TW200815005A - Methods and ophthalmic devices used in the treatment of ocular allergies - Google Patents

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200815005 九、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 本發明係關於過敏性結膜炎的裝置及治療。 • 相關的專利申請案 此專利申請案主張擁有2006年9月29日提出之美國 正式專利申請案序號60/848,332的專利申請優先權。 ⑩【先前技術】 過敏性結膜炎係一種影響數百萬人的眼疾。此疾病的 症狀包括發癢、流淚和眼睛腫脹。此疾病有時與春和夏季 1 〇花粉病具有季節性的關聯性，但是許多人則整年發生此疾 病的症狀。過敏性結膜炎的症狀係導因於和介導自組織胺 與其文體的結合。抗組織胺為習知可抑制從相關肥大細胞 (mast cells)釋出組織胺及避免組織胺結合至其相關受體的 一類藥物。這些藥物已被用於治療過敏性結膜炎的症狀， 以及其中的一種藥物為富馬酸酮替芬（ket〇tifen fumarate)。美國目前市面上可買到富馬酸酮替芬的局部用 ;谷液美國核准虽馬酸酮替芬内之酮替芬濃度為 〇.〇25%(〇.25毫克/毫升”在該濃度下其建議的投藥方法為 每曰兩次。已知若增加富馬酸酮替芬的濃度時可降低苴建 議劑量，但亦已知較高的富馬酸酮替芬濃度在初始投藥至 眼睛時會造成刺痛和灼熱感。 再者已知過敏性結膜炎的症狀對隱形眼鏡配載者有較 大的影響。許多隱形眼鏡配載者在春和夏天的花粉熱季節 5 200815005 及其他過敏高峰季節停止配载隱形眼鏡。隱形眼鏡配載者 可使用局部酮替芬液以降低過敏性結膜炎的症狀。然而， 若能不用攜帶放置溶液的瓶子則可帶來極大的便利。此 外，由於已知較高濃度的富馬酸酮替芬會造成刺痛和灼熱 5 ·感，因此若投與至病人的富馬酸酮替芬劑量能維持6小時 Λ以上而在不造成刺痛之下緩和過敏性結膜炎的症狀則具有 其益處。本發明即提供該效益。 _【發明内容】 本發明包括一種含有最低有效劑量之抗過敏劑的眼用 10 裝置。此處「抗過敏劑」指可緩和過敏性結膜之症狀的化 學物質。在不受限於特定的作用機制之下，抗過敏劑包括 但不侷限於可抑制組織胺之釋出、阻斷組織胺與其受體之 結合、抑制肥大細胞之產生的化學物質。其他抗過敏劑包 括但不侷限於消腫劑、非類固醇消炎劑及類固醇化合物。 15 明確而言，抗過敏劑的實例包括但不侷限於醋美辛 _(acetmetacin)、阿伐斯、;丁（acrivastine)、搭固酮、安他嗤琳 (antazoline)、阿司 口米唾（astemizole)、阿扎他定（azatadine)、 氮箪斯丁（azelastine)、倍氯米松（beclometasone)、倍他米松 (betamethasone)、溴芬酸（bromfenac)、布克利（buclizine)、 20 卡洛芬（carprofen)、西替利嗪（cetirizine)、氣吡啶 (chloropyridine)、氟笨那敏（chi〇r〇pheniramine)、氯馬斯汀 (clemastine)、色甘酸（crom〇iyn)、環嗓（(^(：112；1116)、賽庚定 (cyproheptadine)、地塞米松（dexamethas〇ne)、美海洛林 (diazoline) 雙氟芬酸（diclofenac)、苯海拉明 6 200815005 (diphenhydramine)、依巴斯汀（ebastine)、依美斯汀 (emedastine)、依匹斯 ^r(epinastine)、伊托多雷（etodolac)、 芬布芬（fenbufen)、菲諾普茶（fenoprofen)、非索那定 (fexofenadine)、氟氫可體松（fludrocortisone)、氟比洛芬 5 (flurbiprofen)、說米龍（flurometholone)、經嗓 (hydroxyzine)、依普芬（ibuprofen)、吲哚美辛 (indometacin)、酮洛芬（ketoprofen)、酮洛酸胺 丁三醇 肇（ketorolac tromethamine)、酮替芬（ketotifen)、左卡巴斯汀 (levocabastine)、左西替利嗓（levoceterizine)、洛度沙胺 ίο (lodoxamide)、氣雷他定（loratadine)、氯替潑諾 (loteprednol)、洛索洛芬（loxoprofen)、甲羥松（medrysone)、 甲略卡因（mepivacaine)、美啥他唤(mequitazine)、甲0比洛唤 (methdilazine)、美沙 σ比林（methapyrilene)、萘 丁美酮 (nabumetone)、萘甲嗅琳（11&01^2〇11116)、萘普生（腿01*〇\611)、 1 5 奈多羅米（nedocromil)、去甲阿斯味峻（norastemizole)、去 甲巴斯ί丁（norebastine)、奥洛他定（olopatadine)、苯達明 ⑩（phenidamine)、苯腎上腺素、奥沙米特（oxatamide)、經甲 嗤琳（oxymetazoline)、σ比癌司特（pemirolast)、芬尼拉明 (pheniramine)、派香豆司特（picumast)、去氫可體松、異丙 2〇 嗓（promethazine)、利美索龍（rimexalone)、瑞吼司特 (repirinast)、舒林酸（3111111(13(〇、舒洛芬（5叩1>〇£611)、四氫嗤 琳（tetrahydrozoline)、特非那定（terfenadine)、嗟洛芬酸 (tiaprofenic)、tometim、曲尼司特（tranilast)、曲安奈德 (triamcinolone)、阿利馬嗪（trimeprazine)、曲普利定 7 200815005 及醫藥上可接受鹽和其混合物。較佳的抗過敏 Μ匕括阿伐斯汀、安他唑啉、阿司咪唑、阿扎他定、氮箪 5 0 5 二:f馬斯、;丁、赛庚定、依巴斯江、依美斯;丁、非索那 k *、酮替芬、左卡巴斯汀、左西替利嗪、美喹他 甲：咯嗪、美沙吡林、去甲阿斯咪唑、去甲巴斯汀、哌香 特、異丙嗪、特非那定、阿利馬嗪、曲普立定及醫藥 鹽和其混合物。此類f知為抗組織胺的物質最適 口作為抗過敏劑。最佳的抗組織胺包括氮箪斯$了、依 :Γίί、富馬酸鲷替芬、富馬酸去甲_替芬、奥洛他 疋及，、此5物。更佳的抗組織胺包括酮替芬，1

