TW200817392A

TW200817392A - Salt of morpholine compound

Info

Publication number: TW200817392A
Application number: TW096125165A
Authority: TW
Inventors: Katsuhiko Masuda; Shuzo Takeda; Yoshihito Tanaka
Original assignee: Mitsubishi Pharma Corp
Priority date: 2006-07-11
Filing date: 2007-07-11
Publication date: 2008-04-16
Also published as: JPWO2008007691A1; US20090264430A1; ES2687756T3; US8030303B2; EP2042499B1; WO2008007691A1; EP2042499A4; JP2014015489A; TWI399375B; EP2042499A1; JP5501615B2

Description

200817392 九、發明說明：【發明所屬之技術領域】本發明係有關一種（2S)-[4-(羧甲基）噻唑_2_基硫基]-Ν·{[4-(3,4-二氯苯甲基）嗎啉基]甲基}乙醯胺之鹽以及其醫藥用途。【先前技術】 (2S) [4-(綾曱基）n塞tr坐基硫基]{[4-(3,4-二氣苯甲 (基）嗎琳-2-基]甲基}乙酿胺係揭示於國際公開 028284號小冊（專利文獻1}之化合物。已知此化合物具有 CCR3親和性，可用於治療及/或預防包括免疫以及過敏性疾病之急性及慢性發炎性疾病，例如：哮喘、鼻竇炎、過破丨生鼻k、異位性皮膚炎、過敏性結膜炎、過敏性脊髓炎、潰瘍性大腸炎、克隆氏症或慢性類風濕性關節炎等。在專利文獻1之實施例2中，雖有記載上述化合物之游離體，然而對於有關上述化合物之鹽形態並無具體的記 I载。 [專利文獻1]國際公開W02006/028284號小冊【發明内容】 [發明所欲解決之課題] 本發明之課題係提供一種（2S)-[4-(羧甲基）噻唑_2-基硫基]-N-{[4- (3,4-二氯苯甲基）嗎啉_2_基]甲基}乙醯胺之新穎的鹽形態。 [用以解決此課題之方法] 本發明者專因鑑於上述之課題而專心致力研究，結果 319405 5 200817392 -發現（2S)-[4-(幾甲基）嗟峻·2_基硫基]卞乂 *-二，基）嗎琳-2-基]甲基}乙醯胺之氫演酸鹽（以下，有時亦稱為本發明化合物）與該游離體相較之下，前者為不易吸附水分而引起重量變化之安定性化合物，遂而完成本發明。亦即，本發明之要點如下·· ⑴一種（2SH4-(羧甲基塞哇-2·基硫基心二氯苯甲基）嗎琳-2-基]甲基}乙醯胺之氨漠酸鹽。’ f (2)—種(2S)-[4侦甲基）°塞唾-2-基硫基]-Ν·{[4· (3,4·二氯苯甲基）嗎琳-2-基]甲基}乙醯胺之氯漠酸鹽之結晶。 (3) 如（2)所記載之結晶，其在粉末χ射線衍射光譜中，2 Θ所示之衍射角在24.Γ(±〇 2。）附近係呈現波峰。 (4) 如（2)或（3)所記載之結晶，其在粉末χ射線衍射光譜中，2Θ所示之衍射角在25 6。（士〇 2。）附近係呈現波峰。 ()如（2)至（4)中任一項所記載之結晶，其在粉末χ射線何射光譜中’ 2Θ所示之衍射角在22.3。（±0.2。）附近係、呈現波峰。 ⑹如（2)至（5)中任一項所記載之結晶，其在粉末χ射線何射光譜中，20所示之衍射角在20.9。（±0.2。）附近係呈現波峰。 ⑺如（2)至（6)中任一項所記載之結晶，其在粉末χ射線何射光譜中，20所示之衍射角在20.9。（±〇·2。）、 22·3 (±〇·2 )、241。（土〇2。）及25 6。⑼·2。）附近係呈現波峰。 ⑻如（2)至（7)中任一項所記載之結晶，其中，以熱微差掃 319405 6 200817392 描刀析去（DSC · Differential Scanning Calorimetry)測

