TW200815051A

TW200815051A - Enteric coated granule and method for preparing the same

Info

Publication number: TW200815051A
Application number: TW096121877A
Authority: TW
Inventors: Mutsunori Tanji; Tadashi Matsui; Shuichiro Yuasa; Yuichi Nishiyama; Yuichi Ito; Ikuo Fukui
Original assignee: Shinetsu Chemical Co
Priority date: 2006-06-16
Filing date: 2007-06-15
Publication date: 2008-04-01
Also published as: KR101105042B1; CN101088494A; EP1867326B1; KR20070120060A; JP5052051B2; JP2007332101A; EP1867326A2; TWI394595B; EP1867326A3; US20070292509A1; US9095513B2; CN101088494B

Description

200815051 九、發明說明【發明所屬之技術領域】本發明係關於對於担載藥性成分之素顆粒，其特徵爲具有至少2層以上不同溶解pH之腸溶性覆膜層的腸溶性顆粒劑及其製造方法。【先前技術】 # 近年來自生物藥學之觀點，由於自胃之排出速度以及吸收性等於個體差異較小，及不易受飮食習慣影響等原由，使藥劑形式有以顆粒劑較錠劑爲佳之傾向。另外，選擇腸溶性覆膜的主要目的係使胃酸失去效力而保護藥物，但目前因防止對胃黏膜之刺激性及保護等理由而廣泛被利用〇腸溶性覆膜之方法，以過去將腸溶性基劑溶解於有機溶劑後，再加以使用之有機溶劑系覆膜爲一般的做法。然 • 而，目前自環境面係抑制有機溶劑釋出於大氣，自製劑製造時之作業安全性面包含避免因有機溶劑而引起火災及對 _ 作業員的安全衛生，進而於無最終劑形殘留之使用安全性 ^ 面而言，近年來較偏向使用使腸溶性基劑之粉末分散於水中後，再進行噴灑而使其形成腸溶性覆膜之水性腸溶性覆膜，而開發新製劑時以水分散系覆膜進行成爲主流。水分散系覆膜係將腸溶性基劑分散於水中後之分散液，以霧狀方式噴灑於錠劑或顆粒劑等覆膜對象物而形成。被噴灑後之分散液，雖然會均勻地附著於覆膜對象物的表 -5- 200815051 面上，但分散於分散液中之腸溶性基劑的粉末會保持其原有的形態，於覆膜對象物的表面呈現不連續的存在。噴灑後，覆膜對象物的表面上所附著之分散液被乾燥後，於覆膜進行同時被噴灑的可塑劑浸透至腸溶性基劑粒子內，而使腸溶性基劑可塑化，而形成薄膜。所需之覆膜量，可視覆膜對象物之形狀，及其中所含之藥物及添加劑對水之溶解性等性質而加以變動。 • 近年來，與醫療用醫藥品再評價相關之溶出試驗條件中，除了以往的日本藥局方一劑（pH 1.2 )，及日本藥局方二劑（ΡΗ6·8 )之外，已演變爲尋求以各種試驗液之_ 出試驗。於醫藥審第599號中，可使用如下所示之試驗液〇 (a) pH 1.2 :日本藥局方崩解試驗之第一劑。 (b ) ρΗ6·8 :日本藥局方試藥•試液之磷酸緩衝液（ 1-> 2 ) ° • (〇水：日本藥局方純化水。 (d ) ΡΗ6·0 :稀薄之Mcllvaine緩衝液（使用〇.〇5 . mol/L之磷酸氫鈉與0.25 mol/L之檸檬酸並調整PH値 ^ ) ° 因此’達成以各種試驗液對應溶出試驗。而於腸溶性製劑，可保持於日本藥局方一劑（pH 1.2 )之耐酸性，且不僅保持於二劑（ΡΗ6· 8 )之崩解性及溶解性，更尋求包含水分於其中間pH之溶出情形，特別是於以水的溶出試驗中’爲保持其耐水性，而需要多量的覆膜層。 