °

實施例AR lR NMR(CD3OD，300MHz) : δ 1 · 1 4 -1.2 9 (m，1 8 H)， ά 3.25(d5 2H) ， 5 3.38(s， 3H) > 5 3 · 6 9 - 3 · 8 9 (m， 4H) ， ά

4.44(t，2H)，5 4.90-4.96(m，2H)，5 5.37(s，2H)，5 7.24-7.48(m5 4H) ; 31P NMR(CD3OD，3 0 0MHz) : 5 27.23。MS :652.0(M + H)+，65 0.2(M-1)。

實施例AS、AT及AU -248- 200813057 採用流程1 7所示的程序，由實施例C來製備實施例 AS、AT及AU，但是用環狀胺類或肟類來取代苯酚。

!H NMR (CDCls 5 3 00MHz) ： 5 1 · 1 8 -1 · 3 3 (m， 9Η) ， δ 1 · 8 5 -1 · 9 5 (m 5 6 Η) ， 5 3.2 5 - 3 · 3 5 (m， 2 H) ， 5 3 · 3 9 ( s， 3 Η)， 5 3.49- 3.67(m， 1H) ， (5 3.72(t? 2Η) ， δ 3.9 5 - 3 · 9 8 (m， 1Η) ，5 4.46(t， 2Η) ， 5 4.96- 5.00(m， 3Η) ， 5 6.25(bs3 2H)， 5 7.15-7.35(m， 4H) ， ά 10.40(bs， 1Η) ; 31P NMR(CDC13 ， 3 00MHz) : 5 33.51(s) ， 5 3 3.3 8 (s) ； MS : 5 7 8.2(M + H)+ ， 576.1 (M-1) °

lR NMR (CDCI3 J 3 00MHz) ： 5 1 · 1 6 - 1 . 3 5 ( m， 9 H) ， δ -249- 200813057 2.90-3.17(m，4H)，5 3.40(s，3H)，5 3.46-3.5 0(m，4H)， 5 3.73(t， 2H) ， 5 3.8 6-3.8 9(m， 1H) ， 5 4.52(t， 2H) ， ά 4.96-5.03 (m，3H)， δ 7.14-7.37(m, 4H)， 5 10.63(s，1H);

31P NMR(CDC13，3 00MHz) : 5 27.07(s)，5 28.11(s) ; MS ：5 92.1 (M + H)+，590.2(M-1)。

實施例AU的合成將（S)-2-(甲氧基甲基）D比咯卩定（28 mg，0.24 mmol)、三苯基鱗（314 mg’ 1·2 mmol)以及一硫基一啦D定- 2(264 mg’ 1.2 mmol)，添加至（3-(6 -胺基-8 -經基-2-(2 -甲氧基-乙氧基 )-B票卩令-9-基甲基）-卞基）-鱗酸（貫施例 C)(100 mg ’ 〇_24 mmol)於吡啶（1 ml)所形成的溶液中。在6 5 °C下，令將該反應混合物進行反應2小時。在起始物消耗掉後，將L-丙胺酸異丙酯氫氯化物（80 mg，0.48 mmol)、三苯基膦（314 mg，1.2 mmol)、二硫基二吡 D定-2(264 mg，1.2 mmol)及分子篩（5 0 m g)添加至該反應混合物中。於6 5 °C下攪拌該混合物，直至LC / MC顯示反應完全爲止，然後，將該混合物冷卻並且移除溶劑。將所得到的殘留物裝載於矽膠管柱 -250- 200813057 內，用乙酸乙酯/己烷（1 / i)洗提，以移除黃色雜質，然後用20%乙醇/乙酸乙酯洗提出產物。將含有產物的級份濃縮並且藉由逆相HPLC (使用5-85%乙腈/水作爲溶劑）’ 進行純化。1H NMR(CDC13，3 00MHz) : 5 1.19-1.33(m， 12H) ， δ 1.72- 1.75 (m， 3Η) ， ά 2.90-3.01(m， 2H) ， 5 3.03- 3.20(m， 6Η) ， 5 3 . 3 8 ( s， 3 Η) ， 5 3 · 7 1 義 3 · 8 2 (m， 4 Η ) ， δ 4.08_4.10(m， 1H)，（5 4.46(t5 2H)， 5 4.94-5.00(m，3H)， 5 6.55(bs， 2H) ， 5 7.16-7.33(m， 4H) ， 5 10.72(b， 1H);

31P NMR (CDC13 ， 3 00MHz) : 5 26.65(s) ， 5 2 8.7 8(s) ; MS ：620·2(Μ + Η)+，618·2(Μ-1)。實施例AV 流程3 7

實施例AV的合成將實施例 C(95 mg，0.232 mmol)懸浮於 ΝΜΡ(〇·5 mL) 中。添加三乙胺（0.22 mL)並且將該混合物加熱至62°C。使用針筒幫浦，在90分鐘期間，添加異丙基碳酸氯甲酯 -251 - 200813057 (0.22 mL)於ΝΜΡ(1·5 mL)所形成的溶液。在62°C下’將該混合物再多加熱5小時’然後’用乙酸乙酯予以稀釋，用水及鹽水清洗，經硫酸鈉乾燥並且於真空下進行蒸發。藉由在矽膠上進行的快速層析法（洗提劑：5 0 %至1 〇〇 %己院/乙酸乙酯），將所得到的粗製產物純化’而得到成無色油狀物的 AV(20 mg)。MS: 758·2(Μ + Η)+。實施例AW 流程3 8 50

實施例AW的合成將由實施例C之合成所得到的（3-((6-胺基-8-溴基-2-(2-甲氧基乙氧基）-9 Η-嘌呤-9_基）甲基）苯基）甲基膦酸二乙 -252- 200813057 酯 50(40 mg，0.076 mmol)、正丁基胺（0.1 mL)及正丁醇（1 mL)倂合在一起並且於200 °C微波下加熱1〇分鐘。於真空下將溶劑蒸發，並且令所得到的殘留物分溶於鹽水及二氯甲烷。用二氯甲烷（4x)萃取水層。令合倂的有機層經硫酸鈉乾燥並且於真空下進行蒸發。將所得到的粗製產物56 溶解於乙腈（1 mL)中，並且添加溴基三甲基矽烷（1 mL)。在周溫下，將該混合物攪拌一整夜。在蒸發至乾後，藉由製備逆相HPLC，將所得到的粗製產物純化，而得到呈白色粉末的實施例 AW(6mg)。MS: 465·2(Μ + Η)。實施例ΑΧ

實施例ΑΧ係採用與製備實施例Aw所用者類似的程序製備而得的，但是用2、嗎福啉乙胺取代正丁基胺。M S :522.2(Μ + Η)。 -253- 200813057 實施例AY 流程3 9

9-(3-溴基苄基）-2-氯基- 9H-嘌呤-6-胺（5 3)的合成將2-氯基腺嘌呤（1.53 g，9.0 mmol)、3-溴基苄基溴 (2.48 g，9.92 mmol)、碳酸鮮（1.38 g’ 10 mmo)倂合於 DMF(10 mL)中並且於周溫下，予以攪拌一整夜。用乙酸乙酯（2 0 0 mL)稀釋該混合物並且用水及鹽水予以清洗。令有機層經硫酸鈉乾燥並且予以蒸發至乾。用乙醚/乙酸乙酯4 : 1硏製所得到的殘留物並且進行過濾，而得到呈灰 -254- 200813057 白色固體的9-(3-溴基苄基）-2-氯基- 9H-嘌呤-6-胺（化合物 53)(2.3 g)。 9-(3-溴基苄基）-N2-丁基- 9H-嘌呤-2,6-二胺（54)的合成將 9-(3-溴基苄基）-2-氯基- 9H-嘌呤-6-胺（2.3 g)(100 mg，0.295 mmol)、正丁胺（0.5 mL)及正丁醇（1 mL)倂合在一起並且於170 °C微波下，加熱15分鐘。於真空下將溶劑蒸發並且令所得到的殘留物分溶於水及乙酸乙酯。用鹽水清洗有機層，令其經硫酸鈉乾燥並且於真空下進行蒸發。用乙醚硏製所得到的粗製產物並且予以過濾，可得到呈灰白色固體的9-(3-溴基苄基）-N2-丁基- 9H-嘌呤- 2,6-二胺（化合物 54)(60.9 mg)。實施例AY的合成將9-(3-溴基苄基）-N2-丁基-9H-嘌呤-2,6-二胺（50 mg ，0.133 mmol)、亞磷酸二乙酯（0.026 mL，0.2 mmol)、三乙胺（0.028 mL，0.2 mmol)、Pd(dppf)Cl2*DCM(15 mg， 0.018 mmol)倂合於DMF(1 mL)中並且於130°C微波下加熱 5分鐘。用乙酸乙酯（50 mL)稀釋該混合物，並且用水及鹽水予以清洗，令其經硫酸鈉乾燥並且進行蒸發。將所得到的粗製產物（化合物55)溶解於氯仿（2 mL)並且逐滴地添加溴於氯仿內所形成的1 〇%溶液，直至溴的顏色保持不變爲止。在又多攪拌了 10分鐘後，用乙酸乙酯（50 mL)稀釋該混合物並且用〇 . 1 N硫代硫酸鈉溶液、水、碳酸氫鈉溶液 -255- 200813057 及鹽水予以清洗，令其經硫酸鈉乾燥並且於真空中蒸發至乾。將所得到的粗製產物（化合物56)溶於甲醇（1〇 mL)並且添加50% KOH水溶液（2 mL)。將該混合物加熱回流至 HPLC分析顯示溴化物完全消失爲止。然後，用濃HC1酸化該混合物，並且予以加熱回流2小時。於真空下，移除所有的溶劑並且用甲醇萃取固體殘留物三次。於真空下，將合倂的甲醇萃出物蒸發。將所得到的粗製單酯溶解於乙腈（2 mL)，添加溴基三甲基矽烷（2 mL)，並且在周溫下，將該混合物攪拌一整夜。在蒸發至乾後，將所得到的粗製產物溶解於IN HC1 /乙腈，並且藉由用IN NaOH，緩慢地中和至pH〜5，進行沉澱析出。過濾出沉澱物並且予以乾燥，而得到呈黃褐色固體的實施例AY( 11.3 mg)。MS : 3 93.2(M + H)+。實施例AZ及BA係採用與流程39及40所示者類似的程序，來製備的，但是用苄基胺或正丁氧鈉取代正丁基胺。實施例 AZ : 427·3(Μ + Η) +