、得之熔點[外推（extraP〇Iation)起始溫度])係約為163°C 至 171〇C。 (9)如（2)至（8)中任一項所記載之結晶，其中，以熱微差掃描分析法測得之熔點（外推起始溫度）係約為169。〔者。一種（2S>[4-(羧甲基）噻唑-2-基硫基]_N-{[4_ (3,4-二氯苯甲基）嗎啉-2_基]甲基}乙醯胺之氫溴酸鹽之結 ^....., 晶，係具有下述之A及/或β所示之物理化學性質者， Α •具有第1圖所示之粉末X射線衍射圖形， Β ·具有第2圖所示之熱微差掃描分析曲線。 (11) 如（2)所記載之結晶，其在粉末X射線衍射光譜中，2 6»所示之衍射角在24.9。（±0.2。）附近係呈現波峰。 (12) 如（2)或（11)所記載之結晶，其在粉末χ射線衍射光譜中，2Θ所示之衍射角在21.7。（±0.2。）附近係呈現波峰。 (13) 如（2)、（11)或（12)中任一項所記載之結晶，其在粉末χ 射線衍射光譜中，20所示之衍射角在16 〇。（±〇 2。）附近係呈現波峰。 (14) 如（2)、（11)、（12)或（13)中任一項所記載之結晶，其在粉末X射線衍射光譜中，20所示之衍射角在16 〇。（+ 0.2°)、21.7°(±0.2°)及 24.9°(±0.2°)附近係呈現波 + (15) 如（2)、（11)、（12)、（13)或（14)中任一項所記载之結晶，其中，以熱微差掃描分析法測得之熔點（外推起始溫度）係約為135°C至143°C。 (16) 如（2)、（11)、（12)、（13)、（14)或（15)中任一項所記載 319405 7 200817392 之結晶，其中，以熱微差掃描分析法測得之熔點（外推起始溫度）係約為141°C。 (17) —種（2S)-[4-(羧曱基）售唑-2-基硫基;]（3,4_ 一氯苯甲基）嗎啉-2-基]甲基}乙醯胺之氫溴酸鹽之、锋晶，係具有下述之C及/或D所示之物理化學性質者， C ·具有第3圖所示之粉末X射線衍射圖形， D :具有第4圖所示之熱微差掃描分析曲線。 ,(18) —種（2S)-[4-(羧甲基）噻唑基硫基](3扣一氯苯甲基）嗎啉-2-基]曱基}乙醯胺之氫溴酸鹽之非曰質體。 Μ (19) 一種（2S)-[4-(羧甲基）噻唑-2_基硫基仁一氣苯甲基）嗎啉-2-基]甲基}乙醯胺之氫溴酸鹽之非曰曰質體，係具有下述之Ε所示之物理化學性質者， Ε:具有第5圖所示之粉末X射線衍射圖形。 (20) —種醫藥，係含有如（”至^”中任一項所記载之化合 ( 物者。口 (21) —種CRC3拮抗劑，係含有如（1)至（19)中任—項所記載之化合物作為有效成分者。 (22) —種醫藥組成物，係含有如（1)至〇9)中任一二、 3所記載之化合物與製藥上容許之添加劑者。 (23) 如（22)之醫藥組成物，其係哮喘、g容、火貝火、過敏性畠炎、異位性皮膚炎、過敏性結膜炎、過敏性脊髓炎了潰瘍性大腸炎、克隆氏症或類風濕性關節炎箱人及/或治療劑者。貝防別 319405 8 200817392 (24) —種（2SH4-(羧甲基）噻唑 _2_ 基硫基]-Ν-{[4· (3,4-二、氯苯甲基）嗎啉-2-基]甲基}乙醯胺之鉀鹽。 (25) —種（2S)-[4-(羧甲基）噻唑基硫基]-N_{[4- (3,4-二氯苯甲基）嗎啉-2-基]甲基}乙醯胺之鉀鹽之結晶。 (26) 如（25)之結晶，其在粉末X射線衍射光譜中，26>所示之衍射角在 23.1。（±〇.2。）、29.8。（±〇.2。）及30.7。（±0.2。）附近係呈現波♦者。『（27) —種（2SH4-(羧甲基）噻唑_2_基硫基；|-N_{[4_(3,‘二氯 \ Λ 表曱基）嗎琳-2-基]甲基}乙醯胺之钟鹽之結晶，係具有下述之F所示之物理化學性質者， F :具有第6圖所示之粉末X射線衍射圖形。 [發明之效果] 本發明可提供一種（2S)-[4-(羧甲基）噻唑-2-基硫基]-Ν-{[4- (3,4_二氯苯曱基）嗎啉-2-基]甲基}乙醯胺之新穎的鹽形態。 C【實施方式】 [發明實施之最佳形態] 本發明係提供一種下述式⑴所示之（2s)-[4-(羧甲基）噻唑-2-基硫基]_>^{[4_(3,4-二氣苯曱基）嗎啉-2-基]甲基} 乙酿胺之新穎的鹽形態。

本發明化合物之較佳形態可列舉如：（2s)_[4-(羧曱基) 319405 9 200817392 噻唑-2-基硫基]-1^-{[4-(3,4-二氯苯，基）嗎琳-2-基]甲基} 乙醯胺之氫溴酸鹽的結晶。該結晶（I型結晶）係以具有如第 1圖所示之粉末X射線衍射圖形及/或如第2圖所示之熱微差掃描分析（DSC : Differential Scanning Calorimetry)之曲線者為佳。其中，粉末X射線衍射圖形中特徵之衍射峰值，以2 Θ表示之衍射角可例舉如·· 2〇·9。（土〇·2。）、Μ·3。（士〇.2)、24.1°(±0.2°)及/或25.6°(±0.2。）附近。另外，以熱微差掃描分析法（DSC)測得之熔點[外推（extrap〇iati〇n)起始溫度]約為163〇C至171〇C，而約以169。〇為佳。其他之較佳結晶（II型結晶）可列舉如：具有如第3圖所示之粉末χ 射線衍射圖形及/或如第4圖所示之熱微差掃描分析曲線者為L其中，秦末χ射線衍射圖形中特徵之衍射峰值，以20表示之衍射角可例舉如：16〇。（土〇2。）、217。（以.2。）及/或24.9。（±〇.2。）附近。另外，以熱微差掃描分析法（1)8〇：) 測得之熔點（外推起始溫度）係約為135。〇至143ΐ，而以約 141°C為佳。又，本發明化合物亦可獲得為非晶質體。該等之本發明化合物可經由將相對於丨莫耳，，依據例如.國際公開W02006/028284號小冊中之實施例2所記 =之合成方法而製得，，的（2SH4_(羧甲基）噻唑_2•基硫土]*{[4-(3,4-二氣苯甲基）嗎琳_2_基]甲基}乙醢胺，幻莫耳（以i至2莫耳為佳，以i莫耳更佳）之氫漠酸反 ^件。又’亦可將本發明化合物之非晶質體溶解於如丙夕^丙_/水混合溶劑等適當之溶劑中使之結晶化而得。另亦可依照如後述實施例所示之方法等而製造之。此外， 319405 10 200817392 亦可將（2S)-[4-(羧曱基）噻唑-2-基硫基]-N-{[4-(3,4-二氯苯曱基）嗎啉-2·基]甲基}乙醯胺之鉀鹽作為製造中間體或原料使用，藉由添加過量之氫溴酸與其反應而得到本發明化合物。上述之鉀鹽可得結晶型態，其粉末X射線衍射圖形之特徵衍射峰值，以2Θ表示之衍射角係如：115。（±〇 2。）、 23.1。(±〇.2。）、26.9。(±0.2。）、29.8。(±0.2。）、30.7。(±0.2。）、 31.8 (±0.2 )、34.0 (±0.2°)及/或 34.5°(±〇.2。）附近。在鉀鹽中，由四氫呋喃溶劑中結晶化之化合物的粉末χ射線衍射圖形中之特徵衍射峰值，以2Θ表示之衍射角係如：231。 (±0.2°)、29.8°(±〇.2°)以及 30.7。（±0.2。）附近。