TW200819147A - Photosensitizer formulations for topical applications - Google Patents
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200819147 九、發明說明： 發明背景 【發明所屬之技術領域】 乃日貝兩丞哫的樂物遞送系統。特 本發明通常係關於以 ----^ 〇 定而言，係關於裝載光敏劑的高彈性、穿透性脂質體調配 物，其可運送光敏劑跨越皮膚障礙至深層内， 二 曰〇 ，口療皮膚病 的問題，以及其他癌症或癌前皮膚狀況。
資訊揭露說明 【先前技術】 已經持續數十年使用皮膚作為局部投與藥物來治療皮 膚病問題、施用化妝品及治療癌症和癌前皮膚狀況的部 位。局部藥物遞送“的主要目的是使在調配物中之治療 劑通過角質層進入皮膚深層内的遞送達到最大。其二目 的是促進均—的吸收，提供治療劑的控制遞送，並降低副 作用。 "" 皮膚是由不同層組成的複合層。上層的角質層是局 施用藥物經皮穿透的主要物理障礙。有數個不同的藥學 品：使其靶定通過皮膚進入身體内，且這些包括經皮藥 遞达系統(貼片）、脂質體、乳霜、軟膏、洗劑、凝膠， 及皮下植入物。與傳統口服藥物投與相反，使用經皮藥: 、几&開了帛個經過肝臟的代謝、胃腸道的酸性環境 以及在胃中吸收的問題等等。 在局部投藥時 分子量、藥物載劑 穿透率受到許多因素影響，像藥物的 載劑與皮膚之交互作用及許多其他因 6 200819147 素。樂物分子的滲透性與其親脂性有直接關係，並與分子 大小成反比。已經企圖克服該限制。在先前技藝中描述了 克服皮膚障礙的不同藥物遞送系統。 已、、二研九很多作為皮膚施用系統的脂質體。但大多數 的研究顯示這些脂質體囊泡在穿透物理皮膚障礙方面並非 極為有效的，因為這些傳統的脂質體囊泡很硬。正在探究 有弹性可通過皮膚的專用脂質體。在美國專利第ό，165,500 _ 號中，由Greg〇r Ceve描述了胰島素系統性投藥的一個這 類彈丨生月曰貝體貫施例中之傳遞體（Uansfers〇mes)。傳遞體 為知質囊泡，其倂入分子邊緣活化劑，其可變形並擠壓通 過角質層中的小孢子。同樣的，類脂質體（ni〇s〇mes)和含 醇脂質體（ethosomes)是另一種載劑，用於藥物的皮膚施 用。含醇脂質體是高乙醇含量的脂質體，其使含醇脂質體 之脂質和角質層雙層流化，因此容許穿透；而類脂質體則 使用非離子界面活性劑。 _ 許多上述的藥物載劑系統並非有效得足以運送光敏劑 跨越皮膚障礙，其中大多數面臨許多有關穩定性的問題， 例如脂質體囊泡變形通過皮膚毛孔，可能引起載劑系統受 損’導致在脂質體中裝載的活性化合物漏出。其他問題是 脂質體囊泡可能在通過皮膚障礙時聚集，降低其效力和將 光藥物帶到想要治療部位的能力。 該藥物遞送系統的成功，依賴藥物以足以達到其想要 之治療效果的量，穿透通過皮膚的能力。已經顯示細胞間 功能部位的流化並因此改變角質層，為提高藥物包膠囊泡 7 200819147 運送的可能機制。在先前技藝中使用不同的方法，修飾角 貝層的&破特性，並提高藥物穿透通過皮膚，#包括使用 化學穿透促進劑；離子電渗療法，其使用低量電流投斑離 子性治療劑通過皮膚；以及超聲波透人法（ph。卿hGresis)， 其使用超聲波能量增加穿透通過皮膚。 ^光動力療法（PDT)是最有希望的新技術之一，正在探 討其在各種醫學應用上的用途，並已知為完全_認可的腫瘤 破壞治療。