TW200406409A - Substituted thiophenes, processes for their preparation, their use as medicament or diagnostic and medicament comprising them - Google Patents

Description

經濟部智慧財產局員工消費合作社印數 200406409 A7 _ _ B7 五、發明說明（1) 發明說明 本發明係關於具式I化合物型式之經取代之咳吩衍生 物。包含此種型式之化合物的醫藥品可用來預防或治療各 種疾病。因此，該化合物可用來，尤其是，治療呼吸道疾 病及打軒’且可用來改良呼吸運作，用來治療急性及慢性 疾病’由缺金及/或再灌注事件所啟動之疾病以及由增生 或纖維化事件所啟動之疾病，用來治療或預防中樞神經系 統及脂肪代謝之疾病，以及糖尿病，血液凝固及寄生蟲感 染。 本發明係關於式I化合物

其中， R1 及 R2 1 各自獨立為 Η，F，CM，Br，I，CN，N02，-(X)n_ CqHyZ，具有3，4，5或6個碳原子之環烷基，具 有2，3或4個碳原子之烯基，具有3或4個碳原子 之烯基烷基，乙炔基或具有3或4個碳原子之烷基 炔基， n為0或1 ; Χ 為氧，ΝΗ，N-CH3，S(0)k ;

經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 200406409 A7 B7 五、發明說明（2) k 為0，1或2 ; q 為 0，1，2，3，4，5或6; Z 為氫或CmF2m+l ; m 為 0，1，2，3 或4; R3 為氫，甲基，F，Cl，Br，I，CN，S(0)k-CH3，-N02，_0_CH3 ; k 為0，1或2 ; R4為氫，具有3，4，5或6個碳原子之環烷基，具有 2，3或4個碳原子之烯基，具有3或4個碳原子之 烯基烷基，乙炔基或具有3或4個碳原子之烷基炔 基，-CrH2r-Y ; r 為 0，1，2,3 或 4; Y 為氫或三氟甲基； R5及R6為氫或一起為一鍵； R7 及 R8 各自獨立為（c3-c5)-烷基，（c2-c5)-烯基，（c2-c5)_炔 基，（c3-c6)-環烷基或(c4_c6)-環烯基， 或 R7 及 R8 一起為具有3至8個碳原子之伸烷基鏈，其中，其等 中沒有，有一些或所有的氫原子可被氟原子所代替； 或 R7 及 R8 一起為下列基團 -4- 士 卩办：奂田 ibESIBR 女接进，r*XTC、ΛΖ 拍从 ^ 01 Π v 00^7 /X iUC ^

200406409 A7 B7 五、發明說明（3)

其中，R5及R6 —起形成一鍵； R10 及 R11 各自獨立為氫，氟，氣，溴，f*，CN，OH，-0_CH3，N02，NH2 或-CF3 ; R9及R12為氫或F ; 或 取代基R9及R12中之一個為氫；且 其他的為 F，C卜 Br，I，CN，N〇2，COOH， CO-NR13R14，S02-NR13R14，具有 2，3 或 4 個 碳原子之烯基，具有3或4個碳原子之烯基烷 基，乙炔基，具有3或4個碳原子之烷基炔基或-(X)n-CqH2q-Z ； R13 及 R14 相同或不同為氫或具有1，2, 3或4個碳原子 之烧基； 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 或 R13及R14與其所連接之氮原子一起形成一飽和 5·，6-或7-員環； η 為0或1 ; X 為氧，ΝΗ，N-CH3，S(0)k ; k 為0，1或2 ; 200406409 A7 B7 五、發明說明（4) q 為 〇，1，2,3,4,5或6; 且 Z為氫或CmF2m+l ; m為〇,卜2, 3或4; 及其等之製藥上可接受的鹽類，及其等之三氟醋酸鹽 類。 一個具體例為具式I之化合物，其中 R1 及 R2 各自獨立為 Η，F，a，Br , I，CN，N02，-(x)n_ CqH2(rZ，具有3，4 , 5或6個碳原子之環烧基，具 有2’ 3或4個碳原子之稀基，具有3或4個碳原子 之烯基烧基，乙快基或具有3或4個破原子之烧基 炔基， π 為0或1 ; X 為氧，NH，N-CH3，S(0)k ; k 為0，1或2 ; q 為 0，1，2，3，4，5或6; 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 Z 為氫或CmF2m+i ; m 為 0，1，2，3 或 4; R3 為氫，甲基，F，Cl，Br，I，CN，S(0)k-CH3，_ N02，_0-CH3 ; k 為0，1或2 ; R4為氫，具有3，4，5或6個碳原子之環烷基，具有 -6- 200406409 A7 B7 五、發明說明（5) 2，3或4個碳原子之烯基，具有3或4個碳原子之 烯基烷基，乙炔基或具有3或4個碳原子之烷基炔 基 ’ -CqH2q_Z ; q 為 0，1，2，3 或4; Z 為氮或三氣甲基； R5及R6為氫或一起為一鍵； R7 及 R8 各自獨立為（c3-c5)·烷基，（c2_c5)_烯基，（C2_C5)_炔 基，（c3-c6)-環烷基或(c4-c6)·環烯基， 或 R7 及 R8 一起為具有3至8個碳原子之伸烷基鏈，其中，其等 中沒有，有一些或所有的氫原子可被氟原子所代替； 或 R7 及 R8 一起為下列基團

經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 其中，R5及R6 —起形成一鍵； R9，R10 及 R11 各自獨立為氫，氟，氣，溴，T*，CN，OH，-0-CH3，N02，NH2 或-CF3 ; R9及R12為氫； 200406409 Α7 Β7 五、發明說明（6) 或 取代基R9及R12中之一個為氫；且 其他的為 F，a，Br，I，CN，N02，COOH， CO-NR13R14，S02-NR13R14，具有 2，3 或 4 個 碳原子之烯基，具有3或4個碳原子之烯基烷 基，乙炔基，具有3或4個碳原子之烷基炔基或-(X)n-CqH2q-Z ； R13 及 R14 相同或不同為氫或具有1，2, 3或4個碳原子 之烷基； η 為0或1 ; X 為氧，ΝΗ，N_CH3，S(0)k ; k 為Ο，1或2 ; q 為 0，1，2，3，4，5或6; 且 Z為氫或CmF2m+l ; m為 0，1，2，3 或4; 及其等之製藥上可接受的鹽類，及其等之三氟醋酸鹽 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 類。 較佳者為具式I之化合物，其中 R1 及 R2 各自獨立為 H，F，C卜 Br，CH3，CF3，S02CH3， S02NH2 ;但其中取代基R1及R2中最多有一個為 氫； 9ft Λ /1 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 200406409 Α7 Β7 五、發明說明（7) R3為氫，F或C1 ; R4為氫，具有1，2，3或4個碳原子之烷基，或環丙 基， R5 及 R6 為氫或一起為一鍵； R7 及 R8 一起為包含3，4，5，6，7或8個碳原子之伸烷基 鏈； 或 R7 及 R8 一起為下列基團

其中，R5及R6 —起形成一鍵； R10 及 R11 各自獨立為氫，0H，氟或氯； R9及R12為氫； 或 取代基R9及R12中之一個為氫；且 其他的為 F，Q，Br，CN，COOH，C0_ NR13R14，S02-NR13R14，-(X)n-CqH2(rZ ; R13 及 R14 相同或不同為氫或曱基； -9-

士 田 ΛΒΗΒΗ 它接進 八/1«从 r 01Π v 007 /X λ 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 200406409 A7 B7 五、發明說明（8) η 為0或1 ; X 為氧，ΝΗ，N-CH3，S(0)k ; k 為Ο，1或2 ; q 為0,卜2, 3或4;且 Z 為氮或CF3 ; 及其等之製藥上可接受的鹽類，及其等之三氟醋酸鹽 類。 特別佳者為具式I之化合物，其中 R1 及 R2 各自獨立為F，C卜Br，CH3或CF3 ; R3為氫； R4為氫，甲基，乙基； R5及R6為氫或一起為一鍵； R7 及 R8 一起為包含3, 4, 5, 6, 7或8個碳原子之伸烷基 鏈； 或 R7 及 R8 一起為下列基團 R12 R11 Η _>-R10 R9 其中，R5及R6 —起形成一鍵； R10 及 R11 -10-

士 口亦：杰田士 田閉由场灌 /y^xtc、λ/ι 扨故 r ο 1 π v ncn /.ν ^ 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 200406409 Α7 Β7 五、發明說明（9) 各自獨立為氫，0H或氟； R9及R12為氫； 或 取代基R9及R12中之一個為氫；且 其他的為 F，Cl ’ Br 或 _(X)n-CqH2q-Z ; η 為0或1 ; X 為氧，ΝΗ，N-CH3 或 S(0)k ; k 為0，1或2 ; q 為0或1 ; Z 為氫或cf3; 及其等之製藥上可接受的鹽類，及其等之三氟醋酸鹽 特別佳者為選自包含下列之式I化合物： 反式-R，R_2·氣-3N-(3a，4,5,6,7,7a·六氫·1Η-2_ 苯並咪唑基)-4-甲基-3-嗔吩基胺’ 反式 _R，R-2_ 溴-3N-(3a，4,5,6,7,7a-六氫-1Η-2-苯並咪唑基) 4-甲基-3-噻吩基胺， 2-氣·3Ν-(2·苯並咪唑基)-4•甲基-3-噻吩基胺， 2-溴-3Ν-(2-苯並咪唑基)-4-甲基-3-噻吩基胺， 2-氣-3N-(4-甲基-2-苯並味峻基)-4-甲基-3-嗔吩基胺’ 2-氣-3N-(5-氣-2-苯並味嗤基)-4-甲基-3-嗔吩基胺’ 2-氣-3N-(4-氣-2-苯並咪唑基胺基)-4-曱基噻吩， 2-溴-3N-(4-氣-2-苯並咪唑基胺基)-4-甲基噻吩， 2-溴-3N-(4-氟-2-苯並咪唑基胺基)-4-甲基噻吩， -11- 士从技口办：杰ιβλβηββ由将遣/mac、Λ/Ι拍从/人\故、

經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 200406409 Α7 Β7 五、發明說明（10) 2-氣-3N-(4-氟-2-苯並咪唑基胺基)-4-甲基噻吩， 2-氣-3>1-(4_羥基-2-苯並咪唑基胺基)-4-甲基噻吩， (1H-苯並味吐-2_基)-(2·氣-4-甲基嗔吩-3-基)-甲基胺’ (2-溴-4-甲基噻吩-3_基)-(5•氟-1H_苯並咪唑-2-基)·胺， 2-氣-3N-(2-苯並咪唑基胺基)-4-甲基噻吩， 2.4- 二氣-3N-(2-苯並咪唑基胺基)噻吩氫氣酸鹽， 2-溴-4-氣-3N_(2-苯並咪唑基胺基)噻吩氫氣酸鹽， 2.4- 二氣-3N-(4-甲基-2-苯並咪唑基胺基)噻吩氫氣酸鹽， 反式-R，R_2,4-二氣-3N_(3a，4,5,6,7,7a·六氫-1H_2-苯並咪 唑基)-3-噻吩基胺氫氣酸鹽， 2.4- 二氣-3N-(4-氣-2-苯並咪唑基胺基)噻吩氫氣酸鹽，及 2-氣-3N-(2-苯並咪唑基胺基)-4-甲基噻吩， 及其等製藥上可接受的鹽類，例如各個化合物之氫氣酸 鹽或氫溴酸鹽或甲烷磺酸鹽。 式I化合物可以其等之鹽類型式存在。適當的酸加 成鹽類為所有藥理上可接受的酸類，例如，i化物，特 別為，氫氣酸鹽，氫溴酸鹽，乳酸鹽，硫酸鹽，檸檬酸 鹽，酒石酸鹽，醋酸鹽，磷酸鹽，甲基磺酸鹽，苯磺酸 鹽，對甲苯磺酸鹽，己二酸鹽，反式丁烯二酸鹽，葡糖 酸鹽，谷胺酸鹽，丙三醇磷酸鹽，順式丁烯二酸鹽，苯 甲酸鹽，草酸鹽及帕摩酸鹽。此基團亦相關於生理上可 接受的陰離子；以及三氟醋酸鹽類。 如果化合物中含有一酸基團，其等可與鹼例如鹼金 屬鹽類，宜為鈉或鉀鹽，或銨鹽類，例如，與氨或有機 -12-

200406409 A7 B7 五、發明說明（η) 胺類或胺基酸形成鹽類。其等亦可以兩性離子存在。 如果式I化合物含有一個或多個不對稱中心，該化 合物可獨立為S-及R-構型。該化合物可以光學異構物， 非對映立體異構物，消旋物或其混合物存在。 式I化合物亦可以互變異構體或以互變異構體結構 之混合物存在。此係指，例如，下列互變異構體：

經濟部智慧財產局員工消费合作社印製 烷基可為直鏈或分支。如果其等攜有取代基或以其 他基團之取代基，例如，於氟烷基或烷氧基中呈現時， 此亦適用。烧基之例為甲基，乙基，正丙基，異丙基（= 1·甲基乙基），正-丁基，異丁基（ = 2-甲基丙基），第二丁 基（=1-甲基丙基），第三丁基（=1，1-二甲基乙基），正戊 基，異戊基，第三戊基，新戊基或己基。較佳之烷基為 甲基，乙基，正丙基，異丙基，正丁基，第三丁基，正 戊基，正己基。於烷基中，一個或多個，例如，1，2, 3,4,5,6,7,8或9個氫原子可被氟原子所代替。此 等氟烷基基團之實例為三氟甲基，2,2,2-三氟乙基，五氟 乙基，七氟異丙基。經取代之烷基可於任何位置被取 代。 烯基可為直鏈或分支。如果其等，例如，於烯基伸 -13- 士 AtZEP 办：* 田 dbBaBB 它掩进 Λ/1 «故 ^ 01 Λ v 00^7 /.V ^ Λ R3 經濟部智慧財產局員工消费合作社印製 200406409 A7 五、發明說明（12) 燒基中以取代基呈現時，此亦適用。該烯基可於不同位 置上呈不飽和。稀基之例為乙稀基，丙烯基或丁稀基。 块基可為直鏈或分支。如果其等，例如，於炔基伸 貌基中以取代基呈現時，此亦適用。該炔基可於不同位 置上呈不飽和。炔基之例為乙快基，丙炔基或丁快 基。 環烷基之實例為環丙基，環丁基，環戊基或環己 基。經取代之環烷基可於任何位置被取代。該環烷基亦 可以烷基環烷基或環烷基烷基之分支狀呈現。 此外，本發明係關於製備根據本發明之化合物的方 法。因此，由式I所說明之物質可藉由精於此方面技藝 之人士所已知之方法由異硫氰酸鹽II母化合物及適當的 二胺類III製備

以一中間體形成之硫脲衍生物係用甲基埃（合成法， 1974，41 - 42)或碳化二亞胺（合成法，1977，864 - 865) 或者用對甲苯磺醯氣予以環化而得到相對應之式I化合 物。如果本文中所用之異硫氰酸鹽II非市售可得者，其 等可由相關之胺基噻吩衍生物依照已知於文獻之方法製 備，使用精於此方面技藝之人士所已知之方法，例如， 用硫光氣（醫藥化學期刊，1975，18，90 - 99)或用硫基 -14-

200406409 A7 B7 五、發明說明（u) 戴基二味嗤（Justus Liebigs Ann. Chem·， 1962，657， 104)來處理。

除了上文中說明之異硫氟酸鹽II，亦可成功的將異 氰酸鹽IV

經濟部智慧財產局員工消费合作社印製 與式III之胺類進行反應而得到式I化合物。本文中，以 中間體形成之脲衍生物係用磷醯氣予以環化而得到相對 應之式I化合物。 於本發明中，其令人驚奇的可證明所說明之化合物 為納/質子交換劑（NHE)，特別為型3納/質子交換劑 (NHE3)之有效抑制劑。 迄今已知之NHE3抑制劑係由醯基胍型式 (EP825178)，降搖基胺型式(DE 199 60 204)，2-胍基·喳 唑咁型式（WO 0179186)或苄脒型式（WO 0121582, WO 0172742)之化合物所衍生。根據現在的了解，亦被說明 為NHE3抑制劑之角鯊胺(M·當諾威等，美國生理學期刊 276(細胞生理學45) ·· C136 - C144)不同於式I化合物， 未能立即生效，而係經由一間接的機制且因此僅於一個 小時後達到其最大功效。因此，此等經由不同機制作用 之NHE3抑制劑適用作為根據本發明之化合物的合併成 -15- 五、發明說明（14) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 200406409 Α7 Β7 可、疋，其係類似於本文中所說明之化合物，已知 為，弱NHE抑制劑。然*，其在老鼠NHE3上之作用， 其半最大抑制濃度(扣^為62〇μΜ，則極為緩和。相對 的，其對於ΝΗΕ2則顯示出某種選擇性(J·歐羅斯基等， 生物化學期刊，268 , 25536)。因此指稱可樂定為一 ΝΗΕ2抑制劑乃更精確。除了弱νηε作用，可樂定對於 腎上腺素α2受體及咪唑啉u受體具有高的親和性，傳 介一強的降血壓作用（恩柏格等，歐洲藥理學期刊134, 1 ， 1987)〇 具有噻吩環以代替苯基環之似可樂定化合物係已知 於DE 1941761中。這些已知之化合物與本文所說明之 式I化合物之結構不同之處在於其等具有頗為較小的基 圑R7及R8且特別為R7及R8不能形成一連接環之事 實。由於在取代基R7及R8上之這些不同點，可以除去 上述由α -腎上腺素能受體作用所傳介之所不想要的似可 樂定功效。同時，由於在取代基上之這些不同，本文中 所說明之化合物的ΝΗΕ-抑制特點被加強至微莫耳及次 微莫耳範圍，而已知於DE 1941761之化合物，如果 有，僅顯示極微弱之ΝΗΕ-抑制功效。 式Ϊ化合物的特異之處在於其等可抑制細胞鈉/質子 交換劑，且特別為ΝΗΕ3·抑制作用。 經發現，ΝΗΕ3存在於多種物種之體内，尤其是膽 囊，腸及腎臟中（賴瑞菲格等，Biochem. Cell. Biol. 76 : 735 - 741，1998)，但亦可在大腦中偵測到（Ε·馬氏等， -16-