本發明化合物於溶液狀態下係以（2S)_[4_(羧甲基）噻唑·2_基硫基]_Ν·ί[4_ (3,4_二氯苯曱基）嗎啉_2_基]甲基}乙醯胺而存在’已知該化合物會阻害CCR3與其配體的結合而呈現其拮抗劑之作用（國際公開w⑽〇6/〇28284號小冊實驗例1之表1)。因此，本發明化合物可使用作為拮抗劑’尤其’對於具有在病態之症狀發作、進展、维持中扮演重要角色之CCR3細胞的疾病，例如··哮喘、鼻寶炎、過敏性鼻炎、異位性皮膚炎、過敏性結膜炎、過敏性 :髓炎、潰癌性大腸炎、克隆氏症或慢性類風濕性關節炎專’本發明化合物可作為上述疾狀治療劑及/或預防劑。在使用本發明化合物作為上述疾病之預防劑及療劑時，通常可將本發明化合物與製藥上 : 製成醫藥組成物或製劑(如旋劑、液型：體混曰土也運行經口 319405 11 200817392 或非經口投與。醫藥組成投舆量可依據年齡、進行㈣化。飲食、投與時間、投與方法、排泄速^健f狀態、性別、者在進仃料當時的症“度“ 本發明化合物為低毒性而可安心使用，=因素而決疋。依患者之情況及體重、化合物之=:“曰之投與量係 ^ 種矢員、投與途徑等而異，較么之投14量為：例如在經口 ^ ^ ^ /、严g/kg體重/曰，！曰分為::欠;上與口投與時，投與量約為〇丨至1() ^與’如在非經 !次至數次投與。體重/日，1日分為另外，在本說明書中，「預防藥」係指般健康者所投與之藥物，例如發=二盥之蓮輪「、人说朴. 防此疾病發作為目的而投 Μ所樂」係指對M醫師診斷為疾病發作者（病又與之樂物’例如以減輕疾病或症狀，或是恢復健康投與之藥物。X，即使投與之目的為防止疾病或的广或是防止發作’只要所投與之對象為病患者即為治療樂。 [實施例] 以下以實施例等具體說明本發明，然本發明並不受限於該等實施例。另外，屯-NMR之化學位移值係使用四甲基矽烷 (TMS : tetramethylsilane)作為内標物，而相對之占值係以百萬分之一（PPm)之單位表示。耦合常數（c〇upnng _st她）係將明顯的多重態（multiplicity)以赫兹（Hz)表 319405 12 200817392 -示，並分別標記s(單峰）、d(雙重峰）、t(三重峰）、q(四重 ,峰）、Sept(七重峰）、m(多重峰）、dd(雙重峰之雙重峰）、brs(寬單峰）等。 ' (實施例1) (2S)-[4-(致甲基）嗔ti坐-2-基硫基](3,4-二氯苯甲基) 嗎啉-2_基]曱基}乙醯胺之氫溴酸鹽的合成（1型結晶） <1_1> 『(28)善{[4-(3,4-二氣苯曱基）嗎啉_2_基]甲基}氯乙醯胺之合成將（2S)_2-胺基甲基-4-(3,4-二氯苯曱基）嗎啉· 2鹽酸鹽 120g溶解於第三丁基曱基醚45〇ml中，接著加水45〇mi 並於冰浴上冷卻。徐徐添加碳酸氫鈉95 56g，然後内溫維持在15C以下之氯乙醯氯29ml以約1 〇分鐘的時間滴入。滴入結束後，於室溫下攪拌1.5小時。經15小時後，在室溫下，於該反應混合液中依序追加碳酸氫鈉3g與氯乙醯 i氯2.7ml，再攪拌h5小時。將反應混合液靜置分層，而得 (2S)-N-{[4-(3,4-二氯苯甲基）嗎啉_2_基]甲基}氯乙醯胺之第三丁基甲基醚溶液的有機層。 < 1-2 > (2S)-[4-(羧甲基）嗟嗤_2_基硫基]-n_{[4_ (3,4-二氯苯甲基）嗎啉-2_基]f基}乙醯胺（化合物1-2)之合成將4-乙氧基幾基甲基疏基嗟嗤70.14g溶解於水 300ml與第三丁醇25〇ml之混合溶液中，置於水浴上，添加氫氧化鈉29.46g並攪拌1.5小時。於此反應混合物中添 13 319405 200817392 . 