接受鹽和其混合物。 I# J 八「最低有效劑量」-詞指病人使用前在❹裝置 二：抗過敏劑重量，其中該最低有效劑量可緩和過敏性姓 =的症狀。^最低有效劑量視特定抗過敏劑的效力^ 冋。例如，若該抗過敏劑為富馬酸酮替芬 劑量為在大於約9微克和小於約9。微克之心：：：： 二〇微克和大於約9微克之間’最佳為約2〇微克。二馬 =替芬外之其他抗過敏劑的最低有效劑量為在大於^9 =和小於約90微克之間的富馬酸酮替 為在約40微克和約9微克之間。 田里又狂 抗過敏劑的最低有效劑量較佳為在眼 人眼中之後約5分鐘至約24小時 衣置被插入病 為在約5分鐘和約小時之間^和該症狀，更佳 !2小時之間。 f之間’取佳為在約5分鐘和約 200815005 此處「眼用裝置」指可置於眼球内或上的一物件。這 些裝置具有光學矯正或美容的效果。眼用裝置包括但不侷 限於軟式隱形眼鏡、人工水晶體、折疊式眼鏡、眼用膜劑 (ocular inserts)、淚小管塞（punctual plugs)和光學膜片。本 5 發明較佳的眼用裝置為聚矽氧彈性體或水凝膠製成的的軟 式隱形眼鏡，其包括但不侷限於矽水凝膠和氟水凝膠以及 不包括含磷酸鹽基之丙烯酸曱酯（即，ch2-c(ch3)-c(o)-

10 15

(CH2)n-0-P(0)(0H)2，其 η 為 1 〜4 ; CH2C-C(CH3)-C(0)-(CH2)2-0-P(0)(0H)-0-(CH2)2-0-C(0)-C(CH3)-CH2)或例如 述於美國專利申請公開案2006/0100408中之預聚物的眼用 裝置。軟式隱形眼鏡配製物揭示於美國專利案5,710,302、 WO 9421698、EP 406161、JP 2000016905、美國專利案 5,998,498、美國專利案6,087,415、美國專利案5,760，100、 美國專利案5,776,999、美國專利案5,789,461、美國專利 案5,849,811和美國專利案5,965,631。在此將上述的參考 文獻併入於此以供完整參照。本發明最佳的眼用裝置為製 備自下列習知美國核准名稱的配製物：acofilcon A、 alofilcon A、alphafilcon A、amifilcon A、astifilcon A、 atalafilcon A、balafilcon A、bisfilcon A 、bufilcon A、 2〇 comfilcon、crofilcon A、cyclofilcon A、darfilcon A、 deltafilcon A、deltafilcon B、dimefilcom A、drooxifilcon A、 epsifilcon A、esterifilcon A、etafilcon A、focofilcon A、 galyfilcon A、genfilcon A、govafilcon A、hefilcon A、hefilcon B、hefilcon D、hilafilcon A、hilafilcon B、hioxifilcon B、 9 200815005 hioxifilcon C、hixoifilcon A、hydrofilcon A、lenefilcon A、 licryfilcon A、licryfilcon B、lidofilcon A、lidofilcon B、 lotrafilcon A、lotrafilcon B、mafilcon A、mesifilcon A、 methafilcon B、mipafilcon A、nelfilcon A、netrafilcon A、 5 ocufilcon A、ocufilcon B、ocufilcon C、ocufilcon D、 ocufilcon E、ofilcon A、omafilcon A、oxyfilcon A、 pentafilcon A、perfilcon A、pevafilcon A、phemfilcon A、 • polymacon、senofilcon A、silafilcon A、siloxyfilcon A、 tefilcon A、tetrafilcon A、trifilcon A、vasurfilcon、vifilcon l o 和xy lofilcon A。本發明較佳的眼用裝置為genfilccm A、 lenefilcon A、comfilcon、lotrafilcon A、lotrafilcon B 和 balafilcon A。更佳的鏡片包括 eomfilcon、etafilcon A、 galyfilcon A、senofilcon A、nelfilcon A、hilafilcon、 tetrafilcon A、vasurfilcon、vifilcon 和 polymacon。最佳的 1 5 鏡片為 etafilcon A。 _ 本發明進一步包括一種緩和過敏性結膜炎之症狀的方 法，其包括將含最低有效劑量之抗過敏劑的眼用裝置投與 至病人。眼用裝置、最低有效劑量和抗過敏劑之名詞均具 有其如上所述的定義及較佳的範圍。