200815051 使用不同溶解pH之腸溶性基劑之具多層腸溶性覆膜層之製劑，可舉專利文件1及專利文件2加以例示。於該文件中所舉製劑，係以最大直徑爲3〜1 0mm之錠劑爲主體之製劑，其特徵爲外層之腸溶性覆膜層之溶解pH，較內層之腸溶性覆膜層之溶解pH爲高。但進而其目的係抑制藥效成分於小腸內吸收而特異性地使其於結腸內溶出，但完全沒有關於對水溶出性之記載。專利文件3例示了至少具有2層覆膜層之腸溶性顆粒劑。然而根據記載其係使用腸溶性基劑之覆膜層之內側或外側，或者二者均具有腸溶基劑之外的覆膜層。於專利文件4揭示了以甲基丙烯酸-甲基丙烯酸甲酯共聚物爲基劑之具有於腸溶性覆膜層之外表面上，藉由水溶性或腸溶性覆膜基劑而實施保護覆膜層之多層覆膜層。其具體例係於內側之腸溶性覆膜層，使用甲基丙烯酸-甲基丙烯酸甲（莫耳比1 : 2 )酯共聚物，及於外側之腸溶性覆膜層，使用甲基丙烯酸一甲基丙烯酸甲（莫耳比1: 1 )酯共聚物，而成爲具有2層腸溶性覆膜層之製劑。然而，這些製劑並非以顆粒劑之溶出控制爲目的，而係針對錠劑及膠囊製劑物理性地保護其腸溶性覆膜層爲目的。保護覆膜層之甲基丙烯酸-甲基丙烯酸甲（莫耳比1:1) 酯共聚物，係達成保護腸溶性覆膜層此一目的後，不妨礙其於必須部位釋出藥劑，做爲較腸溶性覆膜層更早於腸胃道中被溶解之基劑而用作例示者。該種外層基劑之例已例示有乙酸羥丙基甲基纖維素琥珀酸酯（HPMCAS )，但並 200815051 未針對其具體地使用加以揭示，且亦全無將不同溶解pH 之HPMCAS做爲基劑，藉由層積腸溶性覆膜層而得對水之溶出性效果的記載。專利文件1 :特開平1 0-203983號公報專利文件2 :特表平1 1-506433號公報專利文件3 :特開平8- 1 09 1 26號公報專利文件4 ··特表2 0 0 5 - 5 1 0 5 3 9號公報【發明內容】本發明有鑑於上述現狀，以提供低覆膜量而可抑制對水溶出之腸溶性顆粒劑及其製造方法爲目的。本發明之發明者們，爲達成上述目的專心檢討結果，發現相對於担載藥性成分之素顆粒，本發明係施以腸溶性覆膜層之顆粒劑，例如使用做爲腸溶性基劑之不同溶解 pH之至少2種的HPMC AS，藉由使用含溶解pH相對較高 • 之HPMCAS之覆膜劑，形成第1腸溶性覆膜層，其次再使用含溶解pH相對較低之HPMC AS之覆膜劑於第1腸溶 . 性覆膜層之上形成第2腸溶性覆膜層，可製造出以低覆膜 _ 量而可抑制對水溶出之腸溶性顆粒劑，本發明遂至完成。因而本發明係提供以低覆膜量而可抑制對水溶出之腸溶性顆粒劑及其製造方法。具體而言，本發明係提供一種腸溶性顆粒劑，其係包含素顆粒或含素顆粒與將該素顆粒被覆一層以上膜層之顆粒’及該素顆粒或將該顆粒被覆之第1腸溶性層與其上的 -8- 200815051 第2腸溶性層之腸溶性顆粒劑，該第1腸溶性層與該第2 腸溶性層係含有不同溶解pH之乙酸羥丙基甲基纖維素琥珀酸酯（HPMCAS )，且該第2腸溶性層之HPMCAS的溶解pH較該第1腸溶性層之HPMCAS的溶解pH爲低。另外，提供包含將素顆粒或含素顆粒與將該素顆粒被覆一層以上膜層之顆粒，以含乙酸羥丙基甲基纖維素琥珀酸酯（ HPMCAS)的腸溶性覆膜劑進行被覆，而形成第1腸溶性層之步驟，及於前述之第1腸溶性層上，使用含有較前述 HPMCAS更低溶解pH之HPMCAS之腸溶性覆膜劑，而形成第2腸溶性層之步驟所構成之腸溶性顆粒劑之製造方法〇根據本發明，過去對顆粒製劑的腸溶性覆膜技術，自以低覆膜量即可得一般無法達成之耐水性看來，限制製劑之腸溶性覆膜量時亦可得充分之性能。另外，以素顆粒之性質即便被少量的水浸透或是發生問題時，以適度的覆膜量可保護該素顆粒來自水的傷害。