ρ 1 士从 2Ε 口 办：杰 IB lb OH BR 在Τ 将进 Λ/Ι 敁故八ΟΙΛν 007 ,乂你、 200406409 A7 B7 五、發明說明（15) 神經科學79 : 591 · 603)。 由於NHE-抑制特性，式I化合物適用於預防及治療 由於NHE之活化或被活化之NHE所造成之疾病，及由 NHE所造成之傷害的繼發疾病。 由於NHE抑制劑主要係經由影響細胞之pH管制而 作用，其等可與其他亦可調節細胞内pH之化合物以有 利的方式合併，適當的合併成員為碳酸鹽脫水酶組群之 抑制劑，碳酸氫鹽_離子-運送系統之抑制劑，例如，碳 酸氫鈉輔運送劑（NBC)或鈉-依賴氣·碳酸氫鹽交換劑 (NCBE)，以及對於其他NHE次型具有抑制作用之nhe 抑制劑，此係因為其等可調節或加強本文中所說明之 NHE抑制劑的藥理相關之pH_調節效應。 根據本發明之化合物的用途係關於以及獸醫及人類 醫藥於急性及慢性疾病上之預防及治療。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 該化合物之藥理作用之特點在於其等可於呼吸道形 成改良且因此可以治療下列臨床狀況及疾病之呼吸狀 況：失調的中樞呼吸道（例如，中樞睡眠呼吸暫停，突發 性嬰兒猝死，術後氧氣不足），與肌肉有關之呼吸道疾 病，長期換氣後之呼吸道疾病，於適應高山區域期間之 呼吸道疾病，睡眠呼吸暫停之閉塞及混合型式，具氧氣 不足及高二氧化碳血症之急性及慢性肺病。 該化合物另外可提高上呼吸道之肌肉緊張度，因此 可抑制打鼾。其結果為，該所提及之化合物可有利的用 來製備治療睡眠呼吸暫停及與肌肉有關之呼吸道障礙之 -17- 200406409 A7

醫藥品以及用來製備可預防及治療打鼾之醫藥品。 式I之NHE抑制劑與碳化脫水酶抑制劑（例如，乙醯 醋胺）’後者可產生代謝性酸中毒且因此已然提高呼吸道 活性，之組合，可證明可有利的提高作用且降低活性化 合物的使用。 由於其等之NHE3-抑制作用，根據本發明之化合物 捨棄了於毒性及病理事件時快速耗盡之細胞内能源，因 此造成細胞損傷或細胞死亡。本文中，在式I化合物的 影響下，於鄰側小管之高能量ATP·消耗之鈉再吸收被暫 時的關閉，且因此該細胞能夠於一急性病理，局部或毒 性狀態下存活。因此該化合物，例如，適用作為治療缺 血性病因，例如，急性腎衰竭之藥物。 再者，該化合物亦適用於治療所有的慢性腎臟病及 腎炎型式，其乃因為慢性腎衰竭而提高蛋白質排除之結 果。因此，式I化合物適用於製備醫藥品以治療糖尿病 後期傷害，糖尿病性腎臟病及慢性腎臟病，特別為所有 的伴隨著蛋白質/蛋白排出增加之所有的腎臟發炎性疾病 (腎臟炎）。 經濟部智慧財產局員工消费合作社印製 其顯示根據本發明之化合物具有溫和的輕瀉作用且 因此亦可有利的用作為輕瀉劑或用來預防腸道阻塞。 再者，根據本發明之化合物可有利的用來預防及治 療急性及慢性腸道制動疾病，例如，腸道區域之局部缺 血狀態及/或繼發性再灌注或發炎狀態及事件。此種併發 症可例如，因缺乏腸道罐動，例如，常見到的手術後介 -18-

200406409 A7 B7 五、發明說明（17) 入，腸道阻塞或腸道能動性大降之情況時而發生。 使用根據本發明之化合物時，可預防膽結石之形 成。 P14L27 通常，根據本發明之NHE抑制劑適合用來治療因缺 血及再灌注所造成之疾病。 由於其等之藥理學特點，根據本發明之化合物適合 用作為抗心律不整劑。 由於其保護心臟之組成份，該式I之NHE抑制劑極 適用於預防梗塞及治療梗塞且可用來治療心絞痛，且其 等亦可，以一預防性方式，抑制，或大大的降低牵涉到 缺血所誘發之傷害的病理生理性過程，特別是啟動缺血 所誘發之心律不整的那些。由於其等對抗病理性缺氧及 缺企狀況的保護作用，根據本發明所使用之式Ϊ化合 物’作為細胞Na+/H+交換機制之抑制劑，可用作為治療 所有急性或慢性由缺血所誘發之傷害，或由此傷害所誘 發之原發性或繼發性疾病之醫藥品。 本發明亦關於其等於外科介入時作為醫藥品之用 經濟部智慧財產局員Η消费合作社印製 途。因此’根據本發明之化合物可於器官移植期間使 用’其間，該化合物可於移動之前及期間保護提供者之 裔官’保護已移下之器官，例如於用生理浴液處理或儲 存期間’及於轉移至接受者有機體期間用式I化合物預 處理。 該化合物於，例如，心臟以及周邊器官及血管，進 行血皆生成外科介入時亦為有用的醫藥品。 -19- 200406409 A7

由於NHE抑制劑於保護人類組織及器官上不僅有 效的對抗由於缺血及再灌注所造成的傷害及對抗，特別 是使用於癌症治療及自體免疫疾病之治療上之醫藥品的 細胞毒性效應，包含式I化合物之合併給藥適於抑制或 降低一治療法之細胞毒性效應。藉由降低細胞毒性效 應’ _是心，與NHE抑制劑共同給藥更能提高 細胞毒性治療之劑量及/或延長使用此種醫藥品之藥物處 理。此種細胞毒性治療法之治療功效可藉由與nhe抑制 劑合併而顯著的提高。 式I化合物特別適用於改良具有不想要之心臟毒性 成份之醫藥品的治療法。 由於其對抗缺血性-誘發之傷害的保護作用，根據本 發明之化合物亦適用作為治療神經系統缺血之醫藥品， 特別是中樞神經系統，例如，其等可用來治療中風或大 腦水腫。 式I化合物亦適用於治療及預防由於中樞神經系統 之過度興奮所誘發之疾病或障礙，特別為治療癩癇疾 經濟部智慧財產局員工消费合作社印製 病，中樞誘發之陣攣性及強直性痙攣，心理憂營狀況， 焦慮障礙及精神病。本文中，根據本發明之NHE抑制劑 可單獨使用或與其他具有抗癲癇作用之物質或抗精神病 活性組成份，或碳酸鹽脫水酶抑制劑，例如，與乙醯醋 胺，及與其他NHE之抑制劑或鈉-依賴氣-碳酸氫鹽交換 劑(NCBE)合併使用。 此外，根據本發明之式I化合物亦適用於治療休克 -20- 200406409 A7 ______B7 五、發明說明（19) 型式，例如，過敏性，心源性，低血容量性及細菌性休 克。 式I化合物亦可用來預防及治療血栓疾病，因為其 等’作為NHE抑制劑，亦可抑制其本身之血小板凝結。 此外’其等可避免或抑制於缺血或再灌注之後所發生之 發炎及凝固之調節劑，特別是von Willebrand因子以及 形成血栓的選擇蛋白質之過量釋放。因此，其可降低並 排除顯著的血栓形成因子之致病效應。因此，本發明之 NHE抑制劑可以與其他具有抗凝固及/或溶解血栓作用之 化合物合併，例如，與重組體或天然組織纖溶酶原激活 物’鏈激酶，尿激酶，乙醯水楊酸，凝血酶拮抗劑，因 子Xa拮抗劑，具有纖維蛋白分解作用的醫藥品，血栓 烧受體拮抗劑，磷酸二酯酶抑制劑，因子Vila拮抗劑， 柯吟格（elopidogrel)，吹柯咬（ticlopidine)等。本發明之 NHE抑制劑與NCBE抑制劑及/或與碳酸鹽脫水酶之抑 制劑’例如，乙醯醋胺，合併使用時特別有利。 經濟部智慧財產局員工消费合作社印製 再者，根據本發明之式I化合物對於細胞增生，例 如’纖維組織母細胞增生及平滑血管肌肉細胞之增生， 具有極強的抑制作用。因此，式I化合物為其中細胞增 生為一原發性或繼發性起因之疾病之有用的治療劑且因 此可用作為抗動脈粥樣硬化劑，對抗慢性腎衰竭及對抗 新生性疾病之試劑。因此，其等可用來治療器官肥大及 增生，例如，於心臟及於前列腺。因此，式I化合物適 合用於預防及治療心臟衰竭（充血性心臟衰竭= CHF)及 -21-

:之在田士 I 200406409 Α7 Β7 五、發明說明（2〇 ) 用於治療及預防前列腺肥大或前列腺增生。 再者，式I化合物可延遲或避免纖維變性疾病。因 此，其等為治療心臟纖維化，以及肺纖維化，肝纖維 化，腎纖維化及其他纖維化疾病之優異試劑。 由於在原發性高血壓中NHE顯著的提高，因此式I 化合物適合用於預防及治療高血壓及心血管疾病。 於本文中，其等可單獨使用或與一適當的組合及配 劑輔成份一起使用以用來治療高血壓及心血管疾病。因 此，其可將，例如，一種或多種具有似噻畊類作用之利 尿劑，環利尿劑，醛固醇及假醛固醇拮抗劑，例如’氫 氣噻畊，茚碟苯醯胺，多噻畊，呋喃苯胺酸，哌呔尼 (piretanide)，°^_4(torasemide)，丁尿胺，胺氣吼味， 胺笨喋咬，螺旋内酯甾酮或唉普樂酮(eplerone)與式I化 合物合併。再者，本發明之NHE抑制劑可以與鈣拮抗 劑，例如，戊脈安，硫氮輩酮，安樂達呼(amlodipine)或 硝苯吡啶，以及與ACE抑制劑，例如，銳咪普 (ramipril)，乙氧苯丙脯酸，利諾普（lisinopril)，吱諾普 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 (fosinopril)或甲氫硫丙脯酸合併使用。其他有利的組成 份成員包括/5-阻斷劑，例如，美多心安，舒喘寧等，血 管緊張素受體拮抗劑及其受體次型，例如，羅沙坦 (losartan)，唉貝沙坦（irbesartan)，凡沙坦（valsartan)，奥 嗎哌采賴（omapatrilat)，吉姆哌采賴（gemopatrilat)，印哆 唏啉(endothelin)拮抗劑，腎素抑制劑，腺嘌呤核苷受體 激動劑，鉀道抑制劑及活化劑，例如，吉本克醯胺 -22- 士纪技卩舡：盔珀士田田古4#逢Λ/f祕从/ΟΙΛν KV7八故、 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 200406409 A7 B7 五、發明說明（2i) 〜 (glibenclamide)，吉咪皮瑞（glimepiride),二氮 _，柯嗎 克萊(cromakalim)，敏藥定及其衍生物，線粒體的Ατι>_ 敏感性鉀道(mitoK(ATP)道）之活化劑，其他卸道之抑制 劑，例如，Kv 1.5之抑制劑等。 由於其等之抗發炎作用，該ΝΗΕ抑制劑可用作為才^ 發炎試劑。發炎調節劑之釋放的抑制性相當值得注专。 因此，該化合物可單獨使用或與一消炎藥合併使用以預 防或治療慢性及急性發炎疾病。可有利使用之組成成員 為類固醇及非類固醇抗發炎試劑。 再者，式ί化合物顯示出對於赢清脂蛋白之有利影 響。其等因此可藉由除去起因危險因子而用來預防並消 退動脈粥樣硬化的變化。此不僅包括原發性高脂血症亦 包栝，例如，於糖尿病中遇到的某些繼發性高脂血症。 此外，式I化合物可明顯的減少因為代謝性異常所誘發 之梗塞且，特別的，於所誘發之梗塞的體積及其嚴重性 上造成一明顯的降低。 因此，所提及之化合物可有利的用來生產供治療高 膽固醇血症之醫藥品；用來生產供預防動脈粥樣化形成 之醫藥品；用來生產供預防及治療動脈粥樣硬化的醫藥 品；用來生產供預防及治療因膽固醇濃度昇高所誘發之 疼病的醫藥品；用來生產供預防及治療因内皮機能障礙 所誘發之疾病的醫藥品；用來生產供預防及治療因動脈 網樣硬化所誘發之高血壓的醫藥品；用來生產供預防及 治療因動脈粥樣硬化所誘發之血栓的醫藥品；用來生產 -23-

200406409 A7 B7 五、發明說明（22) 供預防及治療因高膽固酵血症及内皮機能障礙所誘發之 缺血性傷害及缺血後再灌注傷害的醫藥品；用來生產供 預防及治療心臟肥大及心肌病及充血性心臟衰竭（CHF) 的醫藥品；用來生產供預防及治療因高膽固醇血症及内 皮機能障礙所誘發之冠狀血管痙攣及心肌梗塞的醫藥 品；用來與降血壓物質，宜為金管緊張素轉換酶(ACE) 抑制劑及血管緊張素受體拮抗劑合併以生產供治療該所 提狀況的醫藥品。式I之NHE抑制劑及一降低血脂濃度 之活性化合物，宜為一 HMG-CoA還原酶抑制劑（例如， 羅瓦斯塔丁（lovastatin)或波瓦斯塔丁（pravastatin))的組合 物，後者帶有降血脂作用且因此提高了式I之NHE抑制 劑的降血脂特性，經發現為一具有加強作用及減少活性 化合物使用之有利組合。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 因此，式I化合物可造成對抗各種起因之内皮傷害 的有關之有效保護。由於此種對抗内皮機能障礙之徵侯 群之對於血管的保護，式I化合物為預防及治療冠狀血 管痙攣，周邊血管疾病，特別為間歇性跛行，動脈粥樣 化形成及動脈粥樣硬化，左心室肥大及擴張型心肌病， 及血栓形成疾病之有用的醫藥品。 再者，式I之NHE抑制劑可適用來治療非胰島素依 賴之糖尿病（NIDDM)，其中，胰島素抗性被壓抑。本文 中’為了加強根據本發明之化合物的抗糖尿病功效以及 作用之品質，可有利的將這些化合物與一雙胍，例如， 二曱雙胍合併，與一抗糖尿病磺醯脲，例如，吉本瑞 -24- 200406409 A7 B7

(glybudde)，吉咪皮瑞，托丁醯胺(tolbutamide)等合併， 與葡糖甙酶抑制劑合併，與PPAR激動劑，例如，若吉 塔酮（rosiglitazone)，帕吉塔_(pioglitaz〇ne)等合併，與 不同給藥方式之胰島素產物合併，與DB4抑制劑合併， 與一胰島素敏感劑合併或與咪吉提尼(megHtinide)合併。 除了急性抗糖尿病功效，式I化合物抵銷了糖尿病 後併發症之發展，且其等因此可用作為醫藥品以預防及 治療糖尿病後傷害’例如，糖尿病性腎病，糖尿病性神 經病，糖尿病性視網膜病變，糖尿病性心肌病及由糖尿 病之結果所造成之其他疾病。關於此，其可與NIDDM 處置中所說明之抗糖尿病醫藥品有利的結合。含有一有 利給藥型式之胰島素的合併物特別重要。 根據本發明式I之NHE抑制劑除了對抗急性缺血事 件以及繼發性急性再灌注事件之保護功效外，亦對關於 整個哺乳類有機體之疾病及功能不全有直接的治療利用 作用，其係與慢性進行性老化過程之表現有關且其係與 急性血流灌注過少狀態無關，且於正常，非缺血情況下 發生。這些由於長時間老化所誘發之病理性與年齡有關 的表現，例如，疾病，疾瘓及死亡，現今其等可用NHE 抑制劑治療，為於生命器官及其功能上由於與年齡有關 之改變所造成之嚴重的功能障礙及功能不全，且對於老 化器官愈形重要。 與年齡有關之功能不全及與年齡有關之器官耗損訊 號之疾病的實例為於收縮及放鬆反應上血管不完全的回 -25- 訂

線 I I I 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 :二在I ^ rn\}Q\ λ λ OCT7 /乂路、 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 200406409 五、發明說明（2〇 應性及ΐΐϋ。此種血管反舰對於㈣及放鬆之刺激 之年齡衰退(其為於心、血管系統以至於生命及健康 ί主要：Ti:可顯著的藉由_抑制劑來變小或除 Mi 之重要功能及維持方法為將與年齡有關 可曰 抑制劑極明顯除去之内皮機能障礙的進行 阻斷或減緩。因此，—τ &人1 式I化合物明顯的適用於治療及預 =與年齡有關之内皮機能障礙之進行，尤其是間歇性跛 行再者AI化合物因而明顯的適用於治療及預防心 臟衰竭’充峰心臟衰竭(CHF)，及用於治療且特別是 預防與年齡有關之癌症型式。 同樣亦可考慮與降血I醫藥**併，例如，與ACE 抑制劑，血管緊張素受體拮抗劑，利尿劑，拮抗劑 等或與代謝正常化醫藥品，例如，降膽固醇劑合併。 因此SI化合物適用於預防與年齡有關之組織改變並 延長生命同時維持高品質之生活。 本發明之化合物為細胞鈉/質子相向轉運(Na/H交換 劑），其，於極多種疾病（原發性高血壓，動脈粥樣硬 化，糖尿病等）以及亦於可容易的被測量之細胞 ，例如， 於紅血球，血小板或白血病中提昇，之有效抑制劑。因 此，根據本發明所使用之化合物為適當的優異且簡單的 科學工具，例如，當其用於特定型態之高血壓，以及動 脈粥樣硬化，糖尿病以及糖尿病之後併發症，增生性疾 病等的測定及鑑別時之診斷劑時。 NHE3抑制劑亦適用於治療由細菌或原蟲所引起之