此處『投藥』一詞指 2〇將本發明的眼用裝置放置於病人的眼睛表面或其内。若該 裝置係與病人眼睛的前表面相接觸如軟式隱形眼鏡時，該 眼用裝置在置入病人眼内之後較佳為與表面保持接觸約5 分鐘至約24小時的時間，更佳為約5分鐘至約16小時， 更佳為約5分鐘至約12小時，最佳為約5分鐘至大於約 200815005 y 2小時。眼用裝置若置於眼内或眼睛附屬器官上例如淚小 管塞或眼用膜劑，則該裝置較佳為與眼睛保持接觸至少24 小時。 本發明又進一步包括一種製造含最低有效劑量抗過敏 5劑之眼用裝置的方法，包括以含該抗過敏劑之溶液處理眼 用裝置，其中該溶液内之抗過敏劑的含量超過其最低有效 劑量。在約500微升至約5000微升的體積溶液内，較佳為 _超過該最低有效劑量約1.0%至約;在約5〇〇微升至 約3000微升的體積溶液内，較佳為超過約5〇%至約5〇〇%; 1〇在約1000微升的體積溶液内，最佳為超過約50〇/〇。 此處所謂處理意指使含抗過敏劑之溶液與眼用裝置接 觸的物理方法。較佳的處理指該眼用裝置在販售予或送達 至病人之前先與抗過敏劑接觸的物理方法。該眼用裝置在 聚合之後的任何時間可被抗過敏劑所處理。聚合反應指使 15眼用裝置的成分含有但不侷限於藉由熱、化學和光誘發固 _化技術製造成型聚合物之單聚體、預聚體、稀釋劑、催化 劑、引發劑、著色劑、紫外線阻斷劑、抗菌劑、聚合抑制 劑等的製程。聚合反應較佳的方法為美國專利案6,822,〇16 中所揭示的光誘發固化技術’將其併入於此以供參照。聚 20 σ眼用裝置較佳為在大於約$ 〇 C下進行抗過敏劑的處 理。例如在某些隱形眼鏡的製程中，將未聚合或部分聚合 配製物置於兩片鎊模間進行旋铸或靜態矯造及聚合反應。 請參閱美國專利案 4,495,313、4,680,336、4,889,664、 3,408,429、3,660,545、4，113,224 和 4，197,266，將其併入 11 200815005 於此以供參照。在使用水凝膠時，該眼用裝置配製物為進 行許多不同製程的硬盤狀’其包括以液體（例如，水、無機 鹽或有機洛液）處理聚合眼用裝置而使其膨脹，或者在將聚 S眼用裝置進行隶後包裝之前先平衡該聚合眼用裝置。仍 5未經膨脹或平衡的聚合眼用裝置被稱為未水合聚合眼用裝 置。以抗過敏劑「處理」本發明之鏡片係在室溫 抗過敏劑加入「膨脹」或「平衡」步驟的任何溶液内。此 籲外，在膨脹或平衡步驟中可將該聚合未水合化眼用裝置盥 抗過敏劑加熱至室溫以上。較佳為在如下述的無菌狀態下 10將其至約5(rc加熱約15分鐘，更佳為約50。(：至約85。(：下 加熱約5分鐘。 15 20 泡八又包衣和無菌操作技術已揭示於美國專利案 D435,966 ^ 4,691,820 > 5,467,868 ^ 5,704,468 ^ 5,823,327^ M50,398 ^ 5,696,686 ^ 6,018,931 ^ 5,577,367 ^ 5,488,815 > 將八併入於此以供參照。以抗過敏劑處理眼用裝置之另一 該部分製造過程為在包㈣封之前將抗過敏劑加 用步罟的後進行包裝的滅菌。此為以抗過敏劑處理眼 用衷置的車父佳方法。 可利用不同的溫度和時間進行滅 。 ^ 小時或在約二 或在約㈣^下卢 為在約U5°CT處理約2.5小時 12代下處理約d5’。分鐘。最佳的滅菌條件為在約 用於本發明之方法中的「溶液」可為水性溶液。典型 12 200815005 的溶液包括但不侷限於生理鹽水、其他緩衝液和去離子 水。#乂佳的水性溶液為含鹽類的去離子水或生理鹽水，其 包括但不侷限於氯化鈉、硼酸鈉、磷酸鈉、磷酸氫鈉、磷 酸二氫化鈉，或其相同類似的鉀鹽。這些成分通常含有酸 5和其共軛鹼所混合形成的緩衝液，因此加入酸和鹼僅造成 些微酸鹼度的變化。緩衝液可另外加入2<Ν_嗎啉）乙碏酸 (MES)、氫氧化鈉、2,2-雙（羥甲基）_2,2，，2'氰基三乙醇、 _ η-二（羥曱基）曱基_2_胺基乙石黃酸、獰檬酸、檸檬酸鈉、碳 酸鈉、碳酸氫鈉、醋酸、醋酸鈉、四醋酸乙二胺等及其組 1〇合。該溶液較佳為經硼酸鹽或磷酸鹽緩衝的生理鹽水或去 離子水。溶液較佳為含有約500 ppm至約18,5〇〇ppm的硼 酸鈉’隶佳為含有約1，〇〇〇 ppm的蝴酸納。 抗過敏劑若可能受到氧化分解時，則可加入穩定含有 該抗過敏劑之溶液的物質。此類r氧化穩定劑」包括但不 15侷限於螯合劑如EDTA、Dequest、除鐵靈（Desferal)、二氧 _化矽；甲殼素衍生物如幾丁聚糖；纖維素及其衍生物，以 及队队^3,3，，3，，-六（2_吡啶基）_1，3,5-三（胺甲基）苯和某 些巨環配位體如冠狀醚、含繩結化合物（kn〇ts)的配位體和 索烴類（catenands)。請看 David A· Leigh 等人，如c/?㈣ 20 國際版 2001，40,第 8 號，第 1538〜1542 頁和 Jean- Claude

Chambron 等人，dp;?/· 199Ό，第 62 卷，第 6 號，第1027〜1034頁。氧化穩定劑可包括抑制氧化的其他 化合物例如選自由2,2，，2，，，6,6，，6，，-六（U_二甲基^乙 基）-4,4’，4’’-[(2,4,6-三曱基-1，3,5-苯三基）三亞甲基]三苯酚 13 200815005 (lrg_x _、U，5-三[3,5•二(u_ 二甲基乙基)_ 基ΗΗ，3Η，5Η-1，3,5-三η井·2,4,6三酮、戊赤蘚醇基工四 [3-[3,5-二（1，1-二甲基乙基）_4_經丙基]丙酸鹽卜十八烧基 -3·[3,5-二（1，1-二甲基乙基）經苯基]丙酸鹽、三〇二 5 (1，1-二曱基乙基）苯基]亞磷酸鹽、2,2，_二（十八烷基 基）-5,5’-螺旋雙（1，3,2-二氧磷雜環己烷）、二硫雙十八烷基 酯、雙十二烷基-3,3’-硫雙丙酸鹽、雙十八烷基3、护雔 •丙酸鹽、丁基羥基甲苯、乙烯雙[3,3·二[3_(u•二;曱基^ 基）-‘羥苯基]丁酸鹽]及其混合物之群組所構成者。較^的 1〇氧化穩定劑為二乙三胺五乙酸（DTPA)或DTPA的鴎類如