ΑΖ -256- 200813057 實施例 BA ·· 3 94.2(M + H) + NH〇

實施例BB 流程40

實施例BB的合成將9-(3-溴基苄基）-N2-丁基-9H-嘌呤·2,6-二胺（200 mg ，0.532 mmol)、甲基亞膦酸二乙酯（0.1 mL)、三乙胺（〇·12 mL)、Pd(dppf)Cl2.DCM(50 mg)倂合於 DMF(2 mL)中，並且於130°C微波下加熱5分鐘。用乙酸乙酯（150 mL)稀釋該混合物並且用水及鹽水予以清洗，令其經硫酸鈉乾燥並 -257- 200813057 且進行蒸發。將所得到的粗製產物溶於乙酸乙酯中並且令其過濾通過矽膠濾墊（3 g)，用25%甲醇/乙酸乙酯洗提。在蒸發至乾後，將產物溶解於氯仿（10 mL)並且逐滴添加溴於氯仿所形成的5%溶液，直至溴的顏色維持不變爲止。另外再多攪拌10分鐘後，用乙酸乙酯（50 mL)稀釋該混合物並且用〇 . 1 N硫代硫酸鈉予以清洗，並且於真空下蒸發至乾。將所得到的粗製產物溶於甲醇（5 mL)並且添加 50%KOH水溶液（1 mL)。將該混合物加熱回流2小時。然後，用濃HC1予以酸化並且予以加熱回流一整夜。於真空中，將所有的溶劑移除並且用甲醇萃取固體殘留物。於真空中，對甲醇萃出物進行蒸發，並且藉由製備逆相HP LC ，將所得到的殘留物純化，而得到呈白色粉末的實施例 BB(87 mg)。MS : 391·2(Μ + Η)。

實施例B C

實施例BC係採用與實施例40所示者類似的程序’來進行製備，但是用苄基亞膦酸乙酯取代甲基亞鱗@ 一 & _ 。MS : 467.3 (Μ + Η)。 -258- 200813057

實施例BD

流程4 1

ΌΗ t-Bu〇K H〇0C，40分鎿微波 2 -丁氧基- 9H -嘌呤胺（59)的合成將2-氯基腺嘌呤（1)(1.53 g，9.03 mmol)分裝於三支微波管瓶（10-20 mL)內，各管瓶內含有1-丁醇（1〇 mL)及第三丁氧鉀（5 mL，1M，於THF中）。將各管瓶加熱至170°C ’ 歷時40分鐘。在反應完成後，藉由旋轉式蒸發，將溶劑去除並且在快速管柱上（用1 0% /乙酸乙酯洗提），將產物純化。將溶劑蒸發後，可得到1.33 g(70%)呈白灰白色固體的 59。4 NMR (3 00 MHz ^ DMSO) δ 0.9 1 9(t? 3H)， 1.39(m，2H)，1.62(m，2H)，4.09(t，2H)，6.00(s5 2H)， 7.44(s，1H)。LCMS: C9H13N50 + + H，m/z = 20 8.1 (於 3.5 分鐘運行的1.34分鐘時觀察得，梯度5 — 95% cH3CN / H20) -259- 200813057 流程42

dmf !50〇C，2分鐘微波 3-(溴基甲基）节基隣酸二乙酯（60)的合成經由注射針，將亞磷酸三乙酯（3 . 1 5 g，3 .3 mL， 19.98 mmol)添加至雙溴基·間-二甲苯（10.02 g， 3 7.95 mmol)於DMF(20 mL)所形成的溶液中。於微波下，將該混合物加熱至1 5 0 °C，歷時2分鐘。將該反應混合物倒入水中並且用乙醚（3x25 mL)萃取產物。用水（2x50 mL) 及鹽水（5 0 mL)清洗合倂的有機物，並且令其經硫酸鈉乾燥。於真空中，將體積減少並且藉由快速管柱（用3 0- 1 00% 乙酸乙酯/己烷洗提），將產物純化，而得到4.64 g(76%) 呈無色油狀物的 60。LCMS: C12H18Br03P + + H，所/ζ = 321·0 及3 23.0(於3.5分鐘運行的2.29分鐘時觀察得，梯度5- 95% CH3CN / H20)。流程4 3

-260- 200813057 (3-((6-胺基-2-丁氧基- 9H-嘌呤-9-基）甲基）苯基）甲基膦酸二乙酯（61) 將 59(348.7 mg，1.68 mmol)及 K2C〇3(232.56 mg’ 1.68 mmol)的混合物溶解於 DMF(5 mL)中並且添加 60(540.4 mg，1.68 mmol)。在室溫下，將該混合物攪拌一整夜，藉由旋轉式蒸發法，將溶劑蒸發掉。將剩餘的固體納入水中並且用DCM(3x50 mL)萃取產物。用水（1x50 mL) 及鹽水（2x50 mL)清洗合倂的有機層並且令其經硫酸鈉乾燥。藉由快速管柱（用0-1 5%甲醇/乙酸乙酯洗提），將產物純化，而得到1 6 5 · 8 g (2 2 %)呈固體的6 1。1 Η N M R ( 3 0 0 MHz，CDCl3)5 0.969(t，3Η)，1.21(m，6Η)，1.51(m，2Η) ，1 · 80(m，2H)，3 · 1 1 (d，2H)，3.98(m，4H)，4.36(t，2H)， 5.27(s， 2H) ，7.26(m， 4H)，7.67(s? 1 H)。LCMS : C2iH3〇N5 04P + + H，w/z = 448.1 (於 3.5 分鐘運行的 2·28 分鐘時觀察得，梯度5-95% CH3CN / Η2〇)。流程44

(3-((6-胺基-8-溴基-2-丁氧基- 9Η-嘌呤-9-基）甲基）苯基）甲基膦酸二乙酯（62) -261 - 200813057 將Br2於氯仿所形成之10%溶液添加至61(134.9 mg ，0.30 mmol)於CHC13(5 mL)所形成的溶液中。藉由HPLC 進行反應的追蹤，當起始物消耗掉時’反應即停止。用飽和的Na2S03溶液，將溴驟熄，並且用DCM(2xlO mL)萃取產物。用水（2xl〇 mL)及鹽水（1x10 mL)清洗有機物’並且令其經硫酸鈉乾燥。藉由快速管柱（用10 0%乙酸乙洗提），進行純化。溶劑蒸發後，可得到7 6 · 0 m g (4 9 %)呈黃色固體的 62。LCMS : C2iH29BrN5〇4P + + H，m/z = 526.1 及 528.1 ( 於3.5分鐘運行的2.37分鐘時觀察得，用5-95% CH3CN / Η 2 〇洗提）。流程45

(3-((6-胺基-2-丁氧基-8-羥基- 9Η-嘌呤-9-基）甲基）苯基）甲基（甲基）亞膦酸甲酯（6 3)的合成將甲醇鈉（155.9 mg，2.88 mmol)緩慢地添力卩至 62(76.0 m g，0.144 mmol)於甲醇（10 mL)所形成的溶液中。將該混合物加熱至7 0 °C，歷時5.5小時，在此時，添加

Dowex樹脂，以驟熄任何剩下的甲醇化物。過濾出樹脂並且將溶劑蒸發。於6N HC1中，將產物攪拌一整夜，然後，將溶劑蒸發，而得到61 mg(9 3%)呈白色固體的63，將 -262- 200813057 此粗製產物直接帶入下一個步驟° LCMS : 〇21113(^5〇5? + + 11，所/2 = 4 6 4.1 (於3.5分鐘運行的2.10分鐘時觀察得，用5-95% CH3CN / H2〇洗提）。，流程46

TMS-Br

THF 0-70°C

(3-((6-胺基-2-丁氧基-8-羥基- 9H-嘌呤-9-基）甲基）苯基）甲基膦酸（BD)的合成將 TMS-Br 添加至 63(61 mg’ 0.13 mmol)於 CH3CN 所形成的溶液中，將該溶液冷卻至〇 °c。於〇 °c下，將該混合物攪拌3 0分鐘，然後，將其加熱至7 0 °c，歷時6 · 5小時。藉由旋轉式蒸發法，將溶劑及TMS-Br去除，並且藉由製備HPLC，將所得到的產物純化，而得到1.6 mg呈白色固體的 BD。h NMR (300 MHz，CD3OD)5 0.972(t，3H) ，1.49(m，2H)，1.74(m，2H)，2.97(d，2H)，4.28(t，2H)， 4.98(s，2H)，7.18(m，2H)，7.29(d，1H)，7.36(s5 1H)。 LCMS : Ci7H22N505P + + H，m/z = 408.2(於 3.5 分鐘運行的 1.70分鐘時觀察得，用5-95%CH3CN/H20洗提）。 -263- 200813057

實施例BE

OH 流程4 7 NH〇

Ν Η 1-丁醇 DMSO 170〇C，90 分鐘微波，八，）νΉ2

>^2-丁基-911-嘌呤-2,6-二胺（64)的合成將2-氯基腺嘌呤（1)(1.60 g，9.44 mg)分裝於三支微管瓶（10-20 mL)內，各管瓶內含有丁胺（4 mL)、h 丁醇（ mL)、及DMSO(l mL)。將各管瓶加熱至17〇°C，歷時分鐘。在反應完成後，藉由旋轉式蒸發，將溶劑移除並在快速管柱上（用1 0%甲醇/乙酸乙酯洗提），將產物純。溶劑蒸發後，可得到1.62 g(83%)呈灰白色固體的64 4 NMR (3 00 MHz，DMSO)(5 0.877(t，3H)，1.29(m，2H) 1.45(m，2H)，3.17(t，2H)，6.49(s，2H)，7.61(s5 1H)12.1(s，1H)。LCMS : C9Hi4N6 + + H，m/z = 207.2(於 3.5 分運行的1·40分鐘時觀察到，用梯度5_95% CH3CN / Η 洗提）。波 10 90且化鐘 2〇 -264- 200813057 流程4 8