進而可同時獲得短縮覆膜時間及削減成本之效果。本發明之素顆粒除藥效成分之外，亦可含有乳糖、澱粉、結晶纖維素、低取代度羥基丙基纖維素、羧甲纖維素、羥基丙基纖維素、羥基丙基澱粉、羧甲纖維素鈣等，並無特別限制。藥效成分並無特別限制，例如可舉出阿斯匹靈等解熱鎭痛劑、比非德氏菌等乳酸菌類等、胰酶等酵素製劑等、瘍寧等質子幫浦抑制劑、紅黴素等微生物系抗生素物質、 -9- 200815051 頭孢氨龐等頭孢烯系抗生素物質、tegafur等系藥劑、鹽酸半胱氨酸等去痰劑、哆醇磷酸、命類、葡聚糖硫酸鈉、Ibudilast等。且有除去分之腺嘌呤核苷三磷酸（ATP )或其藥學上所外的情形。雖並未限制素顆粒之平均粒子徑，但以一粒之平均粒子徑，爲200〜l，000/zm爲佳，雖膜後之腸溶性顆粒之平均粒子徑，但同樣的以均腸溶性顆粒尺寸以2mm以下爲佳。亦即，之腸溶性顆粒劑時，無論使用何種素顆粒，可效果，進而更詳細而言，素顆粒中之組成成分別限定素顆粒中之藥效成分及各種添加劑，亦加量。另外，於素顆粒上做爲第1腸溶性層與第之外其他之覆膜層，亦可施以底覆膜層。底覆膜層係設於第1腸溶性層與素顆粒之素顆粒之保護覆膜或調整溶出特性等爲目的。制底覆膜層，可使用例如甲基纖維素、乙基纖基纖維素、羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、聚乙烯吡咯烷酮、纖維素乙酸酯苯甲酸酯（丙基甲基纖維素二苯酯（HPMCP) 、HPMCAS 基纖維素（CMEC )、甲基丙烯酸一丙烯酸甲甲基丙烯酸一甲基丙烯酸甲酯共聚物等，亦可 2種以上而使用。另外，亦可適宜添加聚乙烯 fluorouracil FAD等維他做爲藥效成容許之鹽之般槪念素顆並未限制覆一般槪念平製造本發明得本發明之亦即並未特未限定其添 2腸溶性層間者，係以並未特別限維素、羥乙、聚乙烯醇 CAP)、羥、羧甲基乙酯共聚物、混合1種或乙二醇等薄 -10- 200815051 膜形成助劑及結晶纖維素、乳糖、碳酸鈣、滑石等防止黏著劑。底覆膜層之覆膜量，係相對於素顆粒0·5〜10質量 %爲佳，1〜5質量％更佳。另外，亦可因應需要形成複數層之覆膜層。於本發明中，爲形成第1腸溶性層與第2腸溶性層之覆膜劑中所含之HPMCAS，係「醫藥品添加物規格1998 」中所示之乙酸羥丙基甲基纖維素琥珀酸酯，係含有12.0 〜28.0質量％之甲氧基，4.0〜23.0質量％之羥基丙氧基， 2·0〜16.0質量％之乙醯基，以及4.0〜28·0質量％之琥珀醯基之羥丙基甲基纖維素之醋酸及單琥珀酸之混合酯。 HPMCAS的溶解pH，係HPMCAS開始溶解時於水性媒體中之pH，以同一緩衝液進行試驗時，規定有相對之順序。因本發明係利用HPMCAS不同的溶解pH，溶解pH 之測定法，若爲可顯示溶解pH之相對的不同之方法，則無特別限定。例如可舉出Mcllvaine、Clark-Lubs等。溶解pH不同的HPMCAS針對前述各取代基之取代量可舉出如下所述自A至C之量。 A:具20.0〜24.0質量％之甲氧基，5.0〜9.0質量％之羥基丙氧基，5.0〜9.0質量％之乙醯基，以及14.0〜 18.0質量％之琥珀醯基之HPMCAS， B:具21.0〜25.0質量％之甲氧基，5.0〜9.0質量％之羥基丙氧基，7.0〜11.0質量％之乙醯基，以及 10.0〜 14.0質量％之琥珀醯基之HPMCAS， -11 - 200815051 (：:具22.0〜26.0質量％之甲氧基，6.0〜之羥基丙氧基，10.0〜14.0質量％之乙醯基， 8.0質量％之琥珀醯基之HPMCAS。其中，A爲以最低pH下進行溶解，C爲公進行溶解，B之溶解pH位於A與C之間。高 vol. 42，Νο·11，ρρ.803 -808 ( Nov. 1 985 )中， Mcllvaine緩衝溶液所測定之A、B、C之溶解爲 5.5、6.0、6.5。