CaNa3DTPA、ZnNa3DTPA 和 Ca2DTpA。請看 2〇〇6 年 3 月 17、曰提出之標題為「穩定氧化不穩定醫藥組成物的方法」 的美國專利申請案6G/783,557以及其關的非臨時中請案， 在此將其併入於此以供參照。因此，本發明包括防止含抗 Η過敏劑之眼用裝置氧化的方法，其中該方法包括以含氧化 籲穩定劑的溶液處理該眼用裝置。溶液内氧化穩定劑的濃产 較佳為從約2.5微莫耳/升至約5〇〇〇微莫耳/升，更佳為= 約20微莫耳/升至約1〇〇〇微莫耳/升，更佳為從約_微 莫耳/升至約1000微莫耳/升，最佳為從約1〇〇 20約500微莫耳/升。 、斗开至 本發明仍又進一步包括含局部量之抗過敏劑的眼用裝 置三此處抗過敏劑和眼用裝置具有如上所述的定義及較佳 的範圍。 此處「局部量」一詞指位於眼用裝置不連續區域之抗 14 200815005 過敏劑的量。例如，該局部量可被置於裝置的前或背表面 (應用隱形眼鏡所使用的名詞），或於任何其他區域或表 面。此局部量在置於使用者眼部時較佳為能保持與眼結膜 的接觸。抗過敏劑的局部量較佳為在約i微克至 克之間，較佳為在約i微克至約90微克之間，更佳為在3 1微克至約50微克之間，最佳為在約2微克至約2〇微克 之間。該抗過敏劑可藉由將抗過敏劑併入裝置的塗層或色 素内而被置於裝置的不連續區域。請看，美國專利案號 10 15

2 0 7，172,286 和 6,767,097、WO 02/057837、WO 〇3/〇57837 Γ 美國專利申請案號 US 2002/0133889 和 US 2003/0000028， 可應用於眼用裝置的塗層和色素以及施予其至該裝置的方 法0 、仍又進一步的本發明包括一種緩和過敏性結膜炎之症 狀的方法，包括將含局部量之抗過敏劑的眼用裝置施予至 一病人。此處抗過敏劑、局部量和眼用裝置如上所述的定 義及較佳的範圍。 又再者，本發明包括一種可長時間緩和病人過敏性結 f炎之症狀的方法，其中該方法包括將含該抗過敏劑的投 藥系統投與至該病人的眼部，其中該投藥系統可將治療有 效劑$的抗過敏劑釋出至病人。抗過敏劑一詞具有如上所 述的定義。該「長時間」指視投藥系統從約5分鐘至約大 於24小時。投藥系統一詞指在一段時間内可將抗過敏劑釋 出至病人眼部之含抗過敏劑的實體物件。較佳的投藥系統 為可置於眼睛前表面、眼内或眼睛附屬器官上的眼用裝 15 10 15 2〇 200815005 ί用=廳ί:投藥系統包括軟式隱形眼鏡、淚小管夷或 眼用膜劑，最佳者為本發明的 」吕，或 統為軟式隱形眼鏡時，苴釋出士〜/、、見右。Ζ投藥系 更佳為料時至約24== 1Μ、時之間。若該投藥系统工：間:束佳為約13小時至約 釋出時間較佳為大於24小時。;投：基劑孓:其 統置於病人的眼睛上或眼内。「 ”」;二:：投樂系 若該眼用裝置===供_人的眼睛。 巧鐘之後可釋㈣ig%至約_的抗過敏 二筚二=、r之後可釋出約1 〇%至约7〇%。若該 未接觸眼睛的外表面並且被置於眼睛的其他部位 出^11^妹佳為在等於或大於24小時的—段時間釋 。戶 =抗過敏劑。「投藥有效劑量」一詞指可長時間釋 敏性結膜炎之症狀的抗過敏劑量。此量視該 以破劑的效力而定。例如若該眼用裝置含有_替芬時， ςίϊ的投藥有效劑量為約低於1微克至約2G微克。該較 ^又樂有效劑量為約低於w克至約2G微克。投藥有效劑 里之酮替芬被釋出至病人眼睛的時間為從約！分鐘至約 ⑻分鐘。眼用裝置内所含的酮替芬較佳為在約6〇分鐘内 約10%至約75%被輸送至病人的眼睛。 納入下列的實例以進行本發明的說明。本發明並非僅 ^限於這些實例。其僅為執行本發明的建議方法。熟知隱 艮鏡以及其他專業者可發現實施本發明的其他方法。然 16 200815005 而，舉凡該方法均被視為屬於本發明的範圍内。 【實施方式】 實例1 製造含10微克和25微克富馬酸酮替容的眼用裝^ 5 製造1000克之10微克/毫升的富馬酸酮替芬（K-10): 1· 9.10克的硼酸 2· 1·〇〇克的十水硼酸鈉 • 3· 8·30克的氣化鈉 4· 0·10 克的 Ca2DTPA 10 5· 981.49克的去離子水 6· 0·01克的富馬酸酮替芬 在溶液的全部製造過程中將此系統維持在室溫之下。 可以任何順序加入全部i〜6的成分以及利用磁性或機械攪 棒進行攪拌直至溶液呈均質為止。最後加入富馬酸朗替芬 然後將混合物再攪拌3〇分鐘或直至溶液呈均質為止。 製備25微克/毫升富馬酸酮替芬溶液的步驟與上述相 同’但其加入量為富馬酸酮替芬（以1〇25克代替〇‘〇1〇克） 和水（以981.475克代替981·49克）。 、從包裝内取出1-日Acuvue®型隱形眼鏡（etafilcon Α) 2〇 ，後再裝入含3·〇毫升之上述1〇微克/毫升或25微克/毫升 虽馬酸酮替芬溶液的玻璃瓶内而分別製造出Κ·鏡片1〇和 Κ-鏡片25。以塗抹PTFE之橡皮塞密封該玻璃瓶然後在124 °C下加熱18分鐘。 17 200815005 實例2 實例1之眼用裝琶的臨床評估 此為一項單中心、雙遮蔽、隨機、安慰劑控制的臨床 試驗以測定實例1之鏡片對結膜致敏原刺激（CAC模式）的 5 效力。請看，Netland等人，〇·〇5%依美斯汀眼藥水與0.05% 左卡巴斯汀點眼懸浮液在結膜致敏原刺激模式下對治療過 敏性結膜炎的效果，dJowrwa/ 〇/ 少第 馨130卷第6號第717〜723頁，第718頁中述及CAC刺激的 陽性試驗。初診（第-28±3天）時病人進行過敏原滴定及隱形 10 眼鏡的配戴適應。在過敏原滴定期，以動物（貓）過敏原、 禾草、樹木或花粉進行雙侧性的刺激。以最低劑量開始， 將一滴（25微升）溶解過敏原滴入兩侧的結臈窩内。