TW200800234A - Piperazine derivatives useful as CCR5 antagonists - Google Patents

Description

200800234 九、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 本發明係關於可用作選擇性CCR5拮抗劑之哌畊衍生 物，含有該化合物之醫藥組合物，及使用該化合物治療之 方法。本發明亦關於本發明之CCR5拮抗劑及一或多種抗 病毒劑或其他可用於治療人類免疫不全病毒（HIV)之劑之 組合物之用途。本發明另關於本發明之CCR5拮抗劑，單 獨或與另一劑組合，用於治療實體器官移植排斥，移植物 ® 反主疾病，關節炎，類風濕性關節炎，發炎性腸疾病，異 位性皮膚炎，牛皮癖，氣喘，過敏，或多發性硬化之用 途。 【先前技術】 HIV(後天免疫不全徵候群（AIDS)之起因）引起全球健康 危機乃無庸置疑者，雖然最近在藥物治療上之進步已成功 地減缓AIDS之進行，但是仍需要發要一種較安全，更有 φ 效，較便宜之方式以控制該病毒。 已報告CCR5基因在抵抗HIV感染中居要角。HIV感染係 自病毒附著於標靶細胞膜開始，經由該病毒與細胞受體 CD4及二級趨化因子共受體分子相互作用，並由感染細胞 複製及經由血液及其他組織傳播而進行。有各種趨化因子 受體，但是趨向巨噬細胞之HIV(相信號HIV為主要病原 株，在感染之早期於活體内複製）進入細胞所需之主要趨 化因子受體為CCR5。因此，干擾病毒受體CCR5及HIV間 115005.doc 200800234 之相互作用可阻斷HIV進入細胞。本發明係關於CCR5拮抗 劑之小分子。 已報告CCR-5受體中介細胞轉移於發炎疾病，如關節 炎，類風濕性關節炎，異位性皮膚炎，牛皮癬，氣喘，及 過敏，該受體之抑制劑預期可用於治療該等疾病，及用於 治療其他發炎疾病或症狀，如發炎腸疾病，多發性硬化， 實體器官移植排斥，及移植物反主疾病。 有關之哌畊衍生物為蠅菌素拮抗劑，可用於治療認識之 違常，如阿滋海默症，揭示於美國專利5,883,096 ; 6,037,352 ; 5,889,006。 A-M. Vandamme et al.5 Antiviral Chemistry & Chemotherapy, 9:187-203 (1998)揭示目前人類HIV-1感染之臨床治療，包括 至少三種藥物組合或所謂之高活性抗逆轉錄病毒治療 (nHAARTn) ; HAART涉及核甞逆轉錄酶抑制劑（nNRTT，)， 非核苷逆轉錄酶抑制劑（nNNRTIn)，及HIV蛋白酶抑制劑 ("ΡΙΠ)之各種組合。在順應首次使用（naive)藥物之病人， HAART在減少死亡及HIV-1進行至AIDS有效。然而，這些 多藥物治療並未消除HIV-1，長期治療通常造成多藥物抗 性。提供較佳HIV-1治療之新藥物治療之發展仍然具有優 先性。 【發明内容】 本發明係關於HIV之治療，包含對於需要該治療之哺乳 類施用有效量之下列結構式I所表之CCR5拮抗劑或其醫藥 可接受鹽； 115005.doc 200800234

其中 R為R8_苯基’ R8-p比唆基’ R8·硫苯基，或R8-奈基； R1為氫或CVC6烷基； R2為R9，R1。，R11-苯基；R9，R10，R11-取代之ό員雜芳 # 基；R9，R1。，R11-取代之6員雜芳基Ν-氧化物；R12，R13- R15 14

取代之5員雜芳基；莕基；第基；二苯基甲基；一+-^^R R16 R15 或 —雜芳基； R16 R3為氫，或（VC6烧基，（CVC6)烷氧基（Ci-CO烷基，C3-c10環烷基，C3-C1G環烷基（CpCd烷基，R8-苯基，R8-苯基 (CVC6)烧基，R8-莕基，R8·蒸基（Ci-C6)烧基，r8·雜芳基， 鲁 或R8-雜芳基（CVD烧基； R4，R5，R7及R13獨立選自氫及（Ci_C6y^基； R6為氫，Ci-Cs烷基，或c2-C6烯基； R8為1至3個取代基獨立選自氫，鹵素，c「c6烷基，Ci_C6 烷氧基，-CF3，-CF3〇-，ch3C(〇V，-CN，CH3S02-， CF3S〇2-，R14-苯基，R14 苯甲基，CH3C = ( = N〇CH3)， CH3C(=NOCH2CH3) > <〇ζΧ3〇^ 5 -NH2 5 -NHCOCH3 5 -N H C Ο N H ( C i - c 6 烷基），_ N H c 〇 ( c 厂 c 6 烷基）， 115005.doc 200800234 Ο -NHSCMCVCe烷基），5-員雜芳基，及—Ν^χ，其中X為-〇-，-ΝΗ-或-N(CH3)-; R9及R10獨立選自（CVC6)烷基，鹵素，-NR17R18，-OH， -CF3，-OCH3，-Ο-醯基，-OCF3，及-Si(CH3)3 ; R"為 R9，氫，苯基，-N02，-CN，-CH2F，-CHF2，-CHO， -CH=NOR17，吡啶基，吡啶基N-氧化物，嘧啶基，吡畊 基，_N(R17)CONR18R19，-NHCONH(氯-(CrCJ 烷基）， _ -NHCONHCCCyCO·環烷基（CrCO 烷基），-NHCCKCrCJ^ 基，-NHCOCF3，-NHSC^NGCVCO烷基）2，-NHSOKCrCJ 烷基，-N(S02CF3)2，-NHCOdCrCd烷基，。環烷 基，-SR2G，-sor2Q，-so2r2G，-802ΝΗ(Κ6)烷基， -OSOdCi-Cd 烷基，_〇s〇2CF3，羥基（Κ6)烷基， -CONR17R18 ^ -C0N(CH2CH2-0-CH3)2 ? -〇CONH(Ci-C6)^ 基，-C02R17，-Si(CH3)3，或-B(0C(CH3)2)2 ; R12 為（CVC6)烷基，_NH2，或 R14-苯基； Φ Rl4為1至3個取代基獨立選自氫，（Cr-D烷基，-CF3， -C02R17 ’ -CN ’（CVC6)烷氧基，及鹵素； R15及R16獨立選自氫及Cl-C6烷基，或R15及R16—起為c2_ Cs次烷基，及與相接之碳形成一個3至6個碳原子之螺環； R17 ’ R18及R19獨立選自Η及烧基；及 烷基或苯基。 式1化合物較佳為其中R為R8-苯基或R8-莕基，特別是其 中r8為單一取代基，特別是其中R8取代基在4位。對於rl 115005.doc 200800234 苯基’較佳之r8取代基為_CF3，-〇Cf3，cH3s〇r， CH3CO·，CH3C(=N〇CH3)·，Br及I。對於118_：|：基，R8 較佳 為C^-C：6烷氧基。式J化合物亦佳為其中R3為氫，（Ci_Cj烷 基’ R8-苯基，R8-苯甲基，或R84啶基；R3之更佳定義為 甲基’乙基’笨基’苯甲基，及吡啶基。R1較佳為氫。對 於式I化合物，R6較佳為氫或甲基，特別是曱基。R4較佳 為甲基；R5及R7較佳各為氫。 在式I化合物，R2較佳為R9，Rl〇，Rll_苯基，r9，Rl0， R -峨°定基或其N-氧化物，或R9，RiO，Rll-嘴咬基。當r2 為吡啶基時，較佳為弘或4-吡啶基，當為嘧啶基時，較佳 為5 咬基。R及Rl G取代基較佳接於碳環成員，相鄰於連 接裱與分子之其他部份之碳，Rn取代基可接於任何其餘 未經取代之碳環成員，例如下列結構所示：

較i之R及R取代基為：（C^C：6)烧基，待別是曱基； 幽素’特別是氯或溴；-OH及-NH2。當R2為苯基時，尺"較 佳為氫或-OH ;當R2為吡啶基時，R"較佳為氫；當化2為嘧 啶基時；R"較佳為氫，曱基或苯基。特佳R2基之實例如 下： '

115005.doc 200800234

Cl

NH2

Me

亦申請下列結構式Π所表之新穎CCR5拮抗劑化合物或其

其中 8、硫苯基，或R8-莕基； R10，R11-取代之6員雜芳

(l)Ra為R8a-苯基，R8b-吡啶基，r R1為氫或CVC6烷基； R2 為 R9，R10，R11·苯基；R9， 基；R9 ’ 取代之6員雜芳㈣·氧化物；Ri2，R 取代之5員雜芳基；奈基；第基；二苯基甲基； R15 R16 或雜芳基； R16 /3為氫 ’ Cl-C6烧基，（Cl'C6)燒氧基（CVC6)烧基，c3_Cl 壞烷基，C3_Cl。環嫁基（CVC6)燒基，RS_苯基，R8·苯基（c 115005.doc -11、 200800234 C6)烧基，R8-荅基’ 基（Ci-D烧基，r8_雜芳基，或 R8·雜芳基（CVC6)烷基； R，R5，R7及R13獨立選自氫及烷基； R6為氫，烷基，或C2-C6烯基； R8為1至3個取代基獨立選自氫，鹵素，Ci_C6烷基，Ci-C6 烷氧基，-CF3，CF3〇-，CH3c(〇)_，_CN，CH3S〇2-， CF3S02-，R14-苯基，Ri、苯曱基，CH3C = ( = n〇ch3)， CH3C( = N0CH2CH3)，，-NH2，-NHCOCF3， _ 丽⑶丽^-0^ 烧基），-NHCCKCr-Q 烧基），-NHSOdC^ C6烧基），5·員雜芳基，及—ΝΑχ，其中x為_〇_，_NH或 y -N(CH3)-; 118&為1至3個取代基獨立選自氳，鹵素，_Cp3，cf3〇-， -CN。’ CF3S02-，R14·苯基，_NHC〇CF3，5·員雜芳基，及 _Ν儿X，其中X如上述定義； vu d 1至3個取代基獨立選自氫，鹵素，-cp3，CF30-， 春 ch3c(o)-，-CN，CF3S02-，R14-苯甲基，CH3C(=NOCH3)， (：ϋ3<：(=ΝΟί：ϋ2(：ίί3)，/，-NHCOCI^，5_ 員雜芳 s〇2 ο 基，及一N^C，其中X如上述定義； R9及R10獨立選自（CrQ)烷基，鹵素，-NR17R18，-OH， -CF3 ’ -OCH3 ’ -Ο-醯基 ’ -〇CF3，及-Si(CH3)3 ; R11 為 R9，氫，苯基，-N〇2，-CN，-CH2F，-CHF2， -CHO，_CH=NOR17，吡啶基，吡啶基N·氧化物，嘧啶基， 吡畊基，-N(R17)CONR18R19，-NHCONH(氯-(CVC6)烷 115005.doc * 12 - 200800234 基），-NHCONHGCVCi)-環烷基（Ci-CJ烷基），-NHCCKCr C6)烷基，-NHCOCF3，·NHSC^NCCCi-Cd 烷基）2， -NHSOKCVC^)烷基，-N(S02CF3)2，-ΝΗ(：02((ν(：6)烷基， CVCi❹環烷基，-SR2。，-SOR2G，-S02R2G， 基），-osokcvco烷基，-0S02CF3，羥基（CVC6)烷基， -CONR17R18，-C0N(CH2CH2-0-CH3)2，-OCONH(C1-C6) ^ 基，-C02R17，-Si(CH3)3，或-B(OC(CH3)2)2 ; R12 為（CVC6)烷基，-NH2，或 R14-苯基；

R14為1至3個取代基獨立選自氫，（Cr-CO烷基，-cf3， -C02R17 ’ -CN，（Κ6)烧氧基，及鹵素； R15及R16獨立選自氫及CKC6烷基，或R15及R16—起為C2-C 次烧基’及與相接之碳形成一個3至6個碳原子之螺環； R17，R18及R19獨立選自Η及C!-C6烷基；及 以2()為（：1-(：6烷基或苯基；或 (2) Ra為R8-苯基，r8_峨啶基，或R8_硫苯基； - r15 ,R14 或雜芳基； R2為苐基，二苯基甲基，一 R16 ·' 及 R1，R3，R4，R5，R6，r7，R8，r9，Rl0，Rll，Ri2， R13 ’ R14 ’ R” ’ Ri6，Ru，Rl8，Rl9及r20如⑴中義。 式II之較佳化合物為（r)中定義者。 式11(1)化合物更佳為其中…為尺^苯基或RS_萘基，其中 R8a為 _CF3 ’ cf3〇- ’ 或 _ 素，&8為 cvc6烧氧基 n r8 取代基較佳為單一取代基；特佳為R8a或R8取代基在4位。 式π(ι)化合物亦佳為其中R3為氫，Κό)烧基，A苯 115005.doc -13- 200800234 基 &本甲基’或R8-?比唆基；R3之更佳定義為曱基，乙 基，本基，苯甲基，及被σ定基。r1較佳為氫。對於式H( 1) 化&物汉較佳為氫或曱基特別是曱基。R4較佳為曱基； R5及R7較佳各為氫。 在式叫1)中，R2較佳如式I中定義，即R9，R10，汉11_苯 基’ R9 ’ RlG，Rll_吡啶基或其N-氧化物，或R9，Ri〇，Ru_ 嘧啶基，其中尺9，R1Q，R11-取代基如上述式I之較佳化合 物中定義。 本發明之另一方面為一種用於治療HIV之醫藥組合物， υ έ有效1之式π之CCR5拮抗劑與一種醫藥可接受載劑組 合。本發明之另一方面為一種用於治療實體器官移植排 斥，移植物反主疾病，關節炎，類風濕性關節炎，發炎性 腸疾病，異位性皮膚炎，牛皮癣，氣喘，過敏，或多發性 硬化之酉藥組合物，包含有效量之式n2CCR5拮抗劑與一 種醫藥可接受載劑組合。 本發明之另一方面為一種治療HIV之方法，包含對於需 要忒治療之人類施用有效量之式(：(：：115拮抗劑化合物。 本發明之另一方面為一種治療實體器官移植排斥，移植物 反主疾病，關節炎，類風濕性關節炎，發炎性腸疾病，異 位性皮膚炎，牛皮癖，氣喘，過敏，或多發性硬化之方 法，包含躲冑要該治療之人類施用有效量之式L或狀 CCR5拮抗劑化合物。 本啦明之另方面為本發明之式^或^之^^抬抗劑與 -或多種抗病毒劑或其他可用於治療人類免疫不全病毒之 115005.doc 14 200800234 劑組合用於治療AIDS之用途。本發明之另一 々卸為本發 明之式之CCR5拮抗劑與—或多種其他可用㈣療實 體器官移植排斥，移植物反主疾病，發炎性腸疾病，類二 濕性關節炎或多發性硬化之劑組合之用途。組合物成份之 CCR5及抗病毒劑或其他劑可以單劑形式施用，或可以分 別施用；亦包括-種套組，包含活性物之各別劑妒。刀 【實施方式】 / 本文中所用之下列術語係如下列定義使用，除非另外說 明。 烷基表直及分支碳鏈含有丨至6個碳原子。 烯基表C2_C0碳鏈具有一或二個未飽和鍵，但該二個未 飽和鍵不相鄰。 經取代之苯基意4苯基可在苯環之任冑可能位置經取 代0 醯基意為羧酸之一基，具有式烷基_c(0)_，芳基

，方烷基{(0)-，（(VC7)環烧基-c(0)-，（cvc7)環烧基_ (cvc6)烷基-c(0)·，及雜芳基/⑴)-，其中烷 如本文中定義；芳基為π苯基或 基-(Cr-C：6)烷基，其中芳基如上述定義。 雜芳基表5或6個原子之環狀芳族基或11至12個原子之雙 環基具有1或2個雜原子獨立選自〇, S*N，該雜原子中= 一個碳環結構及具有充分數目之非定域"電子以提供芳族 f徵，但是該環不含相鄰之氧及/或硫原子。對於6員雜芳 % ’奴原子可經R9，Ri〇或Rll基取代。氮原子可形成一種 115005.doc -15- 200800234 N-氧化物。包括所有區域異構物，例如孓吡啶基，3-吡啶 基，及4-峨啶基。典型6員雜芳基為峨啶基，哺啶基，哺 啡基"荅_基，及其N_氧化物。對於5員雜芳基環，碳原 子可經RU或Rl3基取代。典❸員雜芳基為咬喃基，禮吩 基吡疋基，隹哇基，異違唾基，味嗤基”比唾基，及異 十坐基。具有一個雜原子之5員環可於2或3位連接；具^ =個雜原子之5員環較佳於4位連接。雙環基典型為上述雜 方基衍生之苯并稠合環系統，例如峻琳基，酉太喷基，峻唾 林基’苯并咬喃基，苯并p塞吩基，及咖果基。 /之6貝雜芳環之較佳取代點如上述。#r2為—個$員雜 方基吋，R12及R13取代基較佳接於碳環成員，相鄰於連接 環與分子之其他部份之碳，Rl2較佳為烧基；然而，若一 個雜原子=鄰於連接環與分子之其他部份之礙（如在2+各 中）尺較佺接於一個碳環成員，相鄰於連接環與分子 之其他部份之碳。 φ 4素表氟’氯，溴，及碘。 一或多種’較佳―至四種’可用於抗㈣]治療之抗病 毒劑可與本發明之CCR5拮抗劑組合使用。抗病毒劑可與 CCR5拮抗劑組合於單劑形式中，^ccR5拮抗劑及抗病毒 劑可同時或依序以各別劑形施用。與本發明化合物組合使 、，抗病肯背丨包含核替及核苷酸逆轉錄酶抑制劑，非核替 逆轉錄酶抑制劑，蛋白酶抑制劑，及下列不在這些分類中 之其他柷病毒藥物。特別包括稱為HAART(高活性抗逆轉 錄病毋治療）之組合物本發明之ccr5拮抗劑組合使用。 115005.doc -16- 200800234 本文中所用之術語”核甞及核苷酸逆轉錄酶抑制劑” (nNRTI"s)意為抑制HIV-1逆轉錄酶（催化病毒基因體HIV-1 RNA轉化為前病毒（proviral) HIV-1 DNA之酶）活性之核甞 及核苷酸及其類似物。

典型適合之NRTIs包括季多福定（zidovudine) (AZT)，可 得自 Glaxo-Wellcome Inc·，Research Triangle，NC 27709之 商標名稱 RETROVIR ;二丹諾心（didanosine) (ddl)，可得 自 Bristol-Myers Squibb Co.，Princeton，NJ 08543之商標名 稱 VIDEX ;查西它賓（zalcitabine) (ddC)，可得自 Roche Pharmaceuticals，Nutley，NJ 07110 之商標名稱 HIVID;史 塔福定（stavudine) (d4T)，可得自 Bristol-Myers Squibb Co.，Princeton，NJ 08543之商標名稱ZERIT;蘭米福定 (lamivudine) (3TC)，可得自 Glaxo-Wellcome Research Triangle, NC 27709之商標名稱EPIVIR :阿巴卡佛 (abacavir) (1592U89)揭示於 WO 96/30025，可得自 Glaxo-Wellcome Research Triangle，NC 27709 之商標名稱 ZIAGEN ;阿地福佛（adefovir)地比福希（dipivoxil)[雙 (POM)-PMEA]，可得自 Gilead Sciences，Foster City，CA 94404 之商標名稱 PREVON ;羅布卡佛（lobucavir) (BMS-180194)，為一種核甞逆轉錄酶抑制劑，揭示於EP-0358154及 EP-0736533，由 Bristol-Myers Squibb，Princeton，NJ 08543發展；BCH-10652，為一種逆轉錄酶抑制劑（以BCH-10618及BCH-10619之消旋混合物形式），由Biochem Pharma，Laval，Quebec H7V，4A7，Canada發展；艾崔西它 115005.doc -17 - 200800234 賓（emitricitabine) [(-)-FTC]，為 Emory University許可之 Emory Univ 美國專利 5,814,639，由 Triangle Pharmaceuticals， Durham，NC 27707發展；P-L-FD4 (亦稱為(3-L-D4C及稱為 β-L-2’，3* -二去氧基-5 -氟-胞核嘗），由Yale University許可

Vion Pharmaceuticals，New Haven CT 06511; DAPD，嗓呤

核苷，㈠-β-ϋ-2,6-二胺基-嘌呤二氧戊環，揭示於EP 0656778，由 Emory University及 University of Georgia許可 Triangle Pharmaceuticals，Durham，NC 27707 ;及羅丹諾心 (lodenosine) (FddA)，9-(2,3-二去氧基-2-氟-1)-0-異赤薄-五 呋喃糖基）腺嘌呤，為一種酸安定之嘌呤基逆轉錄酶抑制 劑，由 NIH發現，由 U.S. Bioscience Inc· West Conshohoken，PA 19428發展。 本文中所用之術語”非核苷逆轉錄酶抑制劑n("NNRTI"s) 意為抑制HI V-1逆轉錄酶活性之非核甞。 典型適合之NNRTIs包括内佛拉平（nevirapine) (BI-RG-5 87)，可得自 Boehringer Ingelheim，Roxane Laboratories，

Columbus，OH 43216之製造商，商標名稱VIRAMUNE ;德 拉佛定（delaviradine) (BHAP，U-90152)，可得自 Pharmacia & Upjohn Co·，Bridgewater· NJ 08807，商標名稱RESCRIPTOR ; 艾發佛元（efavirenz) (DMP-266)，為一種苯并1^号p井-2-酮， 揭示於 WO 94/03440 5 可得自 DuPont Pharmaceutical Co·， Wilmington, DE 19880-0723，商標名稱 SUSTIVA ; PNU-142721，一 種吱喃 p比咬-硫-p密唆，由 Pharmacia and Upjohn， Bridgewater NJ 08807發展；AG-1549 (以前為 Shionogi#S_ 115005.doc -18- 200800234 1153) ; 5-(3,5-二氯苯基）-硫_4_異丙基-1-(4-吡啶基）甲基-1H-咪唑-2-基甲基碳酸酯，揭示於WO 96/10019，由 Agouron Pharmaceuticals，Inc·，LaJolla CA 92037_1020在臨 床上發展；MK0442 (1-(乙氧基-甲基）-5_(1·曱基乙基）_6-(苯基曱基）·(2,4(1Η，3Η)_鳴咬二酮），由 Mitsubishi Chemical Co_發現，由 Triangle Pharmaceuticals，Durham，NC 27707 發展；及（+)-卡蘭諾來（calanolide) A (NSC-675451)及 B， 薰草素衍生物，揭示於NIH之美國專利5,489,697，許可於 Med. Chem Research，其與Vita-Invest共同發展（+)卡蘭諾 來（calanolide) A，為一種口服施用產物。 本文中用之術語”蛋白酶抑制劑Π(ΠΡΓ)意為HIV-1蛋白酶 (病毒聚蛋白質前驅物（例如病毒GAG及GAG Pol聚蛋白質） 經蛋白質溶解裂解成傳染性HIV-1中所發現之各功能蛋白 質所需之酶）之抑制劑。HIV蛋白酶抑制劑包括具有擬肽結 構，高分子量（7600道爾頓（daltons))，及實質肽特徵之化 合物，例如CRIXIVAN(可得自Merck)，及非肽蛋白酶抑制 劑，例如 VIRACEPT(可得自 Agouron)。 典型適合之Pis包括沙奎那佛（saquinavir) (Ro3 1-8959)， 可得自 Roche Pharmaceuticals，Nutley，NJ 07110-1199，硬 凝膠膠囊，商標名稱INVIRASE，及軟凝膠膠囊，商標名 稱 FORTOUASE ;瑞托那佛（ritonavir) (ABT-538)，可得自

Abbott Laboratories，Abbott Park，IL 60064，商標名稱 NORVIR ;印地那佛（indinavir) (MK-639)，可得自 Merck & Co·，Inc·，West Point，PA 19486-0004，商標名稱CRIXIVAN ; 115005.doc -19- 200800234 内福那佛（nelfnavir) (AG-1343)，可得自 Agouron Pharmaceuticals， Inc·，LaJolla CA 92037-1020，商標名稱 VIRACEPT ;安元那佛 (amprenavir) (141W94)，商標名稱 AGENERASE，為一種非肽

蛋白酶抑制劑，由 Vertex Pharmaceuticals，Inc.，Cambridge，ΜΑ 02139-4211 發展，可得自 Glaxo-Wellcome，Research Triangle， NC，在擴展通路計畫下，拉新那佛（lasinavir) (BMS-234475)，可得自 Bristol-Myers Squibb，Princeton，NJ 08543 (最初 由 Novartis，Basel，Switzerland (CGP-61755)發現）；DMP-450，為一種環狀脲，由Dupont發現，由Triangl Pharmaceuticals 發展；BMS-2322623，為一種氮雜肽，由 Bristol-Myers Squibb，Princeton，NJ 08543發展，為第二代HIV-1 PI ; ABT-378，由 Abbott，Abbott Park，IL 60064發展；及 AG-1549，為一種口服活性咪唑胺基甲酸酯，由Shionogi (Shionogi #S-1153)發現，由 Agouron Pharmaceuticals，Inc·，