溶解 pH 不同的 HPMCAS，合2種以上A至C者。第1腸溶性層與第2腸溶性層之總覆膜量素顆粒5〜60質量％爲佳，1〇〜30質量％特佳於本發明之腸溶性顆粒劑中，第1腸溶性溶性層之覆膜量的比例（第1腸溶性層/第2 質量比），以（35/65)〜（98/2)爲佳，〜（95/5)更佳，（50/50)〜（95/5)特 / 65 )〜（98/ 2 )之範圍外時，會有耐水性出現。於本發明中，爲形成第1腸溶性層與第2 覆膜劑而使用上述A至（：之1^1^0八8時，分層之覆膜劑中所含之HPMC AS其組合可爲A與、B與C之任何一種，特別係使用A與C時水性。於本發明中所使用之HPMCAS及形成其層之基劑，以於覆膜對象物表面可得良好緻密 1 0.0質量％以及4,0〜〔最高pH下分子論文集有關於使用 pH，各 pH 亦可使用混，以相對於〇層與第2腸腸溶性層之 (40/ 60 ) 佳。於（35 減低之情形腸溶性層之別形成覆膜，B、A 與 C 具優異之耐他各種覆膜性之微粉末 -12- 200815051 爲佳，根據雷射折射法所測得之平均粒子徑以未達1 〇 # m 爲佳，7 // m以下特佳。進而，同樣根據雷射折射法所得之9 0%積算粒子徑，以20 // m以下爲佳，1 5 # m以下特佳〇爲形成第1腸溶性層與第2腸溶性層之腸溶性覆膜劑之任意一方或雙方，可更含有可塑劑。可塑劑可舉出例如檸檬酸三乙酯、三醋酸甘油、二醋酸甘油、丙烯乙二醇、二丙烯乙二醇、聚乙烯乙二醇、乙二醇、乙二醇脂肪酸酯、山梨醇脂肪酸酯、聚氧乙烯烷基醚、聚乙烯乙二醇脂肪酸酯、聚氧乙烯山梨醇脂肪酸酯等周之物，可含有HPMCAS以及形成其他覆膜層之基劑。特別係第1腸溶性層與第2腸溶性層之腸溶性覆膜劑含有可塑劑時，可將檸檬酸三乙酯單獨或與其他可塑劑組合使用。本發明之腸溶性顆粒劑中，各覆膜劑中可塑劑之添加量相對於腸溶性基劑（HPMC AS)以5〜60質量％爲佳， 15〜40質量％特佳。較其爲少時，因無法充分將腸溶性基劑可塑化，而無法獲得所期望之耐水性，較其爲多時，由於覆膜顆粒表面的附著性而變爲易於在覆膜過程中形成團塊，且使覆膜顆粒於保存中產生黏著之問題。於本發明中，第1腸溶性層以及/或與第2腸溶性層之HPMC AS與可塑劑之組合，以具有上述平均粒徑微粉之HPMC AS與檸檬酸三乙酯之組合爲特佳。溶解pH不同的HPMC AS爲上述自A至C時，添加 -13- 200815051 於覆膜劑中之可塑劑之比例，相對於HPMCAS以分別爲 10〜30質量％、20〜40質量％以及3〇〜60質量％爲佳，分別爲1 5〜2 5質量％、2 5〜3 5質量％以及3 0〜4 0質量％特佳。第2腸溶性層與第1腸溶性層添加於覆膜劑中之可塑劑之比例，爲前述之範圍且各不相同爲佳，第2腸溶性層之覆膜劑，亦即含溶解pH相對爲低之HPMC AS之覆膜劑中所添加之可塑劑之比例，希望是更小的範圍。 HPMCAS爲上述A至C之混合物時，可因應A至C之混合比而調整可塑劑之添加量。、於前述之覆膜劑中，亦可含有結晶纖維素、乳糖、碳酸鈣、滑石等防止黏著劑，特別以滑石爲佳。由於可塑劑係可使腸溶性基劑之造膜溫度降低之效果而被使用，根據使用量而產生團塊，或是覆膜顆粒於保存中產生黏著等問題，爲防止這些問題而加入之物質。黏著防止劑之添加量係相對於各層之腸溶性基劑（ HPMCAS )，以5〜200質量％爲佳，5〜100質量％更佳， 10〜60質量％最佳。少於5質量％時，無法有效地防止因團塊等而引起的問題，較200質量％爲多時，變爲產生腸溶性被膜缺陷之主要原因，會出現無法獲得所期望之耐酸性及耐水性之情況。