加上述< 1-1>所得之（2S)-N-{[4-(3,4-二氯苯甲基）嗎啉_2-, 基]甲基}氯乙醯胺之第三丁基甲基醚溶液。接著於65 °C攪拌6小時。於反應混合液中添加正庚院50ml及水50ml並冷卻至室溫。將反應混合液靜置分層，再以第三丁基甲基醚200ml/正丁烧20ml之混合溶劑清洗水層。於水層中添加6N鹽酸60ml，以乙酸乙酯750ml萃取，再以乙酸乙醋 175ml/第三丁醇20ml之混合溶劑萃取2次。所得之有機層 <以無水硫酸鈉乾燥，減壓蒸餾去除溶劑，得到化合物1_2 1之粗生成物181g。 < 1-3 > (2S)-[4-(羧曱基）噻唑-2-基硫基]-N-{[4-(3,4-二氯苯甲基）嗎啉-2-基]曱基}乙醯胺之氫溴酸鹽（化合物之合成 < 1-3-1 > 將化合物1-2之粗生成物181g溶解於丙酮800ml中。以賽力特濾器（Celite filter)分離不溶物，再添加丙酮200ml I及水5ml。加入種晶（seeds)後於室溫攪拌1小時後再於冰浴下攪拌2小時，過濾收集析出之結晶，以〇·5%丙酮/水混合溶劑清洗，然後於減壓下乾燥，而得化合物1-3之粗生成物170.6g。 <1_3-2> 將依照< 1-3-1 >之相同方法製得之化合物卜3的粗生成物507.7g於丙酮lQOOml與水120ml之混合溶劑中以60 °C加熱溶解。加入活性碳8.2g在60°C下攪拌20分鐘後，以賽力特濾器濾除活性碳。將溶解用容器及濾器以溫熱丙 14 319405 200817392 嗣300ml與水30ml之混合溶劑清洗。將之前的濾液與清洗液混合並於40°C加熱，一邊維持相同溫度一邊添加丙： 3500ml。加入種晶後於室溫下授掉4小時。過遽、收集析出之結晶，以1%含水丙酮清洗，然後在減壓下乾燥，而卩化合物1-3之白色結晶443·49g。牙 ^H-NMR (DMSO-d6) (5:2. 7 7-2. 8 8 (1H m) 2 9 3· 38 (5H, m), 3. 6 5-3. 8 3 (4H，m)，3· 96i4，〇6\ m), 4. 34-4. 44 (2H, m), 7. 39 (1H, s), 7. 50^7 5 6 Λ H, m), 7· 75-7· 79 (1H, in), 7· 84 —7. 8 7 (1H, m) 8 ΐ 〆 0 (1H, t, J — 5· 6Hz), 10. 16 (1H, brs) 12 47 % brs)〇 , 、丄w，〈粉末X射線衍射（XRD)分析〉以下述條件測定XRD圖形。裝置：RINT2200/Ultima+(Rigaku 公司）條件：

X射線管球：Cu Κ α 1 管電流：40mA I 管電壓：40kV 掃描速度：4°/min 記錄範圍：20 =2°至35。所得粉末X射線衍射圖形如第1圖所示。結晶特徵之2 Θ所示之衍射角波峰為·· 2〇.9。（士〇 2。） 22·3°(±0·2°)、24·1°(±〇·2。）以及 25·6°(±〇·2。）附近。〈熱微差掃描分析（DSC) > 將所得化合物2.8mg置於熱微差掃描測定裝置 DSC821e(梅特勒托利多（METTLER TOLEDO)公司）上，以 319405 15 200817392 昇温速度l〇°C/min(25至200°C，氮氣40mL/min)測定。結果顯示熔點（外推起始溫度）約為169°C。所得DSC曲線如第2圖所示。 <元素分析> 將所得化合物進行元素分析之結果為C :39.99，H: 3·70，Ν : 7.39，S : 11.19，C1 : 12.41,Br : 13.60(理論值為 C : 39·94，Η : 3.88，N : 7.35，S : 11.22，C1 : 12.41，Br : 13.99)。