LaJollaCA 92037-1020發展。 其他抗病毒劑包括經基脲，三氮嗤核替（ribavirin)，IL- 2，IL-12，五吱希（pentafuside)，及 Yissum Project No·， 11607。經基脲（Droxia)，為一種核糖核替三填酸鹽還原酶 抑制劑，該酶涉及T細胞之活化，在NCI發現，由Bristol-Myers Squibb發展；在主要研究中，顯示對於二丹諾心 (didanosine)之活性具有增效作用，並與史塔福定（stavudine) 研究。IL-2 揭示於 Ajinomoto EP-0142268，Takeda EP-0176299，及 Chiron 美國專利號碼 RE 33653，4530787， 4569790 ， 4604377 ， 4748234 ， 4752585 ，及4949314 ，可 115005.doc -20- 200800234 得自 Chiron Corp·，Emeryville，CA 94608-2997，商標名稱 PROLEUKIN (aldesleukin)，呈冰凍乾燥粉末，經靜脈注入 或經皮下施用，以水重製及稀釋；較佳為約1至約20百萬 IU/天之劑量，經皮下；更佳為約15百萬IU/天之劑量，經 皮下。IL-12揭示於WO 96/25171，可得自 Roche Pharmaceuticals, Nutley，NJ 07110-1199及 American Home Products，Madison，NJ 07940 ;較佳為約0.5微克/公斤/天至約10微克/公斤/天之劑 量，經皮下。五吱希（pentafuside) (DP-178，T-20)，為一 種36個胺基酸合成之肽，揭示於美國專利5,464,933，由 Duke University許可Trimeris，其與Duke University共同研 究發展五呋希；五呋希之作用為抑制HIV-1稠合於標靶 膜。五吃希（3-100毫克/天）與艾發佛元（efavirenz)及2 Pi’s 一起以連續皮下注入或注射於對三組合治療具有抗性之 HIV-1陽性病人；較佳使用100毫克/天。Yissum Project編 號11607，為一種基於HIV-1 Vif蛋白質之合成蛋白質，由 Yissum Research Development Co” Jerusalem 91042， Israel在臨床前發展。三氮嗤核嘗（ribavirin)，Ι-β-D-核 糖呋喃糖基-1H-1，2,4_三唑-3-羧醯胺，可得自ICN Pharmaceuticals，Inc·，Costa Mesa，CA ;其製造及調配述於美國 專利編號4,211，771。 本文中所用之術語N^-HIV-l治療"意為所發現之任何抗-HIV-1藥物可用於治療人類HIV-1感染，單獨，或作為多藥 組合治療（特別是HA ART三及四組合治療）之成份。典型適 合之已知抗-HIV-1治療包括，但不限於，多藥組合治療’ I15005.doc -21- 200800234 如⑴至少三種抗_HIV-1藥物係選自二種NRTIs，一種PI， 第二種PI，及一種NNRTI ;及（ii)至少二種抗-HIV-1藥物係 選自NNRTIs及Pis。典型適合之HAART-多藥組合治療包 括： (a)三組合治療，如二種NRTIs及一種PI ;或（b)二種 NRTIs及一種NNRTI ;及（c)四組合治療，如二種NRTIs， 一種PI，及第二種PI，或一種NNRTI。在治療首次用藥 (naive)病人中，較佳以三組合治療開始抗-HIV-1治療；較 ® 佳使用二種NRTIs及一種PI，除非對於Pis不耐受。藥物順 從為必要。CD4+及HIV-1-RNA血漿濃度應每3-6個月檢 測。若病毒量達到高原，第四種藥物，例如一種PI或一種 NNRTI，可加入。參見下表，其中進一步說明典型治療： 抗-HIV-1多藥組合治療 A.三組合治療 1.二種 NRTIs1 + —種PI2 ^ 2.二種 NRTIs1 + —種NNRTI3 Β·四組合治療4 二種NRTIs+—種 ΡΙ+第二種 ΡΙ或一種 NNRTI C.替代物5 二種 NRTI1 一種 NRTI5 +—種 PI2 二種 Pis6土一種 NRTI7 或 NNRTI3 一種 PI2+ —種 NRTI7+NNRTI3 表之註解 115005.doc -22- 200800234 1. 下列之一：季多福定（zidovudine)+蘭米福定（lamivudine); 季多福定（zidovudine)+二丹諾心（didanosine);史塔福定 (stavudien)+ 蘭米福定（lamivudine);史塔福定（stavudine)+ 二丹諸心（didanosine);季多福定（zidovudine)+查西它賓 (zalcitabine) 〇 2. 印地那佛（indinavir)，内福那佛（nelfinavir)，瑞托那佛 (ritonavir)或沙奎那佛（saquinavir)軟凝膠膠囊。 3. 内佛拉平（nevirapine)或德拉佛定（delavirdine)。 4. 參見 A-Μ。Vandamne et al Antiviral Chemistry & Chemotherapy 9:187 at p 193-197及圖 1+2。 5· 替代法用於不能使用推薦法之病人，因為順應性問題 或毒性，或用於對推薦法無效或具有抗性之病人。雙核甞 組合在許多病人可導致HIV_抗性及臨床上無效。 6. 大部份數據以沙奎那佛（saquinavir)及瑞托那佛 (ritonavir)(各400毫克每天二次（bid))獲得。 7· 季多福定（zidovudine)，史塔福定（stavudine)或二丹諾 心（didanosine) 〇 ( 在治療類風濕性關節炎，移植及移植物反主疾病，發炎 性腸疾病，及多發性硬化中可與本發明之CCR5拮抗劑組 合施用之已知劑如下： 實體器官移植排斥及移植物反主疾病：免疫抑制劑，如 環孢素及間白素-1 〇 (IL-10)，它克林莫（tacrolimus)，抗淋 巴細胞球蛋白，〇ΚΤ·3抗體，及類固醇； 發炎性腸疾病；IL-10 (參見US 5,368,854)，類固醇，及 115005.doc -23- 200800234 水揚酸偶氮磺胺吡啶（azulfidine); 類風濕性關郎炎：胺基甲葉酸，硫哇嗓呤 (azathioprine)，環磷醯胺，類固醇，及黴酚酸鹽 (mycophenolate)莫非替（m〇fetil); 夕舍性硬化·干擾素_ β，干擾素_ α，及類固醇。 本發明之某些CCR5拮抗劑化合物可以不同異構物（例如 對映體’非對映體，阿托異構物（atr〇pis〇mers)，及旋轉異 構物（rotamers))形式存在。本發明包括所有這些異構物， •純形式之混合物，包括消旋混合物。 某些化合物本質為酸性，例如具有一個羧基或酚羥基之化 合物。這些化合物可形成醫藥可接受鹽。該鹽之實例可包括 鈉，鉀，鈣，鋁，金及銀鹽。亦包括與醫藥可接受之胺如 氨，烷基胺，羥基烷基胺，N_烷基葡糖胺等所形成之鹽。 某些驗性化合物亦形成醫藥可接受鹽，例如酸加成鹽。 例如，吡啶-氮原子可與強酸形成鹽，而具有鹼性取代基 φ 如胺基之化合物亦與弱酸形成鹽。適合用於鹽形成之酸之 實例為鹽酸，硫酸，磷酸，醋酸，檸檬酸，草酸，丙二 酸，水揚酸，蘋果酸，反丁烯二酸，琥珀酸，抗壞血酸， 順丁烯二酸，曱磺酸，及其他此技藝中眾所周知之無機酸 及鲮酸。鹽係由自由鹼形式與充分量之所欲酸以習知方式 接觸產生鹽而製備。自由鹼形式可由鹽以適當鹼稀水溶 液，如NaOH，碳酸鉀，氨，及碳酸氫鈉稀水溶液，處理 而再生。自由鹼形式不同於其鹽形式，在某些物理性質， 如於極性溶劑中之溶解度，但是對於本發明之目的，酸及 Π 500S.doc -24- 200800234 驗鹽相等於其自由驗形式。 所有該等酸及鹼鹽為醫藥可接受 又| 在本發明之範圍 内，對於本發明之目的，所有酸及鹼_ i破現為相等於對應 化合物之自由形式。 本發明化合物可由此技藝中已知之程序製造，例如由下 列反應圖中所述之程序，由下列實例中所述之方法，及由 使用WO 96/26196及WO 98/05292中所述之方法。 下列溶劑及試劑可以所示簡寫表示：四氫吱喃（THF); 乙醇（EtOH);曱醇（MeOH);醋酸（H〇Ac或AcOH);醋酸乙

酉曰（EtO Ac)，N，N- 一甲基甲®蓝胺（DMF);三氟醋酸（tfa); 1 -經基_苯并三唾（HOBT);間-氯過苯甲酸（MCPB A);三I 胺（Et3N);乙醚（Et20);二曱亞砜（DMSO);及 1-(3-二甲 基胺基丙基）-3-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽（DEC)。RT為室 溫，TLC為薄層層析。Me為甲基，Et為乙基，Pr為丙基， Bu為丁基，Ph為苯基，及Ac為乙醯基。

115005.doc -25- 200800234

試劑及條件：a : r4ch(〇s〇2CF3)c〇2CH3，鹼（例如 K2C〇3)，b : C1CH2C0C1 ; C :丽3 ; d : NaBH4-BF3 ; e : N-Boc-

4-六氫峨咬 _，NaBH(〇Ac)3 ; f : CH3c〇2H ; g :醯化；h : N_ B〇C—心六氫峨受酮，Ti(OPr-i)4，Et2AlCN ; i : CH3MgBr。 在概圖1中’苯曱基胺，其中尺及以如上述定義及Rl 為氫’經由（2)及（3)轉化為二酮基喊畊（4)，其中R4如上述 疋義’其還原成哌畊（5)。依所欲之&6取代基，以二種方式 進行。還原胺化，產生（6)，其可去保護成（7)，最後醯化 成式1A化合物，其中R5及R6為H;或者，（5)經一種修飾之

Strecker反應，產生胺基腈（8)，在以曱基Grignard處理 後’獲得（9)，去保護成（10)，最後N-醯化，獲得式IB化合 物’其中R5為H&R6為甲基。（7)及（1〇)之醯化係在標準條 件下進行’例如以化合物R2COOH及試劑如DEC及HOBT。 使用式1之對掌性化合物，例如（S)-甲基4-取代之苯曱基 胺’及對掌性乳酸酯，例如（R)-乳酸曱酯三氟甲磺酸鹽， 於步驟a中，產生式IA及IB之對掌性化合物。 概圖2 115005.doc -26- 200800234

試劑：j :氧棚峨略烧（oxaborazolidine)，BH3 ; k : CH3so2a，鹼；1: cf3co2h。 在概圖2中，化合物係由預先形成之喊畊衍生物烧基化 而製備。例如，具有S,S立體化學之較佳化合物可以此方 式獲得，由酮（11)對掌性還原成醇（12)，活化成甲磺酸 酉旨，以一種適合之喊啡（可經單一保護）處理而逆轉置換， 在該情況，最終處理需要去保護，然後進行概圖1中（e)-(g)中所述之步驟，獲得1C，或可在置換步驟前處理，在該 情況，最終步驟為概圖1中所述之（f)及（g)(去保護及醯 化），獲得ID。 概圖3

對於R3及R1各為Η之化合物，可使用概圖2之烷基化途徑 或概圖3中典型化之還原胺化方法。 概圖4 115005.doc -27- 200800234

對於二芳基化合物，其中R及R3各為芳基，較佳為概圖4 中典型化之烷基化方法。 概圖5

cf30

CHO ch3

HIST ,NBoc NC CH3 Et2AlCNw cf3〇

NBoc NC CH3 cf3o

NBoc 1. MgBr2, NaBH(OAc)3 - 2. 分離異構物

NaN(TMS)2； CH3CH2I 式14之哌畊，特別是R3為C2-C6烷基或苯曱基者，亦可

部份如上述以烷基化-去氰化序列加入之方

法獲得。該反應例示於R為CF30-苯基，R1為氫，R3為乙 基，及R4為甲基之化合物，但是使用適當之起始物質，式 14之其他化合物可相似地製備。 115005.doc 28- 200800234 概圖6

文

21

20

試劑：m : B0C20，鹼；n : R6MgBr ; o : CC13C02H，

NaBH3CN ; p : CF3C02H ; q : NaBH4，BF3。 如概圖6中所示，攜帶另一烷基於哌畊環上R5之化合物 可由概圖1之二酮基哌畊中間物（4)製備。（4)係由轉化為N-(第三丁氧基魏基）化合物（17)而活化；一種Grignard試劑加 入，及依序還原，去保護，及内醯胺還原，產生（21)，其 可用以製備式I化合物，以概圖1中間物（5)所述之方式。

115005.doc -29- 200800234 許多哌畊，其中R為R8-苯基（或其中Boc衍生物），如概 圖1中所示，可由R8為I之共同中間物獲得。幾種實例示於 上概圖中，其中Μ轉化為C1，cn，_C(0)NH2，Η，Ph及 CIC^HUCH2·。這些轉化之詳細程序提供於下列實例中。然 後生成之哌畊或BOC-哌畊如概圖1中所示處理。 概圖8

本發明之一些化合物可以Mannich方法獲得，如概圖8之 特定實例所示。 可用於本發明之化合物以下列製備實例列示，其不應用 以限制本揭示之範圍。在本發明範圍内之替代機制途徑及 類似結構可為熟習技藝人士明瞭。

實例1

A. = 2,6-Μθ2-〇0Η3 B. = 2-Μθ-6-ΝΗ2·〇0Η3 C. = 2-NH2~6-CI-CgH3 步驟1 : R-乳酸曱酯（5.0克）於CH2C12(40毫升）中在_7〇°C攪 拌’加入三氟甲磺酸酐（7.6毫升），然後2,6-二甲基吡啶 (7.8宅升）加入。移除冷卻浴，攪拌〇·5小時，以2 n HC1 洗，有機溶液加入（S)-曱基4-溴苯曱基胺（9·0克）及k2C〇3 (11·2克）於水（60毫升）中。在室溫攪拌2〇小時，有機相以 115005.doc -30 - 200800234 K2C03乾燥，蒸發，在矽膠上以Et20-CH2C12層析，獲得所 欲產物（7·5〇克）’呈》辰祠油。 步驟2 :步驟1之產物（7.5克）於1，2-二氯乙烷（40毫升）及 C1CH2C0C1 (5.0毫升）中回流5小時，然後蒸發，生成之殘 餘物直接用於下一步驟。 步驟3 :步驟2之產物於DMSO (80毫升），水（10毫升），及 Nal (8克）中攪拌，於冰中冷卻，加入濃NH4〇H溶液（15毫 升），在室溫攪拌20小時。水（200毫升）逐滴加入，收集固 體，以水充分洗，在70°C/5 mm乾燥，獲得二酮基哌畊， 適合用於下一步驟。 步驟4:步驟3之產物（6.8克），1，2-二甲氧基乙烷（60毫升） 及NaBH4 (3.4克）之混合物在N2下攪拌，BF3 · 〇Et2 (6·8毫 升）逐滴加入，然後在100°C加熱10小時。冷卻，CH3OH (20毫升）逐滴加入，然後濃HC1 (30毫升）加入。在l〇(Tc加 熱1小時，冷卻，以過量2N NaOH鹼化，以EtOAc萃取。以 K2C〇3乾燥，蒸發，獲得呱畊（5.85克），適合用於下一步 驟。 步称5:步驟4之產物（5.48克），N-Boc-4-六氫p比咬酮（4.32 克），HOAc (1.15毫升），CH2C12 (80毫升）及三乙醯氧基 氫化鈉（NaBH(OAc)3)(8_3克）之混合物在室溫攪拌20小時。 過量NazCCh水溶液缓慢加入，攪拌〇·5小時，有機相經石夕 膠墊分離及過濾，10 : 1 CKbCl^EqO洗以溶離所有產物。 蒸發，殘餘物溶於Et20 (100毫升）中。攪拌，HC1於1，4_二 氧陸圜中之4 Μ溶（10毫升）逐滴加入。收集固體，以以2〇 115005.doc -31 - 200800234 洗，與CH2C12及過量NaOH水溶液攪拌。有機相以K2C03乾 燥，蒸發，獲得所欲產物（5.45克）。 步驟6 :步驟5之產物（1.5克）及TFA (4毫升）之混合物在室 溫攪拌2小時。蒸發，溶於CH2C12中，以過量IN NaOH溶 液洗。以K2C03乾燥，蒸發，獲得產物（1.15克）， 化合物1A :依據標準程序，步驟6之產物與2,6-二曱基苯 甲醯基氯於CH2C12& NaOH水溶液中反應，產物轉化為鹽 酸鹽。熔點185-192°C (分解）。HRMS實測值：498.2130 ; MH+計算值：498.2120。 化合物1B :依據標準程序，步驟6之產物與2-胺基-6-曱基 苯曱酸使用HOBT及DEC與二異丙基乙基胺於DMF中偶 合，醯胺以製備性TLC純化，轉化為鹽酸鹽。熔點188-196 °C (分解）。HRMS實測值：499.2069 ; MH+計算值： 499.2072 〇 化合物1C :依據上述方法，步驟6之產物與2-胺基-6-氯苯 甲酸偶合，在純化後，轉化為鹽酸鹽。熔點192-200 °C (分解）。HRMS實測值·· 519.1530 ; MH+ 計算值：519.1526。 實例2

A. r2 = 2,6-Μθ2〇6Η3 B. R2 = 2-NH2-6-CI-CqH3

C. R2 = 2-Me-6-OH-CgH3 YR D. R2 = 2-Me-6-NH2C6H3 O 步驟1 :實例1步驟4之產物（1.00克），N-第三丁氧基羰基-4-六氫吡啶酮（0.77克），及異丙氧化鈦（iv)(Ti(〇ipr)4 (1〇〇 115005.doc -32- 200800234 幻在室溫於CH2Cl2 (15毫升）中授摔2〇小時，回流3小時， 冷部至至溫。减二乙基銘（Et2A1CN)(42毫升丨％甲苯溶 液）加入，在室溫於乾燥乂下攪拌5天。於CH2Cl2-Na〇H水 溶液中處理，有機相乾燥及蒸發，在發膠上以ch2C1 CH3〇H(100: 1}層析，獲得所欲產物（〇72克）。 2

步驟2:步驟1之產物（〇.7〇克）於無水THF (15毫升）中在n2 下與CRMgBr (4毫升之3 M玢2〇溶液）在室温反應⑽小2 時。在EtOAc-水中處理，有機相經矽膠過濾，以 洗。蒸發，獲得所欲產物（〇.65克）。 步驟3 :步驟2之產物以TFA根據實例1步驟6中所述之程序 去保護。 化合物2 A :步驟3之產物與二甲基苯甲醯基氯如實例丨中所 述反應’轉化為HC1鹽。熔點18(M87°C (分解）。HRMS實 測值：512.2272 ; MH+計算值：512.2276。 化合物2B :步驟3之產物與2-胺基-6-氯苯曱酸如實例丨中所 述反應，粗產物以製備性TLC純化，轉化為HC1鹽。溶點 195-200 °C (分解）。HRMS實測值：535.1662 ; MH+計算 值：535.1652 ° ) 化合物2C :步驟3之產物與2-羥基-6-曱基苯甲酸如實例工 中所述反應，粗產物以製備性TLC純化，轉化為HC1鹽。 溶點 206-21 0°C (分解）。HRMS 實測值：5 14·2067 ; MH+計 算值：514.2069。 化合物2D ··步驟3之產物與2-胺基-6-甲基苯甲酸使用相似 於實例1中所述之程序反應，粗產物以製備性TLC純化， 115005,doc -33 - 200800234 轉化為HC1鹽。熔點202-209 °C (分解）。HRMS實測值： 513.2227 ; MH+計算值·· 513.2229。 實例3

A. R2= 2,6-di-Me-C6H3 B. R2 = 2-NH2-6-C!-C6H3 C. R2 = 2,4-di-Me-3-p比咬基 參步驟1 : S-丙胺酸曱酯鹽酸鹽（14克），無水Na2CO3(60克）， 無水CH3CN (125毫升），氯二苯基曱烷（22.3克），及Nal (5 克）之混合物回流及攪拌6小時。冷卻，加入冰-H20，以 EhO (350毫升，然後5〇毫升）萃取。合併Et20萃取物，以 IN HC1水溶液200毫升，1〇〇毫升，然後4x10毫升洗。合併 酸萃取物水溶液，攪拌，過量Na2C03以小份加入，直到混 合物呈鹼性為止。以Et20萃取，以MgS04乾燥，蒸發，獲 得N-二苯基甲基化合物（23.2克）。 鲁 步驟2 :所有上述化合物與C1CH2COC1(10毫升）於二氯乙烷 (60毫升）中回流4小時。蒸發，與甲苯（2〇毫升）共蒸發。殘 餘物〉谷於CH2C12(200毫升）中，與活性炭（1〇克）攪拌〇.5小 時’過濾，蒸發。殘餘物以冰冷卻於DMSO (200毫升）中攪 掉’逐漸加入濃NH3水溶液（100毫升），然後加入Nal(1〇 克）。在室溫攪拌20小時。冰水（500毫升）加入，收集固 體，以水充分洗，然後以幾小份之1(^ 2己烷-Et2〇混合物 洗’在50 C以高真空乾燥，獲得固體二酮基哌啡（丨5.5 H5005.doc -34- 200800234 克）。小樣品由CH2C12-己烷中再結晶：熔點186-188°C ; [a]D20=+272.6o。 步驟3 :步驟2之產物（4·0克）於二甲氧基乙烷（40毫升）及 NaBH4 (1·6克）中於Ν2下攪拌，緩慢加入BF3 · 〇Et2 (3·2毫 升）。回流20小時。冷卻，逐滴加入CH3OH (10毫升），然 後加入HC1 (15毫升）。回流2小時，於過量2N NaOH水溶液# 中處理，以CH2C12萃取。以K2C03乾燥，蒸發。在矽石上 層析，以CH2C12-CH30H混合物溶離，最後以5 : 1 : 0_1體 積/體積/體積CH2C12 : CH3OH : NH4OH溶離。產物溶離份 合併及蒸發，獲得所欲產物（1.95克），呈淡黃色膠。 步驟4 :步驟3之產物（0.50克），N-烯丙基氧基羰基-4-六氫 吡啶姻（0.40克），CH2C12 (5 毫升）及 NaBH(OAc)3 (0·70 克）之 混合物在室溫攪拌20小時。在CH2C12及過量NaOH水溶液 中處理，以MgS04乾燥，蒸發，產物以製備性TLC分離， 以10% Et20於CH2C12中溶離，獲得所欲化合物（0.80克）， 呈油狀，含有小量起始酮，但是適合用於下一步驟。 步驟5:步驟4之產物（0.80克），CH3CN (20毫升），水（5亳 升）及六氫吡啶（1.5毫升）之混合物攪拌。三（4-磺酸基苯基） 膦（0.072克）及醋酸鈀（II) (0.02克）加入，在室溫於N2下搜 拌2小時。以NaOH水溶液處理，以5 : 1體積/體積甲苯： CH2C12萃取，以K2C〇3乾燥，蒸發，獲得黃色油，適合用 於酿化。 化合物3A :步驟5之產物（〇·1〇克），N-(2,6-二甲氧基苯甲 醯基）_4·六氫吡啶酮（0·1〇克），CH2C12(2毫升）及 I15005.doc -35- 200800234

NaBH(OAc)3 (0.15克）之混合物授拌及回流2.5小時，冷 卻，以CH2C12及NaOH水溶液處理。以MgS04乾燥，蒸 發，主要產物以製備性TLC分離，以3 : 1體積/體積Et20 : CH2C12溶離。鹽酸鹽沉澱，獲得所欲化合物，呈HC1鹽 (0.13克）。熔點173-177 °C (分解）。HRMS實測值： 482.3 175 ; MH+計算值：482.3171 ° 化合物3B :步驟5之產物2-胺基-6-氣苯曱酸使用DEC-HOBT如實例1中所述偶合，產物以PTLC分離，鹽酸鹽沉 澱，獲得化合物3B。熔點188-195 °C (分解）。HRMS實測 值：503.2567 ; MH+計算值：503.2578。 化合物3C :步驟5之產物2,4-二甲基菸鹼酸使用DEC-HOBT 如上述偶合，產物以PTLC分離，鹽酸鹽沉澱，獲得化合 物 3C。熔點 1 80-188°C (分解）。HRMS實測值：483.3114 ; MH+計算值：483.3124。 使用相似於上述之程序製備下列化合物：