本發明之腸溶性顆粒劑，第1腸溶性層與該第2腸溶性層任意一方或雙方，藉由水分散系覆膜而成形時’於使用爲覆膜劑之腸溶性覆膜液中，爲改善其濕濡性’可進而加入十六烷硫酸鈉、蔗糖脂肪酸酯、山梨醇脂肪酸酯、磺 -14- 200815051 琥珀酸鈉二辛酯等界面活性劑，特別以十六烷硫酸鈉爲佳〇界面活性劑之添加量自分散性、耐水性之觀點而言，相對於各層之腸溶性基劑以0 · 5〜1 0質量％爲佳，1 . 〇〜 5.0質量％特佳。於第2腸溶性覆膜層之更上方，爲因放置而引起顆粒製劑之黏者防止、賦予甜味、隱藏苦味等目的，可因應需要設置頂覆膜層。頂覆膜層若其爲腸溶性基劑以外，則無特別限制，例如硬酯酸、棕櫚蠟、蜜蠟等蠟類、乳糖、碳酸鈣、滑石等防止黏著劑、甲基纖維素、乙基纖維素、羥基乙基纖維素、羥基丙基纖維素、羥基丙基甲基纖維素、聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮等覆膜基劑，可混合1種或2種以上而使用。另外，使用覆膜基劑時，可適宜地添加如聚乙烯醇等薄膜形成助劑。頂覆膜層之覆膜量以可獲得目標效果之量爲佳，並無特別限制。另外’亦可因應需要形成複數層之頂覆膜層。使用於頂覆膜層之材料，可使用同一物質，及組合含有因應取代基種之取代量，不同物性種類之基劑。其次’針對本發明之腸溶性顆粒劑之製造方法加以敘述。本發明之素顆粒，將藥效成分與其他成分，依據常用方法以流動層造粒、流動轉動造粒、攪拌造粒、押出造粒、轉動造粒、熔融造粒等進行造粒而得。含有不同溶解 -15- 200815051 pH的HPMCAS之第1腸溶性層與第2腸溶性層，以及形成其他各種覆膜層之覆膜液，因應需要可添加可塑劑及濕潤性改良劑，溶解於有機溶劑，或調製成水性乳膠或水的分散液。爲水分散系時，將可塑劑溶解於水中，再添加界面活性劑等添加劑，進而將使腸溶性基劑、滑石以及其他分散於水之添加劑分散後之分散液做爲一種覆膜劑時，及將自上述之覆膜液僅除去可塑劑之覆膜液與可塑劑溶液以2種液體方式均可使用。使用2種液體方式時，爲將各別之液體分別同時進行噴灑。使用流動層覆膜裝置等一般之覆膜裝置，於素顆粒上以依序調製之覆膜液進行覆膜。此時，各覆膜層以分別進行複膜而形成爲佳。亦即，相對於素顆粒，以含第1基劑之第1覆膜劑進行覆膜，而形成第1層之覆膜層，接著再使用含第2基劑之第2覆膜劑，於第1覆膜層上進行覆膜，而形成第2層之覆膜層，再於其後，以相同之方法依序重複覆膜層而因應需要形成水溶性或腸溶性之覆膜層。進而，爲形成第1腸溶性層與第2腸溶性層之覆膜液中，使用含較高溶解pH的HPMC AS之覆膜液而形成第1腸溶性層，再於其上，使用含較低溶解pH的HPMC AS之覆膜液而形成第2腸溶性層爲佳。以含第1基劑之第1覆膜劑進行覆膜後，再使用含第 2基劑之第2覆膜劑進行覆膜之前，以及/或以含第2基劑之第2覆膜劑進行覆膜完成後之時點，可因應需要加入 -16- 200815051 乾燥覆膜層之步驟。乾燥條件可自一般於顆粒覆膜所實施條件中選擇，其條件若爲不損及藥物之有效成分者，則無特別限制。【實施方式】實施例以下以實施例以及比較例具體說明本發明，但本發明並非限制於下述之實施例。實施例1 (1 )素顆粒之作成使用離心流動造粒裝置（CF Coater 3 60S )，以下述條件製造含40 %胰酶粉末（日局4倍品）之顆粒。所得顆粒以1 6孔篩〜3 0孔篩（篩洞大小爲1 〇〇〇〜5 0 0 # m )之粒度過篩區分後，做爲實驗用之素顆粒。 (造粒條件）核顆粒：加入1kg之NP- 1 0 1 ( 300〜500/zm) 供給粉末·· 6 6 · 7質量％之胰酶粉末，3 3 · 3質量％之玉米澱粉之混合粉末結合液：HPC-L (經丙基纖維素，日本曹達公司製）之4質量％之乙醇溶液噴霧氣壓：lOOkpa 浪筒回轉數：180 rpm 噴氣量：150 L/min -17- 200815051 粉末供給速度：65 g/min 結合液噴霧速度：30 g/ min 後乾燥··流動層60°C 2小時 (2 )覆膜液之調製將所需量之檸檬酸三乙酯（可M劑）加λ室溫之純化水並溶解，其後溶解規定量之十六醇硫酸鈉（濕潤改良劑 )。