-26- 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 200406409 A7 B7 五、發明說明（25 ) 疾病（人類或獸醫）。於原蟲所造成之疾病的情形中，可 特別提及者為人類之瘧疾以及家禽之球蟲病。 再者，該化合物適用來在人類及獸醫藥品及作物保 護上為控制吸血寄生蟲之試劑。本文中，作為人類及獸 醫藥品上對抗吸血性寄生蟲之試劑的用途為較佳。式I 化合物之特點除了其等有效的NHE抑制價值，其等之藥 理特點及沒有不想要的生物效應之外，其等之特點亦在 於有利的藥理動力學特性，此造就其等作為特別有利之 醫藥品的用途。 因此，本發明係關於人類，獸醫或植物保護用途之 藥品，其包括有效量之式I化合物及/或其製藥上可接受 的鹽類，單獨或與其他藥理上活性化合物或醫藥品合 併。 包含化合物I之醫藥品可，例如，口服，非經腸 胃，肌肉内注射，靜脈注射，經直腸，經鼻，吸入，皮 下注射或藉由適當的經皮給藥而給藥，而較佳的給藥係 根據該疾病的特殊表徵而定。 本文中，化合物I於獸醫用藥及於人類用藥以及作 物保護上，可單獨使用或與製藥賦形劑一起使用。 適用於所要之製藥配劑中之賦形劑為有經驗之工作 者根據其專業知識所熟悉者。除了溶劑，凝膠形成劑， 栓劑基質，錠劑賦形劑及其他活性成份載體，亦可使 用，例如，抗氧化劑，分散劑，乳化劑，消泡劑，遮蔽 香味劑，防腐劑，助溶劑或染料。 -27-

經濟部智慧財產局員工消费合作社印製 200406409 Α7 Β7 五、發明說明（26) 於口服使用型式時，係將活性化合物與適用於此目 的之加成物，例如，載體，安定劑或惰性稀釋劑混合， 且藉由習用方法轉化為適當的劑量型式，例如，錠劑， 包埋錠劑，兩件式膠囊，水性，醇性或油性溶液。可使 用之惰性載體之實例為金合歡膠，氧化鎂，碳酸鎂，磷 酸鉀，乳糖，葡萄糖或澱粉，尤其是玉米澱粉。再者， 製劑可為乾燥以及濕潤顆粒兩種。適當的油性載體或溶 劑之例為植物油或動物油，例如葵花油或魚肝油。 於皮下，經皮或經靜脈給藥時，係將活性化合物轉 化為一溶液，懸浮液或乳濁液，如果想要可含有習用於 此目的之物質，例如，助溶劑，乳化劑或其他賦形劑。 適當溶劑之例為：水，生理食鹽水或醇類，例如，乙 醇，丙醇，甘油，以及糖溶液，例如，葡萄糖或甘露糖 醇溶液，或各種所提及溶劑之混合物。 適於給藥之氣溶膠或喷劑型式之適當製藥製劑為， 例如，含有式I之活性化合物於一製藥上可接受之溶 劑，例如，特別為乙醇或水，或此等溶劑之混合物中之 溶液，懸浮液或乳濁液。 如果需要，該配劑亦包括其他製藥賦形劑，例如， 表面活化劑，乳化劑及安定劑，以及一推進劑氣體。此 種製劑中通常含有由約〇·1至10，特別為由約0.3至3% 重量濃度之活性化合物。 欲給藥之式I活性化合物之劑量及給藥頻率係根據 所使用之化合物的勢能及作用期間而定；亦係根據欲治 -28-

五 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製

Merck Purospher 3μ 2 χ 55 mm 95% Η2Ο(0.1% HCOOH) — 95% 乙 腈(0.1% HCOOH) ; 5 分鐘—95% 乙腈（0.1% HCOOH) ; 2 分鐘— 95% Η2Ο(0·1% HCOOH) ; 1 分鐘； 0·45毫升/分鐘。 -29- 200406409 Α7 Β7 發明說明（27) 療之疾病的本質及嚴重性而定，以及根據欲治療之哺乳 類的性別，年齡，體重及個別回應而定。 平均言，體重為約75公斤之患者之式I化合物的每 曰劑量至少為0.001毫克/公斤，宜為〇·1毫克/公斤，至 多為30毫克/公斤，宜為1毫克/公斤體重。於疾病急性 發作時，例如，於罹患心肌梗塞之即刻，可能必須提高 劑量。尤其是在經靜脈使用時，例如，於加護病房之梗 塞患者時，必須為每曰多於200毫克/公斤。該每曰劑量 可分為一個或數個，例如，多至4個個別劑量。 實驗及實例說明： 如果化合物為對映上純的，則給予旋光度之符號及/ 或構型。如果沒有這些數據，該化合物則為消旋物或不 具旋光性。 下列之維持時間（Rt)係指用下列參數進行之LCMS 測量：

分析方法 A 固定相： 流動相：

B

ift /,r,XTC\ Α Λ ΟίΤ7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 200406409 A7 B7 五、發明說明（28 ) 固定相： YMC J’sphere H80 〜4μ 2·1χ 33 mm 流動相·· 95% Η2Ο(0·1% HCOOH) — 95% 乙 腈（0.08% HCOOH) ; 2.5 分鐘— 95% 乙腈(0.08% HCOOH) ; 0.5 分 鐘—95% Η2Ο(0·1% HCOOH); 0.5分鐘；1.3毫升/分鐘。

C 固定相： YMC J’sphere ODS Η80 2 X 33 mm 流動相： 95% Η20(0·05 % TFA) 95% 乙 腈；1.9分鐘；—95°/〇乙腈；0.5 分鐘；1毫升/分鐘。

D 固定相： Merck Purospher 3μ 2χ 55 mm 流動相： 95% Η2Ο(0·1% HCOOH) — 95% 乙 腈（0·1% HCOOH) ; 3·4 分鐘— 95% 乙腈(0.1% HCOOH); 1 分鐘 —95% Η2Ο(0·1ο/〇 HCOOH) ; 0.2 分 鐘；0.75毫升/分鐘。 製備性HPLC係於下列條件下進行： 固定相： Merck Purospher RP18 (10μΜ) 250 χ 25 mm 流動相： 90% Η20(0·05% TFA) 90% 乙 月奮；40分鐘；25毫升/分鐘。 實例1 : 3N-(5-氟-2-苯並咪唑基)-4-甲基-3-噻吩基胺氫氣 -30-

…女从2E 口办：*田ib田ESI古接逢〆Λ/Ι拍从ΟΙΛ v 007 、 五、發明說明（29) 經濟部智慧財產局員工消费合作社印製 200406409 A7 B7 酸鹽

•s a) 甲基_3_噻吩基異硫氰酸鹽 係藉由將等莫耳量之3-胺基_4_甲基噻吩與n，N，_硫代羰 基二咪唑於無水四氫呋喃（THF)中於室溫時將反應混合物 挽掉5小時且然後將混合物於室溫靜置過夜進行反應而 得到。藉著於減壓下在一旋轉蒸發器中蒸餾移除溶劑， 將殘質於醋酸乙酯中溶解並用水重複清洗有機相而將4-甲基-3-噻吩基異硫氰酸鹽分離出來。將有機相於硫酸鈉 上乾燥且然後將有機溶劑於減壓下用一旋轉蒸發器蒸餾 出來，得到呈褐色油樣殘質之4-甲基-3_噻吩基異硫氰酸 鹽。4-甲基_3_噻吩基異硫氰酸鹽未經進一步純化即可使 用。 b) N-(2-胺基_5_氟苯基)-N，-(4-甲基-3-噻吩基)硫脲 將0.02莫耳4-氟-1，2-二胺基苯添加到一含有0.02莫耳4-甲 基-3-噻吩基異硫氰酸鹽於60毫升無水THF之溶液中。將 反應混合物於室溫攪拌2小時且然後予以靜置過夜，且 然後於減壓下用一旋轉蒸發器將溶劑蒸餾出來並將油樣 殘質於矽膠管柱上用等比例之甲苯及醋酸乙酯混合物予 以純化。 褐色結晶固體。熔點為180°C。 -31-

你2在田 I ^kin\!Q\AA .ΟΟΊ 200406409 Α7 Β7 五、發明說明（3〇) c) 3N-(5-氟-2-苯並咪唑基）-4-甲基-3_噻吩基胺氫氣酸 鹽 經濟部智慧財產局員工消费合作社印製 將莫耳過量（約1.5至4莫耳）之甲基碘添加到一含於 50毫升無水乙醇之1.5克(0.0053莫耳)N_(2-胺基-5-氟苯 基）甲基-3-噻吩基）硫脲中，並將該混合物於回流 中沸騰5小時。將混合物於室溫予以靜置過夜且然後將 乙醇於減壓下用一旋轉蒸發器蒸餾出來，將水添加到殘 質中並將pH用飽和碳酸氫鈉水溶液調整至8 - 9。將混 合物重覆的用醋酸乙酯萃取，將有機相用水清洗並於硫 酸鈉上乾燥，將溶劑於減壓下用一旋轉蒸發器蒸餾出來 並將殘質藉矽膠管柱色層分離法用相同比例之醋酸乙酯 及甲苯的溶劑混合物（下文中稱為”混合物2”)作為流動相 而予以純化。將有機溶劑蒸餾移除之後所得到的油性產 物溶解於醋酸乙酯中並用一含氣化氫於無水二乙醚之飽 和溶液予以高度酸化，並將結晶出來的沉澱於靜置相當 久之後過濾出來。結晶固體，熔點為192 +/— 2°C。 實例2 : 2-氣-3N-(5-氣-2-苯並ϋ米嗤基)-4-甲基-3 -嗔吩基 胺氫氣酸鹽及2,5-二氣-3N-(5-氟-2-苯並咪唑基)-4-甲基-3-嗔吩基胺氫氣酸鹽

將一含有〇·24克(0.0018莫耳)N-氣琥珀醯亞胺於15 -32- H ★ At ££ 口 办：* 珀 Λ 朗 B«由搞進 Λ/Ι 招从〆 ΟΙΛν 007 /乂救、 200406409 A7 —- B7 五、發明說明（31) 毫升冰醋酸之溶液逐滴加至一含有〇·5克（0.0018莫 耳）3Ν_(5-氟-2-苯並咪唑基)-4-甲基·3_噻吩基胺氫氣酸鹽 於25毫升冰醋酸之溶液中，將反應混合物於室溫攪拌約 2至3小時並將溶劑於減壓下用一旋轉蒸發器蒸餾出 來。將水加到殘質中且然後將混合物用2Ν NaOH予以鹼 化並用醋酸乙酯萃取，將有機相用水清洗並於硫酸鈉上 乾燥並將溶劑於減壓下用一旋轉蒸發器蒸餾出來。將產 生的油性殘質，藉由中度壓力管柱色層分離法，用一含 有20份醋酸乙酯，1〇份正庚烷及3份冰醋酸之溶劑混 合物（下文中稱為，，混合物17”)作為流動相予以分離並用 氣化氫氣體之溶液處理得到： 來自鶴份1及2之2_氣-3N-(5-氟-2-笨並咪ϋ圭基>4·甲義 3-噻吩基胺氫氣酸鹽：無色至微黃色結晶產物，炼點為 200 - 202C，來自顧份3之2,5-二氣-3Ν_(5_氟-2-笨並； 吐基)-4-甲基-3-嗔吩基胺氫氣酸鹽：無色至微黃色結曰 曰9 產物，熔點為286 - 288°C。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 實例3 : 3N_(5,6-二氣-2-苯並咪唑基)-4-曱基_3_噻吩基胺 氫氣酸鹽

XHCI

a) N-(2-胺基-4,5-二氣苯基)-N’-(4_曱基_3_噻吩基)硫腺 係類似於實例lb)中說明之反應由4-甲基-3-嗔吩基異碎 -33-

200406409 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明說明（32) 氰酸鹽及4,5·二氣-1，2-二胺苯製得。結晶固體，熔點為 310 - 320〇C。 b) 3N-(5,6-二氣-2-苯並咪唑基)-4-甲基-3-噻吩基胺氫氣 酸鹽 係類似於實例lc)中說明之過程由N-(2-胺基-4,5-二氣苯 基甲基-3-噻吩基）硫脲及甲基碘製得。結晶固 體，熔點為290 - 294°C。 實例4 : 3N-(2-苯並咪唑基)-4-甲基-3-噻吩基胺氫氣酸鹽

XHCI

a) N-(2-胺基苯基)-N’-(4-甲基-3-噻吩基)硫脲 係類似於實例lb)中說明之反應由4-甲基-3-噻吩基異硫 氰酸鹽及1，2-二胺基苯製得。結晶固體，具有第一熔點 為177 - 182QC，接著為另一個結晶且第二熔點為285 -290〇C。 b) 3N-(2-苯並咪唑基)-4-甲基-3-噻吩基胺氫氯酸鹽 係類似於實例lc)中說明之過程由N-(2-胺基苯基)-N’-(4-甲基-3-噻吩基）硫脲及甲基碘製得。由醋酸乙酯/乙醇中 再結晶出來之結晶固體，熔點為194 - 200°C。 實例5 : 3N-(4-氟-2-苯並u米嗤基)-4-甲基-3-嗔吩基胺氩氣 酸鹽 -34-

士 从祖口 吞它接遗 Λ4 拍从 ^ Ο 1Λ ^ 007 /X Λ 200406409 A7 B7 五、發明說明（33)

a) 3-氟-1，2-二胺基苯 係藉由將3_氟-2-硝基苯基肼（藉由將2,6-二氟硝基苯與水 合肼進行反應而製備）用氫及10%彼鈀木炭催化劑於室溫 及大氣壓力時予以氫化而以一油樣不定型產物製得。 b) Ν-(2·胺基-3-氟苯基)-N’-(4-甲基-3-噻吩基)硫脲 係類似於實例lb)中說明之反應由4-甲基-3-噻吩基異硫 氰酸鹽及3-氟-1，2-二胺基苯製得。結晶固體，分解點> 240〇C。 c) 3Ν-(4·氟-2-苯並咪唑基）-4-甲基-3-噻吩基胺氫氣酸 鹽 係類似於實例le)中說明之過程由N-(2-胺基_3_氟苯基)-N’-(4-甲基-3-噻吩基）硫脲及甲基碘製得。於丙酮中結晶 之不定型沉澱。結晶固體，熔點為220 - 230°C。 實例6 : 3Ν·(4,6-二氟-2-苯並咪唑基)-4·甲基-3-噻吩基胺 氫氣酸鹽

經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 a) N-(2-胺基-3,5-二氟苯基)-N’-(4-曱基-3_噻吩基)硫脲 係類似於實例lb)中說明之反應由4-甲基-3-噻吩基異硫 -35- 200406409 A7 B7 五、發明說明（34) 氰酸鹽及3,5-二氟-1，2·二胺基苯製得。結晶固體，第一 熔點為178 _ 182°C，另一結晶具有第二熔點299 - 301 〇C。 b) 3N-(4,6-二氟-2-苯並咪唑基)-4-甲基-3-噻吩基胺氫氣 酸鹽 係類似於實例lc)中說明之過程由N-(2-胺基-3,5-二氟苯 基）-N’-(4-甲基-3-噻吩基）硫脲及甲基碘製得。於醋酸乙 酯中結晶之不定型沉澱。結晶固體，熔點為232 - 234 〇C。 實例7 : 3Ν-(4,5,6,7·四氣-2·苯並味β坐基)·4_甲基-3-嗔吩 基胺氫氣酸鹽

經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 a) N-(2-胺基-3,4,5,6-四氟苯基)-N’-(4-甲基-3·噻吩基)硫 脲 係類似於實例lb)中說明之反應由4-甲基-3·噻吩基異硫 氰酸鹽及3,4,5,6-四氟-1，2-二胺基苯製得。結晶固體，熔 點為 286 290°C。 b) 3Ν·(3，4,5，6-四氟-2-苯並咪唑基）-4-曱基-3-噻吩基胺 氮氯酸鹽 係類似於實例lc)中說明之過程由N-(2-胺基-3,4,5,6-四 氟苯基)-N’-(4-甲基-3-噻吩基）硫脲及甲基碘製得。於醋 -36- 士 口 瘩：* 田 士田田由接遒 ΛΖ 掊狄 /ΌΙΛν 007 /V 拔、 200406409 A7 B7 五 經濟部智慧財產局員工消費合作社印數 發明說明（35) 酸乙酯中結晶之不定型沉澱。結晶固體，熔點為225 -228〇C。 實例8 : 3N-(4-甲基_2_苯並咪唑基)-4-甲基-3-噻吩基胺氫氣酸鹽

s a) N-(2-胺基-3-甲基苯基)-N’-(4-甲基-3-噻吩基)硫脲 係類似於實例lb)中說明之反應由4-甲基-3-噻吩基異硫 氰酸鹽及3-甲基-1，2-二胺基苯製得。結晶固體，熔點為 184 - 186〇C。 b) 3N-(4_甲基-2-苯並咪唑基)-4-甲基-3-噻吩基胺氫氣 酸鹽 係類似於實例lc)中說明之過程由N-(2-胺基-3-甲基苯 基）-N’-(4-甲基-3-噻吩基）硫脲及甲基碘製得。於丙酮中 結晶之不定型沉澱。結晶固體，分解點為320°C。 實例9:反式-3义(3&，4,5,6,7,7&-六氫-111_2_苯並咪唑基)-4-甲基-3-噻吩基胺氫氯酸鹽（消旋物）

xHCI

a) 反式-N-(2-胺基環己基）-N’-(4-曱基_3_噻吩基）硫脲 -37-

200406409 A7 B7 五、發明說明（36) (消旋物） 係類似於實例lb)中說明之反應由4-甲基-3-噻吩基異硫 氰酸鹽及消旋之反式-1，2-二胺基環己烷製得。結晶固 體，熔點為205 - 210°C。 b)反式-3N-(3a，4,5,6,7,7a_ 六氫-1 H_2-苯並咪唑基）-4-甲 基-3-噻吩基胺氫氣酸鹽（消旋物） 將0.6克消旋之反式-Ν·(2-胺基環己基)-N’-(4-甲基-3- 噻吩基）硫脲懸浮於60毫升甲苯中並於90°C加熱而溶 解。將混合物予以冷卻至70°C，將一含有0.376克二環 己基碳化二亞胺於5毫升無水甲笨之溶液逐滴加入並將 混合物於70°C全部攪拌約10小時並於室溫攪拌2 - 3 天。將結晶固體過濾出來，將溶劑於減壓下用一旋轉蒸 發器移除並將產生的油樣殘質溶解於一點點醋酸乙酯 中。於添加含氣化氫於二乙醚之無水溶液之後，形成一 黏稠沉澱，其於添加一點點乙醇之後結晶出來。結晶固 體，熔點為261 - 264°C。 實例10:反式-尺，11-3义(3&，4,5,6,7,7&-六氫_111-2-苯並咪 唑基)-4-甲基-3-噻吩基胺氫氣酸鹽 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製

xHCI

a) 反式_R，R-N-(2-胺基環己基)-N’-(4-甲基-3-噻吩基）硫 脲 -38- 200406409 A7 B7 五、發明說明（37) 係類似於實例lb)中說明之反應由4-甲基-3-噻吩基異硫 氰酸鹽及反式-R，R-1，2-二胺基環己烷藉由矽膠管柱色層 分離法，用包含10份醋酸乙酯，5份正庚烷，5份二氣 甲烷，5份甲醇及1份26%強度含水氨之溶劑混合物（下 文中稱為”混合物4”）洗提而分離，除了一熔點為94 -100°C之具有較高分子量的結晶產物外以一不定型油樣產 物製得。 該不定型產物未經進一步純化即繼續進行反應。 b)反式-11，11->1-(3&，4,5,6,7,7&-六氫-111-2-苯並咪唑基)-4· 甲基-3-噻吩基胺氫氣酸鹽 係類似於實例lc)中說明之過程由R，R-N-(2-胺基環己 基)-Ν’·(4-甲基-3-噻吩基）硫脲及曱基碘於作為溶劑之無 水乙醇及反應介質中製得。將不定型沉澱於矽膠上用混 合物4作為流動相進行色層分離並於丙酮中結晶。結晶 固體，熔點為235 - 238°C。 實例 11 :反式-8,8_31^-(3\4,5,6,7,7&_六氫-111_2-苯並咪 唑基)-4-甲基-3-噻吩基胺氫氣酸鹽 訂 線