若病人 在10分鐘内未產生反應，則每隔10分鐘增加滴入眼内的 劑量直至產生陽性反應為止。陽性CAC為在投與過敏原的 15 10分鐘内於雙眼3血管床（結膜、睫毛和鞏膜上）中其二產 馨生至少2.0+級的潮紅，以及在雙眼產生2.0+的發癢。在完 成全部CAC測定之後投與病人經認證的〇Tc抗過敏點眼 液以緩和任何眼部的發癢或潮紅。然後使病人適應配戴安 慰鏡片。約在置入鏡片3 0分鐘之後評估其適應性。接著供 20 應一週的安慰鏡片並且按使用說明書每日配戴。 第二次複診（試驗第_14土3天），病人進行配戴隱形眼鏡 的過敏原滴定。病人在各眼配戴一組新的安慰鏡片。病人 然後進行CAC刺激及各眼内滴入一滴比先前初診1測定少 一劑量的過敏原稀釋液。若10分鐘之後病人對過敏原無反 18 200815005 應（3血管床中其2產生2級潮紅和2級發癢），則使用較高 劑量再刺激。然後供應另一週之每日配戴用的隱形眼鏡。 第三次複診（試驗第-7±3天），完成過敏原的確認。此 次複診亦被視為是一次未治療的比較性複診。將一組安慰 5 鏡片置入病人的各眼内。然後於病人於各眼内滴入一滴先 前第二次複診测定的過敏原劑量進行CAC刺激使其誘發 過敏性反應。在CAC刺激之前及滴入過敏原後第3、5和 φ 7分鐘測定病人眼睛發癢的程度。研究者在CAC刺激之前 及滴入過敏原後第7、15和20分鐘測定結膜、鞏膜上和睫 1〇 毛的充血、水腫和黏膜分泌。在CAC刺激之前及刺激後第 7、15和20分鐘測定流淚和眼瞼水腫程度。然後供應病人 另一週每日配戴的隱形眼鏡。 第四次複診時測定CAC刺激前12小時滴入K-鏡片溶 液的有效程度。病人隨機被指定使用五種治療組中之一： 15 K·鏡片10/安慰鏡片、K-鏡片25/安慰鏡片、K-鏡片10/K· _鏡片10、K-鏡片25/ K-鏡片25及安慰鏡片/安慰鏡片。用 於對侧眼的病人（K-鏡片和安慰鏡片）而言，K-鏡片為抗平 衡於OD和OS眼睛之間。在置入選定溶液的指定隱形眼 鏡之後，該病人在30分鐘之後進行視覺靈敏度檢查、裂隙 20 燈生物顯微鏡和鏡片適配度檢查。病人在離開前被告知需 於11小時後返回診所。在置入鏡片後第12小時病人進行 CAC的刺激。在CAC刺激之前及滴入過敏原後第3、5和 7分鐘測定病人眼睛發癢的程度。研究者在CAC刺激之前 及滴入過敏原後第7、15和20分鐘測定結膜、鞏膜上和睫 19 200815005 毛的充血、水腫和黏膜分泌。在CAC刺激之前及刺激後第 7、15和20分鐘測定流淚和眼瞼水踵程度。然後供應病人 另一週每日配戴的隱形眼鏡。 第五次複診時測定CAC刺激前8小時滴入K-鏡片溶 5 液的有效程度。病人配戴利用與第四次複診時相同溶液的 隱形眼鏡。在置入選定溶液的指定隱形眼鏡之後，該病人 在30分鐘之後進行視覺靈敏度檢查、裂隙燈生物顯微鏡和 ⑩鏡片適配度檢查。病人在離開前被告知需於7小時後返回 診所。在置入鏡片後第8小時病人進行€人(：的刺激。在第 10五次複診時以第四次複診的方法測定相同的過敏徵候和症 狀。 80位登記病人中有79位完成全部的測定。各登記病 人隨機被分配至五組治療組中之一： ❹一眼為K_鏡片1〇及另一眼為安慰鏡片（n=30);或 •一眼為K-鏡片25及另一眼為安慰鏡片（N=30);或 參兩眼均為K-鏡片10(N=10);或 φ兩眼均為K-鏡片25(N=10); ♦兩眼均為安慰鏡片（N=l〇)。 主要療效踯定^ 在刺激後第三（3)、五（5)和七（7)分鐘測定發癢的程 度。研九者在刺激後第七（7)、十五（15)和二十（20)分鐘測 定結膜的潮紅程度。其結果示於表i。 次要療效湔t 20 200815005 研究者在刺激後第七（7)、十五（15)和二十（2〇)分鐘測 定睫毛和鞏膜上的充血、水朦和黏膜分泌以及測定眼瞼的 水膣和流淚程度。其結果示於表 表 作用時間 (小時） 12 8 CAC刺激後 測定(分鐘） 3 5 7 3 5 7 分數之差# ic K-鏡片鏡片 4)·8

K-鏡片25減安慰鏡片 •1·1 _1·3 4·2 •1·1

•U 1.1 *平均發癢分數若1.0單位或以上(κ-鏡片減安慰鏡片）則視為具有臨床;顯著性 差異。負值表示與配戴安慰鏡片比較其發癢的嚴重程度低於配戴Κ-鏡片。 作用時間 (小時） CAC刺激後 測定(分鐘） 平均潮紅分數之差異 K·鏡片10滅安慰鏡片 Κ·鏡片25減安慰鏡片 12 7 -1.2 -1.5 15 -0.7 _1.0 20 -0.9 -1.0 〜 8 備註：由於it 7 -0.5 -L1 ' 15 -0.7 -0.1 ^ 20 後_紅的； -0.5 -0.0 〜 令 、*去U 、· ΠΠ lL -r =點中的兩個為大於或等於10單位平均分數差異時被視為具有臨床上的顯 性0 10 在結膜過敏原刺激之後，κ-鏡片25顯示具有臨床上 和統計上顯著（>1·〇平均單位差異）的抑制作用 在結膜過敏原刺激之後，Κ_鏡片10的平均眼睛發癢 21 200815005 分數差異為接近1單位。 K-鏡片10和κ·鏡片25在三種不同企管床均不產生J 單位或以上的平均差異。 實例3 5 從K_鏡片25釋出的酮替爷 如實例1的方法製造Κ-鏡片25以及測定每鏡片内含 有約19微克的軻替芬。將鏡片分配給病人然後使病人如第 _ 1圖所示配戴該鏡片一段時間。從病人眼睛取出各該鏡片 然後以不起毛的吸水紙擦拭再利用鑷子將其轉置玻璃閃爍 1〇瓶内。在此狀態（乾燥狀態）下將這些鏡片儲存於密封玻璃 瓶内直至以下列方法進行分析時為止σ將3亳升（mL)的洗 脫液Α(6·8克單驗式鱗酸鉀、1653毫升去離子水、340毫 子乙腈、2.6毫升鄰·磷酸（85%水性）的溶液）加入各瓶内。 密封玻璃瓶然後在室溫下超音波振盪i小時。取出鏡片然 !5 後以 HPLC(Agilent 11〇〇 系列 HPLC 系統，管柱·· Agi}ent • Zorbax Eclipse XDB-18、快速解離 Ητ 4·6 毫米 χ 5〇 毫米 χ1·8微米偵測器；波長·· 299奈米；VW偵測器峰寬設定： >0.05分鐘；流速：1.0毫升/分鐘；洗針溶劑：洗脫液β(6·8 克單鹼式磷酸鉀、994毫升去離子水、1〇〇〇毫子乙腈、2〇 20毫升三乙胺、2·6毫升鄰-磷酸（85%水性）的溶液；操作時間 25分鐘，注入量100微升）。藉由樣本與含已知量酮替芬 之參考樣本的尖峰量比較測定任何鏡片萃取物内的酮替芬 含量。計算從鏡片釋出之酮替芬的百分比然後以該百分比 與配戴鏡片的時間繪圖。其結果示於第1圖。 22 200815005 【圖式簡單說明】 第1圖說明活體外釋放的酮替芬。 【主要元件符號說明】 無