將該溶液加入Η P M C A S攪拌並使其分散’再加入規 B 定量之滑石並使其分散而做爲覆膜 '液。爲形成2層之覆膜，準備2種覆膜液。含於第1層（第1腸溶性層）之覆膜液中之HPMCAS，係使用上述c ( 信越化學工業公司製，信越AQOAT)，含於第2層（第 2腸溶性層）之覆膜液中之HPMCAS，係使用上述A (信越化學工業公司製，信越AQO AT)。表1係顯示各覆膜液之組成。 (3 )覆膜操作 • 將於上述（1)所製成之500g之含胰酶素顆粒，加入轉動流動覆膜裝置（POWREX公司製MP-01型），使用 . 於上述（2 )所調製之覆膜液，以下述條件施行腸溶性覆膜。第1層覆膜完成後，再實施第2層覆膜。各層之覆膜量如表1所示。 (覆膜條件）噴霧方式：側面噴霧排氣濾網：3 0 #濾網流動空氣量：1.7m3/min 18- 200815051 噴霧氣壓：1 50 kPa 噴氣量：30L/min 噴射器氣壓：200 kpa 入氣溫度：70°C 排氣溫度：36-40°C 覆膜液噴霧速度：18-19 g / min 平台回轉數：300 rpm φ ( 4 )覆膜顆粒劑之評價針對最終所得之腸溶性顆粒劑，使用溶出試驗器（日局攪拌法75rpm，試驗液900ml)，以下述之條件測定姨酶之蛋白溶出率。將所得結果示於表2。 (測定條件）試驗液與時間： pH 1.2 :日本藥局方崩解試驗之第〜劑（i 2〇分鐘後之溶出率）。 • PH6.8 :日本藥局方試藥•試液之磷酸緩衝液（2 )(30分鐘後之溶出率）。水：日本藥局方純化水（3 60分鐘後之溶出率）。檢體量：900mg 測定：UV265nm 實施例2〜4 除第1層之覆膜與第2層之覆膜其覆膜量之質量比如表1所示進行變更外，進行與實施例i相同之試驗。 -19- 200815051 比較例1 僅使用實施例1所示之第1層覆膜液，施行，除其量較多之外’進行與實施例1相同之試驗 1層覆膜比較例2 僅使用實施例1所示之第〗層覆膜液’施行之外，進行與實施例1相同之試驗。 1層覆膜比較例3 僅使用實施例1所示之第2層覆膜液，施行之外，進行與實施例1相同之試驗。 1層覆膜比較例4 於實施例1所示之覆膜液組成中，含於第1 中之HPMCAS，係使用HPMCAS中以最低pH進上述之 A，含於第 2層覆膜液中之 HPMCAS HPMCAS中以最高pH進行溶解之上述之C之外實施例1相同之試驗。層覆膜液行溶解之，係使用，進行與比較例5 於實施例1所示之覆膜液組成中’含於第1 中之HPMCAS，係使用HPMCAS中以最高PH進上述之C，使用Eudragit L 100之外’進行與實層覆膜液行溶解之施例1相 -20- 200815051 同之試驗。Eudragit L 100(Rohm_Phama公司製）係甲基丙烯酸與甲基丙烯酸甲酯之1: 1(莫耳比）分子量爲 1 3 5,000之共聚物，於PH6以上溶解者。比較例6 於實施例1所示之覆膜液組成中，第1層覆膜液係使用Eudragit S 100，第2層覆膜液係使用Eudragit L 100 之外’進fT與實施例1相同之試驗。Eudragit S 1〇〇(

Rohm · Phama公司製）係甲基丙烯酸與甲基丙烯酸甲酯之1: 2(莫耳比）重量平均分子量爲135,000之共聚物’ 於pH7以上溶解者。 200815051