ΒΓ"Ί0ΡΒΓ

DMF I5〇〇c，2分_ 微波 3 _(溴基甲基）苄基（甲基）次膦酸乙酯（6 5)的合成經由注射針，將甲基亞膦酸二乙酯（2·〇 g，14.69 mmol)添加至α雙溴基-間-二甲苯（7.75 g，29.38 mmol)於DMF(10 mL)所形成的溶液中。於微波下，將該混合物加熱至1 5 (TC，歷時2分鐘。將該反應混合物倒入水中並且用乙酸乙酯（3x25 mL)萃取產物。用水（2x50 mL)及鹽水（5 0 mL)清洗合倂的有機物並且令其經硫酸鈉乾燥。於真空中，使體積減少並且藉由快速管柱（用20- 1 00%乙酸乙酯/己烷洗提），將產物純化，而得到1 .89 mg(44%) 呈無色油狀物的 65。4 NMR (3 00 MHz，CDC13) 5 1.24 (t，3H)，1.33(d，3H)，3.08(d，2H)，3.97(dt，2h)，4.44(s， 2H)，7.25(m，4H)。LCMS : C i i H i 6 B r Ο 2 P . + H，m/z 二 2 9 1 · 0 及293· 0(於3.5分鐘運行的2.09分鐘時觀察得，梯度5-95% CH3CN / H20) 〇 -265- 200813057 流程49

(3-((6-胺基-2-(丁胺基）-9H-嘌呤-9-基）甲基）苯基）甲基（甲基）次膦酸乙酯（66)的合成將 64(3 00.0 mg，1.45 mmol)及 K2C03(200.0 mg， 1.45 mmol)的混合物溶解於 D M F (5 m L)中並且添加 65(420.0 mg，1.45 mmol)於其中。在室溫下，將該混合物攪拌一整夜，藉由旋轉式蒸發，將溶劑移除。將剩餘的固體納入水中並且用DCM(3x50 mL)萃取產物。用水（1x50 mL)及鹽水（2x5〇 mL)清洗合倂的有機層，並且令其經硫酸鈉乾燥。藉由快速管柱（用0-20% 甲醇/乙酸乙酯洗提），將產物純化，而得到 2 9 9 · 4 m g (5 0 %)呈固體的 6 6。1 Η NMR (3 0 0 MHz，CDC13) 6 0 · 8 1 8 (t，3H)，1.15(t，3H)， 1.24(d, 3H)，1.27(m，2H)，1.43(m，2H)，2.99(d，2H)， 3.28(m，2H)，3.87(m，2H)，4.01(m，2H)，5.09(s，2H)， 7· 1 1 (m5 4H)，7.36(s，1H)。LCMS : C20H29N6O2P + + H， m/z = 4 17.3(於3.5分鐘運行的1.76分鐘時觀察得，梯度5-95% CH3CN / H20)。 -266- 200813057 流程5 0

VBr 0 〇^/ (3-((6-胺基-8-溴基-2-(丁胺基）-9H-嘌呤-9-基）甲基）苯基）甲基（甲基）次膦酸乙酯（6 7)的合成將Br2於氯仿所形成的10¾溶液添如至66(299.4 mg ，0.72 mmol)於CHC13(5 mL)所形成的溶液中。藉由HPLC 來追蹤反應，當起始物消耗掉時，反應即停止。用飽和的 Na2S03溶液，將溴驟媳，並且用DCM(2xl 0 mL)萃取產物。用水（2 X 1 0 m L)及鹽水（1 X 1 0 m L )清洗有機物。藉由快速管柱（用1 〇 %甲醇/乙酸乙酯洗提），進行純化。溶劑蒸發後，可得到 223.6 g(63%)呈黃色固體的 67。LCMS : C20H28BrN6O2P + + H，m/z = 495.2 及 497.2(於 3.5 分鐘運行的1.98分鐘時觀察得，用5-95%CH3CN/H20洗提）。流程5

(3-((6-胺基-2-丁氧基-8-羥基- 9H-嘌呤-9-基）甲基）苯基）甲 -267- 200813057 基（甲基）次膦酸甲酯（實施例BE)的合成將甲醇鈉（487.7 mg，5.25 mmol)緩慢地添力卩至 6 7(223.6 mg，0.45 mmol)於甲醇（10 mL)所形成的溶液中。將該混合物加熱至70 °C，歷時7小時，在此時’添加 Dowex樹脂以驟熄任何剩餘的甲醇化物。過濾出樹脂並且將溶劑蒸發掉。將產物置於6N HC1內攪拌一整夜（16小時 )，然後，將該溶液加熱回流2小時。將pH調整爲4 ’可過濾收集得90.6 mg(50%)呈白色固體的BE。4 NMR (300 MHz，DMSO)5 0.86 (t5 3H)，1.15(d，3H)，1.25(m，2H)， 1.43(m，2H)，2.96(d5 2H)，3.19(s，2H)，4.7 8(s5 2H)， 7.19(m，4H)°LCMS:C18H25N6O3P + + H，/^/z = 405.3 (K3.5 分鐘運行的1.65分鐘時觀察得，用5-95% CH3CN / H20 洗提）。

實施例B F

實施例BF係採用與流程39及40所示者類似的程序來製備，但是用正丁醇鈉取代正丁胺。 lU NMR (3 00 MHz，DMSO) 5 〇.88(t，3H)，1.32(m， 2H)，1.47(m，2H)，2.8 7 (d，2 H)，3 · 2 7 (t，2 H)，4.8 0 (s，2 H) -268- 200813057 ，7·13〇，4H)。LCMS : Ci7H23N6〇4P + + H ’ w/z = 407 2(方々 3·5分鐘運行的1.57分鐘時觀察得’梯度5-95 % CH3CN/ H20)。

實施例BG

流程5 2

K9C〇3 DMF 室溫，一整夜

(3-((6-胺基-2-丁氧基- 9H-嘌呤-9-基）甲基）苯基）甲基（甲基 )次膦酸乙酯（68)的合成將 59(300.0 mg，1.45 mmol)及 K2C〇3(200.0 mg ’ 1.45 mmol)的混合物溶解於DMF(5 mL)中並且將65(42 1.0 mg，1.4 5 mmol)添加於其中。在室溫下，將該混合物攪拌一整夜，藉由旋轉式蒸發，將溶劑去除。將剩餘的固體納入水中並且用DCM(2x50 mL)萃取產物。用水（1x50 mL)及鹽水（2 X 5 0 mL)清洗合倂的有機層並且令其經硫酸鈉乾燥 -269- 200813057 。藉由快速管柱（用ο -1 ο %甲醇/乙酸乙酯洗提），將產物純化，而得到204.0 mg(34%)呈固體的68。4 NMR (300 MHz，CDCl3)5 0.923 (t，3H)，1.19(t，3H)，1.31(d，3H)， 1.44(m，2H)，1.73(m，2H)，3.07(dd5 2H)，3_94(m，2H)， 4.28(t，2H)，5.24(s，2H)，7.17(m，4H)，7.59(s，lH)〇 LCMS : C20H28N5O3P + + H，m/z = 418.2(於 3.5 分鐘運行的 2.03分鐘時觀察得，梯度5-95% CH3CN / H20)。流程5 3

(3-((6-胺基-8-溴基-2-丁氧基- 9H-嘌呤-9-基）甲基）苯基）甲基（甲基）次膦酸乙酯（6 9)的合成將Br2於氯仿所形成的丨〇%溶液添加至68 (204.0 mg ，0.488 mmol)於 CHC13(5 mL)所形成的溶液中。藉由 Η P L C進行追縱’當起始物消耗掉時’反應即停止。用飽和的Na2S03溶液，將溴驟熄並且用DCM(2xlO mL)萃取產物。用水（2x10 mL)及鹽水（1x10 mL)清洗有機物並且令其經硫酸鈉乾燥。藉由快速管柱（用1 0%甲醇/乙酸乙酯洗提），進行純化。溶劑蒸發後’可得到1 3 0.4 m g ( 5 4 %)呈黃色固體的 69。LCMS: C2〇H27BrN5〇3P + + H’ m/z = 496.2 及 498.1(於3.5分鐘運彳了的2.18分鐘時觀察得’用5-95% 200813057 CH3CN / h2o 洗提）。流程5 4

(3-((6-胺基-2-丁氧基-8-羥基- 9Η-嘌呤-9-基）甲基）苯基）甲基（甲基）次膦酸甲酯（70)的合成將甲醇鈉（283.3 mg，5.25 mmol)添加至 69(130.4mg，〇· 26 mmol)於甲醇（i〇 mL)所形成的溶液中。將該混合物加熱至7 0 °C，歷時3小時，在此時，添加D 〇 w e X樹脂，將剩餘的甲醇化物驟熄。過濾出樹脂並且將溶劑蒸發。將產物置於6N HC1中攪拌一整夜（16小時），然後，將溶劑蒸發，而得到呈白色固體的70，將此粗製產物帶至下一個步驟。LCMS : C20H28N5O4P + + H，m/z = 420.2(於 3.5 分鐘運行的1.92分鐘時觀察得，用5-95% CH3CN / H20洗提）。流程55

TMS-Br

THF 0-70°C

-271 - 200813057 (3-((6-胺基-2-丁氧基-8-羥基- 9H-嘌呤-9-基）甲基）苯基）甲基（甲基）次膦酸（實施例BF)的合成將TMS-Br添加至70於CHhCN所形成的溶液中，然後予以冷卻至〇°C。於〇°C下，將該混合物攪拌30分鐘，然後，予以加熱至7 0 °C，歷時2 · 5小時。藉由旋轉式蒸發，將溶劑及TMS-Br去除，並且藉由製備HPLC，將產物純化，而得到 1 3 · 2 m g (1 3 % )呈白色固體的 B F。1 Η N M R (3 00 MHz，CD3〇D) δ 0.973 (t? 3Η)，1 . 3 5 ( d，3 Η)，1 · 4 9 (m， 2H)，1.79(m，2H)，3.14(d，2H)，4.53(t，2H)，5.04(s，2H) ，7.26(m，4H)。LCMS : C18H24N5 04P + + H，m/z = 406.1 (於 3.5分鐘運行的1.76分鐘時觀察得，用 5-95% CH3CN/ H20洗提）。