因為光敏劑固有的特性，限制了 pDT在各種類 型疾病治療上的用it。這些包括它們的高成本、在宿主生 物中的延長殘留、皮膚的光毒性、在生理學溶液中的低溶 解度(―這降低其在血管内投藥上的用途，因其可能引起血栓 !·生栓基的意外），以及低標乾效力。這些缺點通常導致投血 極高劑量的光敏劑’突然增加了光敏劑堆積在未_受損組織 中的可能性，並伴隨有影響未_受損部位的風險。 β因為光動力療法的應用被使用來治療許多皮膚病的問 題，以及癌症和癌前皮膚狀況，需要發展可局部施用的有 放TK物遞送系統。以便藉著局部施用，使最適化並標乾至 皮膚中和下面的異常細胞，藉此降低副作用，像是在其他 正常皮膚細胞中的皮膚感光性。 在本發明中設計的藥物遞送系統比先前技藝的系統更 好。這些遞送系統可有效穿透皮膚障礙，並使在皮膚深層 中的藥物濃度最適化。 9 本發明企圖克服完整人類皮膚的不可滲透性，以可逆 且無-損傷之方式穿透，並為了投與光動力療法，設計在治 200819147 以便運送疏水性光敏劑。 療上有效的皮㈣物遞㈣統 【發明内容】 發明之目的及概述 本毛月之目才示疋調配局部施用的 脂質體載劑系統。 $门減牙透性 本卷明的另一目標是使用該遞送系統，更迅速且有效 地運送疏水性光敏劑越過角質層。 "
本毛明更進一步的目標是使用該新穎調配物，經由局 邛技藥使光敏劑最適化並靶定至皮膚深層。 ^ 本發明的另一目標是增加藥物穿透通過皮膚障礙，並 降低對皮膚的副作用。 簡言之，本發明提供高彈性穿透性脂質體載劑系統， 调配成具有提高的皮膚穿透特性。此高彈性穿透性脂質體 遞达系統的專用調配物，包括一或多種磷脂、溶血磷脂和 疏水性光敏劑。該新穎調配物可壓擠脂質體顆粒，以完整 結構通過角質層之細胞間區域，並以此方式遞送包膠過的 光敏劑至表皮、真皮、皮下組織和周圍。此穿透性脂質體 調配物以較佳的皮膚穿透性，經由局部施用提供了治療有 效S之疏水性光敏劑，因此改善了光動力療法（PDT)的藥 物革巴定和效力。 【實施方式】 發明之詳細說明 穿透性脂質體調配物是專用的局部藥物遞送系統，其 可到達在皮膚深層中的細胞’但避免藥物的系統性吸收， 9 200819147 因此將副作用減至最少。本發明之高度專用化的穿透性脂 質體：配物，包括一或多種磷腊、一或多種溶血碟脂和疏 水性光敏劑。這些新穎調配物古 疋间度專用化的彈性脂皙 體，即使是在局部施用時，其可輕易地穿透通過角質声貝 亚到達皮膚深層的細胞。這容許欲遞送之藥物沒有經常在 系統性投藥時報告的重大副作用。 現在可使用皮膚病藥物的局部施用，在施用部位上或 =達到局部的治療效果。局部藥物遞送的主要目標是使 來自調配物之藥物或活性成分，通過角質層、上表皮並進 入較沐皮下組織内的遞送達到最大，使通過皮膚進一步吸 收至系統循環内減至最少，並進一步促進更均一的 降低”頻率’以及改良劑型的化妝品或美學訴求。 主i θ像’、他的&樂路# ’跨越皮膚運送亦有數個缺點， >疋亚非所有的藥物都是局部投藥的適當候選者。已經 確認-些=化參數會影響藥物被皮膚攝取，如囊泡的大 小、分子ϊ，其影響擴散過程，以及穿透 型中的變化。換白兮β ν 卜丨j反心類 、 兄，刀子的皮膚滲透性直接與其親脂 性成正比，並盘分+士丨 /、 大】成反比。有時看見受損的角質層 絲員不出比完整皮膚居承秘 ^層更立曰加的尊透性。亦發現角質層的過 因降低障礙特性而增加了滲透性。 ::明的新穎穿透性脂質體調配物，克服了在 =:相的大多數缺點。這些新顆調配物顯示提高了 .7 P疋不-來集且穩定的，並具有較佳的裝載容量。 以示米規模調配穿透性脂質體囊泡，有助於更容易運送通 10 200819147 過皮膚障礙，因為顆粒尺寸是經皮穿透的重要標準。這些 新近調配的穿透性脂f體顆粒可擠壓自己，以完整結構通 過角質層的細胞間區域，並以此方式遞送經包膠的光敏劑 至真皮。 藉著下列的實施例進一步說明本發明，但並非藉此限 制之。 實施例1