} 3D :熔點85-89°C ; HRMS(MH+)實測值： 496.3343

3E ;熔點 170-175°C 115005.doc -36- 200800234

3F ;熔點 180-185°C 實例4

ο νη2 步驟1 : 4-三氟甲基苯乙酮（188克，1〇毫莫耳）於無水thf (10毫升）中之溶液在冰浴中冷卻，以新鮮製備之固體 甲基氧硼烷（oxab〇r〇Hdine)(〇.54克，2毫莫耳）處理。在1〇 分鐘後，2M硼烷·甲基硫複合物（3毫升，6毫莫耳），於 中之溶液逐滴加入歷5分鐘。在3〇分鐘結束時TLC顯示起 始物質已轉化為較極性產物。反應混合物以約5毫升 CH3〇H小心地淬火，直到起泡停止；揮發物在真空中移 除。殘餘物溶於CH2C12中，以1N Ηα，水，1〇〇/0 NaHC03 溶液，及鹽水洗。在真空中濃縮，獲得2克黃色膠。使用 10-20% EtOAc於己烷中急驟矽膠層析（FSGC)，獲得所欲 對掌性醇（1_6克；84%)，呈無色油。TLC Rf=0.6於25% EtOAc :己烧中。 步驟2 :在步驟1產物（ι·55克，8.16毫莫耳）於10毫升 CHKl2中在冰浴中冷卻之溶液内加入价3凡(2 3毫升，ι6·32 毫莫耳）及CH3S02C1 (0·87毫升，10.6毫莫耳），形成一種混 濁白色溶液。反應混合物以水淬火，有機產物以CH2C12萃 115005.doc -37- 200800234 取’以水’ 1 N HC卜10% NaHC〇3溶液，及鹽水洗。在真 空中濃縮，獲得對掌性甲磺酸醋(2·Γ克，96%)，呈淡黃色 油。TLC Rf=0.6於25% EtOAc ··己燒中。 步驟3 :步驟2之產物（2·1克，7.8毫莫耳），N-B〇c保護之 2(S)-甲基p底畊（ι·56克，7.8毫莫耳，由商業上可得之2(s)_ 甲基哌畊與N-(第三丁氧基羰氧基）酞醯亞胺反應而製備）及 2,2,6,6-四甲基六氫17比唆（1.34毫升，8毫莫耳）於14毫升無 水CNgCN中之溶液在回流加熱，直到tlc顯示甲磺酸酯完 全/肖失為止（16小時）。反應混合物冷卻至室溫，以ch2C12 (50¾升）稀釋’以水（3x1 〇〇毫升）及鹽水洗。有機萃取物以 固體MgSCU乾燥，然後濃縮，獲得28克黃色膠。fSGC (20% EtOAc於己烷中）用以分離所欲之非對映體（15 克’ 52%)，及其苯曱基表異構物，（R，S)-非對映體（〇5 克，17%)，合併產率 69%。TLC Rf=0.75 (S，S)及 0·56 (R，S) 於25% EtOAc :己烧中。 籲 步驟4 : TFA(6毫升）加入步驟3之產物於12毫升CH2C12中之 溶液内，生成之黃-橙色溶液在室溫攪拌8小時。反應混合 物由加入1 N NaOH溶液淬火以調節pH至10。於CH2C12* 萃取處理，獲得1.1克黃色漿液。FSGC使用10% CH3OH於 CH2C12中移除較低極性之不純物，需要以1% Et3N於10% CH3OH: CH2C12中之濃度梯度溶離，以溶離所欲之（S，S)非 對映體之自由胺。產量=0.9克（75%)。TLC Rf=0.5於10% CH3OH : ch2ci2* 〇 步驟5 :步驟4之產物（0.9克，3.3毫莫耳），4-六氫吡啶酮 115005.doc -38- 200800234 (〇·86 克，4.3 毫莫耳），NaB(OAc)3H(l.〇5 克，4.95 毫莫 耳），及冰AcOH(80微升）於8毫升CH2C12中之無色溶液在周 圍溫度攪拌1天。TLC顯示起始物質不存在。反應混合物 以50毫升CH2C12稀釋，以IN NaOH溶液，水（2x)及鹽水 洗。CH2C12萃取物以無水MgS04乾燥，濃縮，獲得1·7克黃 色油。使用FSGC(25%丙酮於己烷中）以分離純產物（1·3 克，86%)，呈白色泡沫。TLC Rf=0.6於25%丙酮/己烷中。 步驟6 : TFA (5毫升）加入步驟5之產物（1.3克，2_87毫莫耳） 於CH2CI2 (10毫升）中之溶液内，生成之黃-撥色溶液在室 溫攪拌7小時。反應混合物以in NaOH溶液淬火，pH調節 至10。有機產物萃取入50毫升CH2C12中，以水洗，然後以 鹽水洗，以MgS04乾燥。濃縮，獲得自由胺（0.98克， 98%)，呈黃色漿液。TLC Rf=0_ l於25%丙酮/己烷中。 步驟7 :步驟6之產物（〇·78克，2.21毫莫耳），DEC(0.65 克，3.4毫莫耳），HOBT (0·46克，3.4毫莫耳），及2-胺基-6-氯苯曱酸（0_51克，2.9毫莫耳）溶於8毫升CH2C12中，在其 中加入二異丙基乙基胺（〇.7毫升），混合物在周圍溫度攪拌 16小時。TLC分析顯示起始物質不存在，形成中度極性（受 阻酸胺之幾何異構物）之二個重疊點為主要產物。粗產物 (I·3克）以萃取處理分離，經由FSGC使用25%丙酮於CH2C12 中作為谷離劑純化’獲得標題化合物克，go%)，呈 淡黃色泡沫。TLC R尸〇·45及0.5於25%丙酮：CH2C12中。 氯化氫於EhO中之溶液（1]^，3毫升）加入標題化合物自 由鹼（0·76克，1·54毫莫耳）於CH2C12(5毫升）中之溶液内， 115005.doc -39- 200800234 獲得一種瞬時白色沉澱物。在室溫攪拌2小時後，揮發物 在旋轉蒸發器上移除，白色殘餘物懸浮於無水甲苯（3x10 毫升）中，並共沸。所獲得之白色固體懸浮於無水Et20含 有10% EtOAc中，攪拌30分鐘，過濾，以Et20(100毫升） 洗。標題化合物之HC1鹽在高真空下乾燥，獲得灰白色固 體（0.88 克，95%)。熔點 205-210°C。 步驟6之產物如步驟7中所述使用適當羧酸轉化為其他醯 胺（4 A-4E)。具有下列結構之化合物（4-4E)之物理數據如 下：

〇 其中R8及R2如下表中定義： 實例 R8 R2 熔點(°c) HRMS (MH+) 4 CF3 nh2 205-210 509.2295 4A CF3 NH2 192-195 489.2841 4B CF3 OH 203-206 490.2681 4C CF3 186-190 488.2902 115005.doc -40- 200800234 4D CF3 207-210 489.2851 4E CF3 -^1-0 152 505 4F CF3 — 490.2796 實例5

HN NBOC f3c〇-

NBOC 25a

NBOC 25b f3c〇 DMF/TMP/100°C 1:1 F3co

消旋之苯甲基氯24(1.26克，5.62毫莫耳），其由對應之 甲醇新鮮製備，2(S)-甲基哌畊（1.12克，5.62毫莫耳）及 2,2,6,6-四甲基六氫吡啶（ΤΜΡ)(1·9毫升，11.2毫莫耳）溶於 無水DMF(2毫升）中，加熱至100-110°C (内溫）歷10小時。 TLC分析顯示24不存在，形成二種完全分離之產物。混合 物以水稀釋，有機相萃取之Et20中。有機萃取物以飽和 NH4C1及鹽水洗，在真空中濃縮，獲得2克粗產物。在矽膠 上急驟層析，先以25% Et20-己烷溶離，然後以25% EtOA-己烷溶離，分別獲得約0.5克25a及約0.5克25b(約45%合併 產率）。TLC Rf=0.6(25a)及 0.4 (25b)於 25% EtOAc-己烷 中。 115005.doc -41 - 200800234 純化之25a如上述處理，獲得最終產物5至5F，具有下 式：

yr2 〇 其中R2如下表中定義：

實例 R2 熔點(°C) HRMS 5 208-212 519.2958 5A 198-203 535.2913 5B ^ nh2 233 (準確） 539.2390 5C 、CI 190 575.1800 5D 253 558.1887 5E 202 519.2964 5F 190 535.2901 5G 198-203 __ 115005.doc -42 - 200800234

實例6

步驟1 : F3C0

26

CHO

HN^NBOC

Ti(OiPr)4 / Et2AICN f3co CN I k^NBOC 27

1) NaHMDS/Et-I 2) Na(〇Ac)3BH MgBr2： Et20/CH3CN

28a. (S，S)-非對映體 28b. (R^S)-非對映體 醛26(3.9克，20.5毫莫耳），2(S)·甲基-N-BOC·六氫吡畊 (4.1克，20.5毫莫耳），及Ti(OiPr)4(6.1毫升，20.5毫莫耳） 於40毫升CH2C12中之混合物在室溫攪拌24小時。Et2AlCN 加入，再攪拌1天。反應混合物如上述處理，在FSGC後， 獲得4.71克（58%)氰基胺27(TLC Rf=0.45/0.5，非對映體， 以25% Et20_己烷作為溶劑）。 步驟2:六甲基二矽氮化鈉（1M : 3.1毫升）加入27 (1克， 2.5毫莫耳）於無水THF中在乾冰/丙酮浴中冷卻之溶液内。 生成之淡黃色溶液以CH3CH2I (7.5毫莫耳，0.6毫升）處 理。乾冰浴移除，反應混合物在周圍溫度攪拌15分鐘，然 115005.doc -43- 200800234 後於溫熱水浴（40°C )中溫和加熱30分鐘。TLC顯示充分分 離之二點。經標準萃取處理，以FSGC純化，獲得二種烷 基化化合物（合併產量：0.7克；70%)。TLC Rf=0.6及0·4 (25% EtOAc/己烷）。 步驟 3 ··步驟 2 之產物與 NaBH(OAc)3(2x)及 MgBr2 ·· OEt2 (lx)於CH3CN中攪拌1天，反應混合物以水淬水，有機相萃 取入EtOAc中並處理，獲得0.8克粗產物。FSGC(25% EtOAc-己烷）獲得約0.4克各非對映體（合併產率約100%)。 TLC Rf=0.5 5 (28a)及 0.45 (28b)於 25% EtOAc-己烷中。 步驟4 :化合物28a(S，S-非對映體）經由一般5步驟序列處理 以完成實例6，6 A及6B具有ipso-曱基之化合物及無ipso-曱 基之化合物6C及6D之合成： F3ca

丫2 實例 R6 R2 熔點(°C) MS (MH+) 6 CHb ^ ch3 204 549.5 6A CH3 'Cl 253 589.4 6B CH3 ’ ch3 260 534.4 115005.doc -44- 200800234

實例7 具有一個烷基或芳基磺醯基R8基於對位之化合物以對應 之對位經取代之苯乙酮開始合成，如實例4步驟1-6中處 φ 理，獲得實例7之含颯化合物，具有下式：

〇 其中R8及R2如下表中定義： 實例 R8 R2 熔點(°C) HRMS (MH+) Ί H3CSO2- 220-225 498.2790 7A H3CSO2- nh2 212-215 519.2197 7B cas/ 〇2 190 (分解） 604.2861 7C ca〆 〇2 nh2 178 (分解） 625.2246 7D oa〆 〇2 nh2 170 (分解） 605.2799 I15005.doc -45- 200800234 7E 〇2 FX7NH2 170 (分解） 609.2540 7F cas. 〇2 方 2⑽（分解） 612.2336 7G cas. 〇2 a古ci 158 (分解) 644.1735 7H H3CSO2- HaC^^CHa N^N 197 (分解） 514.2847 實例8

步驟1 :實例4步驟4之產物（1.25克，4.6毫莫耳），N-BOC-4-六氫吡啶酮（0·91克，4.6毫莫耳）及Ti(OiPr)4(1.4毫升， 4-6毫莫耳）於10毫升CH2C12中之溶液在周圍溫度攪拌24小 時。然後反應混合物以Et2AlCN(5.5毫升；1M溶液於甲苯 中）處理，繼續攪拌20小時。反應混合物以EtOAc稀釋，與 飽和NaHCQ3溶液攪拌（10分鐘），各層盡可能分離。混濁 (由於不可分離之水層）有機層以過量celite處理，過濾，濾 餅以EtOAc洗。濾液層分離，有機層以水及鹽水洗，以無 水MgS04乾燥，濃縮，獲得2.16克（98%)琥珀色膠。 步驟2:步驟1之811^1^1«胺（2.16克）溶於無水丁1^中，於冰 浴中冷卻，以CH3MgBr(7.5毫升，3 Μ溶液於Et20中）處 理。在1小時後，冰浴移除，黃色不均質之反應混合物在 115005.doc -46-, 200800234 室溫攪拌18小時。反應混合物以飽和NH4C1溶液淬火，以 水稀釋，以CH2C12萃取。濃縮，獲得2·2克黃色膠，其以 FSGC純化，主要產物由較極性之不純物使用CH2C12 : EtOAc之1 ·· 1混合物溶離出。ipso-甲基化合物分離，呈黃 色膠（1.85 克，88%)。TLC Rf=0.5於 1 : 1 Et20 :己烷中。 步驟3 : TFA(6毫升）加入步驟2之產物（1.5克，3.2毫莫耳） 於10毫升CH2C12中之溶液内，在25°C攪拌2小時。反應混 合物以IN NaOH溶液淬火至pH 9-10，由萃取入CH2C12中 處理，獲得1.2克粗產物。FSGC使用1 : 1 CH2C12 : EtOAc 移除所有較低極性之不純物，以10% CH3OH於CH2C12中， 最後以10%(約7N-NH3)CH3OH於CH2C12中之濃度梯度溶 離，分離自由六氫P比咬，呈黃色膠（1.07克，90%)。TLC Rf=0.2於 10% CH30H : CH2C12 中。 步驟4 :步驟3之產物（1.03克，2.8毫莫耳），2,4-二曱基菸 鹼酸（0.42克，2.8毫莫耳），DEC (0.8克，4.2毫莫耳）， HOBT (0.57克，4.2毫莫耳），及二異丙基乙基胺（丨毫升， 5.6毫莫耳）於CH2C12(15毫升）中之溶液在25°C攪拌24小 時。反應混合物以CH2C12(25毫升）稀釋，以水，1〇% NaHCCh溶液，及鹽水洗，然後濃縮，獲得1.6克粗油。此 物質之FSGC使用濃度梯度以10%丙酮-CH2C12，然後以2_ 5% CH3OH於CH2C12中溶離，獲得標題化合物（1」克； 80%)，呈白色泡沫。TLC Rf=0.45 於 5% CH30H-CH2C12 中〇 上述分離之標題化合物之自由驗（1克，2毫莫耳）溶於 115005.doc -47- 200800234

EtOAc : Et20之1 : 1混合物（8毫升）中，氯化氫於Et20中之 新鮮溶液（6.1毫升之1 Μ溶液）加入，立即形成白色沉澱 物。在25 °C攪拌1小時後，揮發物在真空中移除。產物懸 浮於Et20中，過濾，濾液以Et20洗。所獲之標題化合物之 HC1鹽在真空中乾燥（1.1克，熔點213-215 °C )。HRMS (MH+) 503.2997 ° 下列醯胺8A-8E係以相似方式由步驟3之產物使用適當酸 製備，化合物8F-8H，其中R8取代基為對-甲基磺醯基，係 相似製備。 R8

R2 Ο 其中R8及R2如下表中定義： 實例 R8 R2 熔點(°c) HRMS (MH+) 8A CF3 nh2 216 503.3021 8B CF3 OH 222-224 504.2850 8C CF3 262-263 502.3039 8D CF3 nh2 216-218 523.2466 115005.doc -48- 200800234

8E CF3 210-212 519.2970 8F -SO2CH3 201-205 512.2955 8G -SO2CH3 nh2 217-221 533.2355 8H -SO2CH3 )p OH 216-219 514.2736 81 -CF3 Y° 195-198 -- 8J -CF3 c,x? Cl 250-255 528.1791 8K -CF3 Cl 223-226 576.1562 8L -CF3 FyF >245 528.2439 8M -CF3 BrX7F 176-181 570.1739 8N -CF3 W B「 218-223 708.0040 80 -CF3 Cl 215-220 522.2507 115005.doc -49- 200800234

8P -CF3 Br 208-212 566.1987 8Q -CF3 Br 190-194 586.1442 8R -CF3 c：xp F 255-257 526.2243 使用所述之程序依據下表製4 其中R11如下表中定義： 眷下列結構之化合物8S_8EE b^jR11 實例 Rll 熔點(°c) HRM S (MH+) 8S OH 210-220 (2xHCl 鹽) 518.2997 8Τ -0C(0)NHCH2CH3 205-210 (2xHCl 鹽） 589.3374 8U -OSO2CH3 165-171 (2xHCl 鹽） 596.2757 8V 199-204 (2xHCl 鹽） 595.3254 8W CEO 88-92 530.2985 8Χ -ch=nh-och3 202-205 (2xHCl 鹽） 559.3260 115005.doc -50- 200800234 8Y -chf2 >245 (分解） (2xHCl 鹽） 552.3020 8Z -NH-C(0)-NH-CH2CH3 214-219 (2xHCl 鹽） 588.3521 8AA -nh2 92-98 517.3154 8BB -nhso2ch2ch3 205-211 (2xHCl 鹽） 609.3078 8CC -F 212-217 (2xHCl 鹽） 520.2949 8DD -Cl 235-238 (2χΗα 鹽） 536.2663 8EE -Br 237-240 (2xHCl 鹽） 580.2141 8S :實例8步驟3之產物之三鹽酸鹽（75毫克，〇· 16毫莫 耳），EDC(61毫克，〇·32毫莫耳），HOBT (49毫克，0.32毫 莫耳），iPr2NEt (0.16毫升，0.96毫莫耳），及2,6_二甲基-4-# 羥基-苯甲酸（53毫克，0.32毫莫耳）吸收入CH2C12中，在25 C擾拌20小時。溶液濃縮。經由製備性TLC純化（EtOAc， SiOO ’獲得標題化合物，呈黃色油。熔點（2xHC1鹽）210-220°C。C29H39〇2N3F3iHRMS(MH+)計算值：518.2994 ; 實測值：518.2997。

8T : 8S( 100亳克，〇.19毫莫耳），異氰酸乙酯（〇·〇5毫升， 〇,58毫莫耳），及Et3N(〇.13毫升，0.95毫莫耳）吸收入 CH2C12中，在25°C攪拌16小時。溶液以CH2C12稀釋，以1N 115005.doc -51- 200800234

NaOH洗。有機層乾燥（Na2S04)，過濾，濃縮。經由製備 性TLC純化（2/1 EtOAc/己烷，Si02)，獲得標題化合物，呈 黃色油。 8U : 8S(250毫克，0·48毫莫耳），甲磺酸酐（250毫克，1.44 毫莫耳），及NaH(38毫克，60重量％於油中）吸收入THF 中，在25 °C攪拌20小時。溶液以EtOAc稀釋，以飽和 NaHC03洗。有機層乾燥（Na2S04)，過濾，濃縮。經由製 備性TLC純化（1/1 EtOAc/己烷，Si02)，獲得標題化合物， 呈黃色油（280毫克，98%)。 8V:實例8步驟3之產物之三鹽酸鹽（50毫克，0.1毫莫耳）， EDC(38毫克，0.2毫莫耳），HOBT (27毫克，0.2毫莫耳）， iPr2NEt(0.07毫升，0.4毫莫耳），及2,6-二甲基-4-(4-吡啶 基-N-氧化物）-苯曱酸（73毫克，0.3毫莫耳）（參見下列製備） 吸收入CH2C12中，在25它攪拌19小時。溶液濃縮。經由製 備性TLC純化（2/1丙酮/己烷，Si02)，獲得8 V，呈黃色油 (23 毫克，39%)。 2,6-二甲基-4-(4-吡啶基-N-氧化物）-苯曱酸之製備

115005.doc -52- 200800234 步驟A : 4-苯曱基氧基-2,6-二甲基苯甲酸（8.7克，34毫莫 耳；Thea，S. et al Journal of the American Chemical Society 1985，50，1867)，Mel (3.2毫升，51 毫莫耳），及 Cs2C03(17克，51毫莫耳）於DMF中在25°C攪拌17小時。溶 液過濾，分配於Et20及水之間。水層以Et20萃取。合併之 Et20層以H20及鹽水洗。有機層乾燥（MgS04)，過濾，濃 縮。經由急驟層析純化（10/1己烷/Et20，Si02)，獲得8.6克 (94%)甲基酯，呈無色油。 步驟B :苯甲基保護之酚（8.5克，32毫莫耳）及Pd/C (750毫 克，10重量％ Pd)吸收入CH3OH中。溶液充入50 psi H2， 在Parr裝置中於25°C搖動17小時。溶液過濾（Celite)。濃 縮，獲得5.6克（98%)酚，呈白色固體。 步驟C :酚（3.5克，19·4毫莫耳）及iPr2NEt(3.76克，29·1毫 莫耳）溶於CH2C12中在0°c。三氟甲磺酸酐（Tf20)(4.2毫升， 25.2毫莫耳）逐滴加入溶液中在〇。(：。溶液加熱至25°C，在 該溫度攪拌4.5小時。溶液以CH2C12稀釋，以飽和NaHC03 洗。水層以CHzCl2萃取。合併之有機層以Na2S〇4乾燥。過 濾，濃縮，獲得粗芳基三氟曱磺酸酯。經由急驟層析純化 (10/1己烷/Et20，Si02)，獲得5.7克（94%)三氟曱磺酸酯， 呈黃色油。 步驟D :三氟曱磺酸酯（丨克，3·2毫莫耳），‘吡啶基硼酸 (1.2 克 ’ 9.6 毫莫耳），Pd(PPh3)4(370 毫克，〇·32 毫莫耳）， 及Na2C03(l克，9.6毫莫耳）吸收入dmE/H20(4/1，25毫升） 中。溶液加熱至90°C (油·浴）在N2下歷18小時。溶液分配於 115005.doc • 53 - 200800234

EtOAc及HaO之間。水層以EtOAc萃取。合併之EtOAc層乾 燥（NazSO4)。過濾，濃縮，獲得深褐色油。經由急驟層析 純化（3/1己烷/EtOAc，Si02)，獲得770毫克（100%)吡啶基 衍生物，呈橙色油。 步驟E :吡啶基衍生物（39〇毫克，ι·6毫莫耳）及mCPBA (550毫克，3·2毫莫耳）溶於CH2Cl2f。溶液在25°C攪拌18 小。溶液以CHWl2稀釋，以in NaOH洗。有機層乾燥 (Na2S04)。過濾，濃縮，獲得4〇〇毫克（97〇/())n-氧化物，呈 橙色油。C15H1603N之 HRMS (MH+)計算值：258.1130 ;實 測值：258.1 13 1。 步驟F :曱基酯（400毫克，ι·6毫莫耳）吸收入5毫升3N NaOH及2耄升EtOH中。溶液在回流加熱2〇小時。溶液濃 縮。殘餘物以濃HC1處理。生成之固體過濾，以水及鹽水 洗。在高真空下乾燥後，獲得自由酸（377毫克，1〇〇%)， 呈頁褐色固體。溶點>225°C (分解）。C14H14〇3N之HRMS (MH )計算值：244.0974 ;實測值：244.0981。 8W :實例8步驟3之產物之三鹽酸鹽（ι·34克，2.8毫莫耳）， 2,6-二甲基-4-甲醯基苯甲酸（500毫克，2.8毫莫耳）（參見下 列製備），EDC (1·1克，5·6毫莫耳），ΗΟΒΤ (76〇毫克，5·6 *莫耳），及iPrNEt (2毫升，11毫莫耳）進行標準偶合條 件。故由急驟層析純化（2/1己烷/EtOAc，Si02)，獲得898 毫克（61%) g w，呈黃色泡沫。 2,6-二甲基甲醯基苯曱酸之製備 115005.doc -54- 200800234

第三丁基02C

OH

Tf20第三丁基〇2c

Pd(PPh3)4 OTf nBu3Sn /= 第三丁基〇2C.

1.〇3

2. DMS 第三丁基〇2〇

TFA

CHO ho2c.