I 經濟部智慧財產局員工消费合作社印製

HCI

a) 反式-S，S-3N-(2-胺基環己基）-N’-(4-甲基-3-噻吩基） 硫脈 係類似於實例lb)中說明之反應由4-甲基-3-噻吩基異硫-39- Λ Λ 00^7 200406409 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製

Α7 Β7 五、發明說明（38) 氰酸鹽及反式-S，S-1，2-二胺基環己烷藉由矽膠管柱色層 分離法，用混合物4作為流動相而分離，除了一熔點為 94 - 102^之具有較高分子量的產物外以一不定型油樣產 物製得。該不定型產物未經進一步純化即繼續進行反應。 b)反式 4,8小-(3&，4,5,6,7,7&-六氫_111-2_苯並咪唑基)-4-甲基-3-噻吩基胺氫氣酸鹽 係類似於實例lc)中說明之過程由S，S-N-(2-胺基環己基)-N’-(4-甲基-3-噻吩基）硫脲及甲基碘於作為溶劑之無水乙 醇及反應介質中製得。將不定型沉澱於矽膠上用混合物 4作為流動相進行色層分離並於丙酮中結晶。結晶固 體，熔點為225 - 230°C。 實例12 : 2-氯-3N-(2-苯並咪唑基)-4-甲基-3-噻吩基胺氫 氣酸鹽及2,5-二氣-3Ν-(2·苯並咪唑基)-4·甲基-3-噻 吩基胺氫氣酸鹽

X HCI xHCI

係類似於實例2中說明之過程由3N_(2-苯並咪唑基)-4-甲 基-3_噻吩基胺氫氣酸鹽及N-氯琥珀醯亞胺於冰醋酸中製 得。於矽膠上用混合物17作為流動相進行色層分離而使 得2,5-二氣-3N-(2-苯並咪唑基)-4-甲基_3_噻吩基氫氣酸 鹽（無色結晶化合物，熔點為291°C)由2-氯-3N-(2-苯並 咪唑基）-4-曱基-3-噻吩基胺氫氣酸鹽（無色結晶化合物， -40-

士 Ρ *4»田田由接逢Λ/Ι «从广 ΟΙΛν /乂錄、

經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 200406409 Α7 Β7 五、發明說明（39 ) 熔點為257 _ 259°C)中分離。 實例13 : 2-氣-3Ν-(4·甲基-2-苯並味嗤基)-4-甲基-3-嗔吩 基胺氫氣酸鹽 係類似於實例2中說明之過程由3N-(4-甲基-2-苯並咪唑 基)-4-甲基-3-噻吩基胺氫氣酸鹽及N-氣琥珀醯亞胺於冰 醋酸中製得。於矽膠上用混合物17作為流動相進行管柱 色層分離，得到一呈無色至微黃色結晶產物之2-氣-3N-(4_甲基-2-苯並米11 坐基)-4-甲基-3 -嗔吩基胺氮氣酸鹽^、溶 點為 255 - 259°C。 實例14 : 2·氣-3N-(4,5,6,7_四氟_2_苯並咪唑基)-4-甲基-3- 噻吩基胺氫氣酸鹽

係類似於實例2中說明之過程由3N-(4,5,6,7-四氟-2-苯 並咪唑基）-4-甲基-3-噻吩基胺氫氣酸鹽及N-氣琥珀醯亞 胺於冰醋酸中製得。結晶產物。熔點為233 - 235°C。 實例15:反式-2-氣-3义(3&，4,5,6,7,7&-六氫-111-2-苯並咪 唑基)-4-甲基-3-噻吩基胺氫氣酸鹽（消旋物） -41- 女 办2* 田 fbBBHR 由接 Λ Λ4 «从 ，乂搞、

200406409 A7 B7 五、發明說明（40 )

HCI 係類似於實例2中說明之過程由3N-(3a，4,5,6,7,7a-六氫-1H-2·苯並咪吐基)-4-甲基-3·噻吩基胺氫氣酸鹽（消旋物） 及N-氣琥始醯亞胺於冰醋酸中製得。結晶產物。熔點為 258 - 260〇C。 實例 16:反式-R，R-2-氣-31^(3&，4,5,6,7,7&-六氫-111-2-苯 並咪唑基）冬甲基-3-噻吩基胺氫氣酸鹽及反式-R，r_2,5-二氣-3N-(3a，4,5,6,7,7a-六氫-1H-2-苯並咪唑基)-4甲基-3- 噻吩基胺氫氣酸鹽

HCI

HCI

α：Μ

Cl 〇 cr -S' 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 係類似於實例2中說明之過程由反式-11，11-31^ (3&4,5,6,7,7&-六氫-1小2_苯並咪唑基)-4-甲基-3-噻吩基胺 氫氣酸鹽及N-氣琥珀醯亞胺於冰醋酸中依下列次序將兩 個結晶產物進行色層分離而製得： a) 反式 _R，R-2,5-二氣-31^-(3&，4,5,6,7,73-六氫-11^2-苯並 咪唑基)-4-曱基-3_噻吩基胺氫氣酸鹽，分解，於80 °C開始發泡， b) 反式-R，R-2-氣-3N-(3a，4,5,6,7,7a-六氫-1H-2-苯並咪 42- :I麁I ► Λ /r*XTC\ Λ λ Ό1Λ V ΟίΤΤ 200406409 A7 B7 五、發明說明（41) 唑基）_4_甲基-3_噻吩基胺氫氣酸鹽，結晶產物，熔 點為 260 - 262°c。 實例 17·•反式-S，S-2-氣 _3沁(3&，4,5,6,7,7&-六氫-1丨2-苯 並咪唑基)-4-曱基-3-噻吩基胺氫氣酸鹽

XHCI

係類似於實例2中說明之過程由反式-8,8-3沁 (3&，4,5,6,7,7&-六氫-111-2-苯並咪唑基)-4-甲基-3-噻吩基胺 氫氣酸鹽及N-氣琥珀醯亞胺於冰醋酸中接著進行色層分 離而製得。無色結晶產物。熔點為258 - 260°C。 實例18 : 2-漠_31^-(2-苯並u米11 坐基)-4-甲基-3-嗔吩基胺氮 氣酸鹽及2,5 -二溴-3Ν·(2-苯並咪唑基）-4-甲基-3 -噻吩基 胺氳氣酸鹽

X HCl xHU

經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 係類似於實例2中說明之過程由3N-(2-苯並咪唑基)-4-甲 基-3-噻吩基胺氫氣酸鹽及N-溴琥珀醯亞胺（代替N-氣琥 珀醯亞胺）於冰醋酸中製得。接著於矽膠上用一含有5份 二氣甲烷，3份正庚烷，1份冰醋酸及1份乙醇之混合物 (以下稱為”混合物1”)作為流動相進行色層分離並用一含 氣化氫氣體於乙醚之溶液處理，藉著於醋酸乙酯中分餾 結晶可得到2-溴-3N-(2-苯並咪唑基)-4-曱基-3-噻吩基胺 -43- 士 办：在田 tbORBR 它播遗 Λ4 拍技 ^ Ο 1Π v 00^7 /X ^ Λ 200406409 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明說明（42) 氫氣酸鹽，熔點為228 - 231°C之結晶產物，及2,5-二溴-3N-(2-苯並咪唑基)-4-甲基-3-噻吩基胺氫氣酸鹽，熔點為 208 _ 210°C之結晶產物。 實例 19:反式-R，R-2·溴-3^(3\4,5,6,7,7&-六氫_111-2-苯 並咪唑基）-4-甲基-3-噻吩基胺氫氣酸鹽及反式-R,R-2,5-二溴·3N-(3a，4,5,6,7,7a六氫-lH_2-苯並咪唑基)_4-甲基-3 噻吩基胺氫氣酸鹽

(3&，4,5,6,7,7&-六氫-111-2-笨並咪唑基)_4-甲基-3-噻吩基胺 氫氣酸鹽及N-溴琥珀醯亞胺於冰醋酸中製得。接著於矽 膠上用混合物1作為流動相進行管柱色層分離，並用一 含氣化氫氣體於乙醚之溶液處理，藉著於醋酸乙酯中分 餾結晶可得到反式-R，R_2·溴_3N-(3a，4,5,6,7,7a-六氫_ 1H-2-苯並咪唑基)-4-甲基-3-噻吩基胺氫氯酸鹽，熔點為215 -218 °C之結晶產物，及反式-R，R-2,5-二溴-3仏 (3&，4,5,6,7,7&-六氫-111-2-苯並咪唑基)-4-甲基-3-噻吩基胺 氫氣酸鹽，熔點為218 - 220°C之結晶產物。 實例20 : 3N-(4-氣-2-苯並咪唑基胺基)-4-甲基噻吩氫氣 酸鹽 -44-

士从祖口办：*田士 由播逢Λ4招换ocnr /乂软、 200406409 A7 B7 五、發明說明（43 )

a) N-(2-胺基-3-氯苯基)-N’-(4-甲基-3-噻吩基)硫脲 係類似於實例lb)中說明之反應由4-甲基-3_噻吩基異硫 氰酸鹽及3-氣-1，2-二胺基苯（藉著將3-氣-2-硝基苯胺於 室溫時大氣壓力下用彼鉑木碳進行催化性氫化作用而製 備）。結晶固體，熔點為298 - 305°C。 b) 3N-(4-氣-2_苯並咪唑基胺基)-4-曱基噻吩氫氣酸鹽 係類似於實例lc)中說明之過程由N-(2-胺基-3-氣苯基)-N’_(4_甲基-3-噻吩基)-硫脲及甲基碘製備。不定型沉澱於 醋酸乙酯中結晶。結晶固體，分解點為240 - 245°C。 實例21 : 2-氣-3N-(4-氣-2-苯並咪唑基胺基)-4-甲基噻吩 氫氣酸鹽

經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 係類似於實例2中說明之過程由3>^-(4-氣_2-苯並咪唑 基）_4_甲基-3-噻吩基胺氫氯酸鹽及N-氯琥珀醯亞胺於冰 醋酸中製得。接著用一含有10份二氣甲烷及1份甲醇之 混合物作為流動相而進行矽膠管柱色層分離，於醋酸乙 酯中結晶之後，得到一呈無色至微黃色固體之2-氣-3N-(4-氣-2-苯並咪唑基胺基)-4-甲基噻吩氫氣酸鹽。熔點為 270 - 272°C。 -45- 士从往口亦：在珀士田田它4#進Λ/Ι相技/"ΟΙΠν 007 /乂你、 Α7 Β7 經濟部智慧財產局員工消费合作社印製 200406409 五、發明說明（44) m · 2·《·3ν_(4氣_2_苯並咪錄胺基)_4_甲基嘆吩

=)似4於實例2中說明之過程由3N-(4·氣·2_苯並咪唑基 胃甲基I噻吩基胺氫氣酸鹽及N_溴琥珀醢亞胺（代 、 '蟯珀醯亞胺）於冰醋酸中製得。接著用一含有2〇 S曰，10份正庚烷及3份冰醋酸之混合物作為流 動相而進切膠管柱色層分離，並用-含有氣化氫氣體 於乙醚之溶液處理，於醋酸乙s旨中於飽和氣化氫乙鍵存 進行为館結晶而製得2-溴-31^-(4-氣_2-苯並味《Γ坐基 胺基)·4·甲基噻吩氫氣酸鹽。熔點為278 _ 280°C之結晶 產物。 實例23 : (2-溴_4_甲基噻吩-3-基)_(5^-1Η_苯並咪唑_2_ 基)-胺氫氣酸鹽

將（5_氟-1Η-苯並咪唑-2-基Η4_甲基噻吩-3-基)-胺(300 毫克)(實例1)溶解於冰醋酸(50毫升）中。於室溫時，將 溶解於冰醋酸（10毫升）中之溴琥珀醯亞胺(2〇7毫克） 於劇烈攪拌時緩緩的逐滴加入。於添加完成之後，繼續 再攪拌10分鐘且然後將冰醋酸於減壓下蒸餾出來，並將 -46- 1令换澶/γνΚΚ!、Λ/Ι拍狄八雜

200406409 A7 B7 五、發明說明（45) 殘質溶解於醋酸乙酯中且用飽和碳酸鉀溶液清洗。將有 機相於硫酸鎂上乾燥，過濾並濃縮。將殘質藉由製備性 色層分離法予以純化並將含有產物之餾份合併，除去乙 腈，予以鹼化並用醋酸乙酯萃取三次。將有機相合併， 乾燥(MgS04)並過濾。於減壓下移除溶劑之後，將水及2Ν氫氣 酸添加到殘質中並將混合物凍乾。得到245毫克所要的產物。 LCMS-Rt(B) : 0.95 分鐘 MS (ES+，M+H") : 326.09 實例24 : 2-溴-3N-(4-氟-2-苯並咪唑基胺基)-4-甲基噻吩 氫氣酸鹽及2,5-二溴-3Ν-(4·氟-2-苯並咪唑基胺基)-4-甲 基-噻吩氫氣酸鹽

經濟部智慧財產局員工消费合作社印製 將一含有0.161克N-溴琥珀醯亞胺於6毫升冰醋酸 之溶液添加到一含有0.214克3Ν·(4·氟-2-苯並咪唑基胺 基)-‘甲基噻吩氫氣酸鹽於6毫升冰醋酸之溶液中，並 將混合物於室溫攪拌30分鐘。於藉由蒸餾法將溶劑移除 之後，將水加到殘質中並將混合物用2NNaOH予以驗化 並用醋酸乙酯萃取。將有機相乾燥，將溶劑蒸餾出來教 將殘質藉由使用一含有20份醋酸乙醋，10份正庚燒及3 份冰醋酸之混合物進行矽膠管柱色層分離而分離。兩個 化合物的氫氣酸鹽係藉由將分餾之溶液蒸餾出來，將& -47- 200406409 A7 B7 五、發明說明（46 ) '- 質溶解於醋酸乙醋中並藉由添加氣化氮飽和之二乙鍵而 將產物賴出來而得到。藉由溫和的加溫而促進結晶。 =L3N•㈣·2·笨並㈣基胺基)_4甲基嘴吩 氫氣酸鹽：無色結晶；熔點為212<>C (分解）。 實例24b: 2,5.二演_3N_(4-氣苯並味唾基胺基)4甲基 噻吩氫氣酸鹽：無色結晶；溶點為242 - 24代（分解）。 實例25 . 3N-(5-甲氧基_2·苯並味唾基胺基)·4甲基嘴吩 -得Vi a) N-(2-胺基-4-甲氧基苯基)_N，_(4_fS基-3嗔吩基)硫脲 將-含有5.89克4_甲基咳吩3_異硫氰酸鹽及$克心 甲氧基-1,2-二胺基苯於6〇毫升無水THF之混合物於室 溫授拌2小時’並將溶劑蒸館出來。將水加到殘質中， 將混合物用醋酸乙酿萃取，將暗色溶液用活性炭處理並 將有機溶劑再蒸發。予以溫和加溫，將殘f重複的用二 異丙基醚處理並將固體過濾出來。褐色結晶固體，熔點 為 143 _ 146°C。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 b) 將一含有2·83克Ν-(2·胺基-4-甲氧基苯基)_N，♦甲 基-3-嗔吩基)硫脲’ 8·5克甲基礙，及1〇〇毫升無水乙醇 之混合物於回流中沸騰達5小時，且織將溶劑蒸館出 來並將水加到殘質中。用2Ν氫氧化物水溶液將混合物 驗化且然後用醋酸乙料取，將有機相用水且然、後用活 性炭處理並將產物用-含有2〇份醋酸乙醋，1()份正庚 烧及3份冰醋酸线動相混合㈣时㈣柱色層分離 -48- 200406409 經濟部智慧財產局員工消费合作社印製

xHCI

A7 B7 五、發明說明（47) 純化。得到3Ν-(5·甲氧基-2-苯並咪唑基胺基)-4_甲基噻 吩之不定型產物。 實例26 : 3Ν-(5-甲氧基-2-苯並咪唑基胺基)-4-甲基噻吩 氫氣酸鹽 h3c-o 係藉由將一含有0.2克3N-(5-甲氧基-2-苯並咪唑基胺 基)-4-甲基噻吩（實例25)於10毫升醋酸乙酯之溶液中用 一氣化氫氣體及二乙醚之飽和溶液沉澱而得到一結晶沉 澱。熔點為222 - 225°C。 實例27 : 2-氣-3N-(5-甲氧基-2-苯並咪唑基胺基)-4-甲基 噻吩氫氣酸鹽