實施例BG

流程5 6

-272- 200813057 N2-苄基- 9H_嘌呤-2,6-二胺（71)的合成將2-氯基腺嘌呤（1)(2.81 g’ 16.67mmol)分裝於三支微波管瓶（10-20 mL)，各管瓶內含有苄基胺（6 mL)、1-丁醇（8 mL)及DMSO(l mL)。將各管瓶加熱至170°C，歷時 90分鐘。在反應完成後，藉由旋轉式蒸發，將溶劑去除並且用乙醚進行硏製，而得到5 _ 8 5 g呈灰白色固體的7 1，其夠純而足以用於下一個步驟。LCMS : C12H12N6 + + H， m/z二2 4 1.2(於3.5分鐘運行的1.45分鐘時觀察到，梯度5-95% CH3CN / H20)。實施例BG係採用與製備實施例BD所用者類似的程序，由71製備而得。 lH NMR (3 00 MHz ^ DMSO) δ 2.85(d, 2H)，4.39(s，

2H)，4.75(s，2H)，6.44(s，2H)，7.13(m，9H)，10.2(s，1H) 。：LCMS : C20H21N6O4P + + H，m/z = 441.2(於 3.5 分鐘運行的 1.61分鐘時觀察得，梯度5-95% CH3CN / H20)。實施例BH

-273- 200813057 實施例BH係採用與製備BG所用者類似的程序，來進行製備，但是用59取代71。 4 NMR (3 00 MHz，DMSO)5 1.15(d，3H)，2.94(d， 2H)，4.41(s，2H)，4.76(s，2H)，7.03(m，9H)，9.72(s，1H) 。LCMS : C21H23N603P + + H，m/z = 43 9.2(於 3.5 分鐘運行的 1.67分鐘時觀察得，梯度5-95% CH3CN / H20)。 TLR7報導子（reporter)分析實驗方法 A. HEK293 分析 1. 細胞培養：經人類 TLR7基因穩定轉染的 HEK293細胞系及 pNiFtyTM NK- /c B誘發性發光酶報導質體（luciferase reporter plasmid)係購自 Invivogen (San Diego，CA)。 DMEM / F12培養基、胎牛血清（FBS)、靑黴素-鏈黴素 (Pen-Strep)、保米黴素（Blasticidin)及博來黴素（Zeocine) 係購自 Invitrogen (Carlsbad，CA)。藉由用 pNiFty 質體，將HEK293 / TLR7細胞穩定地轉染，來構築HEK293 / TLR7 /發光酶細胞系。細胞係於DMEM / F12培養基內生長，該培養基含有10%經熱去活性的FBS，且補充了 IX Pen-Strep、10pg/mL保米黴素以及5pg/mL博來黴素。 2. 分析程序：爲了測定報導子分析內T L R 7拮抗劑的E C 5 0及E m a x 値，茲將20 μί之 2X受試濃度的經系列稀釋的化合物（於 -274- 200813057 細胞培養基內）’添加至購自Corning (Corning，N Y)之白色、底部透明的3 8 4孔細胞培養平盤的各孔內。將2 0 A 之含有1 2,000 HEK293 /TLR7/發光酶細胞的細胞培養基分配於該平盤的各孔內。然後’將該平盤置於培養箱內 (3 71：及5% C02)並且培養2天。培養後，將40 μΕ預混合的細胞溶解緩衝液/發光酶受質溶液分配於各孔內。該細胞溶解緩衝液（5 X)及發光酶受質係購自P r 〇 m e g a ( M a d i s ο η ，WI)，且彼等係於正要使用前，以2 : 3(v / v)的比例混合。於室溫下培養1〇分鐘後，使用VietorLight培養平盤判讀儀（Perkin Elmer，Wellesley，ΜA)，來測量螢光訊號，積分時間係每一試樣0.1秒。以購自 GraphPad (San Diego，CA)的 Prism 軟體，使用單一位置結合十進法，進行數據的分析。在各平盤上，使用正對照物，雷西莫特（Resiquimod)的最大訊號，將各受試化合物的最大訊號正規化（normalized)。對應於最大訊號之5 0 %的化合物濃度定義爲E C 5 〇。本發明化合物所具有HCV EC5q値（μΜ)係在約0.01至約1 0 0 0的範圍內、或約〇 . i至約5 〇〇的範圍內、或約〇 . i 至約3 0 0的範圍內、或約〇 ·丨至約2 0 0的範圍內、或約〇 · 1至約1 0 0的範圍內、或約〇 · 1至約5 0的範圍內、或是小於約5 0 0、或是小於約4 0 0、或是小於約3 0 0、或是小於約2 0 0、或是小於約丨〇〇、或是小於約5 〇、或是小於約2 〇、或是小於約1 0。 -275- 200813057 B . P B M C分析此分析係使用本發明化合物，來測定人類周邊血液單核細胞（PMBC)在24小時內的細胞激素刺激。此分析係以雙份，使用8個點、對數對半稀釋曲線（half-log dilution curve)來進行。由ΙΟμΜ DMSO溶液來稀釋本發明之化合物。直接以細胞上清液進行IFN α分析，而以1 : 1 〇稀釋液進行TNF α分析。此等分析係以與Bioorg. Med· Chem· Lett. 16，45 5 9，（2006)所記載者類似的方式來進行的。詳而言之，將冷凍保存的PBMCs解凍並且播種於96孔的平盤內，在19(^L /孔的細胞培養基內有75 0,000個細胞/ 孔。然後，在37°C、5% C02下，將PBMCs培養1小時。接著，於 8個點、對數對半稀釋滴定（half-log dilution titration)下，將本發明之化合物添加至10μί細胞培養基內。於37°C及5% C02的條件下，將平盤培養24小時，然後，於12〇0 rpm下，旋轉10分鐘，接著，收集上清液並且將其儲存於-80°C下。以Luminex及Upstate複合套組，使用L u m i n e X分析儀器，分析細胞激素的分泌。本發明化合物具有的IFN ECmax値（μΜ)係在約0.01至約1 0 0 0的範圍內、或約0 · 1至約5 0 0的範圍內、或約〇 . 1 至約3 0 0的範圍內、或約0 · 1至約2 0 0的範圍內、或約〇 · 1至約1 0 0的範圍內、或約0 · 1至約5 0的範圍內、或是小於約5 0 0、或是小於約4 0 0、或是小於約3 0 0、或是小於約2 0 0、或是小於約1 0 0、或是小於約5 0、或是小於約2 0 、或是小於約1 〇。 -276-

Claims

200813057 十、申請專利範圍 1 · 一種式I或II所示的化合物

其中： z 示-NH2 或-OH ; ^ Xl示伸烷基、經取代的伸烷基、伸烯基、經取代的伸 =基、伸炔基、經取代的伸炔基、伸碳環基、經取代的伸如壤基、伸雜環基、或是經取代的伸雜環基； L示一共價鍵、伸芳基、經取代的伸芳基、伸雜環基 t取代的伸雜環基、伸碳環基、經取代的伸碳環基、_ S- ' S ( 〇) -、s ( Ο) 2 -、- N R5 -、或-〇 _ ; χ2示一共價鍵、伸烷基、或經取代的伸烷基； L2 示-NR5-、-N(R5)C(0)-…、-s-、-S(O)-、s(〇)2 、或一共價鍵； R3示Η、烷基、經取代的烷基、雜烷基、經取代的雜院基、烯基、經取代的烯基、芳基、經取代的芳基、芳院基、經取代的芳烷基、雜環基、經取代的雜環基、雜環基 _基、或經取代的雜環基烷基； -277- 200813057 Y1及Y2各自獨立τκ 一共價鍵、-Ο -或-nr5; 或是- y^r1 及-y2-r2 各自獨立示- 〇-N==c(r6r7); R及R2各自獨iL不Η、院基、經取代的院基、碳環基、經取代的碳環基、雜環基、經取代的雜環基、燃基、經取代的烯基、炔基、經取代的炔基、芳院基、經取代的芳烷基、雜環基烷基、經取代的雜環基院基、_伸院基_ C(〇)-〇-R5、-(經取代的伸烷基）-C(〇)-〇-R5、_伸院基 C(0)-R5、-(經取代的伸烷基）-0-C(0)-r5、_伸院基_〇_ c(〇)-〇-R5、或-(經取代的伸烷基）-0-C(〇HR5 ; R不Η、鹵素、-OH、_〇院基-、_〇_伸院基^^⑴卜〇-R5、-0-C(0)-0-R5、-SH、或-NH(R5); 各R5、R6、及R7獨立示Η、烷基、經取代的烷基、碳fe基、經取代的基、雜ί哀基、經取代的雜環基、烯棊、經取代的烯基、炔基、經取代的炔基、芳院基、經取代的芳烷基、雜環基烷基、或經取代的雜環基院基；且有下列的先決條件： (a) 當R4示-ΟΗ，且 X1示CrG伸烷基，且 L 1示伸苯基或伸雜環基，且 X2不一共價鍵或C丨-C2伸烷基，且 L2示一共價鍵、-NH-、-〇·、或_S-，且 R3示烷基或經取代的烷基，且 Y1及Y2皆示-0-; 則· R及R白不示烷基、經取代的烷基或環烷 - 278- 200813057 基； (b) 當-l2-r3示烷基、胺基、胺烷基、醯胺基烷基、或硫烷基，且 R4示H，且 X1示伸烷基或經取代的伸烷基，且 L 1示-Ο - ’且 X2 示-CH2-，且 Y1及Y2皆示; 則：R1及R2不皆爲Η或不皆爲烷基； (c) 當L2示一共價鍵時，則R3不示Η ; (d) 當Υ1示一共價鍵時，則Ri不示η ; (e) 當γ2示一共價鍵時，則R2不示η ;且 (f) R6及R7不皆爲Η。 2 ·如申g靑專利範圍第1項之化合物，其中： L2 示-NR5 或;且 r3不雜院基或經取代的雜院基。 3 ·如申請專利範圍第1項之化合物，其中： X 1示伸烷基或經取代的伸烷基； L 1不伸芳基、經取代的伸芳基、伸雜環基、經取代的伸雑環基、伸碳環基、或經取代的伸碳環基；且 X2不伸院基或經取代的伸烷基。 4·如申請專利範圍帛1項之化合物，其中： X示伸k基或經取代的伸烷基； L1 示_Nr5…或 _〇_ ;且 -279- 200813057 χ2示伸烷基或經取代的伸烷基。 5 ·如申請專利範圍第1項之化合物， Y1 示-Ο-或-NR5-; Y2示一共價鍵； R1示Η、烷基、或經取代的烷基；且 R2示院基或經取代的烷基。 6·如申請專利範圍第1項之化合物， Υ1及Υ2各自獨立示-〇_或_NR5-;且 R及R各自獨立示Η、院基、或經取 7.如申請專利範圍第丨項之化合物， Υ1及Υ2各自獨立示-〇-或-NR5-;且 R1及R2各自獨立示-伸烷基-C(〇)_〇. 伸烷基）-C(0)-〇_R5、-伸烷基- 〇-C(〇)-r5、基）-0-C(0)-R5、-伸院基-0_c(0)-0-R5、或基）-0-C(0)-R5 〇 8 ·如申請專利範圍第1項之化合物， Y1 示-0-或 ; Y2示一共價鍵；且 R2不碳ί哀基、經取代的碳ί哀基、雑環的雜環基。 9 ·如申請專利範圍第1項之化合物式la表示：其中：其中：代的烷基。其中： •R5、-(經取代的 •(經取代的伸烷 -(經取代的伸烷其中：基、或是經取代，其中式Ϊ係以 -280- 200813057 nh2