CHO 步驟A : 4-羥基-2,6-二曱基-苯曱酸第三丁酯（6.4克，29毫 莫耳）及iPr2NEt(5.6克，43毫莫耳）吸收入CH2C12中，冷卻 至0°C。Tf20(5.8毫升，34毫莫耳）緩慢加入溶液中在0°C。 溶液在0°C攪拌3小時。溶液分配於飽和NaHC03及CH2C12 之間。水層以CH2C12萃取。合併之有機乾燥（Na2S04)。過 濾，濃縮，獲得褐色油。經由急驟層析純化（20/1己烷 /Et20，Si02)，獲得7.99克（82%)三氟甲磺酸酯，呈黃色固 體。 步驟B :三氟甲磺酸酯（5克，15毫莫耳），LiCl(1.25克，30 毫莫耳），Pd(PPh3)4(340毫克，0.3毫莫耳），及乙烯基三丁 基錫（4.5毫升，16毫莫耳）吸收入THF中在N2下。溶液在70 °C加熱16小時。溶液分配於EtOAc及飽和KF之間。混合物 過濾。有機層分離，水層以EtO Ac萃取。合併之有機層乾 燥（MgS04)。過濾，濃縮，獲得黃色油。經由急驟層析純 化（20/1己烷/Et20，Si02)，獲得1·96克（57%)烯，呈黃色 油。 步驟C :烯（0.6克，2·6毫莫耳）吸收入CH2Cl2/MeOH (1/1) 中。溶液冷卻至-78°C。臭氧冒泡通入溶液直到維持深藍 色為止。反應混合物以二曱基硫淬火。反應混合物濃縮， 產生藤，呈油狀。 115005.doc -55- 200800234 步驟D ··第三丁基酯（65〇毫克，2·8毫莫耳）及TFA(3毫升）吸 收入CH2C12中，在25°C攪拌19小時。溶液濃縮，獲得酸， 呈米黃色固體。 8X : 8W (100毫克，0.19毫莫耳），H2NOMe-HCl(28毫克， 〇·34毫莫耳），NaOAc (32毫克，0.46毫莫耳）吸收入MeOH 中。溶液在25 t攪拌17小時。溶液濃縮。殘餘物分配於 CH2C12及1 N NaOH之間。水層以CH2C12萃取。合併之有機 層乾燥（Na2S04)。過濾，濃縮，獲得粗產物。經由製備性 TLC純化（1/1 己烷/EtOAc，Si02)，獲得 85 毫克（84%) 8X。 8Y :實例8步驟3之產物之三鹽酸鹽（75毫克，0.16毫莫耳） 及4-二氟曱基-2,6-二曱基苯曱酸（32毫克，0.16毫莫耳）進 行標準偶合條件（EDC/HOBT/iPr2NEt)。經由製備性TLC純 化（2/1 己烷/EtOAc，Si02)，獲得 64 毫克（73%) 8Y。 4-二氟甲基-2,6-二曱基苯曱酸之製備

[雙(2_甲氧基乙基)胺基]-CHO 硫三氟化物

TFA

步驟A :醛（400毫克，1.7毫莫耳），[雙（2-甲氧基乙基）胺 基]_硫三氟化物（640毫克，2.9毫莫耳），及EtOH (0.02毫 升，0·34毫莫耳）吸收入1，2-二氯乙烷中，在65°C攪拌6小 時，在25°C攪拌19小時。溶液以飽和NaHC03淬火。水層 以CH2C12萃取。合併之有機層乾燥（NaS02)。過濾，濃 115005.doc -56- 200800234 縮’獲得粗產物。經由製備性TLC純化（1〇/1己烷/Et2〇， Si02) ’獲得210毫克（50%)二氟衍生物。 步驟8.第三丁基酯（21〇毫克，〇82毫莫耳）及11(：1(21毫 升，4]V[於二氧陸圜中，82毫莫耳）吸收入Me〇H*。溶液 在45 C攪拌20小時。溶液濃縮，獲得酸，呈白色固體。

8Z ·實例8步驟3之產物之三鹽酸鹽（811毫克，17毫莫耳） 及4-[(乙基胺基）羰基胺基]_2,6-二曱基苯甲酸（4〇〇毫克， 1·7毫莫耳）（參見下列製備）進行標準偶合條件（edc/h〇bt/ lPnNEt)。經由急驟層析純化（1/1己烷/丙酮，si〇j，獲得 803毫克（81%) 8Z，呈泡沫。 4-[(乙基胺基）羰基胺基卜2,6•二甲基苯甲酸之製備

1) (cf3c〇)2q 2) Βγ2 1)MeLi ,AJ 2)第二 _BuLi 3) Boc20

第三丁基o2c

NHC(0)CF3 HCI 第三丁基02C

NaOH

步驟A : 3,5-二曱基苯胺（18.5毫升，149毫莫耳）吸收入 CHA!2中。溶液於水浴中冷卻。三氟醋酸酐（29 5毫升， 209毫莫耳）緩慢加入溶液中。在加入後，溶液在25它攪拌 15分鐘。溴（7.3毫升，‘ 142毫莫耳）緩慢加入溶液中，維持 室温水浴。溶液在饥攪拌3.5小時。溶液以i〇% Na2'S2〇 淬火。水I以CH2Cl2萃取。合併之有機層乾燥⑹，3 115005.doc -57- 200800234 以活性碳處理，過濾。濃縮，獲得橙色固體。經由再結晶 (己烷/EhO)純化，獲得產物（總共34克，77%)溴化衍生 物，呈白色固體。 步驟B ··芳基溴（17克，57毫莫耳）吸收入THF中，在N2下冷 卻至-78°C。曱基鋰/LiBr (54毫升，1·5 Μ溶液於Et20中， 80毫莫耳）緩慢加入溶液中，在-78°C。在攪拌5分鐘後，第 二-BuLi(62毫升，1.3 Μ於環己烷中，80毫莫耳）緩慢加入 反應溶液中，在-78 °C。在5分鐘後，二碳酸二第三丁酯 (22.5克，103毫莫耳）於THF中加入溶液中，在_78°C。溶液 加熱至25°C。在30分鐘後，反應混合物分配於水ch2C12之 間。水層以CHWl2萃取。合併之有機層乾燥（MgS04)。過 濾，濃縮，獲得黃色固體。經由急驟層析純化（1/1至1/4己 烷/CH2C12，Si〇2)，獲得13.1克（72%)第三丁基酯，呈灰白 色固體。 步驟C :三氟乙醯胺（10克，31毫莫耳）及·ΝαΟΗ(2·5克，62 毫莫耳）吸收入MeOH/H2〇(3/l)中，在60°C加熱3小時。溶 液分配於CHAh及水之間。水層以CH2C12萃取。合併之有 機層以水洗，乾燥（NadOO。過濾，濃縮，獲得6·4克 (93%)苯胺，呈橙色固體。 步驟D :苯胺（1克，4.5毫莫耳），異氰酸乙酯（〇·4毫升，5 毫莫耳），及CuCl(90毫克，0.9毫莫耳）吸收入DMF中，在〇 °C。溶液加熱至25 °C，在該溫度攪拌2小時。溶液分配於 EtOAc及1 〇% NH4OH之間。水層以EtOAc萃取。合併層以 鹽水洗，乾燥（MgS〇4)。過濾，濃縮，獲得黃色固體。經 115005.doc -58- 200800234 由急驟層析純化（3/1至1/1己烷EtOAc，Si〇2)，獲得9〇4毫 克（69%)脲，呈黃色固體。 步称E :第三丁基酯（900毫克，3β1毫莫耳）及4 M hC1於二 氧陸圜中（3毫升）吸收入iPr〇H中，在45°C加熱3_5小時，在 25 °C加熱16.5小時。溶液在減壓下濃縮。殘餘物分配於 Et2〇及1 N NaOH之間。鹼水層以EhO萃取。水層冷卻至〇 C ’以濃HC1 (ρΗ=1 _2)酸化。水層以EtOAc萃取。合併 EtOAc層乾燥（Na2S〇4) ◊過濾，濃縮，獲得4〇〇毫克（55〇/〇) 酸，呈白色固體。 8AA :實例8步驟3之產物之三鹽酸鹽（2克，4.3毫莫耳）及 4-胺基-2,6-二甲基苯甲酸（710毫克，4.3毫莫耳）（參見下列 製備）進行標準偶合條件（EDC/HOB17iPr2NEt)。經由急驟 層析純化（2/1己烷/丙酮，Si02)，獲得1·16克（52%) 8AA， 呈黃色泡沫。 4-胺基-2,6-二甲基苯甲酸之製備

第三丁基酯（950毫克，4.3毫莫耳）及HC1(11毫升，4 Μ於 二氧陸圜中）吸收入MeOH中，在45。(：加熱20小時。溶液濃 縮’獲得酸（710毫克），定量產率。 8BB : 8ΑΑ(1〇〇毫克，〇·19毫莫耳）及乙磺醯基氯（0·02毫 升，0.21毫莫耳）吸收入吡啶中，在25°C攪拌19小時。溶液 濃縮。殘餘物分配於1 N NaOH及CH2C12之間。水層以 115005.doc -59- 200800234 CH2C12萃取。合併之有機層乾燥（Na2S04)。過濾，濃縮， 獲得褐色油。經由製備性TLC純化（2/1己烷/雨酮’ Si02) ’ 獲得100毫克（86%) 8BB，呈無色油。 8CC :實例8步驟3之產物之三鹽酸鹽（127毫克，〇·27毫莫 耳）及4-氟-2,6-二甲基苯甲酸（58毫克，0.35毫莫耳）（參見下 列製備）根據一般程序偶合（EDC/HOBTViPr2NEt)。經由製 備性TLC純化（2/1己烷/EtOAc，Si02)，獲得8CC，呈無色 油（87毫克雙HC1鹽，54%)。 ® 4-氟-2,6-二甲基苯甲酸之製備

4-胺基-2,6-二曱基苯甲酸（200毫克，1.1毫莫耳）及 NOBF4 (196毫克，1.7毫莫耳）於1，2-二氯苯中在100°C加熱 30分鐘。溶液冷卻，以MeOH及水稀釋。幾粒（2-3)KOH加 入，溶液在回流加熱16小時。溶液濃縮。殘餘物分配於 Et20及1 N NaOH之間。水層以Et20萃取。水層冷卻至0°C， 以濃HC1 (pH=l-2)酸化。水層以CH2C12萃取。有機層乾燥 (Na2S04)。過濾，濃縮，獲得58毫克（31%)酸，呈黃褐色 固體。 8DD :實例8步驟3之產物之三鹽酸鹽（150毫克，0·31毫莫 耳）及4·氯-2,6-二曱基苯曱酸（76毫克，0.41毫莫耳）（參見下 列製備）根據一般程序偶合（EDC/HOBT/iPr2NEt)。經由製 備性TLC純化（4/1己烷/丙酮，Si02)，獲得8DD，呈無色 115005.doc -60- 200800234 油0 氣二甲基苯甲酸之製備

4-胺基-2,6-二甲基苯曱酸（172毫克，〇·96毫莫耳）及 CuCl2 (155¾ 克，115毫莫耳）吸收aCi^cn中，在 οι。 第三丁基腈（0.17毫升，1β4毫莫耳）加入溶液中，在〇。〇。 Φ /合液加熱至25 C，然後在65 °C加熱45分鐘。溶液分配於

EhO及水之間。水層以玢2〇萃取。合併之有機層以鹽水 洗’乾無（MgS〇4)。過濾，濃縮，獲得甲基酯。甲基酯如 上述氟衍生物所述水解（K0H)。在萃取處理後，獲得心氯_ 2，6_一甲基-苯甲酸（158毫克，89%)，呈黃色固體。 8EE :實例8步驟3之產物之三鹽酸鹽（18〇毫克，〇·38毫莫 耳）及4-溴-2,6-二曱基苯甲酸（95毫克，〇·41亳莫耳）（參見下 列製備）根據一般程序偶合（EDC/HOBT/iPr2NEt)。經由製 ® 備性TLC純化（4/1己烷/丙酮，Si02)，獲得8EE，呈無色油 (140毫克二HC1 鹽，56%)。 4-溴-2,6-二甲基苯甲酸之製備

第三丁基〇2C^i^ Pd(PPh3)4 第三丁基1)Br2L ho2c^X

^"OTf Me3Sn-SnMe3 ^SnMe3 2)TFA 步驟A :三氟甲磺酸酯（500毫升，1·48毫莫耳），六曱基二 錫（〇·31毫克，1.48毫莫耳），LiCl(377毫克，8.9毫莫耳）， 及 Pd(PPh3)4(171毫克，0·15毫莫耳）於 THF 中（70°C)在 >12下 115005.doc -61 - 200800234 加熱21小時。溶液分配於Et20及pH=7緩衝液（NH40Ac)之 間。水層以Et20萃取。合併之Et20層以鹽水洗，乾燥 (Na2S04)。過濾，濃縮，獲得粗芳基錫烷，呈黃色半固 步驟B :芳基錫烷（0·74毫莫耳）吸收入CH2C12中，在0°C。 溴（0.7毫升1 M Br2於CH2C12中）加入溶液中。溶液在0°C加 熱30分鐘。溶液以CH2C12稀釋，以10% Na2S203洗。水層 以CH2C12萃取。合併之有機層乾燥（Na2S04)。溶液過濾。 _ TFA(2毫升）加入溶液中，溶液在25°C攪拌17小時。溶液濃 縮。殘餘物分配於Et20及1 N NaOH之間。水層以Et20萃 取。水層冷卻至0°C，以濃HC1 (pH=l-2)酸化。水層以 CH2C12萃取。合併之有機層乾燥（Na2S04)。過濾，濃縮， 獲得100毫克（59%)酸，呈白色固體。

使用所述之程序依據下表製備下列結構之化合物8FF-8HH

其中R11如下表中定義： 實例 R11 熔點(°C) HRMS(MHT) 8FF -och3 217-220 (2xHCl 鹽） 572.2048 8GG -OH 198-204 (2xHCl 鹽） 558.1898 115005.doc -62- 200800234

8HH

200-205 (2xHCl 鹽) 635.2172 8FF :實例8步驟3之產物之三鹽酸鹽（100毫克，0.21毫莫 耳）及2,6-二氣-4-甲氧基-苯甲酸（140毫克，0.63毫莫耳）根 據一般程序偶合（EDC/HOBT/iPr2NEt)。經由製備性TLC純 化（3/1己烷/EtOAc，Si02)，獲得8FF，呈無色油（27毫克， 23%)。 8GG ··實例8步驟3之產物之三鹽酸鹽（330毫克，0.7毫莫 耳）及2,6-二氯-4-羥基-苯甲酸（290毫克，1.4毫莫耳）（參見 下列製備）根據一般程序偶合（EDC/HOBT/iPr2NEt)。經由 製備性TLC純化（1/1己烷/EtOAc，Si02)，獲得8GG，呈無 色油（75毫克，19%)。 2,6-二氣-4-羥基-苯曱酸之製備

2,6-二氯-4-曱氧基-苯甲酸（500毫克，2.3毫莫耳）吸收入 CH2C12中，冷卻至-78 °C 。BBr3(6.9毫升，1 Μ溶液於 CH2C12* )加入溶液中，在-78°C。溶液加熱至25°c，在該 溫度攪拌1 6小時。溶液以3 N NaOH淬火。水層以CH2C12 萃取。水層冷卻（0°C )，以濃HCl(pH=l-2)酸化。水層以 CH2C12萃取。合併之有機層乾燥（Na2S04)。過濾，濃縮， 獲得粗紛，其不進一步純化而使用。 8HH ··實例8步驟3之產物之三鹽酸鹽（96毫克，0.2毫莫耳） 115005.doc -63 - 200800234 及2,6-二氯-4…(4-峨咬基氧化物）_苯曱酸（55毫克，0·2毫 莫耳）（參見下列製備）根據一般程序偶合 (EDC/HOBT/iPhNEt)。經由製備性TLC純化（1/5己烷/丙 酮，Si02)，獲得8HH，呈無色油（54毫克，43%)。 2,6-二氣-4-(4-吡啶基_n-氧化物）苯甲酸之製備

2,4,6-三氯苯甲酸第三丁酯（5 〇〇毫克，1.8毫莫耳），4-吡 啶基硼酸（270毫克，2·16毫莫耳），Pd(PCy3)2Cl2(130毫 克，0·18毫莫耳），及CsF (540毫克，3.6毫莫耳）吸收入 NMP中，在100°C於N2下加熱（16小時）。溶液分配於EtOAc 及水之間。水層以EtOAc萃取。合併之有機層以水及鹽水 洗，乾燥（Na2S〇4)。過濾，濃縮，獲得粗產物。經由製備 • 性TLC純化（1/1己烷/EtOAc，Si02)，獲得68毫克（12%)峨 咬基酯。第三丁基酯如上述二曱基衍生物處理（a mCPBA/b. TFA)轉化為酸。 使用適合之起始物質及實例8S至8HH所述程序製備下列 結構之化合物：

115005.doc -64- 200800234 其中R11如下表中定義

實例 R11 熔點(°c) HRMS(MH+) 計算值 HRMS (MH^ 實測值 811 -och3 236-240 532.3151 532.3166 8JJ -ch3 >260 516.3202 516.3213 8KK χΛ人 186-190 603.3522 603.3513 8LL 202-208 579.3311 579.3303 8MM 210-216 579.3311 579.3311 8NN 196-203 595.3260 595.3256 800 > 230(分解） 578.3358 578.3368 8PP 人。七 135-140 617.3679 617.3671 8QQ 人 205-215 602.3682 602.3722 8RR ch2oh > 235 (分解） 532.3151 532.3124 8SS ,0 206-212 580.3263 580.3258 8TT x0 198-204 579.3311 579.3315 8UU Λ 231-236 580.3263 580.3252 115005.doc -65- 200800234

8VV /n^cf3 Η 201-207 613.2977 613.2981 8WW s 9 -!-〇1-cf3 〇 215-220 650.2487 650.2497 8XX WH 198-201 545.3103 545.3098 8YY 9 _KTCH3 210-214 595.2930 595..2921 8ZZ ch2f >245 534.3108 534.3117 8AB s ^ -!-N—S—NMe2 H 0 202-205 624.3195 624.3204 8AC 人ch3 208-213 559.3260 559.3263 8AD 、/又 /n 八 nh2 215-220 560.3212 560.3220 8AE Ύ 215-220 573.3416 573.3424 8AF 215-220 559.3260 559.3257 8AG 、/n 又 N、/ Η H 205-209 602.3682 602.3672 8AH /n 人 rrMe H H 186-192 574.3369 574.3378 8AI ，N人A Η H 200-206 616.3838 616.3844 8AJ s X^N(CH2CH2〇Me)2 165-173 661.3941 66L3949 115005.doc •66- 200800234 8AK CN 240-250 527.2998 527.2991 8AL 211-215 622.3136 622.3129 8AM 170-174 616.3838 616.3836 8AN 192-196 614.3682 614.3690 所有熔點係以二鹽酸鹽（2xHCl)測得，但8PP係以自由鹼

以相似於上述之程序，使用8Z中所述之三氟甲磺酸酯中 間物之衍生物，及依據下表8AO-8AQ，製備下列結構之化 合物：

其中R11如下表中定義 實例 R11 熔點(°c) 8AO 垂CN 240-250 8AP -CONHEt 215-220 8AQ -N(CH3)CONHEt 186-203 8AR -conh2 200-208 8AS -CONHCHs 215-220 8AT -CON(CH2CH2OCH3)2 165-173 8AU -CON(Et)2 170-180 8AV »N(CH3)CONHCH3 198-210 8AW -NHCHb 190-200 8AX -N(CH3)CONH2 190-220 8AO : 115005.doc -67- 200800234

CN co2h Λγ實例8 ;步驟3 DEC/HOBt 步驟1 :三氟甲磺酸酯中間物（參見8W)(0.4克），Zn(CN)2 (0·2克），Pd(PPh3)4(0.3克），及DMF (1.5毫升）在 80°C 加熱 17小日夺。反應混合物冷卻至室溫，以EtOAc及飽和NaHC03 水溶液稀釋。EtOAc層移除，以水洗，以鹽水乾燥，蒸 # 發，獲得粗油，其以製備性板層析純化（2000 μΜ矽石板； 8 : 1己烷：EtOAc溶離劑），在適當帶分離後，獲得氰基中 間物（0.2克），產率77%。 步驟2 :步驟1之產物（0.2克）溶於MeOH (1.5毫升）中，HC1 (4 Μ溶液於1，4-二氧陸圜中；2毫升）加入。生成之溶液在 50 °C攪拌3小時，蒸發。粗中間物（0.038克）及實例8步驟3 之產物（65毫克；三鹽酸鹽形式實例8步驟4之相同方 式，使用DMF (2毫升），HOBt(45毫克），DEC (60毫克）， • 及二異丙基乙基胺（0.1毫升）處理，在分離及純化後，獲得 8AO之自由驗形式，其轉化為HC1鹽（45毫克），產率95%。 8AP ：

1. 草醯氯 2. H2NEt 3. HCI

步驟1 : 2,6-二甲基-4-甲醯基苯曱酸（1.96克）（參見8W)溶於 第三丁醇（94毫升）及2_甲基-2- 丁烯（24毫升）中。NaC102 115005.doc -68- 200800234 (6·89克）’ NaH2p〇4—水合物（8·17克），及水（45毫升）之溶 液逐滴加入第一種溶液中。在完全加入後，pH調節至3， 生成層有機層移除’蒸發，獲得中間物酸（18 0克）， 呈白色結晶固體，其不純化而使用。 步驟2 ·在步驟1之產物（〇·62克），CH2C12(5毫升）及DMF (1 滴）之溶液加入草醯氯（〇·31毫升），生成之溶液攪拌1〇分 鐘’此時第二份草醯氯（0.30毫升）加入。反應混合物攪拌 10分鐘’甲苯加入，混合物蒸發至乾。CH2C12(10毫升）及 EtNHWl毫升）加入，反應混合物攪拌2天，然後分配於鹽 水及CH2C12之間。Ch2C12層蒸發，HC1(4毫升），4 Μ溶液 於1，‘二氧陸圜中）加入。生成之溶液攪拌3小時，蒸發， 獲得固體，其以Et20洗，收集，獲得醯胺中間物（〇·ΐ3 克），產率24%。 步称3 :實例8步驟3之產物（60毫克；三鹽酸鹽形式）及步驟 2之產物（35毫克）以實例8步驟4之相同方式處理，在處理及 純化後，獲得8ΑΡ，呈自由鹼形式，其轉化為HC1鹽（50毫 克），產率62%。 8AQ ： C02tBu

INaH 2. Me2S04 NH2 C02tBu NHMe C02H C02tBu NMeCONHEt

8AQ NMeCONHEt 步驟1 ··在胺中間物（2克）（參見8Z)之溶液中加入NaH (〇4 克60%油分散液）。生成之懸浮液授拌15分鐘，Me2S04加 入。在回流加熱1.5小時。反應混合物冷卻至室溫，倒入 115005.doc -69- 200800234 飽和NHjCl水溶液中，以EhO萃取。在蒸發後，粗反應混 合物在矽膠上層析，以4 : 1己烷：EtOAc溶離，在適當溶 離份蒸發後，獲得曱基胺中間物（〇·8克），產率38%。 步驟2 :步驟1之產物（〇·ΐ2克），THF(5毫升）及EtNCO(54毫 克）在回流加熱I7小時。EtNCO (54毫克）及ι，4-二氧陸圜（2 毫升）加入，生成之溶液在密封管中於65它加熱17小時。 溶液冷卻’蒸發，以製備性板層析純化（矽膠；25% EtOAc: CH2C12)，獲得所欲產物（(^克），呈結晶固體，產 率 64%。 步驟3 :步驟2之產物（化丨克）以實例8步驟3(p 28)之相同方 式處理，獲得所欲中間物（0·08克），其直接用於下一步 步驟4 :實例8步驟3之產物（75毫克；三鹽酸鹽形式）及步驟 3之產物（0.04克）以實例8步驟4之相同方式處理，在處理及 純化後，獲彳于8AQ，呈自由鹼形式，其轉化為11(：1鹽（65毫 克），產率62%。 使用上述权序及使用商業上可得之酸，製備下列結構之 化合物8ΑΥ-8ΒΤ

其中R10及R11如下表中定義 115005.doc -70- 200800234

實例 R10 R11 熔點〇c) 8AY -ch3 H 205-208 8AZ F H 250-255 8BA Cl H 215-217 8BC -ch3 Br 228-231 8BD - ch3 ^Cn 194-198 8BE Cl Cl 240-241 8BF Cl F 268-270 8BG Br H 210-213 8BH Cl Br 213-217 8BI Br F 176-181 8BJ 1 H 184-190 8BK -ch3 F 204-209 8BL F F 268-270 8BM Cl nh2 215-220 8BN H F 258-260 8BO H Br 238-240 8BP H Cl 235-240 8BQ Br Cl 190-194 8BR CH3CH2- H 211-214 8BS -Si(CH3)3 H 230-240 8BT Cl N〇2 275-280 使用相似於上述之程序，製備下列化合物： 115005.doc -71- 200800234

ο 其中R8，R3，R6及R2如下表中定義：

實例 R8 R3 R6 R2 熔點(°C) 8BU -cf3 §H3 -ch3 H3c Λ 、入N 195-220 8BV •cf3 QH3 ch3 F3Y) 、入N 80-85 8BW -cf3 9H3 -ch3 212-217 8BX -cf3 QH3 -ch3 235-238 8BY -cf3 QH3 -ch3 n^yB(oc(ch3)2)2 \V 195-200 8BZ -cf3 QH3 -ch3 237-240 8CA -cf3 §h3 -CH2CH3 vVN 179-181 8CB cf3 -CH2CH3 丫 li vV 200-202 8CD -cf3 -ch2ch3 "Y^NHCONHEt -\^y 199-205 8CE 〇 f3c^n^ 3 H QH3 -ch3 206-210 115005.doc -72- 200800234 8CF -CF3 Λ -ch3 *"1 — 235-239 實例9

步驟1 : 4-N-BOC-2(S)_甲基哌畊（1.5克，7.5毫莫耳），4_苯 • 甲氧基-苯曱基氯（1.1毫升，8.1毫莫耳）及二異丙基乙基胺 (1 ·5毫升）於無水CH^CN中之溶液在回流加熱5小時。反應 混合物冷卻至室溫，揮發物在真空中移除。殘餘物溶於 CH/l2 (30毫升）中，以水及鹽水洗。濃縮，獲得粗產物， 其以FSGC純化（10% EtOAc-己烷），獲得2.1克（88%)產物， 呈淡黃色液體。 TFA (6毫升）加入上述化合物（2.1克，6.56毫莫耳）於12毫 升CHWl2中之溶液内，混合物在25°C攪拌1.5小時。反應 • 混合物以IN NaOH淬火，調節至pH 10。於CH2C12中萃取 處理，獲得所欲產物（1.4克，97%)，呈無色膠。 步称2:步驟1之產物（1.4克，6·36毫莫耳），n_B0O4_六氫 峨唆酮（1·27克，6.4毫莫耳），及Ti(〇iPr)4 (ι·9毫升，6.4毫 莫耳）之混合物在25°C攪:拌24小時。Et2AlCN於甲苯中之1 Μ溶液（7.6毫升）加入反應混合物中，混合物在周圍溫度擾 拌1天。所形成之Strecker胺如實例8步驟2中所述處理及分 離（2.7克 ’ 100%)。TLC Rf=0.3於 25% EtOAc-CE^CU 中0 115005.doc -73 - 200800234