衣備含有間-四羥苯基二氫卟酚（mTHpc，meta_ tetrahydroxyphenylchlorin)的高彈性穿透性脂質體囊泡 根據下列的一般程序，製備亦稱為替莫泊芬之mTHpc 的專用穿透性脂質體調配物： 在密封的玻璃試管中，利用漩渦震盪器劇烈混合脂質 的乙醇溶液（3:1)持續5分鐘。然後加入m_THpc和穿透促 進劑，並再度混合該混合物。接著以超音波震盪5分鐘。 逐滴加入適量的磷酸緩衝生理鹽水ρΗ7·4,水合該混合物， 並再度以访疋渴震盪混合5分鐘，接著以超音波震盪。然 後通過具有孔隙尺寸從400奈米到高至5〇奈米的不同聚 碳酸醋濾紙，擠出（過濾）所得的混合物。整個過程均在室 溫下進行。 使用前述的程序，如下製備m-THPC的高穿透性脂質 體調配物： ' 用量重量/重量％ 0·2至1.5毫克/毫升 10 成分
mTHPC 大豆填脂（Phospholip〇n)(^8〇 200819147 乙醇
Na2HP04 kh2p〇4 桉葉素（Cineol) 檸檬醛 檸檬烯 3 2毫克/毫升 0.2毫克/毫升 0.9 0.9 0.2 水 按需要
大豆磷脂80是市售的脂質混合物，包括大約73.0-76.0 重量％的（3411-磷脂醯）膽鹼、最多6重量0/。的（3-sn-溶血磷 脂醯）膽鹼、最多7重量％的腦磷脂和最多7重量％的磷脂 酸（在本發明中用來製備穿透性脂質體的大豆磷脂80 ;由
Phospholipid GmbH 供應；Nattermannallee l;D-50829 Koln，
Germany) ° 可使用大豆磷脂80以外的脂質混合物，其包括市售的 大丑磷脂50(包括大約最少5〇重量％的3-Sn-磷脂醯膽鹼和 最多6重量％的3_Sn_溶血磷脂醯膽鹼）、大豆磷脂9〇(包括 取少大約90重量。/◦的3-Sn-磷脂醯膽鹼、最多6重量。/〇的 3-Sn-溶血磷脂醯膽鹼和最多3重量。/。的生育酚），以及大豆 碟脂100 ’還有來自其他磷脂的混合物。 使用穿透促進劑，藉著可逆地傷害角質層的物化性質， 降低其擴散阻力，而增加皮膚滲透性。良好的皮膚穿透促 進劑應該是無刺激性、藥理學惰性、無毒性的，且應該容 易與調配物的其他成分併用。在上文的調配物中，使用箱 烯類，如桉葉素（2,2,4-三甲基_3_聘二環[2 2 2]辛烷）、檸檬 12 200819147 越（3,7-二曱基·2,6-辛二烯酿）和檸檬埽（1_甲基丙小稀_2_ 基-環己烯）作為穿透促進劑，以便改| a咖^ 文吹善鬲穿透性脂質體調 配之mTHPC通過皮膚角質層障礙的 J及收。FDA已經將許 多萜烯類歸類為GRAS(安全）。穿诱代、* μ 牙遗促進劑可藉著增加角 質層的流動性，藉此降低其阻力，而暂的& t 向幫助新穎的穿透性脂 質體調配物輕易地通過主要的皮膚障礙。在本發明之新賴 脂質體調配物中使用的鱗腊’顯示對囊泡有較佳的可變= 性，結果產生較佳的皮膚滲透。