Ϊ 覆膜量 1 in ^T) rn 95/5 1 1 1 rn rn 合計 19.0 19.0 19.0 Os 31,2 19.0 19.0 19.0 19.0 第2層 Si (wt%) 11.4 ON 卜 J 1 1 13.3 卜卜第1層 cd (wt%) VO 〇< -1 13.3 18.1 31.2 19.0 13.3 13.3 覆膜液組成（質量％ (Wt%)) ---—--- 1 ----- 1 第2層b 合計 100.00 100.00 100.00 100.00 1 1 i 100.00 100.00 100.00 * 90.69 90.69 -, 90.69 90.69 1 1 1 89.64 18.20 18.20 EtOH 1 1 1 t 1 1 ! I 72.70 72.70 SLS -1 1 0.21 1 0.21 0.21 0.21 1 1 1 0.21 I 1 TEC o 1.40 1.40 1.40 1 1 1 2.45 0.70 0.70 滑石〇J〇J 0.70 0.70 0.70 1 瞧 1 0.70 1,40 § Eudragit L100 1 I 1 1 1 1 1 1 7.00 7.00 HPMCAS < 7.00 7,00 7.00 7.00 1 1 幽 I 1 1 o 1 1 1 I 1 1 1 7.00 1 1 合計 100.00 100.00 100.00 100.00 100.00 100.00 ! 100.00 100.00 100.00 100.00 89.64 89.64 i 89.64 89.64 89.64 89.64 [ 90.69 90.69 89.64 18.20 EtOH 1 t 1 1 1 1 1 1 1 72.70 cd SLS 0.21 0.21 0.21 0.21 0.21 0.21 0.21 0.21 0.21 瞧第1層 TEC 2.45 2.45 2.45 2.45 i 2.45 2,45 1.40 1.40 ! 2.45 0.70 滑石 0.70 0.701 0.70 0.70 0.70 0.70 0.70 0.70 0.70 1.40 Eudragit S 100 » 1 1 1 1 1 1 1 1 7.00 HPMCAS < 1 I 1 1 I 1 7.00 7.00 1 t u 7.00 1 7.00 7.00 I 7.00 1 7.00 7.00 1 1 7.00 1 (N m 寸 τ 1 4 CN m 寸鹣 5 。嵊ϋ*Ν融Ν3筚 Hos ,rsrlsfiiaK+筚 SIS ,餵|<]11]馨«1:筚031 * -22 - 200815051 表2 溶出率（％) PHI.2 1 2〇分 pH6.8 30分水 120分水 240分實施例1 3.2 110.0 7.9 5 0.7 實施例2 1.3 101.8 4.6 34.4 實施例3 1.1 100.9 0.6 12.8 實施例4 3.5 108.2 4.6 35.8 比較例1 0.9 96.5 1.5 8.0 比較例2 2.3 94.5 21.7 60.5 比較例3 1.3 101.2 62.0 84.0 比較例4 2.2 96.6 8.3 62.7 比較例5 38.3 110.6 55.7 81.5 比較例6 2〇.〇 7.2 17.8 63.1 如表2所示，實施例1〜4之本申請案之腸溶性顆粒劑，與比較例2〜6相比以相同之覆膜量卻可改善耐水性。特別於實施例3之製劑中，與覆膜量約爲1 · 5倍之比較例1相比，顯示相同之耐水性。於本發明所示之腸溶性顆粒劑之製作方法中，以低覆膜量而可抑制對水溶出之機轉使用實施例說明如下。相對於素顆粒，最先進行覆膜之C含有上述C之覆膜液，相對於C係含有35質量％之檸檬酸三乙酯。其次進行覆膜之含A之第2覆膜液，相對於A係含有20質量 %之檸檬酸三乙酯。推測於檸檬酸三乙酯較多之含C之覆膜層，與檸檬酸三乙酯較少之含A之覆膜層的界面上，產生一部分檸檬酸三乙酯之移動，使接近界面之HPMC AS 之含A之覆膜層變爲加緻密。然而，因該影響並未到達 -23- 200815051 第2腸溶性層而不會產生黏著等問題。可知藉由該緻密的界面層，可以較少之覆膜量而充分確保耐水性。另外，該效果如比較例4所示，第2腸溶性層之腸溶性覆膜層中之腸溶性基劑的溶解pH，若不較相鄰覆膜層中之腸溶性基劑之溶解pH爲低，即無法獲得。