Strecker胺（2.7克，6·3毫莫耳）溶於15毫升無水THF中 在Ot：，CH3MgBi: (3 Μ於Et20中；10.5毫升）加入。在1小 時後，冰浴移除，反應混合物在室溫處理15小時。不均質 之反應混合物之TLC分析顯示起始物質無變化；混合物在 60 °C加熱5小時，在TLC中未測得變化。反應混合物以飽 和NH4C1淬火，有機產物萃取入CH2Cl2t。粗產物（2.7克） 之FSGC使用15%丙酮-己烷作為溶離劑，獲得所欲之ipS0-曱基化合物，呈無色膠（2.3克，87%)。 步驟3 :步驟2之產物（1.7克，4.08毫莫耳），曱酸銨（1·4 克，22毫莫耳），及10%鈀/炭（〇·4克）於20毫升CH3OH中混 合，在回流加熱5小時。反應混合物經celUe過濾，揮發物 移除。殘餘物溶於CH2C12中，以10% NaOH溶液，水，及 鹽水洗。在真空中濃縮，獲得1.1克（92%)淡黃色膠。 步驟4 :步驟3之產物（〇·12克，0.4毫莫耳），對-三氟甲基苯 甲基溴（〇·1克，0.4毫莫耳），及二異丙基乙基胺（〇1毫升） 於無水CH/N中之溶液溫和加熱（60_70°c)16小時。混合物 冷卻，有機產物於CH2C12中萃取處理而分離。FSGc (10_ 30% Et20-CH2C12; R尸〇·4)獲得主要產物，呈無色膜（〇12 克，68%)〇 上述產物（於CHAl2中）以TFA (1毫升）處理1小時，然後 驗化及標準處理，獲得所欲化合物（〇 〇9克；96%)，呈無 色膜。 步驟5 :步驟4之產物（0.045克，〇.13毫莫耳）及6_氯鄰胺苯 甲酸（0.022克，0.13毫莫耳）如實例2中所述偶合，在處理 115005.doc -74- 200800234 及FSGC (5% CH3OH於CH2C12中）後，分離標題化合物，呈 無色膜（0·058克，90%)。 標題化合物之HC1鹽以一般方式製備，由自由鹼與1Μ HCl-Et20反應及處理沉澱物，獲得米黃色固體（0.066克）。 使用相似程序，步驟3之產物轉化為其他化合物，先由 哌畊氮以適當鹵化物烷基化，然後去保護，及六氫吡啶基 部份與適當酸偶合，形成下列一般結構之醯胺：

其中R及R2如下表中定義： 實例 R R2 熔點(°C) HRMS (MH+) 9A c^o nh2 246-249 509.2293 9B X? 204-208 488.2895 9C 247-249 546.1978 9D Clx? nh2 249-251 567.1407 9E 206-209 504.2848 9F nh2 244-247 525.2242 115005.doc -75- 200800234

9G 、SXT 〇2 201-204 484.2630 9H 〇2 nh2 222-226 505.2039 91 X? 226-229 451.3060 9J XT MeO八 N nh2 229-232 472.2474 9K 力.... X? 268-271 455.2577 9L 力... nh2 212-216 476.1975 9M X? 229-232 450.3126 9N w’ )9 246-251 434.3168 90 192-205 — 9P -V<k 185-196 -- 9Q OH 202-210 9R V OH 203-206 115005.doc -76- 200800234 9S 1 vV N<N 190-205 — 9T 1 Vv N^N 180-205 — 9U α々α Cl 258-262 使用下述之相似程序，亦製備R為4-乙氧基莕基之化合 物： 步驟1-3 :參見實例9。 步驟4A : 4-羥基莕曱醛（0.86克）及K2C03 (1·38克，2當量） 於CH3CN (35毫升）中以CH3CH2I (0.80毫升，2當量）處理， 生成之混合物在室溫攪拌20小時。反應混合物在真空中濃 縮，殘餘物以EtOAc處理，混合物過濾。濾液分配於H20 中。乾燥（MgS04)之EtOAc在真空中濃縮，獲得橙色-褐色 殘餘物（0.89克）。此殘餘物放入製備性薄層板（10，1000 μ) 上，以CH2C12溶離，獲得標題化合物（0·82克）。 步驟4 :在氬下，步驟3之產物（0.270克，0.95毫莫耳）及步 驟4Α之產物（0.571克，2.9毫莫耳）於CH2C12 (25毫升）中在 室溫攪拌30分鐘。Na(OAc)3BH (0.506克，3.4毫莫耳）加 入。在19小時後，反應混合物以稀NaOH淬火。水層以 CH2C12 (3x)洗。合併之CH2C12溶液以H20 (3x)及然後以鹽 水洗。乾燥（MgS04)之CH2C12溶液濃縮成約50毫升。 八11113 61'1)^1:15(4_5 111叫/§:2.4克；11.025 11111169)加入。在 II5005.doc -77- 200800234 19小時後，八11^61'1}^1:15(2,3克）加入。在7小時後，樹脂 以 CH2C12 (5x)，THF (5x)，THF : H20 (5x)，H20 (5x)， CH3OH (5x)，及 CH2C12 (5x)洗。樹脂以 2M NH3於 CH3OH 中（300毫升）（3x)溶離，然後在真空中濃縮，獲得琥珀色 油（〇.215克）。粗物質放於製備性薄層板（4，1〇〇〇0)上，以 CH2C12 : 2M NH3於CH3OH中（9 : 1)溶離，獲得琥珀色油 (0.125 克，36%)。 步驟5 :使用適當羧酸於實例9步驟5之程序中，製備下列 化合物：

9V LCMS實測值M+H=531 ; HPLC*滯留時間5.52分鐘。

LCMS實測值M+H=516 ; HPLC*滯留時間5.66分鐘。 *HPLC : VYDAC 218TP5405 管柱；濃度梯度 5-95% B 歷 10分鐘，停留2分鐘；溶液A 0.1% TFA/H20，溶液B 0.1% TFA/CH3CN於 245 nm 〇 使用相似程序，其中起始之哌畊不具曱基取代基，製備 下列化合物： 115005.doc -78- 200800234

CH, nytn S ch3 (土)9Χ:熔點 250°c 實例10

A. R9= NH2； R10=C1 B. R9 = NH2； R10= CH3 C. R9, R10 = CH3, CH3 步驟1 : 4-N_BOC-2(S)-曱基-哌畊（0·4克，2毫莫耳），對·碘 苯曱醛（0·46克，2毫莫耳）及NaBH(OAc)3 (0.65克，3毫莫 耳）於6毫升CH2C12中之溶液在溫和回流加熱14小時。内容 物冷卻，以30毫升CH2C12稀釋，以IN NaOH溶液，水，及 鹽水洗，分離黃色油（0.8克）。FSGC (25% EtOAc-己烷）獲 得所欲產物（0.66克，79%)，呈無色膜。TLC Rf=0.6於25% EtOAc-己烷中。 BOC保護基由產物（0.66克，1.58毫莫耳)以TFA (1毫升） 於CH2C12 (2毫升）中處理而移除。然後標準處理，獲得一 烷基化之哌畊（0.5克；100%)，呈無色膠。 步驟2 : NaBH(OAc)3 (0.63克，3毫莫耳）及二滴AcOH加入 步驟1之產物（0.5克，1.58毫莫耳）及N-BOC-六氫吡啶酮 (0.6克，3毫莫耳）於5毫升CH2C12中之溶液，生成之溶液在 周圍溫度攪袢16小時。在一般處理及FSGC後，獲得所欲 產物（0.6克，76%)，呈無色油。TLC Rf=0.4於25%丙酮- 115005.doc -79 - 200800234 CH2CU 〇 自由哌畊（0.38克；79%)係由N-BOC保護之化合物（0.6克， 1.2毫莫耳）以TFA(2毫升）於CH2C12 (5毫升）中處理而製備。 化合物10A: 6-氯鄰胺苯甲酸（0.065克，0.38毫莫耳）與步 驟2之產物（0·127克，0.32毫莫耳）在DEC (0.092克，0.48毫 莫耳），HOBT (0.065克，0.48毫莫耳），及二異丙基乙基胺 (0.1毫升）存在下偶合，然後分離產物，如上述進行。此程 序獲得化合物10A (0.13克；73%)，呈無色膜。TLC • Rf=0.5/0.45 (—對幾合異構物）於 2% CH30H-CH2C12 中。 標題化合物之HC1鹽係以一般方式製備。熔點：198-202 °C ; HRMS (ΜΗ+)=553·1231。 化合物10Β :步驟2之產物與6-曱基鄰胺苯曱酸偶合，獲得 化合物 10Β (HC1鹽），產率73%。熔點：197-200°C ; HRMS (ΜΗ+)=533·1774 ° 化合物10C : 2,6-二甲基苯甲酸與步驟2之產物偶合，獲得 ^ 醯胺 IOC (HC1鹽），產率 50%。熔點：202-205°C ; HRMS (ΜΗ+)=532·1826 〇 實例11

步驟1 : (S)-甲基苯甲基胺（27毫升，0.2莫耳）於CH2C12 (50 毫升）中逐滴加入冰冷之三氟醋酸酐（40毫升）於CH2C12 (200 毫升）中在15分鐘内。混合物在室溫攪拌1小時，然後在冰 115005.doc -80 - 200800234 水浴中冷卻，碘（27克，0.106莫耳）加入，然後[雙c三氣乙 醯氧基）埃]-苯（25克，0.058莫耳）加入。在室溫於黑暗中授 拌過夜，[雙（三氟乙醯氧基）碘]-苯（24克，0.056莫耳）再加 入，混合物在室溫攪拌1天。混合物以CH2C12 (500毫升）及 冰冷之Na2S03 (10%水溶液，500毫升）稀釋，攪拌0.5小 時。有機層分離，以NaHCCh洗，經一短矽膠管柱過濾， 以CH2C12 (500毫升）洗。在CH2C12蒸發後，Et20 (125毫升） 加入，混合物攪拌10分鐘。己烷（600毫升）逐漸加入Et2〇溶 液中’混合物擭:拌0 · 5小時。收集沉澱物，以己烧洗。白 色固體在室溫乾燥，獲得埃化合物（3 6.5克，53%產率， Rf=0.7，EtOAc/己烷，1 ·· 3)。 步驟2 ··步驟1之產物（11.2克，〇·〇33莫耳）溶於CH3OH (200 毫升）中，NaOH (15克，0.375莫耳）於水（1〇〇毫升）中逐滴 加入。混合物在室溫攪拌2.5小時。在CH3OH蒸發後，水 層以EhO (3x100毫升）萃取，合併之有機部份以鹽水洗， 以NaiSCU乾燥，過濾，濃縮，獲得自由胺。 R-乳酸甲酯（4.08克，0.039莫耳）溶於CH2C12 (40毫升） 中’混合物擾拌，在丙酮-C02中冷卻至_78°C，於N2氣壓 下。三氟甲磺酸酐（1〇_2克，0.036毫莫耳），然後2,6_二甲 基p比啶（6·27克，0.059莫耳）加入，混合物在_78。^攪拌5分 鐘。混合物加熱至室溫，攪拌30分鐘。ch2ci2加入混合物 中，溶液以2N HC1洗。上述新鮮製備之胺加入三氟曱磺酸 酯溶液中，然後Κ2〇〇3 (18克，〇·ΐ32莫耳）於水（20毫升）中 加入。混合物在室溫攪拌過夜。以CH2Cl2萃取處理，然後 115005.doc -81 - 200800234 以矽膠管柱層析，獲得二級胺（8·27克，75%產率， Rf=0.65，己烷/EtOAc，3 : 1)，呈黃色漿液。 步驟3 ··步驟2之胺（17·3克，〇·〇52莫耳）溶於二氯乙烷（1〇〇 毫升）及C1CH2C0C1 (117.2克，82毫升，1·〇4莫耳）中。混 合物在回流條件下攪拌3小時。溶劑及ciCH2C0Cl在真空 下移。殘餘之黃色漿液溶於DMSO (40毫升）中在〇°C，NaI (5·2克，0.035莫耳）及NEUOH (56毫升，ΐ·〇4莫耳）加入。反 應混合物在〇°C攪拌30分鐘，加熱至室溫，攪拌過夜。水 (100晕升）加入混合物中，沉澱物過渡，以水洗。所獲得之 白色固體在空氣中乾燥，獲得二酮基喊啡（14·3克，77%產 率，Rf=0.56，己烷/EtOAc，3 : 1)。 步驟4 :步驟3之二酮基哌畊（ΐ4·3克，〇·〇4莫耳）溶於二甲 」氧基乙烷（200毫升）中，NaBH4 〇51克，〇 4莫耳）及3。· 〇Et2 (34克，29.5¾升，〇·24莫耳）加入溶液中。混合物在 回流條條下攪拌3小時，然後在冰浴上冷卻至約〇 t。 φ CH3〇H (500毫升），然後濃HC1 (300毫升）緩慢加，入乾混合 物中。溶液在室溫攪拌20分鐘，然後在回流條件下心分 鐘。混合物濃縮，NaOH加入直到pH大於1〇為止。以

EtOAc萃取處理，獲得所卻之㈣，呈黃色漿液（μ克， 98°/。產率）。 步称5··步驟4之產物（1.9克，5 79毫莫耳），nb〇c4六氣 吡咬酮（5.73克，28.8毫莫耳”㈣叫⑽^ (6ι克，从8 毫莫，）及2M AcOH (5.76亳升，1152毫莫耳）於cH2ci2 (150¾升）中合併’混合物攪拌過夜。在溶劑移除後， 115005.doc -82 - 200800234

NaOH (3N)加入，以EtOAc萃取處理，然後矽膠層析，於 得純哌畊并-六氫吡啶（2·21克，產率，Rf=〇.l8，P ^ c* /EtOAc，1 ·· 1)，呈漿液。 步驟6 :步驟5之產物（1.9克，3.7毫莫耳）溶於ch2C12 (1〇毫 升）中，TFA (10毫升）加入。混合物在室溫攪拌2小時。在 溶劑及TFA於減壓下移除後，NaOH溶液（3N)加入殘餘之聚 液中，以EtOAc萃取處理，獲得自由喊啡并-六氫峨^定（1 3 克，85%產率），呈黃色漿液。在自由哌哞并-六氫峨 •啶）(200毫克，0.484毫莫耳）於CHaCl2 (2毫升）中之溶液内 加入2,6_二曱苯曱酸（150毫克，〇·99毫莫耳），DEC (191毫 克，0.99毫莫耳），及HOBT (135毫克，0.99毫莫耳）。混合 物在室溫攪拌過夜，然後溶劑在減壓下移除。Na〇H溶液 (3N)加入殘餘之漿液中，以EtOAc萃取處理，然後管柱層 析’獲得標題化合物（210毫，8〇%產率，Rf=〇 37，ch2C12/ CH3OH ’ 20: 1)。c27H37N3OI 之 HRMS(呈 HC1)之計算值 φ (Μ+Η ) 546.1981，實測值 546.1965。熔點：190。(：（分 解）〇 使用相似程序，製備下式化合物

其中R9及R10如 下表中定義： 115005.doc -83 - 200800234 實例 r RiU 熔點(°c) HRMS 11A -ch3 -nh2 198(分解） 547.1928 11B -Cl -nh2 203(分解） 567.1395 11C -OH -OH 200(分解） 550.1555 11D -och3 -och3 200(分解） 578.1860 實例12

® 步驟1 :在實例11步驟4之產物（1.4克，4.2毫莫耳）及1-第三 丁氧基羰基-4-六氫吡啶酮（0.93克，4.67毫莫耳）於CH2C12 中之溶液内加入11(01?〇4(1.19克，4.2毫莫耳），混合物在 室溫攪拌過夜。1 M Et2AlCN (5.04毫升，5.04毫莫耳）加 入，混合物在室溫攪拌過夜，溶劑蒸發。飽和NaHC03加 入殘餘物中，以EtOAc萃取處理，獲得Strecker胺，呈黃色 漿液。漿液溶於THF (40毫升）中，3 M CH3MgBr (7毫升， $ 21毫莫耳）加入溶液中。混合物在室溫攪拌過夜，然後冷 卻至Ot，飽和NH4C1及水加入。以EtOAc萃取處理，然後 矽膠層析，獲得哌畊并-六氫吡啶產物（1.78克，81%產 率，Rf=0.52，己烷/EtOAc，2 : 1)。 步驟2 ··步驟1之產以實例11步驟6中所述之方式處理，獲 得標題化合物。熔點190°C (分解）；HRMS (呈HC1鹽）：實 測值 560.2145。 使用相似程序，製備下式之化合物 115005.doc -84- 200800234

R2 其中R2如下表中定義：

實例 R2 熔點(°C) HRMS 12A ww^ H2N>JwC1 u 145 (分解） 581.1537 12B vWv H2N^^CH3 150(分解） 561.2083 12C VWv^ H30^k^CH3 XT 208 (分解） 561.2096 12D vVS^A HOvJN/CH3 u 206 (分解） 562.1944 12E ww^ H3CsJn^CH3 190(分解） 577.2029 12F vVW^ 方1 245 (分解） 601.1006 12G WW' H3C^k^CH3 N^J OH 218 (分解） 577.2029 12H 會 195 (分解） 617.0945 121 脅H3 116(分解） 562.2048 115005.doc -85 - 200800234 實例13

步驟1 :在實例11步驟4之N-BOC保護之產物（250毫克， 0.581毫莫耳）於DMF (2·5毫升）中之溶液内加入CuCl (1 克，10.1毫莫耳）。懸浮液在化下於ll〇r攪拌24小時。在 混合物冷卻至室溫後，NH4OH加入，溶液逐漸轉變為鮮藍 色。以EtOAc萃取處理，獲得氯取代之哌畊及其BOC衍生 物之混合物。在混合物以TFA (5毫升）於CH2C12 (2毫升）中 處理2小時，溶劑蒸發，NaOH (3N)加入。以EtOAc萃取處 理，獲得純哌畊（110毫克，79%)，呈黃色漿液。 步驟2 ··步驟1之產物以相似於實例11步驟5及6之方式處 理，獲得標題化合物。熔點180°C (分解）；HRMS (呈HC1 鹽）：實測值454.2617。 使用相似程序，製備下式化合物

其中R9及R1Q如下表中定義： 實例 R10 熔點(°c) HRMS 13A ch3 -nh2 200 (分解） 455.2577 13B -Cl -nh2 200 (分解） 475.2023 13C -Cl -Cl 187(分解） 494.1536 使用步驟1之產物於實例12之程序中，製備下式化合 115005.doc -86 - 200800234 物··

R2 其中R2如下表中定義： 實例 R2 熔點(°C) HRMS 13D WVV^ H3C^y〇H3 197 (分解） 468.2779 13E VW\A H2N^yCI 205 (分解） 489.2184 13F 210(分解） 469.2734 13G 喻H3 195 (分解） 470.2689 13H 會 260 (分解） 509.1634 131 HaCyk/CHa 〇/nJI 200 (分解） 485.2688 步驟1 :在實例11步驟4之N-BOC保護之產物（5克，0.012莫 耳）於DMF (20毫升）中之溶液内加入CuCN (20.8克，0.23莫 實例14

115005.doc -87- 200800234 耳）。懸浮液在N2下於110°C攪拌22小時。在混合物冷卻至 室溫後，NHUOH加入，溶液逐漸轉變為鮮藍色。以 萃取處理，然後石夕膠管柱層析’獲得氰基衍生物（2.29克， 60%產率’ Rf=0.5，己烷/EtOAc，4 ·· 1)，羧醯胺衍生物 (〇·95 克，23·6%產率，Rf=〇.2，CH2Cl2/CH3〇H，1〇 : 1)， 及未經取代之衍生物（85毫克，2.4%產率，Rf=0e75，己烧 /EtOAc，2 : 1)。 步驟2 :步驟1之氰基化合物上BOC基先在酸性條件丁移 _ 除，生成胺依據實例11步驟5及6之程序轉化為標題化合 物。HRMS (呈 HC1 鹽）··實測值445.4970。 實例15

步驟1 :在實例11步驟4之N-BOC保護之產物（1.4克，3.26 毫莫耳）及CuCl(1.61克，16.3毫莫耳）於CH3OH中在0°C之 鲁 溶液内缓慢加入NaBH4 (3.69克，97.6毫莫耳）。黑色沉澱 物形成。混合物加熱至室溫，攪拌過夜。沉澱物經celite 過濾移除，CH3OH在真空下移。以EtOAc萃取處理，獲得 所欲化合物（1克，100%產率，Rf=0.55，己烷/EtOAc，5 : 1)，呈漿液。 步驟2:步驟1之產物上BOC基在酸性條件下移除，生成之 胺依據實例11步驟5及6之程序轉化為標題化合物。 熔點195°〇;1〇1]\^(呈11(：1鹽）：實測值420.3016。 115005.doc -88- 200800234 使用相似程序製備下列化合物：

H2N 15A 1111]^8(呈11(：1鹽）：實測值441.2426

實例16 步驟1 :在實例11步驟4之N-BOC保護之產物（2.5克，5.8毫 莫耳）於苯中之溶液内加入苯基硼酸（i.68克，13·8毫莫 耳），2Μ Na2C〇3 (14毫升），及四（三苯膦）鈀（〇_67克，0.58 毫莫耳）。混合物在回流下攪拌。以EtOAc萃取處理，然後 石夕膠管柱層析，獲得苯基衍生物（丨.37克，62%產率， Rf=0.5，己烧/EtOAc，5 : 1)，呈漿液。 φ 步驟2:步驟1之產物上BOC基在酸性條件下移除，生成之 胺依據實例11步驟5及6之程序轉化為標題化合物。 溶點190。(：；1111：^8(呈11(：1鹽）：實測值496.3319。 使用相似程序，製備下列化合物：

其中R2如下表中定義： 115005.doc -89- 200800234

Sch Ex R2 熔點(°C) HRMS 223254 16A vVSA^ h2n^L^ci 190 (dec.) 517.2754 u 223255 16B vWV H2N^j^CH3 65-70* 497.3287 275666 16C ΛΑ/\Λ N^N 190 (dec.) 498.3225 自由驗 φ 實例17

步驟1 :實例11步驟4之N-BOC保護之產物（800毫克，1.88 毫莫耳）溶於無水丁11卩中，溫度在仏下至-78°(：。丁基鋰（2.5 Μ溶液，0.832毫升，2毫莫耳）加入，混合物在-78°C攪拌 10分鐘。然後溶液滴入對-氯苯曱基醛（234毫克，2.07毫莫 φ 耳）於THF中在-78°C。混合物在-78°C攪拌30分鐘，然後逐 漸加熱至室溫。飽和NH4C1加入混合物中，以EtOAc萃取 處理，然後矽膠管柱層析，獲得所欲醇（30毫克，3.6%產 率，Rf=0.5，己烧/EtOAc，2 : 1)，呈黃色漿液。 步驟2 :步驟1之醇（40毫克，0.090毫莫耳），三乙基矽烷 (52毫克，0.45毫莫耳）及TFA (5毫升）於CH2C12 (5毫升）中 之溶液在回流條件下攪拌2小時。在CH2C12，三乙基矽烷 及TFA在減壓下移除後，NaOH溶液（3N)加入殘餘之漿液 中。以EtOAc萃取處理，獲得氯苯曱基衍生物（20毫克， 115005.doc -90- 200800234 68%產率），呈黃色漿液。 步驟3 :步驟2之產物依據實例11步驟5及6程序轉化為掉題 化合物。熔點170°C (分解）；HRMS(呈HC1鹽）：實測值 544.3101 ° 實例18

步称1 :在實例14步驟1之氰基化合物之N-BOC保護之4-六 氫吡啶基衍生物（510毫克，1.24毫莫耳）於Et20 (4毫升）中 之溶液内以逐滴方式加入3 M CH3MgBr (4毫升）。混合物 在回流下擾拌過夜。在溶液於冰浴上冷卻，12 N HC1 (4毫 升）加入，混合物在蒸氣浴上攪拌2小時。溶液冷卻至室 /皿’固體NaOH顆粒加入，直到pH大於1〇為止。以EtOAc/ CH3〇H (3 : 1)萃取處理，獲得所欲之甲基酮（249毫克， 61%產率），呈漿液。 步称2 ·步驟1之產物根據實例11步驟6之標準DEC肽偶合 私序處理’獲得標題化合物。熔點210 °C (分解）；HRMS (呈HC1鹽）：實測值483 2522。 使用相似程序，製備下列化合物：

115005.doc -91 - 200800234 熔點 210°C (分解）；HRMS (呈 HC1 鹽）··實測值 463.3088。 實例19

步驟1 :在實例22之產物（140毫克，0.29毫莫耳）於CH3OH (10毫升）及EtOH (1毫升）中之溶液内加入NH2OCH3 · HC卜 (738毫克，8.84毫莫耳）及NaOAc (725毫克，8.84毫莫 ® 耳）。懸浮液在40°C攪拌過夜，溶劑蒸發，水加入殘餘物 中。以EtOAc萃取處理，然後矽膠層析，產生標題化合物 (99 毫克，68% 產率，Rf=0.38，CH2C12/CH30H，20 ·· 1)。 C31H45N402 之 HRMS (呈酒石酸鹽）計算值（M+H+) 505.3543; 實測值505.3542 ° 使用相似程序，製備下列化合物