23

Claims (1)

1. 200815005 申請專利範圍 ι· 一種含有最低有效劑量之抗過敏劑的眼用裝置。 5 0 5 20 2. 如申請專利範圍第丨項之眼職置，其中該抗過敏 劑係選自由酷美辛、阿伐斯江、齡_、安他唾琳、 ^唾、阿礼他定、氣箪斯、;T、倍氯米松、倍他米松、淳芬 :斯布克！、卡洛Γ西替利嗪、氣吼咬、氣苯那敏、、氯 雙負ί於色甘酸十秦、赛庚定、地塞米松、美海洛林、 拉明、依巴斯灯、依美斯、汀、依、 =、：！芬、菲諾普芬、非索那定、說氫可體松、 _=龍、羥嗪、依普芬、，哚美辛，洛芬、 ==酮？芬、左卡巴_、左西替利嗪、洛 C 氣替潑諾、洛索洛芬、甲經松、罗娘 麵、萘ΪΓ秦太秦、美沙°比林、蔡丁美綱、蔡罗 奥洛他定:苯達;苯腎上巴斯江、 利美索龍、瑞二 去氧可體松、異丙嗪、 那定、嗟洛l f林酸、舒洛芬、四氫嗅琳、特非 嗓、曲普利定及。metlm、曲尼司特、曲安奈德、、阿利馬 3. 如申^*社可接受鹽和其混合物所構成之群組。 剌係選自由^伐=範圍f1項之眼甩裝置，其中該抗過敏 氮革斯々、布上 女他唑啉、阿司咪唑、阿札他定、 赛庚定、依巴i利、西替利嗓、氣馬斯;丁、色甘酸、環嗪、 /丁、依美斯丁、依E斯；^丁、非索那定、羥 24 200815005 嗪、酮洛酸胺丁三醇、酮替芬、左卡巴斯汀、左西替利嗪、 洛度沙胺、氣雷他定、氣替潑諾、甲哌卡因、美喹他唤、 甲吡咯嗪、美沙吡林、去曱阿斯咪唑、去甲巴斯汀、奥洛 他定、哌香豆司特、異丙嗪、特非那定、阿利馬嗪、曲普 5 利定及醫藥上可接受鹽和其混合物所構成之群組。 4·如申請專利範圍第1項之眼用裝置，其中該抗過敏 劑係選自由阿伐斯汀、安他嗤淋、阿司咪嗤、阿札他定、 馨氮箪斯汀、氣馬斯汀、赛庚定、依巴斯汀、依美斯汀、依 匹斯汀、非索那定、經嗓、酮替芬、左卡巴斯汀、左西替 ίο 利嗓、氣雷他定、美啥他嗪、甲吼略♦、美沙吼林、去甲 阿斯咪唑、去甲巴斯汀、旅香豆司特、異丙唤、特非那定、 阿利馬嗪、曲普利定及醫藥上可接受鹽和其混合物所構成 之群組〇 5·如申請專利範圍第1項之眼用裝置，其中該抗過敏 15 劑係選自由依匹斯汀、酮替芬、去甲酮替芬、奥洛他定及 _醫藥上可接受鹽和其混合物所構成之群組。 6·如申請專利範圍第1項之眼用裝置，其中該眼用裝 置係選自由 acofilcon A、alofilcon A、alphafilcon A、 amifilcon A、astifilcon A、atalafilcon A、balafilcon A、 2〇 bisfilcon A、bufilcon A、comfilcon、crofilcon A、cyclofilcon A、darfilcon A、deltafilcon A、deltafilcon B、dimefileom A、 drooxifilcon A、epsifilcon A、esterifilcon A、etafilcon A、 focofilcon A、galyfilcon A、genfilcon A、govafilcon A、 hefilcon A、hefilcon B、hefilcon D、hilafilcon A、hilafilcon 25 200815005 B、hioxifilcon B、hioxifilcon C、hixoifilcon A、hydrofilcon A、lenefilcon A、licryfilcon A、licryfilcon B、lidofilcon A、 lidofilcon B、lotrafilcon A、lotrafilcon B、mafilcon A、 mesifilcon A、methafilcon B、mipafilcon A、nelfilcon A、 5 netrafileon A、ocufilcon A、ocufilcon B、ocufilcon C、 ocufilcon D、oeufilcon E、ofilcon A、omafilcon A、oxyfllcon A、pentafilcon A、perfilcon A、pevafilcon A、phemfilcon A、 • polymacon、senofilcon A、silafilcon A、siloxyfilcon A、 tefilcon A、tetrafilcon A、trifilcon A、vasurfileon、vifilcon 10 和xylofilconA所構成之群組。 7 ·如申請專利範圍第1項之眼用裝置，其中該眼用裝 置係選自由 genfilconA、lenefilcon A、comfilcon、lotrafilcon A、lotrafilcon B 和 balafilcon A 所構成之群組。 8·如申請專利範圍第1項之眼用裝置，其中該眼用裝 15 置係選自由 comfilcon、etafilcon A、galyfilcon A、senofilcon • A、nelfilcon A、hilafilcon、tetrafilcon A、vasurfileon、vifilcon 和polymacon所構成之群組。 