將一含有0.519克3Ν-(5·甲氧基-2-苯並咪唑基胺基)-4-甲基噻吩氫氣酸鹽，0.046克Ν-氣琥珀醯亞胺及10-15 毫升冰醋酸之混合物於45°C加熱約2至2½小時。然後 將冰醋酸蒸餾出來，將水加到殘質中並將混合物用2N NaOH調整至pH為9 - 10。將混合物用醋酸乙酯萃取， 將溶劑蒸發蒸發並將殘質於矽膠上中壓管柱上用一含有 20份醋酸乙酯，10份正庚烷及3份冰醋酸之混合物予以 -49-

200406409 A7 B7 五、發明說明（4〇 色層分離。將藉由蒸餾法移除溶劑之後所得到的鹼於醋 酸乙酯中用飽和乙醚之氣化氫溶液而轉化為氣化氫溶 液，並將產物於醋酸乙酯中結晶。結晶固體，熔點為 182 - 186〇C。 實例28 : 2,5-二氣-3N-(5-甲氧基-2-苯並咪唑基胺基)-4-甲基噻吩氫氣酸鹽

經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 將3N-(5-甲氧基-2-苯並咪唑基胺基)-4-甲基噻吩氫 氣酸鹽，N-氣琥珀醯亞胺及冰醋酸之反應混合物依類似 法於55°C處理約2至2½小時得到2,5-二氣-3N-(5-甲氧 基-2-苯並咪唑基胺基)-4-甲基噻吩。結晶固體，熔點為 278 _ 282〇C 〇 實例29 : 3N-(4-甲氧基-2-苯並咪唑基胺基)-4-甲基噻吩 氫氯酸鹽

a) 3-甲氧基-1，2-二胺基苯 係藉由將2-甲氧基-6-硝基苯胺用氫氣及作為催化劑之阮 來鎳於室溫及3巴壓力時氫化而以一褐色油得到。將產 -50- 200406409 A7 B7 五、發明說明（49) 物轉化為硫脲而不經進一步純化。 b) N_(2_胺基-3-甲氧基苯基)·ν，-(4·甲基-3-噻吩基)硫脲 係類似於實例25a)中說明之過程由3·甲氧基-ΐ，2-二胺基 苯及4_甲基-3-噻吩基異硫氰酸鹽於無水THF中製得， 接著於矽膠上用一含有1份甲苯及1份醋酸乙酯之混合 物進行中壓色層分離。結晶固體，熔點為148 - 153°C。 將溶融物固化且下個溶點為26〇°c。 c) 3N_(4_甲氧基-2-苯並咪唑基胺基)_4_甲基嘍吩氫氣酸 鹽 係類似於實例25及26中說明之過程由N-(2_胺基-3-甲 氧基苯基）-N’-(4-甲基-3-噻吩基）硫脲藉由與甲基碘於 THF中一起加熱而製得，將笨並咪唑用於乙醚中之 依類似方式處理❶結晶固體，溶點為23〇 _ 235〇c。 實例30 · 2_氣·3Ν_(4_甲氧基1苯並味唑基胺基)_4甲基 噻吩 h3c、〇0：} 訂 線

I 經濟部智慧財產局員工消费合作社印製

XHCI

將一含有0.1克3N-(4-甲氧基笨並味嗤基胺基)_4 甲基嗔吩氫氣酸鹽，0.046克仏氣琥賴亞胺及1〇 _ 毫升冰醋酸之混合物於4Gt加熱約2 i 21/2小時。然後 將冰醋酸蒸餾出來，將水加到殘質中並用2N Na〇H將 PH調整至9 - 10。將混合物用醋酸乙醋萃取將溶劑蒸 15 -51-

經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 200406409 發並將殘質於矽膠中壓管柱上用一含有20份醋酸乙酯， 10份正庚烧及3份冰醋酸之混合物予以色層分離。將產 生的驗於醋酸乙酯中用飽和乙醚之氣化氫溶液轉化為氫 氣酸鹽。無色至微黃色結晶固體，熔點為248 - 250°C。 實例31 : 3N-(4-氣-6-三氟甲基-2-苯並味β坐基胺基)_4-甲 基噻吩氫氣酸鹽

a) Ν-(2-胺基-3-氣-5·三氟甲基苯基)-Ν’-(4·甲基·3·嗟吩 基)硫脲 係類似於實例25a)中說明之過程藉由將3-氣-5-三氟甲 基-1，2_二胺基苯及4-甲基-3-噻吩基異硫氰酸鹽於室溫時 在無水THF中進行反應3天而製備。將溶劑蒸餾出來並 將水添加到殘質中，且然後將混合物用醋酸乙酯萃取， 將溶劑再次蒸餾出來並於二異丙基醚中結晶出不定型殘 質。熔點>310°C。 b) 3N_(4-氣-6_三氟甲基-2_苯並咪嗤基胺基)_4_甲基嗔吩 氫氣酸鹽 係類似於實例25及26中說明之過程將Ν-(2-胺基-3-氯-5-三氟甲基苯基)-Ν’-(4-甲基_3_噻吩基）硫脲與甲基碘於 THF中回流條件下沸騰達5小時，類似之處理及用一含 有等體積份量之醋酸乙酯及曱笨之混合物進行中壓矽膠 管柱色層分離法而製備。將溶劑蒸發且然後將殘質溶解 •52-

經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 200406409 A7 B7 五、發明說明（5!) 於醋酸乙酯中，藉由添加氣化氫於二乙醚之飽和溶液而 得到3N-(4-氣-6-三氟甲基-2-苯並咪唑基胺基)-4-甲基噻 吩氫氣酸鹽。結晶沉澱。固體，熔點為210 - 213°C。 實例32: 2-氣-3N-(4-氣-6-三氟甲基-2·苯並咪唑基胺 基)-4-甲基噻吩氫氯酸鹽

將一含有0.34克3N-(4-甲氧基-2-苯並咪唑基胺基)-4-甲基噻吩氩氣酸鹽，0.151克N_氣琥珀醯亞胺及20毫 升冰醋酸之混合物於室溫攪拌)4小時並於60°C加熱1小 時。然後將冰醋酸蒸餾出來，將水加到殘質中並用2N NaOH將pH調整至9 一 10。將混合物用醋酸乙酯萃取， 將溶劑蒸發並將殘質用一含有等體積份量之甲苯及醋酸 乙酯之混合物進行中壓矽膠管柱色層分離法而製備。將 溶劑蒸餾出來且然後將產生的鹼於醋酸乙酯中，用氯化 氫之飽和二乙醚溶液轉化為氫氣酸鹽。無色至淡黃色結 晶固體。熔點為247 - 250°C。 實例33 : 3N-(4-羧基-2-苯並咪唑基胺基)-4-曱基噻吩氫 氣酸鹽

:士 吞：杰珀 tbBRHH 它 4# 准/V^XTC、Λ /1 拍换 ^ 01Π ν 007 /X 、 m.二r.

經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 200406409 Α7 Β7 五、發明說明（52) a) N-(2-胺基-3-羧基苯基)-N’-(4-甲基-3-噻吩基)硫脲 係類似於實例25a)中說明之過程由3-羧基-1，2-二胺基苯 及4-甲基-3-噻吩基異硫氰酸鹽於無水THF中進行反 應，接著用一含有12份二氣甲烷及1份甲醇之混合物進 行中壓矽膠色層分離法而製備。不定型產物。 b) 3N-(4-羧基-2-苯並咪唑基胺基)-4-甲基噻吩氫氣酸鹽 係藉由將L12克>^_(2_胺基-3-羧基苯基)-N’-(4-甲基-3-噻 吩基)硫脲及3.1克甲基碘於60毫升乙醇中之溶液於回 流下沸騰而製備。將溶劑蒸發，將水加至殘質中，用2N 水性HC1將pH調整至5並將沉澱過濾出來。結晶固 體，分解點為265 - 285°C。 實例34 : 2-氣-3N-(4-羧基-2-苯並咪唑基胺基)-4-甲基噻 吩氫氣酸鹽

係類似於實例32中說明之過程由0·2克3N-(4-羧基-2-苯 並咪唑基胺基)-4-甲基噻吩氫氣酸鹽及0·103克N-氣琥 珀醯亞胺於20 - 25毫升冰醋酸中進行反應及將相關之 氫氣酸鹽用HC1-飽和之二乙醚於醋酸乙酯中之沉澱反應 及隨即在二異丙基醚及醋酸乙酯中之結晶作用而製得。 分解點為170°C。 -54·

ZW406409 五、發明說明（53 ) 例35 : 3Ν-[4-(1·六氫吡啶並羰基苯並咪唑基胺基]_ 甲基噻吩氫氣酸鹽

將0.215克Ν,Ν-羰基二咪唑添加到一含有〇 33〇克 3N-(4-羧基-2_苯並咪唑基胺基甲基噻吩氫氣酸鹽，3〇 毫升無水THF及5毫升無水二甲基乙醯胺之混合物中。 將該混合物於室溫攪拌約4小時，當停止放出二氧化碳 時’則將0.411克六氫吡啶加入。將溶液於室溫攪拌2 小時且靜置過夜之後，將溶劑於減壓下蒸餾出來。將殘 質用水碾製，將固體過濾出來並溶解於醋酸乙酯中，將 不溶的餾份藉過濾法移除並將溶劑於減壓下蒸餾出來。 似泡沫之不定型產物。 實例36 : 2-氣-4-甲基-3Ν-[4-(1-六氫吡啶基羰基)-2-苯並 咪唑基胺基]-噻吩氫氯酸鹽 將一含有〇·2克3Ν-[4-(1-六氫吡啶基羰基)-2-苯並咪 唑基胺基]-4-曱基-噻吩氫氣酸鹽及〇·〇86克N-氣琥珀醯 亞胺於約20毫升冰醋酸之混合物於室溫攪拌1½小時且 -55-

經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消费合作社印製 200406409 五、發明說明（54) 於35°C挽拌約30分鐘，將溶劑蒸館出來並將殘質於加 水之後用2NNaOH予以鹼化。接著用醋酸乙酯萃取，將 溶劑蒸發並將殘質用一含有20份醋酸乙酯，1〇份正庚 烧及3份冰醋酸之混合物進行中壓石夕膠管柱色層分離而 純化。將溶劑蒸餾出來，將殘質溶解於醋酸乙醋中旅將 混合物用一含有氣化氫之乙鍵飽和溶液予以酸化。將不 定型殘質於一含有醋醭乙醋及一點點丙_和一點點乙醇 之混合物中結晶。不定型固體，分解點為由1〇〇〇C ^ 實例37 : 2·氣-3N-(4-氟-2-笨並味唾基胺基)甲基養吩 氫氣酸鹽

F

將0.132克N·氣琥珀醯亞胺添加到含有0.234克3N-(4_氟-2_苯並咪唑基胺基)_‘甲基噻吩氫氣酸鹽於約2〇毫 升冰醋酸中並將該混合物於室溫攪拌30分鐘且於50 -60 C再攪拌1½小時。將醋酸於減壓下蒸餾出來，然後將 水加至殘質中並用2NNaOH將pH調整至約10 - 11，並 將混合物用醋酸乙酯萃取，然後將其蒸餾出來。將殘質 用一含有20份醋酸乙酯，1〇份正庚烷及3份冰醋酸之 混合物於矽膠管柱上進行中壓條件之色層分離。於濃縮 之後’將殘質溶解於一點點醋酸乙酯中並藉由添加氯化 氮飽和之二乙醚而沉澱出氫氣酸鹽。無色至淡黃色結晶 -56- 办二* 田由"n III " ------ -------- ** 扭姓 /"01Λ v 007 八路入

經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 200406409 A7 --B7 五、發明說明（55) 固體。熔點為268 - 270°C。 實例38 : 2-氣-3N-(4-經基-2-苯並咪唑基胺基)-4-甲基嘆 吩氫氣酸鹽

將一含有0.13克2-氣-3N-(4_甲氧基-2-苯並咪唑基胺 基)·‘甲基噻吩氫氣酸鹽於約20毫升無水二氣甲烷之懸 浮液添加到一含有〇·29克經活化之無水氣化鋁於10毫 升…、水一乳甲烧之懸浮液中，並將反應混合物於55°C授 半 ]時。於冷卻之後，將反應混合物倒至冰水中並用 醋酸乙酯萃取，將有機相於硫酸鈉上乾燥並將溶劑蒸餾 出來。將殘質用一含有20份醋酸乙酯，10份正庚烷及3 伤冰醋酸之混合物於矽膠管柱上進行中壓條件之色層分 離，並將洗出液於減壓下濃縮。將殘質溶解於醋酸乙酯 中並藉由添加氣化氳-飽和之二乙醚而沉澱出氫氣酸鹽。 結晶固體。熔點為246 - 248°C。 實例39 · 2-氣_3N-(2-苯並咪嗤基胺基)-4-甲基喧吩

係藉由添加2N Na〇H至一含有3克2_氣_州_(2•苯並 •57-

200406409 A7 B7 五、發明說明（56) 唑基胺基)-4-甲基噻吩氫氣酸鹽於200毫升水之溶液中 直到將pH成為10而製得。將結晶過濾出來並用水重複 清洗。產量：2.52克。無色結晶粉末，熔點為182-185 實例40 酸鹽 2-氣-3N-(2-苯並咪唑基胺基)-4-甲基噻吩氫溴

Cl，、S HBr 將0.25克2-氣-3N-(2-苯並咪唑基胺基)-4-甲基噻吩 溶解於10毫升乙醇中，然後將0.1毫升48%強度HBr 加入並將混合物於室溫攪拌一會兒。將溶劑蒸餾出來並 將殘質於醋酸乙酯中結晶出來。產量：0.29克。無色結 晶，分解點：252 - 254°C。 實例41 : 2-氣-3N-(2-苯並咪唑基胺基)-4-甲基噻吩己二 酸鹽 訂 線 I Ψ 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製

h〇OC^\^\/c〇〇h cr 係類似於實例40中說明之過程由2-氣-3N-(2-苯並咪唑 基胺基）-4-甲基噻吩用一等量之己二酸製備。無色結 晶。熔點為155 - 157°C。 實例42 : 2-氯-3N-(2-苯並咪唑基胺基)-4-甲基噻吩乙二 -58- t +, ^ ζύ, I OCT7 200406409 A7 B7 五、發明說明（57 酸鹽

X HOOCT

.COOH 係類似於實例40中說明之過程由2-氣_31^-(2-苯並咪唑 基胺基）·4-甲基噻吩用一等量之乙二酸於醋酸乙酯中製 備。無色結晶。熔點為220 - 222°C。 實例43 : 2_氣-3^4-(2-苯並咪唑基胺基)-4-甲基噻吩磷酸 鹽

X h3p〇4 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 係類似於實例40中說明之過程由2-氣-3N-(2-苯並咪唑 基胺基)-4-甲基噻吩用一等量之磷酸製備。無色結晶。 分解點為113 _ 175°C。 實例44: (1H-苯並咪唑-2_基)-(2-氣-4-甲基噻吩·3-基）甲 基胺

將極細之碳酸舒乾粉末(66毫克）添加到一含有2-氣· 3Ν-(2-苯並咪唑基胺基）-4-甲基-3-噻吩基胺（125毫克， -59- 十从2&口洛：在田士 GKIESI食接Ml/r^TC!、Λ肩Μ故入ΟΙΛ V OCT7八你、 200406409 Α7 Β7 五、發明說明（58) 來自實例39)及無水甲醇(20毫升）之溶液中。然後將甲 基碘(74毫克）逐滴加入並除去水份且劇烈攪拌，並將混 合物置於回流中達三天。將溶劑於減壓下移除且然後將 殘質於醋酸乙酯及水之間分佈，將醋酸乙酯相用硫酸鎂 乾燥，將硫酸鎂過濾出來並將濾出物蒸發至乾。然後將 產物藉由製備性HPLC予以純化。將含有產物之館份合 併且於減壓下移除乙腈之後予以凍乾。為了進一步純 化’最後將產物用醋酸乙醋/庚烧（1/4)於石夕膠上進行色層 分離。將含有產物之餾份合併且然後蒸發至乾並將殘質 於HC1中提取並凍乾。如此得到5毫克之固體。 LCMS_Rt (A) : 2.04 分鐘 MS (ES+，M+H+) : 278.05 實例45 : (5,6-二氟-1H-苯並咪唑·2-基M4_甲基噻吩_3基) 胺三氟醋酸鹽

經濟部智慧財產局員工消费合作社印製 將溶解於絕對四氫呋喃（30毫升）中之3_異硫氰氧基_ 4-甲基噻吩（1·〇8克）逐滴加至一含有12-二 苯(1克)於絕對四氮吱喃(20毫升)之溶液中。二後將混合 物於室溫㈣2小時且予以靜置過夜。將甲基_ 44毫 升)加入且然後將混合_拌M、時並Μ靜置過夜。献 後於減壓下將四氫呋喃移除，將殘質於醋酸乙醋及水之 -60- 200406409 A7

間分佈’將各相分離並將醋酸乙酯相於硫酸鎂上乾燥。 將殘質於矽膠上吸收且於矽膠上用正庚烷：醋酸乙酯= 1 : 1之流動相進行色層分離。如此得到229毫克呈游離 鹼之所要的化合物。 將來自上述色層分離之不純餾份藉由製備性hplc 予以純化。接著凍乾，42.2毫克所要的化合物以三氟醋 酸鹽分離出來。 LCMS-Rt (A) : 1·98 分鐘 MS (ES+，Μ+Η+) : 266.13 實例46 : (2-氣-4_甲基噻吩-3-基)-(5,6_二氟_1H-笨並味 唑_2_基)-胺氫氣酸鹽