其中R8，R6及R2如下表中定義： 實例 R8 R6 R2 熔點(°c) HRMS 19A NOCH3 h3c—C—1 H H2N^CI 194 (分解） 512.2785 19B 『H3 h3c—c—1 H 吩3 150 (分解） 492.3344 115005.doc -92- 200800234 19C NOCH2CH3 h3c - C—霧 Η 脅H3 — 506.3494 19D Η 3C—C— 1 -ch3 H3Cyk^CH3 180 (分解） 508.3296 19E Π H3C—c—1 -ch3 ★3 195 (分解） 493.3291 實例20

實例11步驟6之自由哌畊并-六氫吡啶（1.7克，3.3毫莫耳） 溶於CHC13 (30毫升；=原料溶液A)中。250微升原料溶液A (0.027毫莫耳）加入0.15克（約0.14毫莫耳）樹脂結合之碳化 二亞胺（由Argopore-Cl樹脂與1-(3-二甲基·胺基丙基）-3-乙 基碳化二亞胺於DMF中在100°C反應而製備）於DMF (1.5毫 升）中在聚乙烯SPE筒中之漿液内。在此混合物中加入75微 升5-甲基-3-苯基異噚唑-4-羧酸於DMF中之1 Μ溶液（0.075 毫莫耳）及ΗΟΒΤ (24微升1 Μ溶液於DMF中）。此混合物搖 動14小時，過濾，0· 1克Amberlyst-1 5樹脂（0.47毫莫耳）加 入濾液中。搖動1至2小時，過濾，樹脂各以下列溶劑洗二 次：THF，CH2C12，及 CH3OH，然後以 THF及 CH2C12洗。 樹脂以2 M Nils於CH3OH中處理（1次30分鐘，1次5分鐘）； 合併，濾液在減壓下濃縮，獲得標題化合物。LCMS實測 I15005.doc -93 - 200800234 之 ΜΗ+=599·1 (計算之 MW 598); TLC R尸 0.74 (CH2C12/ CH3OH/NH4OH (95/5/0.5))。 使用上述程序以適當羧酸獲得下列化合物

其中R2如下表中定義 實例 R2 LCMS 結果 TLC Rf值 20A FY) MH+ = 600.1 0.92 Rt = 6.56 分鐘 20B η2ν ? MH+ = 601.1 0.63 vV Rt=5.69 分鐘 Cl 20C Η3〇ν-γ〇Η3 MH+ = 560.1 0.60 VV ch3 Rt= 5.77 分鐘 20D MH+ = 588.1 0.66 h3c ch3 Rt = 6.61 分鐘 20E F3Cn MH+ = 604.1 0.87 VT Rt= 5.60 分鐘 20F H3C0^ MH+ = 658.2 0.86 vV Rt = 5.69 分鐘 och3 20G MH+-606.1 0.43 Rt = 6.17 分鐘 20H (X MH+ = 568.1 0.57 ip Rt = 5.67 分鐘 115005.doc -94 - 200800234

實例21

201 ,^ MH+ = 586.1 Rt = 6.02 分鐘 0.63 20J MH+ = 558.1 Rt = 5.35 分鐘 0.33 20K |_<0 ch3 MH+ = 546.1 Rt = 5.37 分鐘 0.52 步驟1 ··實例14步驟1之氰基化合物上B O C基先在酸性條件 下移除，生成之胺（1·59克，6.96毫莫耳），1-第三丁氧基幾 基-4-六氫晚咬酮（1.66克，8.35毫莫耳），及Ti(OiPr)4 (2.18 克，7·66毫莫耳）於CH2C12中在室溫攪拌過夜。M Et2AlCN (8.35毫升，8·35毫莫耳）加入，混合物在室溫搜拌 過夜’溶劑蒸發。飽和NaHC〇3加入殘餘物中，以EtOAc萃 • 取處理，然後管柱層析，獲得Striker胺，呈黃色漿液 (1.76克，58%產率，Rf=0.70，己烷/EtOAc，2 : 1)。 步驟2 :步驟1之胺（200毫克，0·46毫莫耳）溶於無水THF (2 毫升）中，3Μ CH3MgBr (0·76毫升，2·29毫莫耳）逐滴加 入。混合物在室溫攪拌過夜，然後冷卻至〇°C。飽和nh4C1 (10宅升）加入’沉澱物出現。水（40毫升）加入，沉澱物消 失。以EtOAc萃取處理，然後管柱層析，獲得所欲之ips〇_ 甲基衍生物（169毫克，86%產率，Rf=0.53，己烷/EtOAc， 115005.doc -95- 200800234 2:1)° 步驟3 :步驟2之產物以實例11步驟6中所述之方式處理， 獲得標題化合物。分解198°C ; HRMS (呈HC1鹽）：實測值 460.3079 ° 使用相似程序，製備下列之化合物

其中R2如下表中定義： 實例 R2 熔點(°c) HRMS 21A H2N^j-C! 205 (分解） 480.2532 21B WVSA H3CN^k^CH3 。:Xr 65-75* *自由胺之熔點 476.3033 21C 250 (分解） 500.1992 21D HsCy^CHa 195 (分解） 461.3019 實例22

步驟1 :實例21步驟1之Strecker胺（380毫克，0.87毫莫耳） 以€113%§31：(2.9毫升，8.7毫莫耳）於£120(5毫升）中在回流 條件下處理過夜。混合物在冰上冷卻，水（5毫升）逐滴加 115005.doc -96 - 200800234 入。12N HCl (6毫升）加入，混合物在蒸氣浴上攪拌2小 時。在混合物於冰上冷卻後，NaOH加入，直到溶液之pH 大於10為止。以EtOAc萃取處理，獲得自由胺，呈漿液 (307毫克，100%產率）。 步驟2 :步驟1之產物依據實例11步驟6中所述之肽偶合程 序轉化為標題化合物。熔點80_85 °C ; HRMS實測值 476.3271 ° 使用相似程序，製備下列之化合物

其中R2如下表中定義··

實例23

實例 R2 熔點(°c) HRMS 22A vwv^ HaCsJ^CHs 195 493.3172 〇:xr (分解） 22B VWSA HsCsJwCHa 200 (分解） 478.3178 HC1鹽 115005.doc -97- 200800234 步驟1-3 : 〇 0 C02Et 1. Cs2Cq3 2. CH3OTf

C〇2Et 曱脒

步驟i :二乙醯基醋酸乙酯（93·4克），Cs2c〇3 (185克），及 CHAN (550毫升）使用一種塔頂機械攪拌器混合在一起。 CH/N (50毫升）加入，生成之混合物冷卻至〇°c。三氟甲 烧石頁酸甲酯（8 8.6克）逐滴加入，在加入後，冷卻浴移除。 籲混合物在室溫攪拌1小時，過濾，鹽以Et20 (2x50毫升） 洗。有機萃取物合併，Et2〇 (300毫升）加入。生成之混合 物過濾，濾餅以EhO (2x100毫升）洗，Et20萃取物合併， 蒸發成一半體積。溶液在冰浴中冷卻，以冷卻（〇它）之2N NaOH (pH=ll)洗一次。Et20層以MgS04乾燥，過濾，蒸 發，獲得所欲產物，呈黃色液體（64.7克），產率65%，直 接用於下一步驟。 步驟2:步驟1之產物（64.2克），乙醇鈉於乙醇中（商業溶 • 液，21重量。/。； 113克）及酷酸曱脒（36.2克）在室溫混合物一 起。在回流4小時後，混合物冷卻至室溫，生成之沉澱物 濾出’乙醇在真空下移除。生成之液體分配於水及ch2ci2 之間，水層以（：112(：12(3父150毫升）萃取。（：112(：12萃取物以 MgS〇4乾燥，過濾，蒸發，獲得深色粗液體（5〇.7克），以 石夕膠層析純化（980克，4 : 1己烷：EtOAc作為溶離劑）。在 適合溶離份蒸發後，分離所欲產物（28.5克），產率46%， 直接用於下一步驟。 H5005.doc -98- 200800234 步驟3 :步驟2之產物（28·1克），NaOH (6·72克），水（65毫 升）及EtOH (130¾升）在室溫混合在一起，在回流加熱^小 時。生成之溶液冷卻至室溫，揮發物質在真空中移除，直 到生成濃稠糊為止。水（2〇毫升）加入，混合物冷卻至〇c>c， 濃HC1 (14.3毫升）逐滴加入，並攪拌。生成之白色沉澱物 以過濾收集，以冰水（2x10毫升）洗，以吸濾空氣乾燥3〇分 鐘。生成之白色固體以甲苯（2χ2〇毫升）處理，溶劑在真空 中於50 C移除，然後在真空（1 mmHg)下乾燥18小時。所欲 產物（14.9克）分離，呈白色固體，產率63%，熔點176_178 C。C7H8N202之元素分析：計算值：c 55.26%，Η 5·30%，Ν 18.41% ;實測值：c 5513%，Η 5·44%，Ν 18.18% 〇 第二份產物係由濾液（上述）蒸發至乾燥及加入水（2〇毫 升）而分離。生成之混合物在室溫攪拌5分鐘，在冰浴中冷 卻，所形成之沉澱物以過濾收集。生成之固體以冰水（2χ5 φ 毫升）洗，如上述乾燥，獲得產物（4·68克），呈奶油色固 體，合併產率83%。

步驟4 :實例4步驟6之產物（三鹽酸鹽形式；5·4克），DMF (11.3¾升），HOBt (3.07克），二異丙基乙基胺（12·3毫升）及 步驟3之產物（3.45克）混合一起，DEc (4.35克）逐份加入歷 15分鐘。生成之混合物在4 5 °c加熱18小時，冷卻至室溫， 以EtOAc (80毫升）稀釋，以2N NaOH (25毫升）洗。水層以 EtOAc (3x25毫升）萃取，有機萃取物合併，以鹽水洗，以 NaJO4乾爍，過濾，蒸發。生成之粗油以石夕膠層析純化 M5005.doc -99- 200800234 〇7〇克；76 : 19 : 5己烧：EtOAc : EtsN作為溶離劑）。在 適當溶劑份蒸發後，分離標題化合物之自由驗形式（5 Μ 克）’呈淡色泡沐，產率91 %。 步驟5:在步驟4之自由鹼（2.00克）及EtOAc (20毫升）之A 卻（〇°C)溶液内加入HC1 (3.0毫升4.0 Μ溶液於154_二氧陸園 中）。生成之混合物加熱至室溫，以EhO (20毫升）稀釋， 過濾’以EhO (2x20毫升）洗，以吸濾空氣乾燥1〇分鐘，然 後在真空（1 mmHg)下於90°C歷5小時，獲得標題化合物 (2.30克），呈白色固體，97%產率。熔點159-162。(：。 C27H36N5OF3*2HCU0.5 H20 之元素分析：計算值：c 5 5.3 8%，Η 6.71%，N 11.96%，C1 12.11% ;實測值：c 55.19% ’ Η 6.69%，N 11.75%，Cl 11.45% 〇 其他嘧啶衍生物化合物係使用相似程序製造：

步驟1-2 :

NaQH^

C09H

N 步驟1 :實例23步驟1之產物以實例23步驟2之相同方式處 理，以乙脒鹽酸鹽（2.03克）取代甲脒醋酸鹽。試劑之量 為：實例23步驟1之產物（4·0克），乙醇（20毫升）及乙醇鈉 5005,doc -100 - 200800234 於乙醇中（商業溶液；21重量％ ; 8·03克）。在如上述萃取 及純化後，分離產物（h7克），呈無色液體，41%產率，其 直接用於下一步驟。 步驟2 :步驟1之產物（1.7克）以實例23步驟3之相同方式使 用乙醇（5毫升），水（5毫升）及NaOH (1.0克）處理。在如上 述萃取及純化後，分離產物（0.12克），呈白色固體，8%產 率，其直接用於下一步驟。 步驟3 :實例4步驟6之產物（0·05克），及步驟2之產物（上 • 述）（〇·〇28克）進行實例23步驟4之相同反應條件，使用HOBt (20毫克），DEC (45毫克），二異丙基乙基胺（40毫克），及 DMF (I .5毫升）。在如上述萃取及純化後，產物使用實例 23步驟5中所示之程序轉化為其HC1鹽，獲得標題化合物 (77毫克），呈白色固體，97%產率，於二步驟。熔點185-190〇C。

0 ch3

HC1 鹽 23B 步驟1-2 :

C02Et

NaOHx

步踢1 ·實例23步驟1之產物以實例23步驟2之相同方式處 理’以苯甲脒鹽酸鹽（3 ·35克）取代甲脒醋酸鹽。試劑之量 I15005.doc -101- 200800234 為：實例23步驟1之產物（4.0克），乙醇（20毫升）及乙醇鈉 於乙醇中（商業溶液；21重量％ ; 8.03克）。在如上述萃取 及純化後，分離產物（4.5克），呈液體，產率，其直接 用於下一步驟。 步驟2 :步驟i之產物（4.5克）以實例23步驟3之相同方式， 使用乙醇（10愛升），水（1〇毫升）及NaO Η (2 · 0克）處理。在 如上述萃取及純化後，分離產物（3·〇克），呈白色固體， 77%產，其直接用於下一步驟。 步驟3 :實例4步驟6之產物（75毫克），及步驟2之產物（上 述）(39毫克）進行實例23步驟4之相同反應條件，使用HOBt (35毫克），DEC (53毫克），二異丙基乙基胺（1〇〇毫克），及 DMF (2毫升）。在如上述萃取及純化後，產物使用實例23 步驟5中所示之程序轉化為其HC1鹽，獲得標題化合物（98 毫克），呈白色固體，96%產率，於二步驟。熔點250-253 〇C。

步驟1-2 :

步驟1 :實例23步驟2之產物（528毫克）溶於CH2C12 (5.0毫 升）中，間-氣過苯曱酸（mCPBA) (600毫克）分成三份在室溫 115005.doc ⑽ 200800234 加入。生成之混合物在室溫擾拌24小時，CH2C12 (2毫升） 及mCPBA (200毫克）加入。在3小時後，混合物倒於石夕膠管 柱（40克）上，以1 : 1己烷：EtOAc，然後以1〇 : 1 CIl2ci2 : CH3 Ο Η >谷離。在適當溶離份蒸發後，產物（5 12毫克）分 離’呈壤狀白色固體’ 89%產率，其直接用於下一步驟。 步驟2 :步驟1之產物溶於CH3OH (1.8毫升）中，Μ

NasCO3之溶液（ι·5毫升）加入。在室溫攪拌36小時，生成之 混合物蒸發至乾，曱苯（2毫升）加入，混合物蒸發至乾。生 ® 成之粗固體（153毫克）不經純化直接用於下一步驟。 步驟3 :實例4步驟6之產物（94毫克）及步驟2之產物（上述） (76¾克）進行實例23步驟4之相同反應條件，使用j|〇Bt (92 耄克），DEC (130毫克），二異丙基乙基胺（〇14毫升），及 DMF (〇·25毫升）。在萃取及以製備性薄層層析純化（1〇〇〇 μΜ矽石板；95 ·· 5 EtOAc ·· Et3N溶離劑）後，分離標題化合 物之自由鹼形式（52毫克），呈泡沫，40%產率。 Φ C27H37N502F3 之 HRMS 計算值 MH+ : 520.2899 ;實測值： 520.2908 ° 步驟4 :步驟3之產物（52毫克）進行實例23步驟5之反應條 件，使用EtOAc (1.0毫升）及HC1 (4〇 M溶液於i，‘二氧陸 圜中；75微升），在處理後，獲得標題化合物（44 5毫克）， 呈白色固體，產率76%。熔點··分解大於16丨它。 使用相似程序，亦製備下式之化合物 115005.doc -103- 200800234

其中R8a&Rn如下表中定義·· 實例 R8a R11 熔點(°c) 23D -cf3 -OH 175-185 23E -cf3 -och3 169-173 23F -cf3 -nh2 200-210 23G -cf3 -NHCONHEt 184-190 23H -cf3 cf3 83-86 231 •cf3 h<l 154-159 23J -cf3 sch3 >176(分解） 23K -ocf3 -ch3 205-210 23L -ocf3 Ph 239-242 23M -ocf3 -och3 200-210 23N -ocf3 -OH 185-191 實例24 芳基環丙基醯胺 方法A :

115005.doc -104 200800234 步驟1 ··在錫烷（〇·39克，〇·95毫莫耳）於DMF (10毫升）中之 溶液内加入2-氯-4-氟碘苯（〇·73克，2.86毫莫耳），Cul (〇·19克，ΐ·〇5毫莫耳），及四（三苯膦）!巴（〇) (0.11克，〇 095 毫莫耳）。反應混合物在室溫於Ν2下攪拌21小時。反應混 合物加入Et20中，不均質溶液經celite床過濾，以EtOAc 洗。濾液以水及鹽水洗，乾燥（MgS04)。過濾，溶劑在真 空中蒸發，獲得殘餘物’其吸附於矽膠上。以矽膠層析純 化（4% EtOAc/己烷），獲得芳基丙烯酸酯（〇·19克，78〇/0)， ®其直接用於下一步驟。 步驟2:在蛾化三甲基銳（〇·ΐ8克，0.81毫莫耳）於DMS0 (1.6毫升）中加入第三丁醇鉀（0.09克，0.81毫莫耳）。反應 混合物在室溫攪;拌1小時，此時芳基丙豨酸酯（〇· 19克， 0.74¾莫耳）於DMS0 (1.6毫升）中加入。反應混合物在室溫 攪拌5小時，水加入。混合物以Et〇Ac萃取。合併之有機層 以水及鹽水洗，乾燥（MgSCU)。過濾，溶劑在真空中蒸 _ 發，獲得芳基環丙基酯，其直接使用，吸收入Ch2C12 (3毫 升）中’加入TFA (0·5毫升）。反應混合物在室溫攪拌15小 時，然後在真空中濃縮，獲得芳基環丙基羧酸（〇14克， 91%，2步驟）。不進一步純化，羧酸使用實例8步驟4之程 '序偶合於實例8步驟3之產物，獲得24Α，呈HC1鹽。HRMS (Μ+Η):實測值 566.2561。 方法Β : 115005.doc -105- 200800234 i. Br\^C[

在2-氟苯基乙腈（0.80克，5.92毫莫耳），氯化苯甲基三乙 基銨（0.03克’ 0.12毫莫耳）’及1-溴-2-氯乙烧（ι·7〇克， ® U.9毫莫耳）中加入50% NaOH水溶液（3.5毫升）。反應混合 物在45°C攪拌21小時，乙二醇（3毫升）加入。然後反應混合 物加熱至10CTC，攪拌7小時。在冷卻至室溫後，反應混合 物以水稀釋，以EtOAc洗。水層以6 N HC1水溶液酸化至 pH 2-3。酸化溶液以EhO萃取。合併之扮2〇萃取物以水及 鹽水洗，乾燥（MgSOO。過濾，溶劑在真空中蒸發，獲得 /火貝色固體（1.06克，99%)。芳基環丙基酸使用實例8步驟 _ 4之程序偶合於實例8步驟3之產物，獲得24B，呈hci鹽。 HRMS (M+H):實測值 532.2949。 使用相似程序，製備下式化合物

其中h^R14如下表中定義： 115005.doc 200800234 實例 r14 HRMS (M+H) 熔點(°C) 24C — 240-245 24D vjacl — >225 24E ,ja0CH3 — 172-176 24F viyCH3 — 225-230 24G Cl -- >225 24H V^"〇CH3 544.3151 — 241 ,jaBr 592.2150 — 24J ,jaF 532.2956 — 24K 539.3003 — 24L yO^H 558.2949 — 24M 〇 Xi^〇CH3 572.3107 — 24N Af3 582.2910 -- 115005.doc -107- 200800234

實例25

240 582.2910 — 24P γΟ 520.2609 — 24Q V〇N 515.2991 步驟1 :

1. Ti(OiPr)4 /^>CHO 2. Et2AICN

BOC 環丙基羧酸（3.4毫升），S-曱基N-BOC哌畊（8·28克）， CH2C12 (82毫升）及Ti(OiPr)4 (15.80毫升）混合在一起，在室 溫攪拌23小時，然後生成之溶液冷卻至0°C，Et2AlCN (1.0 毫升於甲苯中；62.1毫升）加入。溶液在室溫攪拌5小時。 KF (20克）及Celite (10克）之混合物加入，然後小心加入 EtOAc (120毫升）及水（120毫升）。生成之漿液攪拌15分 鐘，過濾，以EtOAc (3x35毫升）洗，EtOAc層移除，以鹽 水洗，以Na2S04乾燥，過濾，蒸發，獲得所欲中間物（12.0 克），其直接用於下一步驟。 步驟2 : 115005.doc -108- 200800234

在4-破苯三氟化（40克）及THF (52毫升）之〇°C溶液中加入 氯化異丙基鎂（2·0 Μ於EhO中；74毫升）。生成之溶液在室 溫攪拌1小時，然後加入步驟1之產物（1〇〇克），及Thf (26 耄升）之0C溶液中歷10分鐘。反應溶液加熱至室溫，攪拌 過夜，EtOAc (50毫升）加入。在攪拌10分鐘後，2 N Na〇H (50毫升）加入，生成之混合物攪拌3〇分鐘，過濾，鹽以 EtOAc (3x20毫升）洗。合併之EtOAc萃取物以鹽水洗，以 NaaSO4乾燥，過濾’蒸發’獲得粗產物（28克），呈金色 油’其在矽膠（1公斤）上層析，以己烷·· EtOAc (8 : 1)溶 離。收集二種非對映體產物，於單一溶離份（15.9克）中， 再如上述以管柱層析純化，獲得中間物A (Rf=〇.47於4 : 1 己烷：EtOAc中；5·34克），其含有未鑑定之不純物。（亦 收集第二非對映體B (Rf=〇29，於4 : 1己烷：EtOAc中））。 步驟3 :

Dowex NBOC CH2CI2 f3c

在步驟2之A (3.96克）及CH2C12 (120毫升）之溶液中加入 DO WEX 5 0X2-100離子交換樹脂（15克），生成之混合物在 室溫搖動2·5小時。樹脂濾出，以ch2C12 (2x40毫升）洗。 I15005.doc -109- 200800234 樹脂以7 N NH3於CH3〇H於（30毫升）處理，樹脂濾出，此 程序重複二次。CHsOH萃取物合併，蒸發。生成之油以曱 苯：CH2C12 (1 : 1，15毫升）處理，蒸發，獲得哌畊中間物 (0·80克），呈透明油。C16H21N2F3之HRMS計算值：MH+ : 299.1735，實測值：299.1748。 步驟4 :

步驟3之產物（0.57克）以實例8步驟1之相同方式使用N_ BOC-4·六氫吡啶酮（〇·42 克），CH2C12 (3·84 毫升）， Ti(OiPr)4 (3.39毫升），Et2AlCN (2·88毫升）及 CH3MgBr (3·0 Μ於Ε^Ο中；3·2毫升）處理，獲得所欲產物（〇·78克），呈透 明油，產率82%。 步驟5 :步驟4之產物（0.12克）以AcOH : CH2C12 (3 : 1，體 積··體積；1·4毫升）處理，然後以BFsEt2。（〇·14毫升）處 理。在攪拌1小時後，生成之溶液以CH2C12 (10毫升）稀 釋，冷卻至Ot：，pH以固體NaOH調節至10。水（2毫升）加 入，CH2C12層移除。在以CH2C12 (2x10毫升）萃取後，有機 層以水，鹽水洗，以Na2S〇4乾燥，過濾，蒸發，獲得自由 六氫吡啶（80毫克），81%產率。 步驟6 :步驟5之產物（57毫克）以實例8步驟4之相同方式使 用 DMF (0·30毫升），HOBt (41 毫克），DEC (57毫克），二異 115005.doc -110- 200800234 丙基乙基胺（0.08毫升），及4,6-二甲基-5-嘧啶羧酸（43毫克） 處理；反應混合物在45 °C攪拌5小時。粗油以製備性板層 析進行純化（碎石吸附劑；2000 μΜ ; 76 : 19 : 5 EtOAc : 己烷：Et3N作為溶離劑），在所欲帶溶離（1 : 1 CH2C12 : ivIeOH)及溶劑濃縮後，獲得標題化合物（70毫克），呈透明 油，93%產率。HC1鹽係如實例8步驟4所述製備（78毫克）， 100%產率。熔點 147-149°C。 使用相似程序，製備下列化合物

熔點>188(分解）

實例26

步驟1 :

BOC 所欲化合物係以相似於實例25步驟1之方式使用對-三氟 甲基苯甲醛（20克）替代環丙基羧醛製備，在處理後，獲得 非對映體之混合物（22·7克），59%產率。 115005.doc -111 - 200800234 步驟2 :

NaN(TMS)2/THF/-78oC 然後 PhCH2Br

在步驟1之產物（1·9克）及THF (15毫升）之-70°C溶液中加 入NaHMDS (1.0 Μ於THF中；7.5毫升），然後加入苯曱基 溴（2毫升）。冷卻浴移除，生成之溶液攪拌45分鐘。濃 NEUOH (10毫升）加入，反應混合物攪拌30分鐘。生成之混 合物分配於水及CH2C12之間，CH2C12萃取物移除，蒸發， 粗油以管柱層析純化（矽膠；2 : 1己烷：CH2C12 ; 10 : 1至 7 : 1己烷：EtOAc作為溶離劑），在適當溶離份蒸發後，獲 得中間物之混合物（1 · 9 2克），呈黃色泡沫。 步驟3 :