穩定性數據 a.不含mTHPC㈣準高彈性穿透性脂質體（儲存在4 °C下）〇天、3、6和12個月 測量時間 有效的0(奈米） 0天 139奈米 〜3個月 172奈米 〜6個月 187奈米 〜12個月 170奈米 b·藉著均質法（ultra turrax method)製備之具有不同濃 度之mTHPC的高彈性穿透性脂質體的穩定性數據
13 200819147 C·帶有0·75毫克THPC/毫升含量之穿透性脂質體的穩 定性 實施例1(儲存在溫度4°C下） 測量時間 有效的0(奈米） 〜3個月 105 〜6個月 117 〜12個月 115 實施例2(儲存在溫度4。(：下） 測量時間 有效的0(奈米） 〜3個月 107 〜6個月 115 〜12個月 102 以上數據顯示穿透性脂質體mTHpC調配物是穩定
14 200819147 的穩定性。因此，在製備適合大多數應用的脂質體時，ph8〇 是勝過Ph50的較佳具體事實。 高彈性穿透性脂質體的過濾行為 在兩個不同的波長下測量該帶有mTHpc之穿透性脂 質體的稀釋溶液’評估在通過〇·2微米和〇 〇2微米遽紙過 濾期間，藥物（mTHPC)損失的百分比。穿透性脂質體能夠 越過〇·〇2微米膜系統，沒有藥物的實質損失，而傳統的脂 質體則否。這顯示脂質體的高彈性，因為它們能夠越過具 有小於它自己直徑20%之孔徑的膜。計算在兩種不同波長 (649和703奈米）下mTHp(：含量的差異，顯示在過濾前後 之間，並未觀察到mTHPC含量的淨損失。這證實藥物包 膠的高效力。 將mTHPC局限在專用穿透性脂質體調配物中 在父聯葡聚糖G50管柱上進行高度專用化之脂質體調 配物的凝膠過濾。如在圖1中所示，在所有濾份中，脂質 和mTHPC顯示相同的分布，表示兩種成分的物理交互作 用，即mTHPC被整合到膜雙層内，證實高包膠效力和穩 定性。 動物研究結果 在6至8週齡，接種HT29人類結直腸癌細胞的雌性 NMRI老鼠中進活體内研究。有三個處理組，第一組作為 對照組，而第二和第三組分別在左大腿和腫瘤處接受新穎 的穿透性脂質體調配之mTHPC。在處理組中，在不同時間 檢查mTHPC含量，以便研究新穎穿透性脂質體調配物使 15 200819147 樂物運送通過皮膚障礙至皮膚深層之標靶區的效力。在局 部施用新穎穿透性脂質體調配之mTHPC之後0、0.5、3和 】寸母組犧牲四隻老鼠，記錄在血液、皮膚、經處理 之皮膚、腫瘤、肌肉、肝臟和脾臟中的mTHPC含量。 圖2顯示在老鼠左大腿上局部施用帶有之穿 透性脂質體的0、〇·5、3和6小時之後，在血液、肝臟、 肌肉、皮膚、處理過的皮膚、脾臟和腫瘤中的mTHPC濕 重濃度。在局部投藥的0.5小時，在腫瘤中達到最高濃度 的mTHPC，因此減少了藥物光間隔。馬上清除在其他組織 中的mTHPC濃度。 以裝載mTHPC之穿透性脂質體調配物處理第二組老 鼠’將其局部施用在腫瘤上，並在_ 3中按不同的時間間 隔，對在血液、肝臟、肌肉、皮膚、經處理之皮膚、脾臟 和腫瘤中的mTHPC濕重濃度作圖。在局部施用新穎脂質 體調配物之後0.5小時，在腫瘤中達到最大心肌濃度。 圖4顾不在老鼠左大腿上局部施用新穎之脂質體調配 物的〇、〇·5、3和6小時之後，在不同組織中之注 射；^里的百刀比。圖5說明在老鼠腫瘤上局部施用穿透性 脂質體調配之mTHPC的〇、〇.5、3和6小時之後，在不同 組織中mTHPC之注射劑量的百分比。在腫瘤上局部施用〇·5 小時之後，觀察到兩者的最高腫瘤濃度。 