R4 、X2, o

1-R1 R2 la 其中： x不伸院基、經取代的伸p ^ ^ k基、伸烯基、經取代的油細基、伸炔基、經取代的伸炔基伸 K山芦甘伸碳5哀基、經取代的伸 fe孩基、伸雜環基、或經取代的伸雜環基； X2示一共價鍵、伸烷基、 $經取代的伸烷基； Y1及Y2各自獨立示一共僧、1貝鍵、或-NR5-; 或是-Y^R1及-Y2-R2各自獨古— 甘曰獨儿不-〇__n = c(r6r7); L τκ 一共價鍵、伸方基、經取伴的〜、_ # 取代的伸方基、伸雜環基 L取代的伸雜環基、伸碳環其孩基、經取代的伸碳環基、_ -、'S(〇)-、S(0)2、-NR5, _〇… L2 示-NR5-、_N(R5)C(〇)…。。、谛 J -〇-、-s-、-S(〇)-、S(0)2 或〜共價鍵；其纟自獨E不H、烷基、經取代的烷基、碳環 ;取：取代的碳環基、雜環基、經取代的雜環基、燦基、 -：^ ^ 仄日0炔基、芳烷基、經取代的乃紕基、雜環基烷基、經取代的雜 C(〇乂代的雑環基烷基、-伸烷基- hCKR5、_(經取代的伸烷 C(〇. 5 % 基）-C(0)_〇-R5、_伸烷基-0- 、-(經取代的伸烷基d5 楚）υ l(0)-r5、-伸烷基-〇_ ~ 281， 200813057 、或經取代的伸烷基）-〇-C(〇)-C)_K5 ; R3示Η、烷基、經取代的烷基、雜烷基、經取代的雜院基、烯基、經取代的烯基、芳基、經取代的芳基、芳院基、經取代的芳烷基、雜環基、經取代的雜環基、雜環基院基、或經取代的雜環基烷基； R不Η、鹵素、_〇η、_〇_烷基伸烷基- 〇<(〇)_ 〇'R5、-〇'c(〇)-〇-R5、-SH、或-NH(R5); R5示Η、烷基、經取代的烷基、碳環基、經取代的碳環基、雜環基、經取代的雜環基、烯基、經取代的烯基、快基、經取代的炔基、芳烷基、經取代的芳烷基、雜環基烷基、或經取代的雜環基烷基；且有下列先決條件： (a) 當R4示-ΟΗ，且 X 1示C ! - C 2伸烷基，且 L 1示伸苯基或伸雜環基，且 X2示一共價鍵或Cl-c2伸烷基，且 L示一共價鍵、-NH-、-0-、或- S-，且 R3示烷基或經取代的烷基，且 γ1及Y2皆示則：R1及R2皆不示烷基、經取代的烷基或環烷基； ()田L _ R示烷基、胺基、胺烷基、醯胺基烷基、或硫院基，且 R4示H，且 -282- 200813057 X1示伸烷基或經取代的烷基，且L1示-Ο-，且 X2 示-CH2-，且 Y1及Y2皆示; 則：R1及R2不皆示Η或不皆示烷基； (c) 當L2示一共價鍵時，則R3不示Η ; (d) 當Υ1示一共價鍵時，則R1不示Η ; (e) 當Y2示一共價鍵時，則R2不示Η ;且 (f) R6及R7不皆示Η。 1 〇.如申請專利範圍第9項之化合物，其中： -Y^R1 示-0Η。 1 1 .如申請專利範圍第9項之化合物，其中： -Y^R1 及- Y2-R2 皆示-0H。 1 2.如申請專利範圍第9項之化合物，其中： L2 示-〇-、-N(R5)-、或-S-。 1 3 .如申請專利範圍第9項之化合物，其中： R3示烷基、芳烷基或雜烷基。 14.如申請專利範圍第13項之化合物，其中： R3 示-CH2CH2CH2CH3。 1 5 .如申請專利範圍第9項之化合物，其中： R3不-伸院基-0-院基。 1 6.如申請專利範圍第1 5項之化合物，其中： R3 示-CH2CH2-0-CH3。 1 7.如申請專利範圍第9項之化合物，其中： R3示苄基。 - 283- 200813057 18.如申請專利範圍第9項之化合物，其中： X1 示-CH2- 、 -CH2CH2- 、 -CH2CH2CH2-、或- CH2CH(CH2)-。 1 9.如申請專利範圍第9項之化合物，其中： -xLl1-示-CH2-伸苯基-。 20.如申請專利範圍第9項之化合物，其中： ϋ-示- ch2ch2-o-或- ch2ch(ch3)-o-。 2 1 .如申請專利範圍第9項之化合物，其中： -XLLkX2-示-CH2-伸苯基-CH2-。 22.如申請專利範圍第9項之化合物，其中： -XLlLx2 示- CH2-伸苯基-。 23 .如申請專利範圍第9項之化合物，其中： -Χ^Ι^-Χ2 示-ch2ch2_o-ch2-或-ch2ch(ch3)-o-ch2- 0 2 4.如申請專利範圍第9項之化合物，其中： Y1及Y2各自獨立示或-NR5-。 25 .如申請專利範圍第9項之化合物，其中： Y1及Y2皆示-〇-。 2 6.如申請專利範圍第9項之化合物，其中： Y1及Y2各自獨立示-〇-或一共價鍵。 2 7.如申請專利範圍第9項之化合物，其中： R1及R2各自獨立示H、烷基、-伸烷基- C(0)-0-R5、-(經取代的伸烷基）-C(0)-0-R5、-伸烷基-0-C(0)-R5、-(經取代的伸烷基）-〇-C(0)-R5、-伸烷基-0-C(0)-0-R5、-(經取 -284- 200813057 代的伸烷基）-0-C(0)-0-R5、芳基、或是經取代的芳基。 28 ·如申請專利範圍第9項之化合物，其中： R1及R2各自獨立示H、烷基、-伸烷基- C(〇)-〇-R5、· (經取代的伸烷基）-c(o)-o-r5、-伸烷基-〇-c(〇)-r5、-（經取代的伸烷基）-0-C(0)-R5、-伸烷基-〇-C(0)-0-R5、-(經取代的伸烷基）-0-C(0)-0-R5、芳基、或是經取代的芳基。 29·如申請專利範圍第9項之化合物，其中： Y1 示-NR5-; Y2 示-0-; R1示烷基、-伸烷基-C(〇)-〇-R5、-(經取代的伸烷基）-C(0)-0-R5、-伸院基-〇_c(0)-R5、-(經取代的伸院基）-〇- C ( Ο) - R5、_伸烷基-〇 - C ( Ο) - 〇 - R5、或是-(經取代的伸烷基）-0-C(0)-0-R5 ;且 R2示芳基或經取代的芳基。 3 0 ·如申請專利範圍第9項之化合物，其中： Y1 示或 _NR\ ; Y2示一共價鍵；且 R示碳基、經取代的碳環基、雜環基、或是經取代的雜環基。 3 1 ·如申請專利範圍第9項之化合物，其中： R示方基、經取代的芳基、經取代或未經取代之5 _ 至7-員非芳族、含有丨至4個選自N、〇、s及彼等之組合之雜原子的雜環基。 3 2 ·如申請專利範圍第9項之化合物，其中： -285- 200813057 R4 不-OH-、-0-C(0)-0-CH2CH3、-0-CH2-0-C(0)-0-CH(CH3)2 、 -NH-CH2CH2CH2CH3 、 -nh2-ch2ch2-N(CH2CH2)20、或-SH。 3 3 ·如申請專利範圍第9項之化合物，其中·· X1示伸烷基； Y1 示-0-或-NR5-; Υ2ΤΓ；-0 -或一共價鍵； L1示一共價鍵或伸芳基； L2 示; R1示Η、烷基、_伸烷基-C(0)-0-R5、-(經取代的伸烷基）-C(0)-〇-r5、-伸烷基_〇_c(〇)_R5、_(經取代的伸烷基）_ 〇-c(0)-r5、-伸烷基-〇_C(0)-0-R5、或-(經取代的伸烷基卜 0-C(0)-0-R5 ； R2示Η、烷基、或芳基； r3示雜烷基；且 R4 示，。 34·如申請專利範圍第9項之化合物，其中： χ1及X2示伸烷基； γ1 示或-NR5-; Υ 示或-NR5-; L 1示伸芳基； L2示來； R1示 Κ爪Η、烷基、-伸烷基-C(0)-0-R 基）-C(0)，ckR5、_ 伸烷基 _〇_c(〇)_r5、叫 (經取代的伸烷 (I取代的伸院基） •286- 200813057 0-C(0)-R5、-伸烷基-0-C(0)-0-R5、或是-(經取代的伸烷基）-0-C(0)-0-R5 ; R2示Η、烷基、或芳基； R3示烷基或雜環基；且 R4 示-NH(R5)。 3 5.如申請專利範圍第9項之化合物，其中： X1及X2示伸烷基或經取代的伸烷基； Y1 示-0-或-NR5-; Y2示一共價鍵；且 L1示伸芳基或-0-; L2 示-0-; R1示Η、烷基、或是經取代的烷基；且 R2示碳環基、經取代的碳環基、雜環基、或是經取代的雜環基。 3 6.如申請專利範圍第9項之化合物，其中： X1及X2示伸烷基或經取代的伸烷基； Υ1及Υ2各自獨立示或- NR5-; L 1示伸芳基或-Ο -; L2 示-0-; R1示-伸烷基-C(0)-0-R5、-(經取代的伸烷基）-C(O)-Ο-R5、-伸烷基-〇-C(0)-R5、-(經取代的伸烷基）-0-C(0)-R5 、-伸烷基-〇-C(0)-0-R5、或是-(經取代的伸烷基）-0-C(0)-0-R5 ;且 R2示碳環基、經取代的碳環基、雜環基、或是經取代 -287- 200813057 的碳環基。 3 7.如申請專利範圍第9項之化合物，其中： X1及X2示伸烷基或經取代的伸烷基； Y^R1 示-0-N二C(R6R7); Y2 示-Ο-或-NR5-; L1示伸芳基或-Ο-; L2示-Ο-;且 R2示-伸烷基-C(0)_0-R5、-(經取代的伸烷基）-C(O)-0-R5、-伸烷基-〇-C(0)-R5、-(經取代的伸烷基）-0-C(0)-R5 、-伸烷基-〇-C(0)-0-R5、或是-(經取代的伸烷基）-0-C(0)-0-R5。 38.如申請專利範圍第9項之化合物，其中-XLL1-Χ^ΡίΟΚΥΥΚΥ2：^2)示：