9·如申請專利範圍第1項之眼用裝置，其中該眼用裝 置係etafilcon Α以及該抗過敏劑係選自由酮替芬、去甲酮 2〇 替茶、奥洛他定及醫藥上可接受鹽和其混合物所構成之群 組。 10·如申請專利範圍第1項之眼用裝置，其中該眼用 裝置係etafilcon A以及該抗過敏劑係酮替芬或醫藥上可接 受鹽和其混合物。 26 200815005 11·如申請專利範圍第1項之眼用裝置，其中該眼用 裝置係etafilcon Α、該抗過敏劑係_替芬或醫藥上可接受 鹽和其混合物，以及該抗過敏劑的最低有效劑量為約8微 克至約90微克。 5 12·如申請專利範圍第1項之眼用裴置，其中該眼用 裝置係etafilcon A、該抗過敏劑係_替芬或醫藥上可接受 鹽和其混合物，以及該抗過敏劑的最低有效劑量為約^ φ微克至約40微克。 、 13·如申請專利範圍第1項之眼用裝置，其中該眼用 10裝置係etafilcon A、該抗過敏劑係酮替芬或醫藥上可接受 鹽和其混合物，以及該抗過敏劑的最低有效劑量為約^ 微克至約25微克。 14. .禋锼和過敏性結膜炎之症狀之方法，其包括將 含最低有效劑量之抗過敏劑的眼用裝置投與至病人。 15 20 15·如中請專利範圍第14項之方法，其中 係選自由酷美辛、阿她丁，固酮、安他唾淋：： 阿扎他定、氮輩㈣、倍氯米松、倍他、= 布克利、卡洛芬、西替利嗓、氣対、氣苯那敏、、=斯 灯、色甘酸、環嗪、赛庚定、地塞米松、美海洛林= f酸、^拉明、依巴斯$了、依美斯I依匹斯汀、^ 、m’諾普芬、#索那定、氟氫可體松、氟比 洛分、μ龍、_、依普芬"㈣美辛= 酸胺丁三醇、酮替芬、左卡巴斯江、左西替利嗓、各；洛 胺、氣雷他定、氣替潑謹、洛索洛芬、甲經松、秦甲二度因沙 27 200815005 美啥他嗓、甲対嗪、美沙吼林、蔡丁美嗣 萘普生、奈多羅米、去甲阿斯咪嗤、去甲巴斯;丁甲衷：、 疋、苯達明、苯腎上腺素、奥沙米特、經 比你他 =芬尼拉明、娘香豆司特、去氣可體松：比： =醫、曲尼司特、曲安奈德、阿利A 曰利疋及醫樂上可接受鹽和其混合物所構成之群组。 係選1自6由如阿申伐 10 输=了西阿司㈣、阿扎他定、氮 赛庚定、依巴斯汀、依美斯：馬斯>τ、色甘酸、環嗪、 次浮、%丨、w ^ 卞巴斯β、左西替利嘻、 又"、氯雷他定、氯替潑諾、▼哌卡因、美喹他嗪 15 :各:香=林異去甲阿斯咪嗤_、奥洛 •利定及二丙嗓、特非那定、阿利馬嗓、曲普 _ ” 接又孤和其混合物所構成之群組。 係選Γ由如阿^專了利範:®第14項之方法，其中該抗過敏劑 20 斯^非赛庚定、依巴斯"、依美_、依匹 φ备、疋羥嗪、闕替芬、左卡巴斯汀、左©替利 斯咪:雷:;巴;…-嗪、美㈣、去= 阿利馬嗥、哌香豆司特、異丙嗪、特非那定、 之群組:'利定及醫藥上可接受鹽和其混合物所構成 28 200815005 18·如申請專利範圍第14項之方法，其中該抗過敏劑 係選自由依匹斯汀、酮替芬、去甲酮替芬、奥洛他定及醫 藥上可接受鹽和其混合物所構成之群組。 19·如申請專利範圍第14項之方法，其中該眼用裝置 5 係選自由 acofilcon A、alofilcon A、alphafilcon A、amifilcon A、astifilcon A、atalafilcon A、balafilcon A、bisfilcon A、 bufilcon A、comfilcon、crofilcon A、cyclofilcon A、darfilcon • A、deltafilcon A、deltafilcon B、dimefilcom A、drooxifilcon A、 epsifilcon A、esterifilcon A、etafilcon A、focofilcon A、 10 galyfilcon A、genfilcon A、govafilcon A、hefilcon A、hefilcon B、 hefilcon D、hilafilcon A、hilafilcon B、hioxifilcon B、 hioxifilcon C、hixoifilcon A、hydrofilcon A、lenefilcon A、 licryfilcon A、licryfilcon B、lidofilcon A、lidofilcon B、 lotrafilcon A、lotrafilcon B、mafilcon A、mesifilcon A、 15 methafilcon B、mipafilcon A、nelfilcon A、netrafilcon A、 ocufilcon A、ocufilcon B、ocufilcon C、ocufilcon D、 ocufilcon E、ofilcon A、omafilcon A、oxyfilcon A、 pentafilcon A、perfilcon A、pevafilcon A、phemfilcon A、 polymacon、senofilcon A、silafilcon A、siloxyfilcon A、 2 0 tefilcon A、tetrafilcon A、trifilcon A、vasurfilcon、vifilcon 和xylofilcon A所構成之群組。 20·如申請專利範圍第14項之方法，其中該眼用裝置 係選自由 genfilcon A、lenefilcon A、comfilcon、lotrafilcon A、lotrafilcon B 和 balafilcon A 所構成之群組。 29 200815005 21.如申請專利範圍第14項之方法，其中該眼用裝置 "(系選自由 comfilcon、etafilcon A、galyfilcon A、senofilcon A、nelfilcon A、hilafilcon、tetrafilcon A、vasurfilcon、vifilcon 和polymacon所構成之群組。 