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Claims

200815051 十、申請專利範圍 1 · 一種腸溶性顆粒劑，其係包含素顆粒或含素顆粒與將該素顆粒被覆一層以上膜層之顆粒，及該素顆粒或將該顆粒被覆之第1腸溶性層與其上的第2腸溶性層之腸溶性顆粒劑，該第1腸溶性層與該第2腸溶性層係含有不同溶解pH之乙酸羥丙基甲基纖維素琥珀酸酯（HPMCAS )，且該第2腸溶性層之HPMCAS的溶解pH較該第1腸溶性層之HPMCAS的溶解pH爲低。 2.如申請專利範圍第1項之腸溶性顆粒劑，其中該第 1腸溶性層與該第2腸溶性層之任意一方或雙方更含有可塑劑。 3 ·如申請專利範圍第2項之腸溶性顆粒劑，其中該可塑劑係檸檬酸三乙酯。 4.如申請專利範圍第1〜3項中任一項之腸溶性顆粒劑，其中該HPMCAS係選自下述A〜C : A:具20.0〜24.0質量％之甲氧基，5.0〜9.0質量％之羥基丙氧基，5.0〜9.0質量％之乙醯基，以及14.0〜 18.0質量％之琥珀醯基之HPMCAS， B:具21·0〜25.0質量％之甲氧基，5.0〜9.0質量％之羥基丙氧基，7·0〜11·0質量％之乙醯基，以及10.0〜 14.0質量％之琥珀醯基之HPMCAS， C:具22.0〜26.0質量％之甲氧基，6.0〜10.0質量％之羥基丙氧基，1〇·〇〜14.0質量％之乙醯基，以及4.0〜 8.0質量％之琥珀醯基之HPMCAS。 -25 - 200815051 5 ·如申請專利範圍第1〜4項中任一項之腸溶性顆粒劑’其中該第1腸溶性層與該第2腸溶性層，係使用該 HPMCAS之水分散系覆膜液而形成者。 6. —種腸溶性顆粒劑之製造方法，其係包含將素顆粒或含素顆粒與將該素顆粒被覆一層以上膜層之顆粒，以含乙酸羥丙基甲基纖維素琥珀酸酯（HPMCAS)的腸溶性覆膜劑進行被覆，而形成第1腸溶性層之步驟，及 • 於前述之第1腸溶性層上，使用含有較前述HPMCAS 更低溶解pH之HPMCAS之腸溶性覆膜劑，而形成第2腸溶性層之步驟而構成。 7 ·如申請專利範圍第6項之腸溶性顆粒劑之製造方法，其中爲形成該第1腸溶性層與該第2腸溶性層之腸溶性覆膜劑任意一方或雙方含有可塑劑。 8 .如申請專利範圍第7項之腸溶性顆粒劑之製造方法，其中該可塑劑係檸檬酸三乙酯。 φ 9.如申請專利範圍第6〜8項中任一項之腸溶性顆粒劑之製造方法，其中爲形成該第1腸溶性層與該第2腸溶性層之腸溶性覆膜劑中所含之HPMCAS係選自下述A〜C A:具2 0·0〜24·0質量％之甲興基’ 5.0〜9.0盧裏％之羥基丙氧基，5·0〜9·0質量％之乙醯基，以及14·〇〜 18.0質量％之琥珀醯基， Β:具21·〇〜25.0質量％之甲氧基’ 5.〇〜9·0質量％之經基丙氧基，7 · 0〜1 1 · 〇質量％之乙醯基，以及1 0 · 0〜 -26- 200815051 14.0質量％之琥珀醯基， C:具22.0〜26.0質量％之甲氧基，6.0〜10.0質量％之羥基丙氧基，1 〇 . 〇〜14.0質量％之乙醯基，以及4.0〜 8.0質量％之琥珀醯基。 10.如申請專利範圍第6〜9項中任一項之腸溶性顆粒劑之製造方法，其中爲形成該第1腸溶性層與該第2腸溶性層之腸溶性覆膜劑係水分散系覆膜液。

-27- 200815051 無 ·· 明說單無簡 web為符圖件表元代之定圖 :指表圖案代表本本代定一二指c C七八、本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的化學式：無