NaBH(〇Ac)3 i〇C MgBr2/CH3CN f3C

步驟2之混合物（1.91克），CH3CN (35毫升），三乙醯氧基 硼氫化鈉（4.0克），及溴化鎂醚酸鹽（2.25克）混合，在室溫 攪拌70小時。水（25毫升）加入，然後逐漸加入Na2C03 (10 克）於水（50毫升）中之溶液。在以EtOAc (2x50毫升）萃取， 乾燥，及有機層蒸發後，生成之油以製備性板層析純化（5 X20.00 mM石夕石板；6 : 1己烧：EtOAc作為溶離劑）。較低 極性帶移除，以1 : 1甲醇：CH2C12處理，過濾，蒸發，獲 得中間A (0.84克），呈白色泡沫。C25H2902N2F3之HRMS計 115005.doc -112- 200800234 算值：MH+ : 449.2407 ;實測值：449.2416。 步驟4 :步驟3之產物（0·81克）以實例8步驟3之相同方式使 用TFA (5毫升）及CH^Cl2 (10毫升）處理，在處理後，獲得 自由六氫吡啶（0.60克）’呈透明膠。c2〇H23N2F3之HRMS計 算值：MH+ : 349.1892 ;實測值：349.1894。 實例5 :步驟4之產物（0.39克）以實例8步驟1之相同方式使 用N-BOC-4-六氫吡啶酮（0.25克），CH2C12 (8毫升）， Ti(OiPr)4 (0.40毫升），Et2AlCN (2毫升）及 CH3MgBr (3.0 μ 於EhO中；1.5毫升）處理，獲得所欲BOC-保護之六氫吡咬 基中間物（0.44克），呈透明油，72%產率。C31H4202N3F3t HRMS計算值：MH+ : 546.3307 ;實測值：546.3315。 步驟6 :步驟5之產物（〇·43克）以實例8步驟3之相同方式使 用TFA (3毫升），CH2C12 (2毫升）及水（〇·2毫升）處理，在處 理後’獲得自由六氫吡啶中間物（0.37克），呈透明油。 步驟7 :步驟6之產物（50毫克）以實例8步驟4之相同方式使 用 CH2C12 (3毫升），HOBt (28 毫克），DEC (40毫克），二異 丙基乙基胺（42毫克）及4,6-二甲基-5-嘧啶羧酸（24毫克）處 理，反應混合物在室溫攪拌2天。使用實例8步驟4中所述 之程序，製備標蟬化合物之HC1鹽（59毫克），91%產率（由 步驟5之產物）。炼點：187_196t：。C33H4g〇N5F3之敗猶 計算值：MH+ : 580.3263 ,·實測值·· 580·3263。 使用相似程序，製備下式化合物 -Π3- 115005.doc 200800234

其中R8a，R3及R2如下表中定義： 實例 R8a R3 R2 熔點(°c) 26B -CF3 86-92 26C -CF3 83-90 26D -CF3 195-205 26E CF3 ο. ,V\^NHCONHEt 118-125 26F -OCF3 VV〇ch3 175-185 26G -OCF3 ^V0H 180-190 26H -OCF3 ο. 220-230 261 -OCF3 195-210 261 -OCF3 190-200 115005.doc -114- 200800234 26K -OCF3 ^<J〇 > 180-205 26L -OCF3 A 230-240 26M -OCF3 60-65 26N -OCF3 必1 65-68 260 -OCF3 60-62 26P -CF3 F : 256-258 26Q CF3 Vn 254-256 (分解） 26R -CF3 Vn 249-250 (分解） 實例27

步驟1 : 115005.doc -115 200800234 4-二鼠曱基丙酷苯（2.02克，〇·〇ι莫耳）及（s)_2_甲基-CBS-氧氮雜侧烧（oxazaborolidine) (1 Μ於 THF 中）（2 0 毫 升，0.002莫耳）於THF (10毫升）中在冰浴中冷卻，硼烷-甲 基硫複合物（2 Μ於THF中）(3毫升，0·006莫耳）逐滴加入混 合物中。混合物在0°C攪拌30分鐘，CH3〇H緩慢加入，直 到不冒泡為止。溶劑在減壓下移除，HC1溶液（1 N)加入混 合物中。EtOAc萃取處理，然後矽膠層析，獲得醇（147 克），72%產率。 步称2 ·步驟1之產物（4.32克’ 〇·〇21莫耳）及(5 9毫 升，0.042莫耳）於CHzCl·2 (20毫升）中之溶液在冰浴中冷卻 至〇°C，CH3S02C1 (2.13毫升，〇.028莫耳）逐滴加入。混合 物在0 C授摔1小時’冰浴移除。水加入混合物中，ch2C12 萃取處理，獲得甲磺酸酯（5.99克），定量產率。 步驟3 :步驟2之產物（5 ·93克，0.021莫耳）及l第三丁氧基 戴基-3S-甲基喊口井（4.2克’ 0.021莫耳）溶於無水ch3CN (20 毫升）中，烘箱乾燥之〖20：〇3(4.35克，0』32莫耳）加入溶液 中。混合物在回流下擾拌2天，然後以水稀釋。Et〇 Ac萃取 處理，然後以矽膠層析，獲得所欲產物（3.16克），39%產 率。 步驟4 : TFA (10毫升）加入步驟3產物（1·15克，2.59毫莫耳） 於Cl^Ch (5毫升）中之溶液内，混合物在室溫攪拌2小時， 然後在減壓下濃縮。NaOH (3N)加入殘餘物中，以m〇Ac 萃取處理，獲得所欲胺，定量產率。 步称5 ·步称4之產物及1·弟二丁乳基讓基-4 -六氯p比咬嗣 115005.doc -116- 200800234 (0.94克，4.74毫莫耳）以Ti(OiPO4，Et2AlCN及CH3MgBr 以相似於實例8步驟1中所述之方式處理，獲得所欲產物 (1.09克），87%產率（由步驟4之胺）。 步驟6 : TFA (4毫升）加入步驟5之產物（0.76毫克，1.57毫莫 耳）於CH2C12 (2毫升）中之溶液内，混合物在室溫攪拌2小 時，然後在減壓下濃縮。NaOH (3N)加入殘餘物中，以 EtOAc萃取處理後，獲得所欲胺，定量產率。 步驟7 :步驟6之胺及4,6-二曱基嘧啶-5-羧酸（0.36克，2.35 毫莫耳）如實例8步驟4中所述偶合，獲得標題化合物（0.58 克），72%產率。熔點：160°C ; HRMS(MH+)實測值：518.3123。 使用相似程序，製備下式化合物

R2 其中Z，R3，R6及R2如下表中定義： 實例 Z R3 R6 R2 分解(°c) HRMS 27A N Me Η ^\j\, vV Ν^Ν 185 491.2744 27B N Me Η XX 〇 190 506.2729 115005.doc -117- 200800234

27C N Me Me vV N^N 190 505.2898 27D N Me Me ☆ 0 200 520.2902 27E C Et Me 〇 197 533.3097 27F C Et Me OH 215 532.3147 27G c Et Me V NHCOCF3 230 627.3145 27H c Et Me NHCONHEt 210 602.3678 271 c Et Me V nh2 215 531.3305 27J c Et Me 215 593.3470 27K c Et Me N 0 195 609.3424 115005.doc -118- 200800234

27L C Et Me V N(S02CF3)2 170 745.2308 27M N n-Pr Me vV N^N 204 533.3207 27N N n-Pr Me V NHCONHEt 210 617.3798 270 N n-Pr Me ^V\A 202 531.3304 27P N n-Pr Me 165 543.3311 27Q N n-Pr Me 225 584.3205 27R N n-Pr Me XX 〇 195 548.3217 使用相似程序，亦製備下列化合物··

27S :熔點 23 6〇C

115005.doc -119 200800234 實例28 f3〇

R2 步驟1-4 :

NaHMDS / -78° 烯丙基溴/RT 1)分離非對映體

1) H2/Pd-C/1 atm. -► 2) NaB(OAc)3H / MgBr2： OEt2

2) 還原胺化 Ipso-氰化 3) CH3MgBr/THF/A

k^NBOC 步驟1 :氰基胺係由對-三氟曱基苯甲醛及2(S)-曱基-4-(第 三丁氧基羰基）哌畊如實例6步驟1中所述製備。 步驟2 :氰基胺2 (2.5克，6.53毫莫耳）於30毫升無水THF中 之溶液於N2氣壓下，冷卻至-78°C。此溶液以六甲基二矽 氮化鈉於THF中之溶液（1 Μ ; 26毫升）處理，在5分鐘後以 純烯丙基溴（6毫升）處理。在浴移除及反應混合物加熱至室 溫（約1小時）後，其由黃色溶液轉變為深紅褐色溶液。反應 混合物以飽和NH4C1溶液淬火，產物以EtOAc萃取，以 水，鹽水洗，乾燥。在真空中濃縮，獲得褐色半固體。此 物質之？80€使用25%£{20於己烷中作為溶離劑，獲得2.5 克（92%)所欲產物，呈琥珀色膠（TLC R尸0.65，0_6，二個 重疊點）。 115005.doc -120 - 200800234 步称3 ··步驟2之產物（2·4克）於CH3OH中之溶液以10% Pd/C (0.2克）處理，放於Hi氣之氣球下。在室溫攪拌4小時後， 催化劑經celite過濾移除。濾液濃縮，獲得琥珀色膠。 所獲得之α丙基腈溶於CH3CN (12毫升）中。溴化鎂醚酸 鹽（2·1克’ 8.14毫莫耳）及三乙醯氧基硼氫化納（3.44克， 16.2毫莫耳）加入，反應混合物在室溫攪拌過夜。反應混合 物以水淬火，以飽和NaHC03作成鹼性。有機產物以EtOAc 萃取’處理，獲得約2克粗物質。使用FSGC (10-25% Et20 於己烧中）分離二種非對映體產物（總共17克；79%於二個 步驟）： (S，S)-非對映體（A) : TLC Rf=0.6 (25% Et20己烷）。0.9 克無色膠。 (R，S)-非對映體（B): TLC R产0.5 (25% Et20-己烷）。0.8 克無色膠。 步驟4 : BOC保護基由中間物A移除係以TFA於CH2C12中處 理而達成。分離之自由哌畊（0.68克，2.3毫莫耳），N-(第三 丁氧基羰基）-4-,六氫吡啶酮（〇·45克，2.3毫莫耳），及 Ti(OiPr)4 (〇·7毫升，2·5毫莫耳）溶於1〇毫升CH2C12中，攪 拌過夜。Et2AlCN (1M於甲苯中；2.7毫升）加入反應混合物 中，生成之溶液攪拌1天。反應混合物以EtOAc稀釋，以水 淬火，Celite加入以協助鈦及鋁鹽過濾。二相濾液以水， 鹽水洗，乾燥。在真空中濃縮，獲得1 · 1克黃色膠（TLC Rf=0.5 5於 25% EtOAc-己烧中）。 生成之ipso-氰基化合物溶於無水THF (8毫升）中，以 115005.doc -121- 200800234 CH3MgBr (3M於Et20中；6毫升）處理，在室溫攪拌過夜。 反應燒瓶放入冷水浴中，小心以飽和NH4C1溶液淬火。有 機產物以EtOAc萃取，以水及鹽水洗。濃縮成粗產物，其 以迅速FSGC純化（10-25% EtOAc於己烷中），獲得B0C-六 氫吡啶基化合物，呈淡黃色膠（1.1克；100%)。TLC Rf=0.6 於25% EtOAc-己烷中。

步驟5 :步驟4之產物中六氫吡啶氮上BOC保護基以TFA於 CH2C12中處理而移除。以1 M NaOH鹼化，於CH2C12中處 理，獲得未經保護之六氬吡啶，90%產率。此中間物偶合 (EDCI，HOBt)於芳基及雜芳基羧酸，獲得下表中所例示 之醯胺： f3c

R2 其中R2如下表中定義: 實例 R2 熔點〇C) HRMS (MFt) 28A ^\j\, VV N^N 249 計算值：532.3263 實測值：532.3268 115005.doc -122 - 200800234

28B 欢 59 計算值：547.3260 實測值：547.3278 28C ☆ 246 計算值：530.3358 實測值：530.3372 28D 239 計算值：542.3358 實測值：542.3361 28E _^YPh 258 計算值：583.3260 實測值：583.3272 28F 102 計算值：623.3573 實測值：623.3572 28G νη2 216 計算值：545.3467 實測值：545.3459 28H 217 計算值：546.3307 實測值·· 546.3309 281 223 計算值：616.3838 實測值：616.3848 使用相似程序，製備下列化合物：

R2 〇 115005.doc -123- 200800234 其中R8，R3及R2如下表中定義 實例 ~ τ R8 ---— R3 -—--- R2 熔點(°C) 28J _cf3 L vV 195-220 28Κ -cf3 V— N^^NHCONHEt 105-115 28L ch3con Η- vV N^N 177-180 28Μ -cf3 cf3 '-Oyx, vV N^N 224-232 使用3_氟笨甲基溴或氣替代苯甲基溴於實例28步驟 之程序中（處理異構物B於步驟3中），然後使用實例1步驟5 之方法，然後以實例26步驟6-7之方法，製備下列化合物 (HC1鹽）：

28N :熔點 185-193°C

R F3C 實例29

115005.doc -124- 200800234 步驟1-3 :

m-CPBA Et3N l MsCI 0°C f3c

CH2CI2 / RT

OMe HNwNBOC

OH

OMs

ch3cn/a 83%於2步驟

NaOMe / CH3OH RT/ 55%

BOC 步驟1 :固體m-CPBA加入對-三氟曱基苯乙烯（3克，17.4 φ 毫莫耳）於3〇毫升CH2C12中之溶液内，在室溫攪拌20小 時。約20毫升飽和NaHC03溶液加入，在室溫攪拌2小 時。混合物以20毫升CH2C12稀釋，有機產物萃取入 CH2C12層。處理有機萃取物，獲得粗產物。fsGC獲得3 克（90%)所欲環氧化物，呈無色油。TLC Rf=0.8 (25% EtOAc於己院中）。 步驟2 :新鮮製備之NaOCH3 (0.6克，1〇·6毫莫耳）加入步驟 1之產（2克’ 10.6毫莫耳）於20毫升無水CH3OH中之溶液 φ 内。在室溫攪拌1天後，CHsOH在真空中移除。殘餘物 溶於CH2C12中，以水及鹽水洗。濃縮，然後FSGC，獲 得1.3克（55%)曱醇，呈無色油（11尸〇.3，50%£1:2〇於己院 中）。 步驟3 :步驟2之曱醇（1.3克，5.9毫莫耳）溶於ch2C12*， 在冰浴中冷卻。依序以EtsN (1·7毫升，12毫莫耳）及 CH3S02C1 (0.6毫升，7.7毫莫耳）處理，攪拌30分鐘，形成 曱石黃酸酯。產物以標準處理萃取（產率=1〇〇%)。 甲磺酸酯（1.76克，5_9毫莫耳）及2(S)-甲基(第三丁氧 115005.doc -125 - 200800234 基羰基）哌畊（2·4克，12毫莫耳）溶於5毫升CH3CN中，加熱 至回流歷19小時。反應混合物冷卻至室溫，直接在矽膠上 進行急驟層析。以25%，然後以50% Et20於己烷中溶離以 分離非對映體產物A及B(總產率=86%)。 A : Rf=0.5 (5 0% Et20於己烷中）。淡黃色膠（0.9克，42%) B : Rf=0.4 (5 0% Et20於己烷中）。琥色色膠（1·13 克，44%) 步驟4 :由Α衍生之自由哌畊（0.9克，2.2毫莫耳）以N-BOC-六氫峨咬-4-酮加入ipso-甲基還原胺化，如實例1步驟4中 所述進行，獲得BOC保護之六氫吡啶基化合物（0.87克； 92%) 〇 Rf=0.3 (50% EtOAc於己烷中）。 步驟5 : BOC保護基由六氫吡啶氮經由TFA移除，生成之化 合物與酸使用實例8步驟4中所述之EDCI/HOBt方法偶合， 獲得下表中所示之化合物： 馨

其中R2如下表中所示： 實例 R2 熔點〇c) HRMSCMH^) 29A 1 vV N^N 163 計算值：534.3056 實測值：534.3050 115005.doc -126 - 200800234 29B —OH 208 計算值：548.3100 實測值：548.3092 29C 101 計算值：549.3053 實測值：549.3057 29D .…卜 192 計算值：618.3631 實測值：618.3638

• 實例29E

六鼠11比咬A (130宅克）’ 1-(3 -二甲基胺基丙基）-3-乙基碳 化二亞胺鹽酸鹽（130毫克），1-羥基苯并三唑（92毫克），及 二異丙基乙基胺（0·3毫升）吸收入CH2Cl2f，在25°C攪拌19 小時。溶液以CH2C12稀釋，以1 N NaOH(水溶液）洗。水層以 CH2C12萃取，以MgS04乾燥。過濾，濃縮，獲得黃色油。 經製備性薄層層析（10/1丙酮/己烷，Si02)純化，獲得95毫 克（51%)化合物29E，呈無色油。HRMS(MH+)計算值： 550.3005 ；實測值：550.3000 ° A係根據上述實例29之步驟1-5製備。 115005.doc -127 - 200800234 嘧啶酸係根據上述實例23C步驟1及2所示之程序勢備 化合物29E亦可以化合物29A之代謝物於一個施用化人 物29A之病人之血漿，尿，膽汁或糞便樣品中分離，如下 列實例29F中所述。除化合物29E外，可以代謝物於人類或 其他動物分離之其他化合物包括下列··

• 實例29F-代謝物之分離 化學品：14〇維克弗若克（VicrivkoeH-K4,6-二甲基嘧 咬基）幾基]-甲氧基](R)-[4-(三氟甲基）苯基]乙基]-3(S)-曱基-1-六氫此"1 井基]-心曱基六氫°比咬’即下示之14〇- 化合物29A] 115005.doc -128- 200800234

維克弗若克（化合物29A; *表示14C放射標示之位置）

係在 Schering-Plough Research Institute (Kenilworth，NJ)合 成，具有>97%放射化學純度。所有其他化合物/參考標準 係得自 Department of Chemical Research at Schering-Plough Research Institute· HPLC 級乙腈及甲醇係得自 Burdick and Jackson (Muskegon，MI)。水係使用 Millipore Milli-Qplus水純化系統（Bedford，MA)純化。 測試種類： 種類 年齡 重量或 身體質量指數 (BMI) 口服劑量 人類(M)(n=8) 18-50歲 BMI=19-29 公斤 / 平 方米 50亳克14C-化合物 29A順丁烯二酸鹽 (100 μα)於水中 猴(M&F)(n=4) (品種：長尾獼猴 (Cynomolgus macaque)) 2-5歲 2-5公斤— 5毫克/公斤(25.8 μΟΐ/亳克)14C-化合 物29 A於水中 鼠(M&F)(n=3) (品種：Sprague Dawley) 7-10星期 175-270克 6毫克/公斤(12.3 μα/亳克)14C-化合 物29A於0.4%曱基 纖維素中 M=雄性；F=雌性；if=每種性別動物/試驗者之數目 115005.doc -129- 200800234 樣品收集：施用後336小時，432小時及ι68小時内分別由 健康男性志願者，猴及鼠在選擇之間隔收集尿及糞便及在 選擇之時間收集血液。 放射活性：總放射活性係使用液態閃爍光譜儀（LSS)測量。 用於代謝物之輪廓及特徵顯示之樣品處理： 樣品收集： 對於各種類，在時間點由試驗者/動物收集血漿樣品。 先在所欲收集間隔由各试驗者/動物收集所有其他基質， • 然後由試驗者/動物獲得一種含有>90%放射活性排泄於各 基質中之組合樣品。 種類~ ---—= 尿(小時） 糞便(小時）—1 人類 施用前a，4,8&24 0-96^ ----- 0-264 猴子 施用前，1&4 ^0^468~ - 0-72 鼠 施用前，2, 8, 12 & 24 〇'48(M) & 〇-72(F) 0-72 a ·使用施用前血漿係用於使举取程序/條— M=雄性，F=雖性 -----—------------- 樣品處理： 基質 · — 方法 | 血漿 -;- SPE使用 Oasis HLB筒(Waters Corp·，Milford，MA)或使用乙腈溶 劑萃取與蛋白質沉澱 尿 SPE使用 〇asis hlb筒(Watei:s Corp·，Milford，MA)或直接注射 糞便 使用曱醇溶劑萃取 | 移動相及HPLC條件： HPLC管柱維持在室溫用於所有lc-MS及LC-MSn實驗。 移動相包括95% 1〇 醋酸銨（pH 6·0)含5%乙腈（A)及95% 乙腈及5%水（Β)，維持在恆定流速（丨毫升/分鐘）。對於所有 115005.doc -130- 200800234 LC-MS實驗，管柱流出物分離，20-25%轉向TSQ Quantum 質譜儀（ThermoElectron，San Jose，CA)，其餘轉向流動閃 燦分析器（FSA)。 移動相濃度梯度： 代謝物之分離係使用下表所示移動相組成之計晝線性變 化而達成： 時間(分鐘） %Α %Β Έο~一^ — 90 10 10.0 70 30 40.0 30 70 40.1 10 90 50.0 10 90 50.1 90 10 60.0 ~~ | | 90 10 HPLC及FSA系統： 裝置 =—------- 型及賣主 jPLC泵，控制器，除氣劑， 管柱烘相’及自動取樣器 Alliance Model 2690 (Waters Corp.3 Milford，ΜΑ) 流動閃爍分析器(FSA) Model 500TR (Packard Instrument Co., Meriden，CT) 流動閃爍分析器細胞體積 250 或500微升(Packard Instrument Co” Meriden, CT) 閃爍液體 Ultima Flo M，2·4 毫升/分鐘(Packard Instrument Co.5 Meriden, CT) 管柱 Luna苯基-己基250x4_6毫米，5微米 粒子大小(Phenomenex，Torrance，CA) 防護~ -------- MetaGuard Polaris C18-A，5微米粒子大 小(Metachem Technologies，Torrance， GA) L ...... _--- 115005.doc 131- 200800234 質譜儀： 所有LC-MS及LC-MS/MS實驗係使用TSQ Quantum質譜 儀（ThermoElectron，San Jose，CA)進行，一般在下列條件 下操作： 參數 設定 離子化來源 電噴離子化(ESI) 離子化方式 正 喷灑針電壓 4.0-4.5 kV 毛細管溫度 250-270〇C 樣品流速 分離後0.20-0.25毫升/分鐘 外鞘氣體 氮(25-50) 輔助氣體 氮(4-15) 檢驗研究樣品之放射層析圖以定位對應於代謝物之放射 活性峰。在對於延遲時間（0.2-0.5分鐘）校正後，檢驗藥物 及/或其推定代謝物有關之可能分子離子之各放射標示 峰。基於溶離次序，代謝物峰標示指定為Ml至M48，其中 M48為最先溶離之化合物，Ml為最後由管柱溶離者。（參 見圖1_3)。若可得，使用合成參考標準以確認結構排布。 結果 如表1所示，在50毫克VIC單一經口施用於健康男性志願 者後，該劑幾乎同樣去除於尿及糞便中。作為對照，大部 份（53-71%)劑量回收於研究之所有非臨床種類之糞便中。 如圖1所示，在分別單一 50毫克，6毫克/公斤，及5毫克/公 斤14C-VIC經口施用後，VIC迅速及廣泛地代謝於人，猴及 115005.doc -132- 200800234 鼠。因為無性別有關之品質差異於VIC之代謝中，僅有雄 鼠及猴之各基賃之輪廓顯示於圖2-4。 表1·在單一經口施用14^維克弗若克於人（5〇毫克劑量）， 猴（5毫克/公斤劑量）及鼠（6毫克/公斤劑量）後放射活性排泄 之劑量％ 時間 (小時） ====== 人(η =8) -----—=——— 狼(ir=4) -— || 鼠(η=3) 尿 糞便 尿 糞便 尿 糞便 Μ Μ Μ F Μ F Μ F Μ F 總計b 47.1 45.1 26.3 25.8 48.6 56.4 18.0 15.6 69.1 72.9 η:動物之數目 樣品分別於0-336, 0-432及0-168/1、日亦*人，滌乃 鼠收集 圖1顯示在人，猴及鼠口服單一劑i4C-VIC後維克弗若克 之生物轉變。 圖2顯示在維克弗若克單一經口施用於健康男性志願 者’公猴及鼠後所收集之血漿萃取物之代表性放射層析輪 廓之比較。 下表述及化合物29A(維克弗若克）及其代謝物於人，猴 及鼠血漿中之分布。 115005.doc -133- 200800234