其中，Ζ2係選自：鹵基、烷基、鹵烷基及烷氧基。 39.如申請專利範圍第9項之化合物，其係選自： -288- 200813057

9p\、0 OH

OH ch3〇、^〇 NH2

N \)~〇H N， N 〇N l ii\^V〇H OH -289- 200813057

P\- OH CH3〇x^i 〇

NH〇

〇 -290 - 200813057

0-ΛΛΝν〇Η

-291 - 200813057

9 t〇H

NH〇

y-〇HVc

〇、卜OH OH

-292- 200813057

-293 200813057 NH〇

ΝΗ〇

-294- 200813057 NH〇

-295- 200813057

-296- 200813057

-297- 200813057 或彼等之藥學上可接受的鹽類、溶劑化物、及/或酯類。 40.如申請專利範圍第1項之化合物，其中式II係以式Ila表示： OH

Y2 I R2 Ila 或其樂學上可接受之互變異構物、鹽類、溶劑化物、及/或酯類，其中： X1示伸烷基、經取代的伸烷基、伸烯基、經取代的伸烯基、伸炔基、經取代的伸炔基、伸碳環基、經取代的伸碳環基、伸雜環基、或經取代的伸雜環基； X2示一共價鍵、伸烷基、或經取代的伸烷基； L 1示一共價鍵、伸芳基、經取代的伸芳基、伸雜環基、經取代的伸雜環基、伸碳環基、經取代的伸碳環基、_ s-、-S(O)-、s(0)2、-NR3、或亦； Y1及Y2各自獨立示一共價鍵、-Ο…或_NR4_ ; R1及R2各自獨立示Η、烷基、經取代的烷基、碳環基、經取代的碳環基、雜環基、經取代的雜環基、烯基、 -298- 200813057 經取代的烯基、炔基、經取代的炔基、芳烷基、經取代的芳烷基、雜環基烷基、經取代的雜環基烷基、-伸烷基_ C(0)-〇-R5、·（經取代的伸院基卜c(〇)_〇_r5、_伸烷基_〇 C(0)-〇-R5、或-(經取代的伸烷基卜〇_c(〇)_〇_r5 •，且 R3、R4、及R5各自獨立示 Η、烷基、經取代的烷基、碳環基、經取代的碳環基、雜環基、經取代的雜環基、烯基、經取代的烯基、炔基、經取代的炔基、芳烷基、經取代的芳烷基、雜環基烷基、或經取代的雜環基烷基；且有下列的先決條件： (a) Y1及Y2不皆示共價鍵； (b) 當Y1示一共價鍵時，則Ri不示η ;以及 (C)當Υ2不一共價鍵時，則R2不示Η。 4 1·如申請專利範圍第40項之化合物，其中 X1 示-CH2-或-CH2CH2-。 42.如申請專利範圍第40項之化合物，其中

其中，Ζ示Ο、NR7、或s ; 各R6係獨立示鹵基、羥基、胺基取代的烷基、烷氧基、Ν-烷基胺基、Ν 環基、經取代的碳環基、雜環基、經取、胺基、氰基、、院基、經經取代的烯基、炔基、經取代的炔基、Ν，Ν-二烷基胺基、碳經取代的雜環基、烯基炔基、芳烷基、經取代 200813057 的芳院基、_基院基、或是經取代的雜環基院基； R7示H、烷基、經取代的烷基、細^基、經取代的碳辕基、雑環基、經取代的雜環基、_、經取代的嫌其、炔基、經取代的炔基、芳院基、經取代的芳院基、雜：基烷基、或是經取代的雜環基烷基；示1、2、3、4或5;且當11示1時，則m示〇、1、或2 ;當n示2時，則盯示0、1、2、或3 ;當η示3時，則m示〇、丨、2、3、或 4;當η示4時，則瓜示〇、1、2、3、4或5;且當11示5 時’貝[]m 不 1、2、3、4、5 或 6。 4 3 ·如申請專利範圍第4 0項之化合物，其中： L 1示一共價鍵。 4 4 ·如申請專利範圍第4 0項之化合物，其中： L1 示-NR3 -或-〇-。 4 5 ·如申請專利範圍第4 〇項之化合物，其中： Y1及Y2皆示-0-。 4 6.如申請專利範圍第4 0項之化合物，其中： R1及R2各自獨立示Η、烷基、或經取代的烷基。 4 7.如申請專利範圍第4 0項之化合物，其中： X 1示伸烷基或經取代的伸烷基； L 1示一共價鍵；且 X2示一共價鍵、伸烷基、或經取代的伸烷基。 48.如申請專利範圍第40項之化合物，其中： ϋ-χ2 一示-ch2ch2-〇 -300- 200813057 49·如申請專利範圍第4〇項之化合物’其中： X 1示伸院基或經取代的伸院基； L1 示-NR3-或;且 X2示一共價鍵、伸烷基或經取代的伸烷基。 50.如申請專利範圍第49項之化合物，其中： ϋ-χ2 示- ch2ch2-o-ch2-。 5 1 .如申請專利範圍第4 0項之化合物，其中： X1示伸碳環基、經取代的伸碳環基、伸雜環基、或是經取代的伸碳環基； L 1示一共價鍵；且 χ2示一共價鍵、伸烷基或經取代的伸烷基。 5 2 ·如申請專利範圍第5 1項之化合物，其中： ϋ-χ2-示