經濟部智慧財產局員工消费合作社印製 於室溫時，將一含有N-氣琥珀醯亞胺（124.6毫克)於 冰醋酸(5毫升）之溶液逐滴加至一含有（5，6-二氟-1H-苯並 咪唑-2-基)-(4-甲基噻吩_3_基)胺(225毫克)於冰醋酸(5毫 升）之溶液中。然後將混合物於室溫攪拌3.5小時。然後 將冰醋酸移除並將殘質於水中提取並用2M氫氧化鈉水 溶液將pH調整至10。將含水相用醋酸乙酯萃取三次， 將合併之有機相於硫酸鎭上乾燥並將溶劑移除。將殘質 藉製備性色層分離法予以純化並將含有產物之館份合 併，除去乙腈，使呈驗性並用醋酸乙酯萃取三次。將有 -61- 200406409 A7 B7 五、發明說明（60) 機相合併，乾燥(MgS〇4)，過濾並濃縮。將殘質於水中提取， 用10%強度氫氣酸予以酸化並凍乾。如此得到81毫克所要的固 體產物。 LCMS-Rt (A) : 2.15 分鐘 MS (ES+，M+H+) : 300.11 實例47 : (2-溴-4-甲基噻吩-3-基)-(5,6_二氟-1H-苯並咪 唑-2_基）胺

經濟部智慧財產局貝工消费合作社印製 於室溫時，於ReactiVial中將一含有N-溴琥珀醯亞 胺（8毫克）於冰醋酸（0.5毫升）之溶液逐滴加至一含有 (5,6-二氟-1H-苯並咪唑-2-基H4-甲基噻吩-3-基)胺三氟醋 酸鹽（15毫克，實例45)於冰醋酸(〇·5毫升）之溶液中，並 將混合物於室溫攪拌0·5小時。然後將醋酸於減壓下移 除並將碳酸鉀溶液及醋酸乙酯添加到殘質中。殘有機相 移除且然後將含水相用醋酸乙酯萃取兩次。將合併之有 機相於硫酸鎂上乾燥且然後將乾燥劑過濾移除。將於減 壓下移除溶劑之後所存留之殘質藉由製備性色層分離法 予以純化。將含有產物之餾份合併且除去乙腈，將飽和 碳酸氫鈉溶液加到殘質中並將混合物用醋酸乙酯萃取三 次。將有機相合併，乾燥（MgS04)並過濾。於減壓下移除醋 酸乙酯之後，將殘貧與甲苯共蒸發且然後於高度真空中乾燥。 -62-

亦成I 200406409 A7 B7 五、發明說明（以） 如此得到8.1毫克所要的化合物。 LCMS-Rt (D) : 1.45 分鐘 MS (ES+，M+H+) : 343.96 實例48: [(2·氣_4_甲基噻吩-3-基)-(4,5,6,7-四氫-1H-苯並 咪唑_2_基)-胺氫氣酸鹽 a) 1，4-二哼螺[4·5]癸-6-基胺

4 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 作為先質之胺係依照GB 1131191製備。將2-氣環 己酮與酞醯胺進行反應得到2-(2-酮基環己基）異吲哚-1，3-二酮，其係於對-甲苯磺酸存在之下用乙二醇予以縮 酮化，得到2-(1,4-二啐螺[4·5]癸-6-基）異吲哚-1，3-二 酮。用水合肼處理以移除酞醯亞胺基團得到所要的M-二嘮螺[4.5]癸-6-基胺。 b) 1_(1，4_二哼螺[4·5]癸-6_基)_3-(4_甲基噻吩-3_基)硫脲

S

ηΝ V 〇 將一含有3-異硫氰氧基-4-甲基噻吩(296.2毫克，參 -43- 訂 線

I

-ziF, I 經濟部智慧財產局員Η消費合作社印製 200406409 A7 R7 五、發明說明（έ2) — 〜 見實例la)於絕對四氫呋喃（1〇毫升）之溶液逐滴加至一 含有1，4-二崎螺[4.5]癸-6-基胺(3〇〇毫克)於絕對四氫吱喃 (10毫升）之溶液中，將混合物於室溫攪拌2小時且然後 於減壓下移除溶劑。將殘質藉製備性色層分離法予以純 化並將含有產物之餾份合併，除去乙腈予以鹼化並用 醋酸乙酯萃取三次。將有機相合併，乾燥（MgS〇4)並過 濾。得到428毫克所要的產物。 LCMS-Rt (A) : 3.57 分鐘 MS (ES+，M+H+) : 313.19 c) 1-(ι，4-二哼螺[4.5]癸_6_基）-2-甲基-3-(4-甲基噻吩-3-基）異硫脲

將Η1，4-二11号螺[4.5]癸_6_基)-3-(4-甲基噻吩-3-基)>1 服(393毫克）溶解於絕對四氫呋喃（8 5毫升）中，並將· 含有甲基碘（179毫克）於絕對四氫呋喃（0·5毫升）之溶; 加入。然後將混合物於70°C之沙浴中攪拌2天。然後; 醋酸乙酯添加到反應混合物中，並將混合物用水清洗^ 次。將有機相於硫酸鎂上乾燥並將溶劑於過濾後移除 將殘質藉製備性色層分離法予以純化並將含有產物之^ 份合併，除去乙腈，予以鹼化並用醋酸乙酯萃取三次 將有機相合併，乾燥(MgS04)並過濾。如此得到59毫克所

-44-

mn v ocr7 八搞、 200406409 A7 B7 五、發明說明（心） 的產物，其直接使用於下個步驟中。 LCMS-Rt (C) ·· 1.05 分鐘 MS (ES+，M+H+) : 327.4 d) Ν·(1，4_二哼螺[4.5]癸_6·基)-N’_(4-甲基噻吩-3-基)胍

S

於ReactiVial中，將一於甲醇(2毫升）之7M氨溶液 (2毫升）添加到1-(1，4-二呤螺[4·5]癸-6-基)-2-甲基-3-(4-甲基噻吩-3-基）異硫脲（58.8毫克）中，並將混合物於約 100°C之沙浴中加熱16小時。將溶劑移除得到一油樣產 物，其直接進行下一步反應。 LCMS-Rt (C) : 1.00 分鐘 MS (ES+，Μ+Η+) : 296.4 e) N-(2-氯-4-甲基噻吩-3_基)-N’-(l，4-二啐螺[4·5]癸-6-基） 胍 I 4 訂 線 I ♦ 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製

將 N-(l，4-二啐螺[4·5]癸-6-基)-N’-(l，4-甲基噻吩-3-基)胍(49毫克）溶解於冰醋酸(3毫升）中，並將含有Ν-氣 琥珀醯亞胺（20.3毫克)於冰醋酸(5毫升）之溶液緩緩的加 -05- 200406409 A7 B7 五、發明說明（64) 入。將混合物攪拌數小時且然後於室溫靜置度過周末， 之後，將冰醋酸於減壓下移除，將殘質於水中提取並將 混合物用2N氫氧化鈉溶液將pH調整至10。將鹼性相 用醋酸乙酯萃取三次並將合併之有機相於硫酸鎂上乾 燥，過濾並濃縮。將殘質藉製備性色層分離法予以純化 並將含有產物之餾份合併，除去乙腈，予以鹼化並用醋 酸乙醋萃取三次。將有機相合併，乾燥（MgS〇4)並過濾。 於減壓下移除溶劑而得到24毫克所要的產物，其係直接使用於 下個步驟中。 LCMS-Rt (C) ·· 1.09 分鐘 MS (ES+，M+H+) : 330.4 f) (2_氣_4_甲基噻吩-3-基)·(4,5,6,7·四氫-1H-苯並咪唑-2-基)胺氫氣酸鹽

經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 將Ν-(2-氣-4-曱基噻吩-3-基)-N’-(l，4-二崎螺[4.5]癸-6-基）胍(24毫克）溶解於2Ν氫氯酸（1毫升）中，並於室溫 攪拌30分鐘。然後將濃縮之氫氯酸（1毫升）加入，並將 混合物再攪拌2小時。然後將混合物用一點點水稀釋並 凍乾。將甲苯添加到殘質中且然後於減壓下蒸餾出來。 重複此步驟兩次，得到呈固體之所要的產物。 LCMS-Rt (Β) : 0·95 分鐘 备 士 AtEEP 办：*田士田田它接逢 Λλ «狄 Ο 1 Π ν 00^7 /X ^ 200406409 A7 B7 五、發明說明（65 ) MS (ES+，M+H+) : 268.07 實例49 : 2-氣-3N-(2-苯並咪唑基胺基)-4-甲基噻吩苯磺 酸鹽

HOv C

將2-氣-3N-(2-苯並咪唑基胺基)-4-甲基噻吩(250毫 克）溶解於THF(5毫升）中，並將溶解於THF(5毫升）中之 苯磺酸（150毫克)攪拌加入。於3小時後，將反應混合物 留置於冷藏室中過夜。將沉澱用空吸法過濾出來並於75 °C之真空中乾燥，得到所要的產物。無色結晶。熔點為 235〇C。 實例50 : 2-氣_3^[-(2-苯並咪唑基胺基)-4_甲基噻吩甲烷 磺酸鹽

係類似於實例49中說明之過程由2-氣-3Ν_(2-苯並咪唑 基胺基）-4-甲基噻吩用一等量之甲烷磺酸製備。無色結 晶。熔點為227°C。 實例51 : 2-氯-3N-(2-苯並咪唑基胺基)-4-甲基噻吩苯曱 -47- 4 訂 線 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 :zii I A λ >1 οο^7 200406409 A7 B7 五、發明說明（66 ) 酸鹽 η

係類似於實例49中說明之過程由2-氣-3Ν-(2-苯並咪唑 基胺基）-4-甲基噻吩用一等量之苯甲酸製備。於製備 時，將THF濃縮至其原體積之一半，且然後將乙醚(30 毫升）加入。無色結晶。熔點為198°C。 實例52 : 2,4-二氣-3N-(2-苯並咪唑基胺基)噻吩氫氣酸鹽 冊 i

cr "s 訂 線 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 a) 3-乙醯基胺基噻吩2·羧酸甲酯 於同時在一油浴中加熱時，將567毫升醋酸酐逐滴 加至一含有942克3-胺基噻吩-2-羧酸甲酯及1000毫升 甲苯之混合物中，且然後將混合物於回流條件中沸騰達 1½小時且隨即於冰浴中冷卻至約0°C。將結晶過濾出來 並用一點點異丙醇清洗兩次且用二異丙基醚清洗兩次。 藉著進一步的濃縮及結晶可由濾出物中得到3-乙醯基胺 基噻吩2-羧酸甲酯。 熔點為93 - 95°C。 -68- 200406409 A7 B7 五、發明說明¢7) b) 3-乙醯基胺基-4,5·二氯噻吩-2-羧酸甲酯 於20 - 30°C之磁性攪拌時，將17·9克磺醯氣S02C12 逐滴加至一含有19.9克3-乙醯基胺基噻吩-2-羧酸甲酯 於100毫升氣仿之溶液中。然後將混合物於40°C再攪拌 2小時並於回流條件下再沸騰15分鐘。將溶劑於減壓下 蒸餾出來，然後將醋酸乙酯添加到殘質中並於靜置後將 結晶過濾出來。熔點為136 - 138°C。 c) 3-乙醯基胺基-4·氣噻吩-2-羧酸甲酯 將一含有25克3-乙醯基胺基-4,5-二氣噻吩-2-羧酸 甲酯，約10克三乙胺，300毫升甲醇及1克披鈀木炭之 混合物於室溫及於大氣壓力下予以氫化直到停止吸收氫 氣。將催化劑過濾出來且然後將混合物於減壓下藉蒸餾 而濃縮直到開始結晶，然後將水加入並將固體過濾出 來。由異丙醇中形成無色結晶。熔點為142 · 147°C。 d) 3-胺基-4-氣嗔吩2-叛酸甲S旨 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 於一含有50毫升甲醇及50毫升濃氫氣酸，7克3-乙醯基胺基-4-氣噻吩-2-羧酸甲酯之混合物於60°C攪拌4 小時，於回流中攪拌5小時且於室溫再攪拌3天。藉由 過濾法將任何形成的沉澱移除，且將約％體積之溶劑於 減壓下藉蒸餾法移除。接著添加約100毫升水，將混合 物於室溫再攪拌15分鐘後並將無色結晶過濾出來並於一 空氣流中乾燥。熔點為62 - 64°C。 e) 3-胺基-4-氣噻吩 將18.02克3-胺基-4-氯噻吩-2-羧酸甲酯添加到一含 -69- 200406409 Α7 Β7 五、發明說明（以） 有11.1克KOH及160毫升水之溶液中且然後將混合物 於回流中沸騰3小時且於冷卻之後逐滴加至一 6〇°C之含 有15毫升濃氫氣酸及30毫升水之溶液中。如此造成 C〇2之劇烈釋放。於60°C再攪拌約40分鐘後，將混合 物予以冷卻，將一層50 - 1〇〇毫升甲基第三丁基醚加 入，將混合物用濃氫氧化鈉水溶液予以鹼化並將含水相 用一分液漏斗萃取。將含水相用甲基第三丁基醚再萃取 兩次’並將合併之有機萃出物於一分液漏斗中用水清洗 一次。將有機相乾燥，將溶劑蒸餾出來並將油樣不定型 殘質用一含有1份醋酸乙酯及1份甲苯之混合物於矽膠 管柱上進行色層分離。 f) 4-氯-3-嘍吩基異硫氰酸鹽 經濟部智慧財產局員工消费合作社印製 將1.46克硫代魏基二咪峻添加到一含有I 〗克胺 基-4-氣噻吩於20毫升無水THF之溶液中，並將混合物 於室溫攪拌1小時。將固體於減壓下蒸餾出來，將殘質 命解於醋酸乙醋中’將有機相用水於_分液漏斗處理兩 次且然後乾燥，並將溶劑再次於減壓下蒸餾出來。如得 到呈一暗色油之4-氣-3-噻吩基異硫氰酸鹽，然後其係未 經進一步純化即進行進一步之反應。 S) 胺基苯基)_Ν’_(4·氣-3_噻吩基)硫腺 將0.86克1，2-二胺基苯（鄰伸笨基二胺）添加到—含 有14克4-氣-3-噻吩基異硫氰酸鹽於4〇毫升無水 之溶液中’將混合物於室溫攪拌約20小時並將溶劑於減 壓下蒸餾出來。將殘質用水處理並用醋酸乙酯萃取，'將 -TO- '

經濟部智慧財產局員Η消費合作社印製 200406409 A7 i、發明說明（69 ) '— 溶劑再次蒸餾出來並將殘質用中壓矽膠管柱色層分離法 用1 : 1醋酸乙醋及甲苯之混合物予以純化。褐^色固 體。 ' h) 4-氯-3Ν_(2·苯並味唑基胺基)硫脲 將-含有G.169克氫氧化鈉於5毫升水之溶液添加 到-含有0.5纟叫2_胺基苯基)·Ν，·(4·氣，吩基)硫腺 於25毫升無水THF之溶液中，接著加入一含有〇363 克對-甲料酿氣於1G毫升THF之溶1將混合物於室 溫攪拌3小時，然後將溶劑於減壓下蒸餾出來且將殘質 用水處理並用醋酸乙酯萃取。藉由蒸餾法移除溶劑之 後，將產物用含有20份醋酸乙酯，10份正庚烷及3份 冰醋酸之混合物作為洗提液藉由中壓矽膠色層分離法予 以純化。 為了確定，將一小部分於醋酸乙酯中之‘氣-3N<2_ 苯並咪唑基胺基)-噻吩用乙醚之氣化氫溶液轉化為‘氯一 3队(2_苯並咪唑基胺基）噻吩氫氣酸鹽並確認。無色結 晶。熔點為256 - 260°C。 1) 2,4_二氣-3N-(2-苯並咪唑基胺基）噻吩氫氣酸鹽 將一含有0· 16克N-氣玻珀酿亞胺於5毫升冰醋酸之 溶液添加到一含有〇·3克4-氣-3N-(2-苯並咪唑基胺基）噻 吩於10毫升冰醋酸之溶液中。將反應混合物於4〇〇c攪 拌15分鐘且於室溫攪拌約4小時，然後將醋酸於減壓下 蒸餾出來並將殘質用水處理。將混合物用氫氧化鈉水溶 液予以驗化且然後用醋酸乙酯萃取，將萃出物用水清 -11-

200406409 A7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 =_吩氫氣酸鹽。無色結晶產物。::: 類似於實例中所列出之化合物，可製備下⑽吩

發明說明（no) 洗，將有機相乾燥並將溶劑於減壓下蒸餾出來。將殘質 用-含有2G份醋酸乙s旨，1G份正庚烧及3份冰醋酸之 混合物作為洗提液於中壓條件下進行管㈣層分離法予 以純化且然後藉由添加_含有氣化氫於二乙醚之溶液而 由醋酸乙醋中沉澱出來。無色結晶產物。熔點為264 268°C。 實例53 H4_氣_3N_(2_苯並咪峻基胺基)嗔吩氫氣酸 鹽

X HQ

Br 、將、3有G.356克N_溴琥％醜亞胺於6毫升冰醋酸 之溶液逐滴加至一含右fts A X k 各有ϋ·5克‘氣-3N-(2-苯並咪唑基胺 ==升;!醋酸之溶液中，並將混合物於室溫 見 刀里冑冷劑蒸餘出來並將殘質用水處理且用 氫氧化鈉水溶液h驗彳卜接著_酸乙 機相用水清洗，細胁_下濃1 2 20份醋酸乙酯，1〇份正庚 質用一 a有 洗提液於㈣上心祕件份冰賴线合物作為 蒸餾移除’將殘質於醋酸乙 ：將溶劑 氣化氮氣體於二⑽之驗-_ 2射氣〜=有