在以上所有的研究中，大大地降低了在其他組織，尤 其是肝臟和脾臟中^ mTHPC濃度，因此減少了對身體中 這些重要組織的毒性。 16 200819147 爹考附帶的圖式，描述本發明較佳的具體事實，應瞭 解本發明不限於明確的具體事實，並可由熟諳此藝者完成 其中不違背本發明之範圍或精神的各種變化和修改，如同 在附錄之申請專利範圍中定義的。 【圖式簡單說明】 圖1為鬲彈性穿透性脂質體調配之替莫泊芬 (temoporfin)，化學名間-四羥苯基二氫卟酚（mTHpc)的凝 膠過濾曲線。脂質成分和mTIiPC兩者皆顯示在所有收集 攀之濾份中有相同的分布。 圖2说明在老鼠左大腿上局部施用裝載mTHpc的高 彈性穿透性脂質體調配物〇、〇·5、3和6小時之後，在血 液、肝臟、肌肉、皮膚、經處理之皮膚、脾臟和腫瘤中的 mTHPC濕重濃度。 圖3敘述在老鼠的腫瘤上施用裝載之高彈性 穿透性脂質體調配物的不同時間間隔，在血液、肝臟、肌 肉、皮膚、經處理之皮膚、脾臟和腫瘤中的mTHPC濕重 濃度。 圖4表示在老鼠左大腿上局部施用mTHpc之高彈性 穿透性脂質體調配物的不同時間間隔，在不同組織中 mTHPC之注射劑量的百分比。 圖5顯不在老鼠的腫瘤上直接局部施用mTHpc之穿 透性脂質體調配物料同時間間隔，在不同組織中mTHpc 之注射劑量的百分比。 17 200819147 【主要元件符號說明】 無
18
Claims (1)
- 200819147 十、申請專利範圍： 1 · 一種可供局部施用光動力療法之藥學脂質體調配 物，提高了穿透穩定性和遞送，其包括： 高彈性、穿透性脂質體載劑系統，其中該載劑系統為 包括磷脂的脂質體雙層； 治療有效量之疏水性光敏劑，被納入該脂質體雙層内· 額外的皮膚穿透促進劑；且其中該高彈性穿透性脂質體載劑系統可穿透完整的角 質層或傷口表面，而不會過早地從該雙層中移除該疏水性 光敏劑，且當它們通過該角質層或傷口表面時，該脂質體 雙層也不會結塊。 2·如申請專利範圍第1項之可供局部施用光動力療法 的藥學脂質體調配物，其中該磷脂係按各種相對百分比， 選自3-磷脂醯膽鹼、3_溶血磷脂醯膽鹼、磷脂酸和腦磷脂 所組成之群。 曰 3·如申請專利範圍第2項之可供局部施用光動力療法 的樂學脂質體調配物’其中該磷脂之相對百分比為大約 73-76重量％的3_鱗脂醯膽驗、大約6重量％的3溶血碟脂 醯膽鹼、大約7%的磷脂酸和大約7%的腦磷脂。 —4.如申請專利|! ®帛2帛之可供局部施用光動力療法 的:學脂質體調配物，丨中該填脂之相對百分比為大約％ 重量。/。的3-磷脂醯膽鹼、大約6重量％的3•溶血磷脂醯膽 鹼，以及大約3重量％的生育酚。 5.如申請專利範圍第！項之可供局部施用光動力療法 200819147的藥學脂質體調配广 類萜烯類，係選自 -一甲基-2,6-辛二稀I 成之群。 項之可供局部施用光動力療法 6·如申請專利範圍第1 的藥學脂質體調配物，其中該疏水性光敏劑係選自二氫-和 四氫-卟琳（porphyrins)所組成之群。 7 ·如申請專利範圍第6項之可供局部施用光動力療法 的藥學脂質體調配物，其中該疏水性光敏劑為mTHpc(替 莫 >白芬（temoporfln))。 8 ·如申請專利範圍第1項之可供局部施用光動力療法 的樂學脂質體調配物，其中該光敏劑在治療上有效之濃度 是從0·0001到0.4重量/體積％。 十一、圖式： 如次頁 20
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