HO ΟΗ 53·如申請專利範圍第42項之化合物，其係選自：

-301 . 200813057 或是彼等之藥學上可接受的互變異構物、鹽類、溶劑化物、及/或酯類。 5 4 . —種藥學組成物，其包含：至少一種申請專利範圍第1項之化合物、或是彼等之藥學上可接受之鹽類、溶劑化物、及/或酯類；以及藥學上可接受的載體或賦形劑。 55. —種藥學組成物，其包含：至少一種申請專利範圍第9項之化合物、或是彼等之藥學上可接受之鹽類、溶劑化物、及/或酯類；以及藥學上可接受的載體或賦形劑。 56. —種藥學組成物，其包含：至少一種申請專利範圍第4 9項之化合物、或是彼等之藥學上可接受之鹽類、溶劑化物、及/或酯類；以及藥學上可接受的載體或賦形劑。 57. 如申請專利範圍第54項之藥學組成物，其還包含：至少一種其他的活性藥劑。 5 8 .如申請專利範圍第5 5項之藥學組成物，其還包含：至少一種其他的活性藥劑。 5 9 .如申請專利範圍第5 6項之藥學組成物，其還包含：至少一種其他的活性藥劑。 6 0.如申請專利範圍第5 7項之藥學組成物，其中：該其他的活性藥劑係選自：干擾素、雷巴威靈 (ribavirin)類似物、HCV NS3蛋白酶抑制齊!J、α -配糖酶 -302- 200813057 1抑制劑、保肝素（h e p a t o p r o t e c t a n t s)、H C V之非核苷抑制劑、以及其他治療HCV的藥物、或彼等之混合物。 61.如申請專利範圍第5 8項之藥學組成物，其中：該其他的活性藥劑係選自：干擾素、雷巴威靈 (ribavirin)類似物、HCV NS3蛋白酶抑制劑、α -配糖酶 1抑制齊丨]、保肝素（h e p a t ο p r 〇 t e c t a n t s)、H C V之非核苷抑制劑、以及其他治療HCV的藥物、或彼等之混合物。 62·如申請專利範圍第59項之藥學組成物，其中：該其他的活性藥劑係選自：干擾素、雷巴威靈 (ribavirin)類似物、HCV NS3蛋白酶抑制劑、α -配糖酶 1抑制劑、保肝素（hepatoprotectants)、HCV之非核苷抑制劑、以及其他治療HCV的藥物、或彼等之混合物。 63.如申請專利範圍第60項之藥學組成物，其中： (1) 該干擾素係選自：長效型 rIFN-a2b、長效型 rIFN-a2a、rIFN-a2b、rIFN-a2a、複合型 IFNa [因福吉 (infergen)]、福龍（feron)、瑞福龍（reaferon)、英特嗎剋思 a (intermax a ) ^ r-IFN- β 、因福吉+干擾素微克 (actimmune)、IFN-o> + DUROS、阿步福龍（albuferon)、羅特龍（locteron)、阿步福龍（Albuferon)、利比（Rebif)、口服干擾素a、IFNa-2b XL、AVI-005、PEG-因福吉、以及長效型 IFN- /3 ; (2) 該雷巴威靈類似物係選自：瑞比達（rebetol)、可佩葛思（copegus)、以及維拉密定（viramidine)[它瑞凡必靈 (taribavirin)]； -303- 200813057 (3 )該N S 5 b聚合酶抑制劑係選自：n Μ - 2 8 3、伐羅匹西他平（valopicitabine)、R1626、PSI-6130 (R1656)、 HCV-796、BILB 1941、XTL-2125、MK-0608、NM-107、 R7128 (R4048)、VCH-759、PF-86 8 5 54、以及 GSK62543 3 (4 )該H C V N S 3蛋白酶抑制劑係選自：s C Η - 5 0 3 0 3 4 (SCH-7)、VX-950 [特拉沛維（telaprevir)]、BILN-2065、 BMS-6 0 5 3 3 9、以及 ITMN-191 ; (5) 該a -配糖酶1抑制劑係選自：MX-3 25 3 [瑟高析維 (celgosivir)]、以及 UT-231B ; (6) 該保肝素係選自：IDN_6556、ME 3738、LB-84451 、以及 MitoQ ; (7) 該HCV之非核苷抑制劑係選自：苯並咪唑衍生物、苯並-1，2,4-噻二嗪衍生物、苯基丙胺酸衍生物、GS-9190、A-83 1、以及 A-689 ; (8) 該其他治療HCV之藥物係選自：札達辛（zadaxin) 、硝 11坐尼特（n i t a ζ ο X a n i d e，a 1 i n e a)、B IV N - 4 0 1 [維若思塔 (virostat)]、PYN-17[阿提瑞克斯（altirex)]、KPE02003002 、阿提隆[actilon(CPG-lOlOl)]、KRN-7000、西凡西爾 (civacir)、GI-5 00 5、ANA-975、XTL_68 6 5、ANA 971、 NOV-205、塔凡辛（tarvacin)、EHC-18、NIM81 1、DEBIO-025 、 VGX-410C 、 EMZ-702 、 AVI 4065 、巴維吐西馬伯 (Bavituximab)、奧古魯法尼得（Oglufanide)、以及 VX-497[美瑞美帕第伯（merimepodib)]。 -304- 200813057 64.如申請專利範圍第6 1項之藥學組成物，其中·· (1) 該干擾素係選自：長效型rIFN- a 2b、長效型 rIFN-a2a、rIFN-a2b、rIFN-a2a、複合型 IFNa [因福吉 (infergen)]、福龍（feron)、瑞福龍（reaferon)、英特嗎勉思 a (intermax a ) ' r-IFN- β 、因福吉+干擾素微克 (actimmune)、IFN-co + DUROS、阿步福龍（albuferon)、羅特龍（locteron)、阿步福龍（Albuferon)、利比（Rebif)、口服干擾素a、IFNa-2b XL、AV卜005、PEG-因福吉、以及長效型 IFN- /3 ; (2) 該雷巴威靈類似物係選自：瑞比達（rebetol)、可佩葛思（copegus)、以及維拉密定（viramidine)[它瑞凡必靈 (taribavirin)]; (3 )該N S 5 b聚合酶抑制劑係選自：n Μ - 2 8 3、伐羅匹西他平（valopicitabine)、R1 626、PSI-6130 (R1 65 6)、 HCV-796、BILB 1941、XTL-2 1 25 > Μ K - 0 6 0 8、N Μ _ 1 0 7、 R7128 (R4048)、VCH-759、PF-8 6 8 5 54、以及 GSK62543 3 (4)該HCV NS3蛋白酶抑制劑係選自：SCH-503034 (SCH-7)、VX-9 5 0 [特拉沛維（telaprevir)]、BILN-2065、 BMS-605339、以及 ITMN-191 ; (5 )該a ·配糖酶1抑制劑係選自：μ X - 3 2 5 3 [瑟高析維 (celgosivir)]、以及 UT-231B ; (6)該保肝素係選自：IDN-6556、ME 3738、LB-84451 、以及 MitoQ ; -305- 200813057 (7) 該HCV之非核苷抑制劑係選自：苯並咪唑衍生物、苯並噻二嗪衍生物、苯基丙胺酸衍生物、GS_ 9190、 A-831、以及 A-689; (8) 該其他治療HCV之藥物係選自：札達辛（zadaxin) 、硝嗤尼特（nitazoxanide，alinea)、BIVN-401[維若思塔 (virostat)]、PYN-17[阿提瑞克斯（altirex)]、KPE02003002 、阿提隆[actilon(CP G-1 0 1 0 1)]、KRN - 7 0 0 0、西凡西爾 (civacir)、GI- 5 005、ANA-975、XTL_6865、ANA 971、 NOV-205、塔凡辛（tarvacin)、EHC_18、NIM811、DEBIO-025、VGX-410C、EMZ-702、AVI 4065、巴維吐西馬伯 (Bavituximab)、奧古魯法尼得（Oglufanide)、以及 VX-497[美瑞美帕第伯（merimepodib)]。 6 5.如申請專利範圍第62項之藥學組成物，其中： (1) 該干擾素係選自：長效型 rIFN-a2b、長效型 rIFN-a2a、rIFN-a2b、rIFN-a2a、複合型 IFNa [因福吉 (infergen)]、福龍（feron)、瑞福龍（reaferon)、英特嗎勉思 a (intermax α ) > r-IFN- β 、因福吉+干擾素微克 (actimmune)、IFN-co + DUROS、阿步福龍（albuferon)、羅特龍（locteron)、阿步福龍（Albuferon)、利比（Rebif)、口服干擾素a、IFNa-2b XL、AVI-005、PEG-因福吉、以及長效型 IFN- /3 ; (2) 該雷巴威靈類似物係選自：瑞比達（rebetol)、可佩葛思（copegus)、以及維拉密定（viramidine)[它瑞凡必靈 (taribavir in)]; -306- 200813057 (3 )該N S 5 b聚合酶抑制劑係選自：n Μ - 2 8 3、伐羅匹西他平（valopicitabine)、R1 626、PSI-6130 (R 1 65 6)、 HCV-796、BILB 1941、XTL-2125、MK-0608、NM-107、 R7128 (R4048)、VCH-759、PF-86 8 5 5 4、以及 GSK6254 3 3 (4) 該HCV NS3蛋白酶抑制劑係選自：SCH- 503 03 4 (SCH-7)、VX-950 [特拉沛維（telaprevir)]、BILN-20 65、 BMS-605 3 3 9、以及 ITMN-191 ; (5) 該a -配糖酶1抑制劑係選自：MX-3 25 3 [瑟高析維 (celgosivir)]、以及 UT-231B ; (6) 該保肝素係選自：IDN-655 6、ME 3 73 8、LB-8445 1 、以及 Mito Q ; (7) 該HCV之非核苷抑制劑係選自：苯並咪唑衍生物、苯並-1，2,4-噻二嗪衍生物、苯基丙胺酸衍生物、GS-9190、 A-831、以及 A-689; (8) 該其他治療HCV之藥物係選自：札達辛（zadaxin) 、硝哇尼特（n i t a ζ ο X a n i d e，a 1 i n e a)、B IV N - 4 0 1 [維若思塔 (virostat)]、PYN-17[阿提瑞克斯（altirex)]、KPE02003 002 、阿提隆[actilon(CPG-lOlOl)]、KRN-7000、西凡西爾 (civacir)、GI- 5 00 5、ANA-975、XTL-686 5、ANA 971、 NOV-205、塔凡辛（tarvacin)、EHC-18、NIM81 1- DEBIO-025、VGX-410C、EMZ-702、AVI 4065、巴維吐西馬伯 (Bavituximab)、奧古魯法尼得（Oglufanide)、以及 VX-497[美瑞美帕第伯（merimepodib)]。 -307- 200813057 66. —種拮抗類鐸受體7的方法，其包含：令具有類鐸受體7的細胞與有效量之申請專利範圍第1項的化合物或其藥學上可接受的鹽類、溶劑化物、及/或酯類接觸。 67. —種拮抗類鐸受體7的方法，其包含··令具有類鐸受體7的細胞與有效量之申請專利範圍第9項的化合物或其藥學上可接受的鹽類、溶劑化物、及/或酯類接觸。 68· —種拮抗類鐸受體7的方法，其包含：令具有類鐸受體7的細胞與有效量之申請專利範圍第40項的化合物或其藥學上可接受的鹽類、溶劑化物、及/或酯類接觸〇 6 9 . —種複合藥劑，其包含： a) 第一種藥學組成物，其包含申請專利範圍第1項之化合物、或其藥學上可接受的鹽類、溶劑化物、或酯類，以及 b) 第二種藥學組成物，其包含至少一種選自下列的其他活性藥劑：干擾素、雷巴威靈（r i b a v i r i η)類似物、 HCV NS3蛋白酶抑制劑、^ -配糖酶1抑制劑、保肝素 Chepatopirotectant)、HCV之非核苷抑制劑、以及其他治療 HCV的藥物、或彼等之混合物。 