200406409 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 Α7 Β7 五、發明說明On) 生物： 2.4- 二溴-3N-(2-苯並咪唑基)-3-噻吩基胺氫氣酸鹽， 2.4- 二甲基-3N-(2-苯並咪唑基)-3-噻吩基胺氫氣酸鹽， 2,4·二甲基-3N-(4-甲基-2-苯並咪唑基)-3-噻吩基胺氫氣酸 鹽， 2.4- 二甲基-3N-(5-氟-2-苯並咪唑基）-3-噻吩基胺氫氣酸 鹽， 2-氣-3N-(4- 丁氧基-2-苯並咪唑基)-4-甲基-3-噻吩基胺氫 氣酸鹽， 2-氣-3N-(4-三氟甲基-2-苯並咪唑基)-4-甲基-3-噻吩基胺 氫氣酸鹽， 2-氣-3N-(4_甲基磺醯基-2-苯並咪唑基)-4-甲基-3-噻吩基 胺氫氣酸鹽。 實例54 : (2,4-二氣-嗔吩-3-基)-(5-氣-1H-苯並味峻-2_基)- 胺氫氣酸鹽 a) 1-(2-胺基-4-氟-苯基)-3-(4-氣-嘆吩-3-基)-硫脈

將4-氟-1,2-伸苯基二胺(900毫克）溶解於THF(25毫 升）中並將溶解於THF(15毫升）之4-氣-3-噻吩基異硫氰 酸鹽（實例52c)攪拌加入。將溶液於室溫攪拌約3小時並 靜置過夜。然後將反應混合物濃縮且將殘質藉製備性 ?3-

^ A A Λ 01 Π v 00^7 /X Λ 200406409 A7 B7 五、發明說明（了2) HPLC予以純化。將含有餾份之產物合併將乙腈移 除’將含水殘質予以驗化並用醋酸乙酯萃取三次。將有 機層合併，乾燥（MgS〇4)並過濾。於移除溶劑之後得到所要的 產物(625毫克）。 LCMS_Rt (F) : 1.28 分鐘 MS (ES+，M+H+) ·· 302.0 b) (4-氣_咳吩-3-基)-(5-氟-1 Η-苯並咪唾基)胺

經 濟 部 智 慧 財 產 局 員

I 將1 _(2_胺基-4-氟-苯基）-3-(4-氣-噻吩_3_基）-硫脲 (625毫克）溶解於THF中並將一含有NaOH(0.207克)於 水(9毫升)之溶液加入。於5分鐘内，將一含有對甲苯確 醯氯(0.395克）於THF(10毫升）之溶液逐滴加入。於室溫 授拌1小時後將水及醋酸乙醋添加到反應混合物中。將 有機層分離並將含水相用醋酸乙酯萃取三次。將合併之 有機層乾燥（MgS〇4)，用炭處理，過濾並將溶劑蒸發得到所要 的產物(135毫克）。 LCMS-Rt (F) ·· 0.90 分鐘 MS (ES+，M+H+) ·· 268.0 G) (2,4-二氣-嗔吩_3_基)_(5_氟-出·苯並咪唑_2_基）_胺氮 氣酸鹽 200406409 A7 B7 五、發明說明（73 )

毫克）溶解於醋酸(4毫升）中並於室溫劇烈授拌時將一含 有N_氣琥珀醯亞胺（42毫克）於醋酸(4毫升）之溶液加 入。於室溫攪拌45分鐘後，繼續於50°C攪拌5小時。 於再添加N-氯琥珀醯亞胺(4毫克）之後再繼續於50°C攪 拌1小時。然後將反應混合物用甲苯(20毫升）處理並將 溶劑混合物蒸餾出來。將殘質溶解於醋酸乙酯中並用飽 和碳酸鉀溶液清洗。將有機層乾燥(MgS04)，過濾並濃縮。 將殘質藉由製備HPLC予以純化，將含有產物之餾份合併，將 乙腈移除，將含水殘質予以鹼化且用醋酸乙酯萃取三次。將有 機層合併’乾燥(MgS〇4)並過瀘、。將溶劑移除之後將水及2N HC1加到殘質中。於凍乾之後得到所要的產物(17毫克）。 LCMS-Rt (E) : 2·65 分鐘 MS (ES+，Μ+Η+) : 301.93 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 實例55 · (2-溴-4-氣-噻吩_3基>(5_氟-1}1_苯並咪唑 基)-胺氫氣酸鹽

S 將…氯·嗔吩i基M5-氟-1H-苯並咪唑-2·基）_胺（50 r5- 200406409 A7 B7 五、發明說明（γ) 毫克，實例54b)溶解於醋酸(4毫升）中並於室溫劇烈攪 拌時將一含有N-溴琥珀醯亞胺(33毫克）溶於醋酸(4毫升） 之溶液緩緩的加入。於室溫攪拌45分鐘後將甲苯(2〇毫 升）加入並將溶劑混合物蒸餾出來。將殘質溶解於醋酸乙 酯中並用飽和碳酸鉀溶液清洗。將有機層乾燥（MgS04)， 過濾並濃縮。將殘質藉由製備性HPLC予以純化，將含有產物 之餾份合併，將乙腈移除，將含水殘質予以鹼化且用醋酸乙酯 萃取三次。將有機層合併，乾燥(MgSCU)並過濾。將溶劑移除 之後將水及2N HC1加到殘質中。於凍乾之後得到所要的產物 (27毫克）。 訂 LCMS-Rt (E) : 2·29 分鐘 MS (ES+，Μ+Η+) : 347.87 實例56: (2,4-二氣-噻吩_3_基)-(5,6-二氟-1H-苯並咪唑-2-基)_胺氫氣酸鹽 a) 1-(2-胺基-4,5-二氟-苯基)-3-(4-氣-嗔吩-3-基)_硫脈

S

S

I 經濟部智慧財產局員工消费合作社印製 在含於絕對THF(15毫升）之丨，2-二胺基-4，弘一氟苯 (1.02克）中將溶解於絕對THF(15毫升）之4·氣冬嗔巧基 異硫氰酸鹽（1.25克，實例52e)加人°依類似於實例54a) 中之說明可製得所要的產物（773毫克）。 LCMS-Rt (F) ·· 1.32 分鐘

200406409

五、發明說明（75) MS (ES+，M+H+) : 320.0 b) (4-氣-噻吩-3-基)-(5,心二氟_1H•苯並咪唑_2基)戚

(4-氯-噻吩-3-基)-硫脲(773毫克）中將含於水(9毫升）之 NaOH(240毫克）溶液加入接著將一含有對甲苯續鱗氣 (528毫克）於THF(10毫升）之溶液加入。依類似於實例 54b)中之說明可製得所要的產物(275毫克）。 LCMS-Rt (F) : 0.95 分鐘 MS (ES+，M+H+) : 286 c) (2,4-二氣-噻吩-3-基)-(5,6-二氟-1H·笨並咪唑_2_基)-胺 氫氣酸鹽

經 濟 部 智 慧 財 產 局 員 工 消 費 合 作 社 印 製 在含於醋酸（8毫升）之（4-氣-噻吩-3-基>(5,…二氟· 1H-苯並咪唑-2-基)胺（125毫克）中將含於醋酸(2毫升）之 N-乳號ίό酿亞胺（59毫克）溶液加入。依類似於實例54c) 中之說明可製得所要的產物（58毫克）。 LCMS-Rt (E) ·· 2·97 分鐘 mTc、λ j 200406409 A7 B7 五、發明說明（76) MS (ES+，M+H+) : 319.88 實例56 : (2-溴_4_氣-嗔吩-3·基)·(5,6-二氟-1H_苯並味嗤-2_基)_胺氫氣酸鹽

S 一 於室溫時，在含於醋酸(8毫升）之(4-氣-噻吩_3_基)-(5,6-二氟-1H-苯並咪唑-2-基）胺（125毫克，實例55b)中 將溶解於醋酸之N-溴琥珀醯亞胺(78毫克)於劇烈攪拌時 加入。依類似於實例55)中之說明可製得所要的產物（77 毫克）。 LCMS-Rt (E) : 2·39 分鐘 MS (ES+，Μ+Η+) : 365.86 實例58 : 4-氯-3N-(4-甲基-2-苯並咪唑基-胺基)噻吩氫氣 酸鹽 XHCI Cl 訂 線

I 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製

a) N-(2-胺基-3-甲基苯基)·Ν’-(4_氣-3-噻吩基)硫脲 係如同實例52d)中之說明用4-氣-3-噻吩基異硫氰酸鹽及 1,2-二胺基-3-甲基苯及色層分離純化(矽膠，醋酸乙酯/正 庚烷/冰醋酸=20 : 10 : 3)而製備。褐-黃色固體，熔點為 耶- ，逢 λ λ 八越、 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 200406409 A7 B7 五、發明說明（77) 193 - 196〇C。 b)e) 4-氣-3N-(4-甲基-2-苯並咪唑基胺基)噻吩 係如同實例52e)中之說明用N-(2-胺基-3-甲基苯基)-Ν’-(4-氣-3-噻吩基）硫脲及色層分離純化(矽膠，二氣甲烷/甲 醇=10 : 1)而製備。將呈泡沫樣之不定型物質溶解於醋 酸乙酯中並用一含有氣態HC1於二乙醚之溶液處理而形 成4-氣-3Ν-(4-甲基-2-苯並咪唑基胺基）噻吩氫氣酸鹽。 結晶物質，熔點為325 - 327°C。 實例59 : 2,4-二氣-3N-(4-甲基-2-苯並味吐基-胺基）喧吩 氫氣酸鹽

係如同實例52f)中之說明藉由將4-氣-3N-(4-甲基-2-苯並 咪唑基胺基）噻吩及N-氣琥珀醯亞胺於純醋酸中進行反 應且藉由類似之純化作用而得到。結晶物質，熔點為 296 - 298〇C。 實例 60:反式-(3aS,7aS)-4-氣-3N-(3a，4,5,6,7,7a-六氫-1H-2-苯並咪唑基)-3-噻吩基胺氫氣酸鹽

XHCI

200406409 A7 B7 五、發明說明（7〇 a) 反式-S，S-3N-(2-胺基-環己基)-Ν’_(4_氣-3-噻吩基)_倚骑 係如同實例lb)中之說明藉由將4-氣-3-噻吩基··異峻氣_ 鹽及反式-S，S-1，2-二胺基環己燒進行反應而得到。進行 色層分離純化（矽膠，醋酸乙酯/二氣甲烷/正庚烷/甲醇/ 含水氨[35%]= 10 : 5: 5: 5: 1)可產生一暗色不定漤物 質，其未經進一步純化即用於進一步之合成反應中。 b) 反式-(3aS，7aS)_4·氣-3N-(3a，4,5,6,7,7a-六氫-1H-2-苯 並咪唑基)_3_噻吩基胺 係如同實例52d)中之說明藉由使用反式-S，S-3N-(2-胺基-環己基）-N’-(4-氣-3-噻吩基）-硫脲及對甲苯磺醯氯而得 到。進行色層分離純化(矽膠，二氣甲烷/甲醇=10 : 1)玎 產生一不定型物質，其可藉由溶解於醋酸乙酯並用一氣 態HC1於二乙醚之溶液處理而轉型為相當之反式4,8-4-氣-3>1-(3&，4,5,6,7,7&-六氫_111-2-苯並咪嗤基)_3_咳吩基胺 氫氣酸鹽。結晶物質，溶點為196 _ 200°C。 實例 61 ··反式-(3aR，7aR)-4-氣-31^-(33,4,5,6,7,7&六氫- 1H_2-苯並咪唑基)-3·噻吩基胺氳氣酸鹽

經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 a)反式-(lR，2R)-3N-(2-胺基-環己基)_N，_(4_氯各噻吩基)- 硫脲 係如同實例lb)中之說明藉由將4-氣-3-噻吩基-異硫氰酸 从压P电田tbiwea食接准/Τ^ΧΚΪΛΛ/Ι拍故VOCT7八软、 """ 200406409 A7 B7 五、發明說明（T〇 鹽及反式_(1R，2R)_㈠_1，2_二胺基 到。進行色層分離純化(石夕膠，於 &進行反應而得 烷/甲醇/含水氨[35%]=10 : 5 : 5 · 5 h/—氣甲坑/正庚 定型物質，其未經進-步純化即用於谁i1)可產生一暗色不 b)反式-(3aR，7aR)-4-氣-3N-(3a，4 5 6 7步之合成反應中。 並味唾基)_3_咳吩基胺 ’ ’ ’7a-六氫-1H-2-苯 係如同實例52d)中之說明藉由使用反式^刪2•胺基_ #己基)-N，-(4-氣-3-噻吩基)·硫脲及對甲苯磺醯氣而得 到。進行色層分離純化（石夕膠，醋酸乙醋/二氣甲烧/正庚 烧/甲醇/含水氨: 5:1}可產生一不定型 物質’其可藉由將物質溶解於醋酸乙醋並用一氣態HC1 於二乙醚之溶液處理而轉型為相當之反式_RR_4•氣_3N_ (3\4,5,6,7,73-六氫-111-2-苯並咪唑基)-3-噻吩基胺氫氣酸 鹽。結晶物質，熔點為240-244°C。 實例62:順式-4-氣-3义(38,4,5,6,7,78_六氫-111-2-苯並咪 唑基)-3-噻吩基胺氫氣酸鹽

a)順式-3Ν-(2·胺基-環己基)·Ν’·(4-氣-3_嗔吩基)·硫脲 係如同實例lb)中之說明藉由將4-氣-3·噻吩基-異硫氰酸 鹽及順式-1，2-二胺基環己烷進行反應而得到。進行色層 分離純化（矽膠，醋酸乙酯/二氣曱烷/正庚烷/甲醇/含水 名1 -

AtZEP 你：在田*baton 由接 Λ /r^TC!、AyfiH+fe /"ΟΙΛν 007 八故、

ΙΙΙΙΙΙ1Ι — 十 J I I I 線· 經濟部智慧財產局員工消费合作社印製 200406409 五、發明說明（客0) 氨[35%]=10 : 5: 5: 5: 1)可產生一暗色不定型物質， 其未經進—步純化即用於進-步之合成反應中。 b)順式-4-氣揽(3&，4,5,6,7,7&-六氫-111-2-苯並咪唑基)_ 3-嚯吩基胺 土 係如同實例52d)中之說明藉由使用3N-(順式_2_胺基_環 己基)-N’-(4-氣-3-噻吩基)_硫脲及對甲笨磺醯氣而得到。 進行色層分離純化（矽膠，醋酸乙酯/二氣甲烷/正庚烷/甲 醇/含水氨[35%]=1〇 : 5 : 5 : 5 : 1}可產生一不定型褐色 物質’其可藉由溶解於醋酸乙酯並用一含氣態HC1於二 乙越之溶液處理而轉型為相當之4-氣-3Ν-(順式- 3&，4,5,6,7,7&_六氫-1沁2-苯並味唑基)-3-嗔吩基胺氫氣酸 鹽。結晶物質，熔點為228 - 231°C。 實例 63 ·•反式-R，R-2,4-二氣-3N-(3a，4,5,6,7,7a-六氫-1H-2-笨並咪唑基)-3-噻吩基胺氫氣酸鹽 XHCI Cl

cr 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 係如同實例52f)中之說明藉由將反式-R，R-4-氣-3N_ (3a，4,5,6,7,7a-六氫-1H-2-苯並咪唑基）-3-噻吩基胺及N- 氣琥珀醯亞胺於純醋酸中進行反應且藉由類似之純化作 用而得到。結晶物質，熔點為296 - 298°C。 實例 64:順式-2,4-二氣-3N-(3a，4,5,6,7,7a-六氫-1H-2-苯 並咪唑基)-3-噻吩基胺氫氣酸鹽 -(?2-

Jb | I 4» Λ rr'XTCA Λ Λ Α7 Β7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 200406409 五、發明說明（SI)

係如同實例52f)中之說明藉由將順式-4-氯 六氫 -1H-2- 苯並 咪唑基 ）-3- 噻吩 基胺及 N-氣琥珀醯亞胺於純醋酸中進行反應且藉由類似之純化作 用而得到。結晶物質，熔點為270 - 274°C。 實例65 : 4-氯-3N-(4-氣-2-苯並咪唑基胺基）噻吩氫氯酸 鹽

CI xhCI

a) 1-Ν·(2-胺基-3-氣苯基)_3-Ν-(4·氯-3-嗔吩基)硫腺 係如同實例lb)中之說明藉由將4_氯-3-噻吩基-異硫氰酸 鹽及3-氣-1，2-二胺基苯進行反應而得到。該化合物於二 異丙基醚中攪拌之後結晶出來。具有兩個熔點之固態結 晶物質：第一個熔點為152 - 155°C ;第二個熔點為（於熔 融物質再結晶之後）>310°C。 b) 4-氣-3N-(4-氯-2-苯並咪唑基胺基）噻吩 係如同實例52d)中之說明用1-Ν-(2-胺基-3-氣苯基)-3-N-(4-氣-3-噻吩基）硫脲及對曱苯磺醯氣而得到。於色層分 離純化（矽膠，曱苯/醋酸乙酯=3 : 1)之後將產物溶解於 *^3-

200406409 A7 B7 五、發明說明 醋酸乙自日中並用—含有氣態HC1於二乙61之溶液處理而 轉形為‘氣·3Ν-(4-氣-2-苯並咪唑基胺基）噻吩氫氣酸 鹽。 結晶物質，熔點為276 _ 28〇〇c。 實例66 : 2,4_二氣魯(4-氣-2_苯並味唾基胺基)嗔吩氣氣 酸鹽