種類 —===_-_=——— _^__ VIC及代謝物(血漿） 主要 次要 微量 人 維克弗若克(VIC) VION-氧化物(M2/M3)。 0-去曱基-VIC(M15)，0-去甲基-VIC-葡糖苷酸 (M35)，一氧基-0-去曱基-VIC-葡糖苷酸(M37),及 N-去烷基-VIC(M41) M4 (m/z 550)，M7 (m/z 538)，M10 (m/z 508)， M14 (m/z 550), M16 (m/z 494), M18/M19 (m/z 536)，M20/M 20a (m/z 534)，M21/M22 (m/z 536)，M25 (m/z 520)， M25e/M25£M25g (m/z 649) ，M30/M31 (m/z 536)， M35b/M37a (534) & M36 (m/z 712) 猴 維克弗若克(VIC) VIC-N-氧化物(M2/M3)。 VIC-羥胺(M7)，0-去曱基-又1(：(1^15)，0-去曱基-VIC-葡糖苷酸(M35)，VIC -羥胺-葡糖苷酸(M26)，0-去甲基·νκ>葡糖苷酸 (M35)，VIC-羧酸(M35b/ M37a)，一氧基-0-去甲 基-VIC-葡糖苷酸(M37)， N-去烷基-VIC(M41)&— 氧基-N-去烷基-VIC(M45/ M46/M47) Ml (m/z 400)，M4 (m/z 550)， M6 (m/z 518)，Ml 6 (m/z 494)， M18/M19(m/z536)， M21/M22 (m/z 536), M25 (m/z 520)， M25e/M25f/M25g (m/z 649)，M28 (m/z 480) &M36(m/z712) 鼠 維克弗若克(VIC) VIC-N-氧化物(M2/M3)。 一氧基-VIC(M4)，0-去曱 基-VIC(M15)，0-去甲基-¥1(：(1^25)，>^去烷基-VIC(M41)&—氧基-N-去 烷基-VIC(M45/M46/M 47) M10(m/z 508)?M14 (m/z 550)， M16(m/z494)5M18/M19 (m/z536)，M20/M20a (m/z 534)，M22 (m/z 536)， M27 (m/z 536), M30/M31 (m/z 536)，M35 (m/z 696) 1 &M36/M37(m/z712) 主要：具有220%總層析放射活性(TCR)之成份； 次要：3至20%TCR間之成份； 微量·· <3%TCR及/或僅以質譜儀偵測之成份 基於上述，可觀察到下列： 115005.doc -134- 200800234 •觀察到人，猴及鼠血漿中口皙 水τ 口口貝上相似之輪廓。 •人’獷及鼠主要循環攀物所少-* , 、 衣未物所何生之成份為VIC。

•雖然在人及猴血漿中〇 土田*、rT κ T 〇_去甲基_VIC(M35)之葡糖苷g复 共輛物為顯著循環代謝物 八部物’但疋在鼠僅測得微量此代 謝物。 •未測得人類特定循環代謝物。 圖3顯不在維克弗若克單一經口施用於健康男性志願

者’.公猴及鼠後所收集之尿液之代表性放射層析輪廓之比 較0 下表述及化合物29A(維克弗若克）及其代謝物於人，猴 及鼠尿中之分布。 115005.doc 135- 200800234

種類 --1| VIC及代謝物(尿） 主要 次要 微量 人 0-去甲基-VIC-葡糖苷 酸(M35) &N-去烧基-VIC(M41) VIC，VIC-N。氧化物(M2/M3)， 〇-去甲基-VIC(M15)， 一氧基-0-去曱基-YIC(M18/M19)? M20/M20a (m/z534)，一氧基去甲基-VIC-葡糖苷酸(Μ 37)及一氧 基-Ν-去烷基-VIC(M45 /M46/M47) Ml (m/z 400)，M4 (m/z 550)， M7 (m/z 538)，M10 (m/z 508)， M14 (m/z 550), Ml6 (m/z 494), M18/M19 (m/z 536), M19a/M19b (m/z 534)，M21/M22 (m/z 536)， M22a/M22b (m/z 550), M25 (m/z 520)，M25e/M25fM25g (m/z 649)，M28 (480)， M34a/M34b/M34c (m/z 712), M30/M31 (m/z 536)，M35b/M37a (534) & M36 (m/z 712) 猴 〇-去曱基-VIC-葡糖苷 酸(M35)，N-去烧基-VIC(M41)& 一氧基去 烧基- VIC(M45/M4 6/M47) VIC，VIC-N-氧化物(M2/ M3)， VIC-羥胺(M7)，一氧基-0-去 甲基-VIC(M18/M19)， M20/M20a(m/z534)，一氧基-〇-去甲基-VIC(M21/M22), VIC-羥胺-葡糖苷酸(M26)& 一氧基去甲基-VIC- 糖 苷酸(M37) Ml (m/z 400), M4 (m/z 550), M6 (m/z 518)，M10 (m/z 508)， M15 (m/z 536)，M16 (m/z 494)， M23(m/z494)? M25 (m/z 520)?M25e/M25f/M25g (m/z 649)，M28 (480) & M36 (m/z 712) 鼠 N-去烷基-VIC(M41) VIC，VIC-N-氧化物(M2/ M3)， 〇-去甲基-VIC(M 15)，N，N-去 烷基-VIC(M16)，一氧基-0-去曱基- VIC(M18/M19)，一 氧基-〇去曱基-VIC(M21/ Μ 22)，0-去甲基-VIC(M25)， N，N-去烷基-0-去甲基-VIC(M28)，Ο-去曱基-VIC -葡 糖苷酸(M35)&—氧基-N-去 烷基-VIC(M45/M40 /M47) Ml (m/z 400)，M4 (m/z 550)， M6 (m/z 518)，M10 (m/z 508)， M20/M20a(m/z534) & M35b/M37a(m/z534) 主要：^3%施用劑量之成份； 次要：0.5至3%施用劑量間之成份； 微量：<0.5%施用劑量及/或僅以質譜儀偵測之成份 基於上述，可觀察到下列： 115005.doc •136- 200800234 •主要尿代謝物N-去烷基-VIC(M41)及〇-去甲基-VIC-葡 糖苷酸(M35)集體於人，猴及鼠分別有21%，8%及4%劑 量。 • 雖然M35於尿中有11%及3%劑量，但是此代謝物於鼠 ' 尿中少於1%。 圖4顯示在維克弗若克單一經口施用於健康男性志願 者’公猴及鼠後所收集之糞便萃取物之代表性放射層析輪 廓之比較。 籲 下表述及化合物29A(維克弗若克）及其代謝物於人，猴 及鼠糞便中之分布。

115005.doc 137- 200800234

種類 VIC及代謝物(糞便） 主要 次要 微量 人 N-去烷基-VIC(M4i)& M20/M20a (m/z534) VIC，一氧基-VIC(M14)，0-去甲基-VIC(M15)，N，N-去烷 基-VIC(M16)，N，N-去烷基-VIC(M16a)，一氧基-0-去曱基_ VIC(M19)3 M25e/M25f/M25g(m/z649)3 VIC-羧酸(M35b/M37a) &—氧 基去烷基-VIC (M45/M46/M47) M6 (m/z 518)，M7 (m/z 538)， M10 (m/z 508)，M14 (m/z 550)， M19a/M19b (m/z 534)3 M23 (m/z 494)，M25 (m/z 520)，M27 (m/z 536) & M28 (480) 猴 N-去烷基-VIC(M41)& M20/M20a (m/z534) VIC，VIC-羥胺(M7)，N，N -去烷 基-VIC(M16a)，N，N -去烷基-VIC(M23)，一氧基-VIC(M22a)， M25e/M25f/M25g (m/z649)? N，N-去烷基-0-去甲基-VIC(M 28)，一氧基-VIC(M33)，VIC-羧 酸(M35b/M37a)&—氧基-N-去 烷基-VIC (M45/M46/M47) Ml (m/z 400)，M6 (m/z 518)， M10 (m/z 508)，M15 (m/z 520)， M16 (m/z 494) & M18/M19 (m/z 536) & M21/M22 (m/z 536) 鼠 N-去烷基-V1C(M41)&0 -去曱基-VIC(M15) VIC，一氧基-VIC(M4)， VIC-羥胺(M7)，N，N_去烷基-VIC(M16)，一氧基-0-去甲基-乂1(：(1\419)，0-去甲基-VIC(M25), M25e/M 25iM25g (m/z649)，N，N-去烷基-0-去曱 基-VIC(M 28)，M35al(m/z600)， VIC-羧酸(M35b/M37a)&—氧 基-N-去烷基-VIC(M45/M 46/M47) Ml (m/z 400), M2/M3 (m/z 550)，M5a/M5b (m/z 548)，M6 (m/z SIS), M10 (m/z 508), M20/M20a (m/z 534) & M25d (m/z 536) 主要：； 次要：】 微量：< $5%施用劑量之成份； 至5%施用劑量間之成份； :1%施用劑量及/或僅以質譜儀偵測之成份 基於上述，可觀察到下列： 115005.doc -138 - 200800234 • 於人，猴及鼠集體有16-35%施用劑量之主要糞便代謝 物包括N-去烷基-VIC(M41)，0-去甲基-VIC(M15)，及 Ml5之一種氧化產物（M20/M20a，m/z為534)。 代謝物研究之總結果如下： • 在5〇毫克單一經口施用於健康志願者後，維克弗若克 (VIC，化合物29A)及其代謝物幾乎同樣地排泄於糞便 及尿中。作為對照，在分別單一 5毫克/公斤及6毫克/ 公斤VIC經口施用於鼠及猴後，放射活性顯著排泄於 糞便中。 •在所有種類研究中，VIC之主要生物轉變涉及〇-去甲基 化，N-去烷基化，氧化及葡糖苷酸化。 在單一 50毫克VIC經口施用於健康男性志願者後，未測 得人類特定代謝物。

實例30

步驟1 f3cct 又Η V^NBoc

對' 氟甲氧基苯甲醛（0·48毫升，3·36毫莫耳），六氫吡 咬并-唆畊〇.00克’ 3.36毫莫耳）及笨并三也（〇.48克，4.〇〇 115005.doc -139- 200800234 毫莫耳）於無水甲苯中之溶液在回流加熱6小時。反應混合 物冷卻至室溫，溶劑在真空中移除。依據NMR證明產物， 形成產物不進一步純化而用於下一步驟。 步驟2 :

在步驟1之產物（1.16克，1.97毫莫耳）於20毫升曱苯中之 溶液内加入溴化正丙基鎂（2 Μ於Et20中，1.1毫升），混合 物在室溫攪拌15小時。反應混合物由倒入冰及飽和NH4C1 水溶液中淬火。水層以EtOAc萃取，以1 M NaOH溶液， 水，及鹽水洗。濃縮，以FSGC (20% EtOAc-己烷）純化， 獲得所欲產物A。再以30% EtOAc於己烷中溶離，獲得 (R，S)非對映體B。

步驟3 :胺A以TFA於CH2C12中處理以移除BOC保護基。自 由六氫吡啶與酸使用EDCI/HOBt偶合，獲得下表中化合物 3 0-30B ;使用相似方法製備化合物30C-I。

115005.doc -140 - 200800234

實例 R8a R3 R2 熔點(°c) HRMSCMH^ 實測值 30 -ocf3 n-Pr ☆ 237 546.3314 30A -ocf3 n-Pr 1 vV N^N 241 548.3217 30B -ocf3 n-Pr \ Q\ H -^-NhN- 219 632.3779 30C H I vV N^N 175-178 — 30D H 177-189 — 30E H 84-90 — 30F -cf3 -〇~cf3 1 vV N^N 180-192 30G* -cf3 麵 N^N 180-186 — 30H H 178-188 — 3〇Γ -OCF3 ( >rV ISUN 165-175 — 非對映體之混合物 實例31 115005.doc -141- 200800234

實例12步驟2之產物（150毫克，0.27毫莫耳），咪唑（27·4 毫克，0.403毫莫耳），1，10-啡啉（48毫克，0.27毫莫耳）， 反式，反式-二苯亞曱基丙酮（6.28毫克，0.027毫莫耳），三 氟甲磺酸銅（II)苯複合物（15毫克，0,027毫莫耳）及Cs2C03 (96·1毫克，0.30毫莫耳）於二甲苯（2毫升）中之溶液在110°C 攪拌5天。反應混合物冷卻至室溫，飽和NaHC03加入。 EtOAc萃取處理，然後矽膠層析，獲得標題化合物（70毫 克，52% 產率）。分解 215 °G (HC1 鹽）。C29H39C1N30S 之 HRMS計算值：（M+H+) : 500.33 89 ;實測值：500.3 396。 下列分析可用以測定本發明化合物之CCR5拮抗活性。 CCR5膜結合分析： 一種利用CCR5膜結合分析之高通量篩用於鑑定RANTES 結合之抑制劑。此分析利用由表現人類CCR5趨化因子受 體之NIH 3T3細胞所製備之膜，其可結合該受體之天然配 位體RANTES。使用一種96井板，膜製劑與125I-RANTES在 化合物存在或不存在下培育1小時。化合物經一系列稀釋 至0.001微克/毫升至1微克/毫升之廣泛範圍内，以三組試 驗。反應混合物由玻璃纖維濾器獲得，徹底洗。平均複製 之總計數，並以抑制50%總125I-RANTES結合所需之濃度 報告數據。在膜結合分析中具有潛在活性之化合物再於基 於繼代細胞之HIV-1進入及複製分析中鑑定。 115005.doc -142- 200800234 HIV-l進入分析： 複製有缺陷之HIV-1報告病毒體係由一種編碼HIV-1之 NL4-3株之質體（其由包膜基因突變及加入螢光毒酶 (luciferase)報告質體而修飾）及一種編碼幾種HIV-1包膜基 因之一之質體共轉感染而產生，如Connor et al，Virology， 206 (1995)，ρ· 935-944所述。在二種質體轉感染後以磷酸 鈣沉澱，在第3天獲得病毒上清液，並測定功能病毒效 價，然後使用這些原料感染穩定表現CD4及趨化因子受 ® CCR5之U87細胞，該細胞已預先培育（有或無試驗化合 物）。感染在37°C進行2小時，洗細胞，培養基以含有化合 物之新鮮培養基替換。細胞培育3天，溶解，測定螢光素 酶活性。結果係以化合物抑制對照培養物中50%螢光素酶 活性所需之濃度報告。 HIV-1複製分析： 此分析使用原代周圍血液單核細胞或安定之U87-CCR5 ^ 細胞株以測定抗-CCR5化合物阻斷原代HIV-1株感染之效 果。原代淋巴細胞係由正常健康供給者純化，在感染前3 天於活體外以PHA及IL-2刺激。使用一種96井板，細胞預 先以藥物在37°C處理1小時，然後以M-趨向（tropic)之HIV-1分離物感染。在感染後，洗細胞以移除殘餘物接種物， 在化合物存在下培養4天。獲得培養上清液，病毒複製係 由測定病毒p24抗原濃度而測量。 鈣流出（Flux)分析： 表現HIV共受體CCR5之細胞在加入化合物或天然CCR5 115005.doc -143- 200800234 配位體之前負載鈣敏感性染料。具有激動性質之化合物在 細胞内引發鈣流出訊號，而CCR5拮抗劑鑑定為本身不引 發訊號但可阻斷天然配位體RANTES訊號之化合物。 GTPyS結合分析： GTPyS結合分析測定CCR5配位體之受體活化作用。此分 析測量35S標示之-GTP結合於受體偶合之G-蛋白質，其係 由一種適合配位體活化受體而發生。在此分析中，CCR5 配位體RANTES與表現CCR5細胞之膜培育，有關受體活化 (或結合）係由分析結合之35S標示而測定。若化合物顯示激 動劑特徵，此分析係由引發受體活化而定量測定，或者若 具有拮抗劑性質，則由測量RANTES結合之抑制而定量測 定，以競爭性或非競爭性方式。 趨化性分析： 趨化性（chemotaxis)分析為一種測量試驗化合物之激動 劑性質對拮抗劑性質之功能分析。此分析係測量一種表現 人類CCR5之非附著性鼠細胞株（BaF-5 50)對於試驗化合物 或天然配位體（即RANTES，MIP-Ιβ)反應而移動通過一膜 之能力。細胞移動通過可滲透膜趨向具有激動劑活性之化 合物。拮抗劑化合物不僅不能引發趨化性，而且亦可抑制 細胞對於已知之CCR5配位體反應而移動。 CC趨化因子受體，如CCR5受體，在發炎症狀中之角色 已報告於刊物如 Immtmology Letters，575 (1997)，117-120(關節 炎）；Clinical & Experimental Rheumatology，17 (4) (1999)3 ρ· 419-425 (類風濕性關節炎）；Clinical & Experimental 115005.doc -144- 200800234

Immunology，117 (2) (1999)，p_ 237-243 (異位性皮膚炎）； International Journal of Immunopharmacology, 20 (11) (1988), p. 661-7 (牛皮癣）；Journal of Allergy & Clinical Immunology， 100 (6, Pt 2) (1997)，p· S52-5(氣喘）；及 Journal of Immunology， 159 (6) (1997)，p. 2962-72 (過敏）。 在測定RANTES結合抑制之分析中，本發明化合物之活 性Ki範圍為約0.5至約1500 nM，較佳化合物具有活性範圍 為約0·5至約750 nM，更佳為約0.5至300 nM，最佳為約0.5 ® 至50 nM。式I及II之較佳及代表性化合物在測定RANTES 結合抑制之試驗中之結果示於下表中。在表中"Ex· No·'表 實例號碼，1’nNTj ”毫微莫耳濃度"。 實例編號 Ki(nM) RANTES結合之抑制 3C 9.97 6C 30.0 6E 1.43 11 10.5 16 60 20A 1300 23 2.95

為由本發明所述之CCR5拮抗劑化合物製備醫藥組合 物，惰性醫藥可接受載劑可為固體或液體。固體形式製劑 包括粉末，錠，可分散顆粒，膠囊，扁囊（cachets)，及栓 劑。粉末及錠可包含約5至約95%活性成份。適合之固體 載劑為此技藝中已知，例如碳酸鎂，硬脂酸鎂，滑石， 糠，或乳糖。錠，粉末，扁囊，及膠囊可用作適合口服施 用之固體劑形。醫藥可接受載劑及各種組合物之製造方法 115005.doc -145- 200800234 之貝例可發現於A Genn_㈣），s pharmaceu1^eai

Sciences，18th Edition，（1990)，Mack Publishing Co·，Easton，

Pennsylvania。 液體形式製劑包括溶液，懸浮液，及乳液。可提及之一 灵例為水或水_丙二醇溶液用於非經腸注射，或添加甜化 劑及不透明劑用於口服溶液，懸浮液，及乳液。液體形式 製劑亦可包括經鼻内施用之溶液。 適a吸入之氣溶膠製劑可包括溶液及粉末形式之固體， 其可與醫藥可接受載劑（如惰性壓縮氣體，例如氮）組合。 亦包括在使用前轉化為液體形式製劑供口服或非經腸施 用之固體形式製劑。液體形式包括溶液，懸浮液，及乳 液。 本發明之CCR5拮抗劑化合物亦可經皮輸送。經皮組合 物可呈乳S，洗劑，氣溶膠，及/或乳液形式，可包括於 基貝或財存型之經皮貼片，如此技藝中習知用於此目的。 CCR5 #抗劑化合物較佳口服施用。 醫藥製劑較佳呈單位劑型。在該形式中，製劑分成適合 大小之單位劑型’含有適當量之活性成份，例如達成所欲 目的之有效量。 製劑之早位劑型中活峰 一 ^ τ，古性化合物之Ϊ可由約10毫克至約 500毫克—變化或調整，較佳為約25毫克至約細毫克，更佳 為約5 0笔克至約2 5 0臺呑> ρ』上’a : ·丄 毛見，最佳為約5S毫克至約2⑽毫克， 根據特疋應用。 所用之實際劑量可變化，依痣 ώ 依病人之需要及所治療症狀之 II5005.doc -146 - 200800234 嚴重性而定。特定情況之適當劑量之決定係在熟習技藝人 士之圍内。為方便計，總每日劑量可如需要分幾份施 用。 本發明之CCR5拮抗劑化合物及/或其醫藥可接受鹽之施 用量及頻率可根據臨床醫生考慮病人之年齡，症狀，及大 小，以及所治療徵候之嚴重性等因素判斷而調整。典型推 薦之口服施用每曰劑量範圍可為1〇〇毫克/天至約3〇〇毫克/ 天，較佳為150耄克/天至250毫克/天，更佳為約200毫克/ • 天’分成二至四劑。 NRTIs，NNRTIs，Pis及其他劑之劑量及施用方法可由 臣品床醫生決定，由包裝說明中許可之劑量及施用方法，或 如方法中所述，考慮病人之年齡，性別，及症狀，以及 HIV-1感染之嚴重性。 雖然本發明已聯合上述特定具體實施例說明，但是許多 替代，修飾，及變異可為熟習技藝人士顯而易知。所有替 φ 代，修飾，及變異係在本發明之精神及範圍内。 【圖式簡單說明】 圖1顯示在人，猴及鼠口服單一劑14C-VIC後維克弗若克 (Vicriviroc)之生物轉變。 圖2顯示在維克弗若克單一經口施用於健康男性志願 者，公猴及鼠後所收集之血漿萃取物之代表性放射層析輪 廓之比較。 圖3顯示在維克弗若克單一經口施用於健康男性志願 者，公猴及鼠後所收集之尿液之代表性放射層析輪廓之比 U5005.doc -147 - 200800234 較。 圖4顯示在維克弗若克單一經口施用於健康男性志願 者，公猴及鼠後所收集之糞便萃取物之代表性放射層析輪 廓之比較。

M5005.doc -148-

Claims (1)

1. 200800234 十、申請專利範圍： 1. 一種純及分離形式之化合物，該化合物係選自下列 H3CO\ HO\

   或其醫藥可接受鹽，溶劑化物或酯。

   2.如請求項1之化合物，其中該化合物為 h3c〇\

   或其醫藥可接受鹽或溶劑化物。 3.如請求項1之化合物，其中該化合物為 115005.doc 200800234 C OH

   或其醫藥可接受鹽，溶劑化物或酯。 4·如請求項1之化合物，其中該化合物為 HO、

   或其醫藥可接受鹽，溶劑化物或酯。 5.如請求項1之化合物，其中該化合物為

   或其醫藥可接受鹽，溶劑化物或酯。 6.如請求項1之化合物，其中該化合物為

   或其醫藥可接受鹽或溶劑化物。 115005.doc 200800234 7. —種醫藥組合物，包含有效量之一種如請求項1之化合 物或其醫藥可接受鹽，溶劑化物或酯合併一種醫藥可接 受之載劑。 8· —種用於治療人類免疫不全病毒之方法，包含對於需要 該治療之人類施用治療有效量之如請求項1之化合物或 其醫藥可接受鹽，溶劑化物或酯。 9. 如請求項8之方法，包含施用一或多種可用於治療人類 免疫不全病毒之抗病毒劑或其他劑合併如請求項1之化 合物或其醫藥可接受鹽，溶劑化物或S旨。 10. 如請求項9之方法，其中該抗病毒劑係選自核苷逆轉錄 酶抑制劑，非核苷逆轉錄酶抑制劑，及蛋白酶抑制劑所 組成之群。 11. 如請求項10之方法，其中抗病毒劑係選自季多福定 (zidovudine)，蘭米福定（lamivudine)，查西它賓 (zalcitabine)，二丹諾心（didanosine)，史塔福定 (stavudine)，阿巴卡佛（abacavir)，阿地福佛（adefovir)地 比福希（dipivoxil)，羅布卡佛（lobucavir)，BCH-10652，艾崔 西它賓（emtricitabine)，P-L_FD4，DAPD，羅丹諾心 (lodenosine)，内佛拉平（nevirapine)，德拉佛定 (del导viridine)，艾發佛元（efavirenz)，PNU-142721，AG-1549，MKC-442，（+)-卡蘭諾來（calanolide)A及 B，沙奎 那佛（saquinavir)，印地那佛（indinavir)，瑞托那佛 (ritonavir)，内福那佛（nelfinavir)，拉新那佛 (lasinavir)，DMP-450，BMS-2322623 ’ ABT-378 ’ 安元 115005.doc 200800234 那佛（amprenavir)，羥基脲，三氮唑核苷（ribavirin)，IL- 2，IL-12，五吱希（pentafuside)，Yissum Ν〇·11607 及 AG-1549所組成之群。 12· —種用於治療實體器官移植排斥，移植物反主疾病，關 節炎，類風濕性關節炎，發炎性腸疾病，異位性皮膚 炎，牛皮癖’氣喘，過敏，或多發性硬化之方法，包含 對於需要該治療之人類施用治療有效量之如請求項1之 化合物或其醫藥可接受鹽，溶劑化物或酯。 13.如請求項12用於治療實體器官移植排斥，移植物反主疾 病，關節炎，類風濕性關節炎，發炎性腸疾病，異位性 皮膚k，牛皮癖，氣喘，過敏，或多發性硬化之方法， 另包含一或多種可用於治療該等疾病之其他劑。 14· 一種套組，包含於單一包裝中之分離容器中，醫藥組合 物係供組合使用以治療人類免疫不全病毒，其中在一容 器中包含一種醫藥組合物含有效量之如請求項i之化合 物或其醫藥可接受鹽，溶劑化物或酯於一種醫藥可接受 之載劑中，及在分離容器中包含一或多種醫藥組合物含 有效量之抗病毒劑或可用於治療人類免疫不全病毒之其 他藥劑於一種醫藥可接受之載劑中。 15. —種測定病人是否施用下式化合物之方法

   115005.doc 200800234 該方法包含測定由該病人所獲得之血漿，尿，膽汁或糞 便樣品是否顯示請求項1之化合物存在之步驟。 115005.doc