70· —種申請專利範圍第1項之化合物，其係作爲治療物質。 7 1 . —種申請專利範圍第9項之化合物，其係作爲治療物質。 72· —種申請專利範圍第4〇項之化合物，其係作爲 -308 - 200813057 治療物質。 7 3 · —種申請專利範圍第1項之化合物的用途，其係製造用於治療病患之病毒感染的藥物。 74· —種申請專利範圍第9項之化合物的用途，其係製造用於治療病患之病毒感染的藥物。 7 5 · —種申請專利範圍第4 0項之化合物的用途，其係製造用於治療病患之病毒感染的藥物。 76·如申請專利範圍第73項之用途，其中該病毒感染係HCV或HBV病毒感染。 77·如申請專利範圍第74項之用途，其中該病毒感染係HCV或HBV病毒感染。 78·如申請專利範圍第75項之用途，其中該病毒感染係HCV或HBV病毒感染。 7 9.如申請專利範圍第73項之用途，其中該藥物還包含至少一種其他的活性藥劑。 8 〇 ·如申請專利範圍第74項之用途，其中該藥物還包含至少一種其他的活性藥劑。 8 1 .如申請專利範圍第7 5項之用途，其中該藥物還包含至少一種其他的活性藥劑。 82·如申請專利範圍第79項之用途，其中該至少一種其他的活性藥劑係選自：干擾素、雷巴威靈（ribavirin)類似物、HCV NS3蛋白酉母抑制劑、α -配糖酶1抑制劑、保肝素（hepato protectant) 、HCV之非核苷抑制劑、以及其他治療HCV的藥物、或 -309- 200813057 彼等之混合物。 8 3 .如申請專利範圍第8 0項之用途，其中該至少一種其他的活性藥劑係選自：干擾素、雷巴威靈（ribavirin)類似物、HCV NS3蛋白酶抑制劑、α -配糖酶1抑制劑、保肝素（hepatoprotectant) 、HCV之非核苷抑制劑、以及其他治療HCV的藥物、或彼等之混合物。 8 4 ·如申請專利範圍第8 1項之用途，其中該至少一種其他的活性藥劑係選自：干擾素、雷巴威靈（ribavirin)類似物、HCV NS3蛋白酶抑制劑、α -配糖酶1抑制劑、保肝素（hepatoprotectant) 、HCV之非核苷抑制劑、以及其他治療HCV的藥物、或彼等之混合物。 8 5.如申請專利範圍第82項之用途，其中： (1) 該干擾素係選自：長效型 rIFN-a2b、長效型 i:IFN-a2a、rIFN-a2b、rIFN-a2a、複合型 INFa [因福吉 (infergen)]、福龍（feron)、瑞福龍（reaferon)、英特嗎勉思 a (intermax a ) " r-IFN- β 、因福吉+干擾素微克 (actimmune)、IFN-co + DUROS、阿步福龍（albuferon)、羅特龍（locteron)、阿步福龍（Albuferon)、利比（Rebif)、口服干擾素a、IFNa-2b XL、AVI-005、PEG-因福吉、以及長效型 IFN- /3 ; (2) 該雷巴威靈類似物係選自：瑞比達（rebetol)、可佩葛思（copegus)、以及維拉密定（viramidine)[它瑞凡必靈 -310- 200813057 (taribavirin)]； (3 )該N S 5 b聚合酶抑制劑係選自：n m - 2 8 3、伐羅匹西他平（valopicitabine)、R1626、PSI-6130 (R1656)、 HCV-796、BILB 1941、XTL-2125、MK-0608、NM-107、 R7128 (R4048)、VCH-7 59、PF-868 5 54、以及 GSK62543 3 (4) 該HCV NS3蛋白酶抑制劑係選自：sCH-503034 (SCH-7)、VX-9 5 0 [特拉沛維（telaprevir)]、BILN-2065、 BMS-60 5 3 3 9、以及 ITMN-191 ; (5) 該a -配糖酶1抑制劑係選自：MX- 3 2 5 3 [瑟高析維 (celgosivir)]、以及 UT-231B ; (6) 該保肝素係選自：IDN-6556、ME 3738、LB-84451 、以及 MitoQ ; (7) 該HCV之非核苷抑制劑係選自：苯並咪唑衍生物、苯並-1，2，4 -噻二嗪衍生物、苯基丙胺酸衍生物、G S -9190、A-83 1、以及 A-6 89 ; (8) 該其他治療HCV之藥物係選自：札達辛（zadaxin) 、硝哩尼特（nitazoxanide，alinea)、BIVN-401[維若思塔 (virostat)]、PYN-17[阿提瑞克斯（altirex)]、KPE02003 002 、阿提隆[actilon(CPG-lOlOl)]、KRN-7000、西凡西爾 (civacir)、GI-5 005、ANA-975、XTL-6865、ANA 971、 NOV-205、塔凡辛（tarvacin)、EHC-18、NIM811、DEBIO-025、VGX-410C、EMZ-702、AVI 4065、巴維吐西馬伯 (Bavituximab)、奧古魯法尼得（Oglufanide)、以及 VX- -311 - 200813057 497[美瑞美帕第伯（merimepodib)]。 86.如申請專利範圍第83項之用途，其中： (1) 該干擾素係選自：長效型rIFN-a2b、長效型 rIFN-a2a、rIFN-a2b、rIFN-a2a、複合型 IFNa [因福吉 (infergen)]、福龍（feron)、瑞福龍（reaferon)、英特嗎勉思 a (intermax a ) ' r-IFN- β 、因福吉+干擾素微克 (actimmune)、IFN-co + DUROS、阿步福龍（albuferon)、羅特龍（locteron)、阿步福龍（Albuferon)、利比（Rebif)、口服干擾素a、IFNa-2b XL、AVI-005、PEG-因福吉、以及長效型 IFN- /3 ; (2) 該雷巴威靈類似物係選自：瑞比達（rebetol)、可佩葛思（copegus)、以及維拉密定（viramidine)[它瑞凡必靈 (taribavir in)]; (3 )該N S 5 b聚合酶抑制劑係選自：Ν Μ - 2 8 3、伐羅匹西他平（valopicitabine)、R1 626、PSI-6 1 3 0 (R1 656)、 HCV-796、BILB 1941、XTL-2125、Μ K - 0 6 0 8、N M -1 0 7、 R7128 (R4048)、VCH-759、PF-8 6 8 5 5 4、以及 GSK62543 3 (4)該H C V N S 3蛋白酶抑制劑係選自：s C H - 5 0 3 0 3 4 (SCH-7)、VX-9 5 0 [特拉沛維（telaprevir)]、BILN-206 5、 BMS-605 3 3 9、以及 ITMN-191 ; (5 )該a -配糖酶1抑制劑係選自：μ X - 3 2 5 3 [瑟高析維 (celgosivir)]、以及 UT-231B ; (6)該保肝素係選自：IDN-6556、ME 3738、LB-84451 -312- 200813057 、以及 MitoQ ; (7) 該HCV之非核苷抑制劑係選自：苯並咪唑衍生物、苯並-1，2，4 -噻二嗪衍生物、苯基丙胺酸衍生物、g S -9190、A-83 1、以及 A-689 ; (8) 該其他治療HCV之樂物係選自：札達辛（zacJaxin) 、硝唑尼特（nitazoxanide，alinea)、B IVN-4 0 1 [維若思塔 (virostat)]、PYN-17[阿提瑞克斯（altirex)]、KPE02003 002 、阿提隆[actilon(CPG-lOlOl)]、KRN-7000、西凡西爾 (civacir)、GI- 5 005、ANA-975、XTL-6865、ANA 971、 NOV-205、塔凡辛（tarvacin)、EHC-18、NIM811、DEBIO-025、VGX-410C、EMZ-702、AVI 4065、巴維吐西馬伯 (Bavituximab)、奧古魯法尼得（Oglufanide)、以及 VX-497[美瑞美帕第伯（merimepodib)]。 8 7.如申請專利範圍第84項之用途，其中： (1) 該干擾素係選自：長效型 rIFN- a 2b、長效型 rIFN-a2a、rIFN-a2b、rIFN-a2a、複合型 IFNa [因福吉 (infergen)]、福龍（feron)、瑞福龍（reaferon)、英特嗎剋思 a (intermax a ) ' r-1FN - β 、因福吉+干擾素微克 (actimmune)、IFN-co + DUROS、阿步福龍（albuferon)、維特龍（locteron)、阿步福龍（Albuferon)、利比（Rebif)、口服干擾素a、IFNa-2b XL、AVI-005、PEG-因福吉、以及長效型 IFN- /3 ; (2) 該雷巴威靈類似物係選自：瑞比達（rebeto1)、可佩葛思（c 〇 p e g u s )、以及維拉密定（v i r a m i d i n e )[它瑞凡必靈 -313- 200813057 (taribavirin)]； (3 )該N S 5 b聚合酶抑制劑係選自：n Μ - 2 8 3、伐羅匹西他平（valopicitabine)、R 1 6 2 6、P S I - 6 1 3 0 (R1 656)、 HCV-796、BILB 1941、XTL_2125、MK-0608、NM-107、 R7128 (R4048)、VCH-75 9、PF-86 8 5 54、以及 GSK62543 3 (4)該HCV NS3蛋白酶抑制劑係選自：sCH- 5 03 03 4 (SCH-7)、VX-9 5 0 [特拉沛維（telaprevir)]、BILN-2065、 BMS - 60 5 3 3 9、以及 ITMN-191 ; (5 )該a -配糖酶1抑制劑係選自：MX- 3 2 5 3 [瑟高析維 (celgosivir)]、以及 UT-231B ; (6) 該保肝素係選自：IDN-6556、ME 3738、LB-84451 、以及 MitoQ ; (7) 該HCV之非核苷抑制劑係選自：苯並咪唑衍生物、苯並-1，2，4 -噻二嗪衍生物、苯基丙胺酸衍生物、G S -9190、A-83 1、以及 A-689 ; (8) 該其他治療HCV之藥物係選自：札達辛（zadaxin) 、硝 11坐尼特（nitazoxanide，alinea)、BIVN-401[維若思塔 (virostat)]、PYN-17[阿提瑞克斯（altirex)]、KPE02003 002 、阿提隆[actilon(CPG-10101)]、KRN-7000、西凡西爾 (civacir)、GI- 5 005、ANA-97 5、XTL-686 5、ANA 971、 NOV-205 ^ Ig^L^(tarvacin) ' EHC-18 > NIM811 ^ DEBIO-02 5、VGX-410C、EMZ-702、AVI 4065、巴維吐西馬伯 (Bavituximab)、奧古魯法尼得（Oglufanide)、以及 VX- -314- 200813057 497[美瑞美帕第伯（merimepodib)]。 -315- 200813057 七、指定代表圖： (一）、本案指定代表圖為：無 (二）、本代表圖之元件代表符號簡單說明··無八、本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的化學式：式I、式II z z

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