係如同實例52f)中之說明藉由將4-氣-3N-(4-甲基-2-笨並 味吐基胺基）噻吩及N-氣琥珀醯亞胺於純醋酸中進行反 應且藉由類似之純化作用而得到。結晶物質，熔點為 294 - 297°C。 藥理數據： 測試說明： 經濟部智慧財產局員工消费合作社印製 於此測試中，係測定酸化後細胞内pH(pHi)之回復(其係 於該NHE具有功能時起動），即使是在不含碳酸氫鹽之情況 下。為此目的，該pHi係用pH-敏感螢光染料 BCECF(Calbiochem，係使用先質BCECF-AM)。首先將細胞 用BCECF負載。該BCECF螢光係於一”比例螢光分光計”以 505及440 nm之激發波長及535 nm之發射波長（質子科技 國際公司，南布魯斯威克市，新澤西州，美國）來測定，且 -84- 007八软 200406409 A7 B7 五、發明說明（83) 以校準製圖來轉換取為pHi。該細胞係培育於NH4C1緩衝液 (pH 7.4)(NH4C1 緩衝液：115 mM NaCl，20mM NH4C卜 5mM KC卜 1 mM CaCl2，1 mM MgS〇4，20 mM Hepes，5mM 葡 萄糖，1毫克/毫升BSA ; pH為7.4係用1M NaOH來建立) 中，即便是在BCECF負載期間。細胞内之酸化作用藉著添 加975微升不含NH4C1之緩衝液(參見下文)至25微升於 NHUC1緩衝液中培育之整份細胞而誘發。pH回復之隨即速 率係記錄如下··於NHE1之情況時為兩分鐘，於NHE2之情 況時為五分鐘且於NHE3之情況時為三分鐘。於計算測試物 質之抑制能力時，係首先將細胞於緩衝液中研究，其中，完 全或絕對沒有發生pH回復。為了完成pH回復(100%)，係 將細胞於一含有Na+之緩衝液（133.8 mM NaC卜4.7 mM KC1，1.25 mM CaCl2，1.25 mM MgCl2，0.97 mM Na2HP04 ’ 0.23 mM NaH2P04，5 mM Hepes，5 mM 葡萄 糖’ pH為7·0係用1 M NaOH來建立）中培育。於測定〇 % 值時，係將細胞於一不含Na+之緩衝液(133.8 mM膽鹼氣化 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 物，4·7 mM KC卜 1.25 mM CaCl2，1·25 mM MgCl2 , 0·97 mM K2HP04，〇·23 mM KH2P〇4，5 mM Hepes，5 mM 葡萄 糖’ pH為7·0係用1M KOH來建立）中培育。欲測試之物質 於含有Na+之緩衝液中處理。於每一測試物質之濃度時之細 胞内pH回復係以最大回復之百分比來表示。使用sigma_ Plot程式時，所提物質之ic%值係用pH回復之百分比來為 個別NHE次型計算。 *•^5- ^XTCA Λ Λ 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 200406409 A7 B7 五、發明說明〇4) 結果：

實例 IC5〇 [μΜ], (rNHE3) 16 0.27 反式-R，R-2-氣-3N-(3a，4,5,6,7,7a-六氫-1H-2-苯 並咪唑基)-4-甲基-3-噻吩基胺氫氣酸鹽 12 0.12 2-氣-3N-(2-苯並咪唑基)-4-甲基-3-噻吩基胺氫 氣酸鹽 實例 IC5〇 [μΜ] 54 ： 2-溴-4-氯-3Ν·(2-苯並咪唑基胺基)噻吩氫氯酸鹽 0.22 (hNHE3) 53 ： 2,4-二氣-3Ν-(2-苯並咪唑基胺基)噻吩氫氯酸鹽 0.14 (hNHE3) 56 ： 2,4-二氣-3Ν-(4-甲基-2-苯並咪唑基胺基)噻吩氫氣酸鹽 0.22 (hNHE3) 60 ： 反式-R，R-2,4-二氣-3^(314,5,6,7,7&-六氫-111-2-苯並咪唑 基)-3-噻吩基胺氫氣酸鹽 0.19 (hNHE3) 63 ： 2,4-二氯-3N-(4-氣-2-苯並咪唑基胺基)噻吩氫氣睃鹽 0.54 (hNHE3) 38 ： 2-氣-3N-(4-羥基-2-苯並咪唑基胺基)-4-甲基噻吩氫氣酸鹽 0.84 (hNHE3) 46-

撕 士 田 P 200406409 A7 B7 五、發明說明（h) 18 ： 2-溴-3Ν-(2-苯並咪唑基胺基)-4-甲基-3-噻吩基胺氫氯酸鹽 0Λ2 (hNHE3) 19 ： 反式-R，R-2-溴-3沁(3\4,5,6,7,73-六氫-111-2-苯並咪唑基)-4-甲基-3-噻吩基胺氫氯酸鹽 0.56 (hNHE3) 2 ： 2-氣-3N-(5-氟-2-苯並咪唑基)-4-甲基-3-噻吩基胺氫氣酸鹽 0.62 (hNHE3) 44 ： (1H-苯並咪唑-2-基)-(2-氣-4-甲基-噻吩-3-基)-甲基胺 1.59 (hNHE3) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 闭 Λ 田 八

Claims (1)

1. 200406409 Α8 m C8 D8 六、申請專利範圍

   R8 1. 一種式I化合物 R3 V R1 其中， R1 及 R2 各自獨立為 Η，F，cn，Br，I，CN，N〇2，_(Χ)η· CqH2q-Z，具有3，4，5或6個碳原子之環烷基，具 有2，3或4個碳原子之烯基，具有3或4個碳原子 之烯基烷基，乙炔基或具有3或4個碳原子之烷基 炔基， η為0或1 ; X 為氧，ΝΗ，N_CH3，S(0)k ; k 為Ο，1或2 ; q 為 0，1，2，3，4，5或6; Z 為氫或CmF2m+1 ; 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 m 為 0，1，2,3 或 4; R3 為氫，甲基，F，Cl，Br，I，CN，S(0)k-CH3，-N02，-0_CH3 ; k 為Ο，1或2 ; R4為氫，具有3，4，5或6個碳原子之環烷基，具有 2，3或4個碳原子之烯基，具有3或4個碳原子之 -88 - 士 ΑΐζΕϊ» 吞：* 田 tbsaai 古接推 Λ/ΐ «技 r ο 1 η ν 200406409 A8 B8 C8 D8_ 六、申請專利範圍 烯基烷基，乙炔基或具有3或4個碳原子之烷基炔 基，_CrH2r-Y ; r 為 0，1，2,3 或4; Y 為氫或三氟甲基； R5及R6為氫或一起為一鍵； R7 及 R8 各自獨立為（C3-C5)-烧基，（C2-C5)-稀基’（C2-C5)-快 基，（c3-c6)-環烷基或(c4-c6)·環烯基， 或 R7 及 R8 一起為具有3至8個碳原子之伸烷基鏈，其中，其等 中沒有，有一些或所有的氫原子可被氟原子所代替； 或 R7 及 R8 一起為下列基團 R12 R11

   經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 其中，R5及R6 —起形成一鍵； R10 及 R11 各自獨立為氫，氟，氯，溴，T*，CN，0H，-0-ch3，no2，NH2 或-CF3 ; R9及R12為氫或F ; 或 -89 - f 々 士 At ££ 卩亦：* ® 田 HR 女接進 ΛΖ 招狄 /"ΟΙΛν 007 /乂路、 200406409 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍 取代基R9及r12中之一個為氫；且 其他的為 F，Cl，Br，I，CN，N02，COOH，CO-NR13R14，S〇2_NR13R14，具有 2 , 3 或 4 個碳原子 之稀基’具有3或4個碳原子之烯基烷基，乙炔基， 具有3或4個碳原子之烷基炔基或-(X)n-CqH2crZ ; R13 及 R14 相同或不同為氣或具有1，2, 3或4個碳原子之烷 基； 或 R13及R14與其所連接之氮原子一起形成一飽和5_， 6-或7-員環； η 為0或1 ; X k q 且 Z 為氧，ΝΗ，N-CH3，S(0)k ; 為〇，1或2 ; 為 〇，1，2,3,4,5或6; 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 為氫或CmF2m+1 ; m為 0，1’2，3 或4; 及其製藥上可接受的鹽類，及其三氟醋酸鹽類。 2.如申請專利範圍第1項之化合物，其中： R1 及 R2 各自獨立為 Η，F，C卜 Br，CH3，CF3，S02CH3， S02NH2 ;但其中取代基R1及R2中最多有一個為 氳； • 90 - :二在I I命接遗λ乃 A8B8C8D8 200406409 六、申請專利範圍 R3為氫，F或C1 ; R4為氫，具有1，2，3或4個碳原子之烷基，或環丙 基， R5 及 R6 為氫或一起為一鍵； R7 及 R8 一起為包含3，4，5，6，7或8個破原子之伸烧基 鏈； 或 R7 及 R8 一起為下列基團 R12 R11

   R9 其中，R5及R6 —起形成一鍵； R10 及 R11 各自獨立為氫，0H，氟或氣； R9及R12為氫； 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 或 取代基R9及R12中之一個為氫；且 其他的為 F，a，Br，CN，COOH，CO-NR13R14， S02-NR13R14，-(X)n-CqH2(rZ ; R13 及 R14 相同或不同為氫或曱基； -91 - f At 技 p 你田 Λ BR 朗食·» Λ/Ι 拍从广 ΟΙΛν 0〇"7 /乂路、 A8B8C8D8 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 200406409 六、申請專利範圍 η 為0或1 ; X 為氧，ΝΗ，N_CH3，S(0)k ; k 為0，1或2 ; q 為 0，1，2，3 或4; Z 為氫或CF3; 及其製藥上可接受的鹽類，及其三氟醋酸鹽類。 3.如申請專利範圍第1及/或2項中之化合物，其 中： R1 及 R2 各自獨立為f，a，Br，ch3或cf3 ; R3為氮； R4為氳，甲基，乙基； R5及R6為氫或一起為一鍵； R7 及 R8 一起為包含3，4，5，6，7或8個碳原子之伸烧基 鏈； 或 R7 及 R8 一起為下列基團

   其中，R5及R6 —起形成一鍵·， R10 及 R11 -92-

   200406409 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍 各自獨立為氫，0H或氟； R9及R12為氫； 或 取代基R9及R12中之一個為氫；且 其他的為 F，C卜 Br 或_(X)n_CqH2q-Z ; η 為0或1 ; X 為氧，ΝΗ，N-CH3 或 S(0)k ; k 為Ο，1或2 ; q 為0或1 ; ζ 為氫或cf3; 及其製藥上可接受的鹽類，及其三氟醋酸鹽類。 4.如申請專利範圍第1，2及3項中之一項或多項之式 I化合物，其係選自包括下列者： 反式-R，R-2_ 氣-3N-(3a，4,5,6,7,7a-六氫·1Η_2-苯並咪 唑基)_4_甲基-3-噻吩基胺， 反式 _R，R-2_ >臭-3N_(3a，4,5,6,7,7a-六氮-1Η-2-苯並味 嗤基)-4-曱基-3-嗔吩基胺’ 2-氣·3Ν-(2-苯並咪唑基)-4-甲基-3-噻吩基胺， 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 2-溴-3N-(2-苯並咪唑基)-4-甲基-3-噻吩基胺， 2-氣-3N-(4-甲基-2-苯並咪唑基）-4-甲基-3·噻吩基 胺， 2-氣-3仏(5-氟_2-苯並咪唑基)-4-曱基-3-噻吩基胺， 2-氣-3N-(4-氣-2-苯並咪唑基胺基)-4-甲基噻吩， 2-溴-3N-(4-氣-2-苯並咪唑基胺基)-4-甲基噻吩， -93 - 200406409 〇〇 8 5$ A B c D 六 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 申請專利範圍 2-漠-3N-(4-氣-2-苯並味峻基胺基)-4-甲基嗔吩’ 2-氣-3N-(4-氟-2-苯並咪唑基胺基)-4-甲基噻吩， 2-氣-3N_(4-羥基-2-苯並咪唑基胺基)-4-甲基噻吩， (1H-苯並咪唑-2-基H2-氣-4-甲基噻吩-3-基）-甲基 胺， (2-漠-4·甲基嗔吩-3-基）-(5_氣_1H_苯並味°坐-2-基）-胺， 2-氣-3N-(2-苯並咪唑基胺基)-4·甲基噻吩， 2.4- 二氣-3N-(2-苯並咪唑基胺基)噻吩氫氣酸鹽， 2-溴-4-氣-3N-(2-苯並咪唑基胺基)噻吩氫氣酸鹽， 2.4- 二氣-3N-(4-甲基-2-苯並咪唑基胺基）噻吩氫氣酸 鹽， 反式-R，R-2,4-二氣-31^(3&，4,5,6,7,7&_六氫_111-2-苯並 咪唑基)-3-噻吩基胺氫氣酸鹽， 2.4- 二氣-3N-(4-氣-2-苯並咪唑基胺基）噻吩氫氣酸鹽，及 2-氣-3N-(2-苯並咪唑基胺基)-4-甲基噻吩， 及其等製藥上可接受的鹽類。 5. 如申請專利範圍第1至4項中一項或多項之式I化合 物及/或其製藥上可接受的鹽類，其係用作為醫藥品。 6. 一種如申請專利範圍第1至4項中一項或多項之式I 化合物及/或其製藥上可接受的鹽之用途，其係用於製 備一種醫藥品以用來治療或預防呼吸道疾病，特別為 與睡眠有關之呼吸道疾病，例如，睡眠呼吸暫停，或 -94 -

   V φ t* ι«Ρ I* « lb ΒβΙ BBI rir « in^KlQ\ A Λ m ^ Ο 1 Π v 00^7 /X *ac、 m. 〇〇 8 5$ A B c D 200406409 六、申請專利範圍 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 打鼾，用來治療或預防急性或慢性腎臟疾病，特別為 急性腎衰竭或慢性腎衰竭，或腸道功能障礙，用來治 療或預防高企壓，特別為原發性高血壓，中框神經系 統障礙，特別為由於CNS之過度興奮所造成的疾 病，例如，癲癇或中樞誘發之痙攣，以及中樞神經 系統之疾病，特別為焦慮狀態，憂鬱及精神病，用 來治療或預防器官或組織因缺血性事件或再灌注事 件及其非直接後遺症所造成的急性或慢性傷害或疾 病，或心律不整，動脈粥樣硬化，高膽固醇血症， 其中細胞增生為原發性或繼發性原因之疾病，癌 症，攝護腺肥大或攝護腺增生，腸道器官之纖維化 疾病，心臟功能不足或充血性心臟衰竭，血栓形 成，膽囊功能障礙，體外寄生蟲感染，屬於内皮機 能障礙之結果的疾病，間歇性跛行，原生動物疾 病，特別為瘧疾，用來治療休克狀態，糖尿病及後 期糖尿病傷害，急性或慢性發炎性疾病或製備一醫 藥品以保存及儲藏外科介入時之移植物，用來製備 使用於外科手術及器官移植時之醫藥品，用來製備 預防與年齡有關之組織變化的醫藥品，用來維持健 康及延長生命，用來降低細胞毒性效應或用作為診 斷劑。 7. 一種如申請專利範圍第1至4項中一項或多項之式I 化合物及/或其製藥上可接受的鹽之用途，其係合併其 他藥劑或活性化合物於製備一種醫藥品以用來治療或 -95 - A8B8C8D8 100406409 六、申請專利範圍 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 預防呼吸道疾病，特別為與睡眠有關之呼吸道疾病， 例如，睡眠呼吸暫停，或打鼾，用來治療或預防急性 或慢性腎臟疾病，特別為急性腎衰竭或慢性腎衰竭， 或腸道功能障礙，用來治療或預防高血壓，特別為原 發性高血壓，中樞神經系統障礙，特別為由於CNS 之過度興奮所造成的疾病，例如，癲癇或中樞誘發 之痙攣，以及中樞神經系統之疾病，特別為焦慮狀 態，憂繫及精神病，用來治療或預防器官或組織因 缺金性事件或再灌注事件及其非直接後遺症所造成 的急性或慢性傷害或疾病，或心律不整，動脈粥樣 硬化，高膽固醇血症，其中細胞增生為原發性或繼 發性原因之疾病，癌症，攝護腺肥大或攝護腺增 生，腸道器官之纖維化疾病，心臟功能不足或充血 性心臟衰竭，血栓形成，膽囊功能障礙，體外寄生 蟲感染，屬於内皮機能障礙之結果的疾病，間歇性 跛行，原生動物疾病，特別為癦疾，用來治療休克 狀態，糖尿病及後期糖尿病傷害，急性或慢性發炎 性疾病或製備一醫藥品以保存及儲藏外科介入時之 移植物，用來製備使用於外科手術及器官移植時之 醫藥品，用來製備預防與年齡有關之組織變化的醫 藥品，用來維持健康及延長生命，用來降低細胞毒 性效應。 8. —種如申請專利範圍第1至4項中一項或多項之式I 化合物及/或其製藥上可接受的鹽之用途，其係單獨或 -96 - 大纪这口亦：在田士田田由搞逢_技/Όΐη V ΟΟΤΓ ^ 200406409 六、申請專利範圍 與其他藥物或活性化合物合併而製備一種用來治療或 預防呼吸道疾病，特別為睡眠所伴隨的呼吸道疾病， 例如睡眠呼吸暫停，之醫藥品。 9. 一種如申請專利範圍第1至4項中一項或多項之式I 化合物及/或其製藥上可接受的鹽之用途，其係單獨或 與其他藥物或活性化合物合併而製備一種用來治療或 預防打鼾之醫藥品。 10· —種如申請專利範圍第1至4項中一項或多項之式I 化合物及/或其製藥上可接受的鹽之用途，其係單獨或 與其他藥物或活性化合物合併而製備一種用來治療或 預防急性及慢性腎臟疾病，特別為急性腎衰竭或慢性 腎衰竭，之醫藥品。 11· 一種如申請專利範圍第1至4項中一項或多項之式I 化合物及/或其製藥上可接受的鹽之用途，其係單獨或 與其他藥物或活性化合物合併而製備一種用來治療或 預防腸道功能障礙之醫藥品。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 12· —種人類、獸醫或植物保護上所使用之醫藥品，其包 括有效量之如申請專利範圍第1至4項中一項或多項 之式I化合物及/或其製藥上可接受的鹽，以及製藥上 可接受的載體或添加物。 13· —種人類、獸醫或植物保護上所使用之醫藥品，其 包括有效量之如申請專利範圍第1至4項中一項或 多項之式I化合物及/或其製藥上可接受的鹽，以及 製藥上可接受的載體及添加物，合併有其他藥理活 -97 - 士如C社口办：由田士田田古接進拍狄Ο 1Π V 00^7 /X Λ 丄 200406409 六、申請專利範圍 性化合物或藥劑。 A8B8C8D8 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 K8I BR Λ • ，' 1 200406409 (一） 、本案狼定ft表圖爲:第 圖(無） (二） 、本代表圖之元件代表符號簡單說明： 無 本案若蠢化學式時，讀揭示最能顯示發明特徵的

   第2-2頁