又，化合物1-2亦可依以下方法合成。， . & (2S)-[4-(乙氧基羰基甲基）噻唑-2-基硫基]-Ν-{[4- (3,4·二氯苯甲基）嗎啉-2·基]甲基}乙醯胺（化合物Α)之合成將依據國際公開W02006/028284號小冊之實施例75 所記載之方法製造之（2S)-[4-(乙氧基羰基甲基）噻唑-2-基硫基]-N-[(嗎啉-2-基）甲基]乙醯胺500mg與3,4-二氯苯甲醛溶解於二氯曱烷7ml，於室溫下添加乙酸0.85ml。於室溫下擾拌1小時後，於反應液中添加三乙醯氧基氫化硼鈉 :590mg，再於室温下攪拌6小時。於該反應液中添加飽和碳酸氫納水溶液，以氯仿萃取。將萃取液以飽和食鹽水清洗，接著以硫酸鈉乾燥，然後再減壓蒸餾去除溶劑。所得殘渣以矽膠管柱層析法精製，以氯仿與甲醇之混合溶劑作為洗提液。減壓蒸顧去除提洗溶劑，得到360mg淡黃色油狀物之化合物A。化合物1-2之合成將350mg之化合物A溶解於四氳吱痛1.5ml與曱醇 1 · 5ml中。於反應液中添力口 1Μ氫氧化鈉水溶液1 ·5ml並於 16 319405 200817392 室溫下攪拌一夜。於反應液中添加1M鹽酸2ml後，僅將有機溶劑減壓餾除。於所得殘渣中添加水並以氯仿萃取。將萃取液以飽和食鹽水清洗，接著以硫酸鈉乾燥，然後減壓餾除溶劑，得到270ml無色無定形固體之化合物ι-2。 (實施例2) (28)-[4-(叛甲基）嘆嗤-2-基硫基]-]^-{[4-(3,4-二氯苯甲基）嗎啉-2-基]曱基}乙醯胺之氫溴酸鹽（化合物2)的合成（11型結晶） ( 於0.34g之化合物1-3中添加5%含水丙S同溶劑4ml，於60°C加熱迴流使之完全溶解。將該溶液急速冷卻至〇 • C ’添加少量之種晶即產生結晶性之白色沉澱。再於同溫度下授拌5分鐘，濾取沉澱物，於室溫下減壓乾燥2小時，得到〇.18g白色結晶之化合物2。 < XRD分析;> 以實施例1所記載之相同XRD分析條件進行測定之 ^粉末X射線衍射（XRD)圖形如第3圖所示。結晶特徵之2 0 所不之衍射角為 16〇。（土〇 2。）、21 7。（士〇·2。）及 24 9。（土 0.2°)附近。〈熱微差掃插分析（DSC)> 將所得化合物1.3mg置於熱微差掃描測定裝置 DSC821e(梅特勒拕利多（METTLER TOLEDO)公司）上，以昇溫速度4〇°r / . — UL/min(25 至 200°C，氮氣 40mL/min)測定。結果鮮員不第—炫點（外推起始溫度）約為141°C。所得DSC曲線如第4圖所示。 17 319405 200817392 <元素分析> 對所得化合物進行开去八 3.75，N: 7.2〇，S:1U)6a.H =結果為 C: 39.3H 39.94，H:3.88，N:7 35， . ·163Γ: 13·38(理論值為 C: (實施例 3) ，. .22，C" 12.4i，Br: 13.99)。 (2S)-[4-(羧甲基）噻唑_2_基栌嗎啉-2-基]甲基}乙酿胺_ -{[4-(3,4·二氯苯甲基）質體）以之風凑酸鹽(化合物3)的合成(非晶將2g實施例1所得之酬、隹—Η / 物W使用行星式球磨機以 900rpm進仃1小日$之粉碎 <XRD分析〉件到白色固體之化合物3。以實施例1所記載之相π 取之相问XRD分析條件進行測定之粉末X射線衍射（XRD)圖形如第5圖所示。結晶特徵之2 Θ所不之衍射角並無任何顯示，顯示其為非晶質體特有的寬廣圖形（無定形）。 i (實施例4) (2S)-[4·甲基）嗔唾_2_基硫基]·Ν·{[4_ (3,4_二氯苯甲基) 嗎啉-2-基]甲基}乙醯胺之鉀鹽（化合物4)的合成於依據國際公開W02006/028284號小冊之實施例2 所記載之方法製得之化合物1_2約5mg中添加四氫呋喃 500//L·使之溶解，再於此添加i.7mol/L之氫氧化鉀水溶液10 // L，充分混合後加溫至40°C，之後於室溫中使溶劑自然蒸發散除，得到白色固體。 <XRD分析> 18 319405 200817392 除了掃描速度為2。/min之外，其餘與實施例1所記载之相同XRD分析條件進行測定。所得之粉末χ射線衍射 (XRD)圖形如第6圖所示。結晶特徵之所示之衍射角在 23·1 (±〇·2。）、29·8°(±0·2。）及 30·7°(±0·2。）附近。 (試驗例1)水分吸附測定作為吸濕性指標之水分吸附測定係使用DVS-1型水分吸附裝置（SMS》司製造）依下述之條件進行。使用約 7mg之試料，於相對溼度〇%至9〇%之 %才目對溼度後，最後上昇至相㈣度為95%。記錄所= 之相對，度的各個重量變化，換算為以相對座度〇%時算起的重量變化。試料係使用國際公開W02006/028284號小冊之實施例2所記載之方法製得的化合物卜2(以下游離體）、貝把例1所記載之方法製得的化合物U(以下稱為氫演酸鹽W結晶）以及實施例2所記載之方法製得的化 5物2(以下稱為氫溴酸鹽Η型結晶）。、结果如第7至9圖所示，游離體在相對座度7〇吸濕增重3.3% (第9圖），氫漠酸鹽！型結晶（第7圖）以及虱漠酸鹽π型結晶（第8圖）則僅呈現〇 i%m，之 :1生。!'於：度影響之重量變化少係在控管醫藥品之原率 Γ 二入重要因素。本發明化合物之結晶的氫填酸越 1型結晶以及氫溴酸鹽11型結晶明顯地具有符合作為醫^ 品之原藥的物性。了口忭马|樂 [產業上之可利用性] ⑽甲基）㈣_2_基硫基叫队（3,4_二氯苯 319405 19 200817392 甲基）嗎啉-2·基]甲基}乙醯胺之氳溴酸鹽的結晶對於溼度 .影響之重量變化少且安定，纟作為醫藥品之原藥方面為；異之化合物。本申請案係以日本申請之特願2〇〇卜19〇437號為基礎，其内容皆包含於本說明書中。土【圖式簡單說明】第1圖示化合物1-3之粉末χ射線衍射圖形之圖。第2圖示化合物1-3之DSC曲線之圖。第3圖示化合物2之粉末X射線衍射圖形之圖。第4圖示化合物2之DSC曲線之圖。第5圖不化合物3之粉末X射線衍射圖形之圖。第6圖不化合物4之粉末X射線衍射圖形之圖。第7圖不氫溴酸鹽j型結晶之水分吸附測定結果之圖。第8圖示氫溴酸鹽π型結晶之水分吸附測定結果之圖。 I 第9圖係呈示游離體之水分吸附測定結果之圖。 20 319405

Claims

200817392 十、申請專利範圍：，L 一種（2S)_[4_(羧曱基）噻唑-2_基硫基;I-N-{[4_(3,4-二氯苯甲基）嗎啉-2-基]甲基}乙醯胺之氫溴酸鹽。 2· —種（2S)-[4_(羧曱基）噻唑-2-基硫基]_N_{[4-(3,4_二氯苯甲基）嗎啉-2-基]甲基}乙醯胺之氫溴酸鹽之結晶。 3·如申請專利範圍第2項之結晶，其在粉末X射線衍射光譜中，20所示之衍射角在24·1。（±〇·2。）附近係呈現波峰。 f、 4·如申請專利範圍第2或3項之結晶，其在粉末X射線衍射光譜中，20所示之衍射角在25.6。（±0.2。）附近係呈現波峰。 5·如申請專利範圍第2至4項中任一項之結晶，其在粉末 X射線衍射光譜中，2 Θ所示之衍射角在22.3。（±0.2。）附近係呈現波峰。 6·如申請專利範圍第2至5項中任一項之結晶，其在粉末 I x射線衍射光譜中，2Θ所示之衍射角在20.9。（±0.2。）附近係呈現波峰。 7·如申請專利範圍第2至6項中任一項之結晶，其在粉末 X射線衍射光譜中，20所示之衍射角在20.9。（±0.2。>、 22·3°(±0·2°)、24·1°(±0·2°)及 25·6°(±0·2°)附近係呈現波峰。 