5 22.如申請專利範圍第14項之方法，其中該眼用裝置 係etafilcon A以及該抗過敏劑係選自由酮替芬、去曱_替 芬、奥洛他定及醫藥上可接受鹽和其混合物所構成之群組。 φ 23.如申請專利範圍第14項之方法，其中該眼用裝置 係etafilcon A以及該抗過敏劑係酮替芬或醫藥上可接受鹽 ίο 和其混合物。 24.如申請專利範圍第14項之方法，其中該眼用裝置 係etafilcon A、該抗過敏劑係酮替芬或醫藥上可接受鹽和 其混合物，以及該抗過敏劑的最低有效劑量為約8微克至 約90微克。 1 5 25,如申請專利範圍第14項之方法，其中該眼用裝置 0係etafilcon A、該抗過敏劑係酮替芬或醫藥上可接受鹽和 其混合物，以及該抗過敏劑的最低有效劑量為約10微克至 約40微克。 26. 如申請專利範圍第14項之方法，其中該眼用裝置 2〇 係etafilcon A、該抗過敏劑係酮替芬或醫藥上可接受鹽和 其混合物，以及該抗過敏劑的最低有效劑量為約10微克至 約25微克。 27. —種製造含最低有效劑量抗過敏劑之眼用裝置之 30 200815005 方法，其包括以含該抗過敏劑的溶液處理一眼用裝置之步 驟其中在該溶液内之該抗過敏劑的含量超過其最低有效 劑量。 、一 28·如申凊專利範圍第27項之方法，其中在約5〇〇微 升至約5000微升的體積溶液内該最低有效劑量係超過約 20%至約 1000%。 29·如申請專利範圍第27項之方法，其中在約5〇〇微 ⑩升至約3〇〇〇微升的體積溶液内該最低有效劑量係超過約 50%至約 500%。 / 30·如申請專利範圍第27項之方法，其中在約1〇〇〇 微升的體積溶液内該最低有效劑量係超過約5〇%。 二31. —種防止含抗過敏劑之眼用裝置氧化的方法，其 中該方去包括以含氧化穩定劑的溶液處理該眼用裝置。 ^ 32·如申請專利範圍第31項之方法，其中該氧化穩定 15劑,選自由DTpA、EDTA、以叫⑻、除鐵靈、二氧化石夕、 •甲、殼素、纖維素、N，N，N，，N，，n，，，n，，{(24^h，3,5^ (胺甲基）苯、冠狀醚、含繩結化合物的配位體、索烴類和 其混合物所構成之群組。 2 0 33·如申明專利範圍第3〗項之方法，其中該氧化穩定 劑係選自由 2,2，，2，，56,6，，6，，-六（1，1_二甲基乙基）_4,4，，4' [(2’4,6 一甲基·135-苯三基）三亞甲基]三苯酚（^gan〇x 133〇) 1，^，5_二[3,5-二（1，1_二甲基乙基）冰經节基]-1113]9[， 5H 1，3,5-二_-2,4,6-三酮、戊赤蘚醇基四二 200815005 :基乙基)斗經丙基]丙酸鹽]、十八燒基祁，5_二（1山二甲 ^基經苯基]丙酸鹽、三[2,4.二（u.二甲基乙基）苯基] =酸鹽、2,2，-二（十八烧基氧基）-5,5，_螺旋雙〇,3,2•二氧 磷雜環己烧）、二硫雙十八燒基醋、雙十二烧基_3,3，·硫雙 丙酸鹽、雙十八烧基_3,3’_硫雙丙酸鹽、丁基經基甲苯、乙 烤雙[3,3-二[3-(1，1-二甲基乙基M•經笨基]丁酸鹽]及其混 合物所構成之群組。 • 34.如申請專利範圍第31項之方法，其中該氧化穩定 劑係選自由 DTPA、CaNaPTPA、ZnNa3DTpA 和 Ca2DTpA 1 〇 所構成之群組。 35·如申請專利範圍第31項之方法，其中該眼用裝置 係etafilcon A、該抗過敏劑係酮替芬或醫藥上可接受鹽和 其混合物，以及該氧化穩定劑係選自由DTPA、CaNa3 DTPA、ZnNa3DTPA 和 Ca2DTPA 所構成之群組。 1 5 36· 一種含有局部量之抗過敏劑之眼用裝置。 _ 37·如申請專利範圍第36項之裝置，其中該局部量係 約2微克至約20微克以及該局部量係與結膜相接觸。 38· —種緩和過敏性結膜炎之症狀之方法，其包括將 含局部量之抗過敏劑的眼用裝置投與至一病人。 20 39·如申請專利範圍第38項之方法，其中該局部量係 約2微克至約20微克以及該局部量係與結膜相接觸。 40· —種可於一段時間内缓和病人過敏性結膜炎之症 狀之方法，其中該方法包括將含該抗過敏劑的投藥系統投 32 200815005 2該病人的眼睛，其中該投藥系 敏劑釋出至病人。 男双之抗過 41. 如申請專利範圍第4〇項之方 至約Μ時之間可緩和該症狀。/'MW A 5 10 15 20 42. 如申清專利範圍第40項之方法，苴中兮 和的時間大於約12小時。 ，、中該症狀被緩 時二如:時=^^^ 和的時間大I"約專二範:第40項之方法’其中該症狀被緩 45.如申請專利範圍第4〇項之方法其 劑量係約1微克至約20微克。 《又” > 至約Γοο如V申請專利範圍第40項之方法，其中從約1分鐘 至約300分鐘期間釋出該投藥有效劑量。 r內1VT請專利範圍第40項之方法，其中在約60分 鐘内釋出約2徵克至約16微克。 種包請專項之方法’該投藥系統係一 r華：續4·少效劑置之杬過敏劑的軟式隱形眼鏡’其中該 〇分鐘内從該投藥系統釋出、約·至約 75 /〇的杬過敏劑至該病人的眼睛。 包人^Γ請專利範圍第4G項之方法，其中該投藥系統 包含etafileon A和酮替芬。 5〇·如申請專利範圍第40項之方法，其中該投藥系統 33 i 200815005 係含有etafilcon A和最低有效劑量之酮替芬的軟式隱形眼 鏡，其中該投藥系統可在約60分鐘内從該投藥系統釋出約 10%至約75%的酮替芬至該病人的眼睛。

   34 200815005 七、 八、 I» 指定代表圖： 一） 本案指定代表圖為：第（1 )圖。 二） 本代表圖之元件符號簡單說明： 無 參案若有化學式時，請揭示最能顯示發明 特徵的化學式： 無 15

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