8·如申請專利範圍第2至7項中任一項之結晶，其中，以熱微差掃描分析法（DSC : Differential Scanning Calorimetry)測得之溶點[外推（extrapolation)起始溫度] 319405 21 200817392 係約為163°C至171°C。 9·如申請專利範圍第2至8項中任一項之結晶，其中，以熱微差掃描分析法測得之熔點（外推起始溫度）係約為 169°C。 1〇β 種（2S)e[4-(敌甲基）ϋ塞唑 _2_基硫基]-Ν-{[4-(3,4·二氯苯甲基）嗎啉-2-基]甲基}乙醯胺之氫溴酸鹽之結晶，係具有下述之Α及/或Β所示之物理化學性質者， A :具有第1圖所示之粉末χ射線衍射圖形， Β :具有第2圖所示之熱微差掃描分析曲線。 Ή請專利範圍第2項之結晶，其在粉末χ射線衍射光譜中’ 2Θ所示之衍射角在24.9。(虹)附近係呈現波峰。 12·如申請專利範圍第2或丨丨項之結晶，其在粉末又射線何射光譜中，2Θ所示之衍射角在21.7。(±〇 2。)附近係呈現波峰。 13·^請專利範圍第2、u或12項之結晶，其在粉末χ :線衍射光譜中，2Θ所示之衍㈣在16.『(± 係呈現波峰。 ^申請專利範圍第^、以心之結晶’其在粉末=射線衍射光譜中，2Θ所示之衍射角在16〇。( + ^ )、21.7。（土。力及⑽加^附近係呈現波峰。- •如申請專利範圍第2、11、12、13咬中及14項之結晶，其 Μ…、微差知描分析法測得之炫r冰4么+ 約為阶至航。代总點（外推起始溫度Μ系 319405 22 200817392 16.如申請專利範圍第^、^"⑴㈣項之結晶，其中，以熱微差掃描分析法測得之熔點（外推起始溫度）係約為141°C 〇 n:_sH4侦甲基）嗔唉|基硫基]_Ν_{[4_(3,4_二氯本曱基）嗎淋-2-基]曱基}乙酿胺之氫漠酸鹽之結晶，係具有下述之C及/或D所示之物理化學性質者， c :具有第3圖所示之粉末X射線衍射圖形， D =具有第4 ®所示之熱微差掃描分析曲線。 19· -種（2S)-[4-(叛曱基）嗔唾 _2_基硫基]_ν_{[4_(3,4_ 苯甲基）嗎淋-2-基]甲基}乙酿胺之氫漠酸鹽之非晶質 19.-種（2S)-[4-(缓甲基）噻 „坐_2_基硫基]·ν_{[4_(3,4_ 苯甲基）嗎淋-2-基]曱基}乙醯胺之氳漠酸鹽之非晶質體，係具有下述之Ε所示之物理化學性質者，貝 Ε :具有第5圖所示之粉末χ射線衍射圖形。 2〇.-種醫藥’係含有如中請專利範圍第i i 19項中任— 項之化合物者。 21. —種CRC3拮抗劑，係含有如申請專利範圍第i至w 項中任一項之化合物作為有效成分者。 22. —種醫藥組成物，係含有如申請專利範圍第i至19項中任一項之化合物與製藥上容許之添加劑者。、 23. 如申請專利範圍第22項之醫藥組成物，其係哮喘、鼻竇炎、過敏性鼻炎、異位性皮膚炎、過敏性結膜炎、過敏性脊髓炎、潰瘍性大腸炎、克隆氏症或類風濕性關= 319405 23 200817392 .《之預防劑及/或治療劑者。土）馬啉-2-基]甲基}乙醯胺之鉀鹽。 25-^2S^ 本甲基）嗎琳|基]甲基}乙醯胺之卸鹽之結晶。 26. 如=請專利範圍第25項之結晶，其在粉末X射線衍射光谱中’ 2Θ所示之衍射角在231。（±〇.2。）、29 8。（土 ζ 30·7° (±0.2》附近係呈現波峰。 27. 種（2S)_[4_(緩甲基）嗟唾-2-基硫基]-Ν-{[4-(3,4-二氯苯甲基）嗎啉-2-基]甲基丨乙醯胺之鉀鹽之結晶，係具有下述之F所示之物理化學性質者， F •具有第6圖所示之粉末X射線衍射圖形。 24 319405