TW200303860A

TW200303860A - New compounds

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Publication number: TW200303860A
Application number: TW092104743A
Authority: TW
Inventors: Peter Aranyi; Laszlo Balazs; Imre Bata; Sandor Batori; Eva Boronkay; Philippe Bovy; Karoly Kanai; Zoltan Kapui; Edit Susan; Tibor Szabo; T Nagy Lajos; Katalin Urban-Szabo; Marton Varga
Original assignee: Sanofi Synthelabo
Priority date: 2002-03-06
Filing date: 2003-03-06
Publication date: 2003-09-16
Also published as: MXPA04008613A; US8063045B2; AR038868A1; ATE443054T1; HUP0200849D0; JP2005529078A; WO2003074500A2; CN1639159A; AU2003209514A1; AU2003209514B2; IS7434A; US7655663B2; KR100977898B1; ZA200406467B; ECSP045274A; EP1487807A2; HUP0200849A2; EA200401157A1; EA007410B1; US20100210838A1

Description

200303860 五、發明說明（1) 發明所屬之技術領域本發明係關於具有二肽基肽酶IV酵素抑制活 (I )所示新穎化合物，及其塩、溶合物和 = 式⑴，物之治療用途’含通式（1)化合r製藥: 物’及通式（Π)、（瓜）、（V)、（W)、（观）和（κ)之新J 中間物。先前技術酵素二肽基肽酶IV (DPP-IV)與淋巴細胞表面醣蛋白⑶ 26相同，是一種分子量110k達爾頓之多肽類，形成於哺乳動物的組織和器官内。此酵素特別可見於肝、胰島、腎皮質、肺，以及前列腺和小腸之某些組織内。重大的Dpp—贝活性又可在體液（例如血漿、血清、尿）内從肽類之N末鳊（其中預末端胺基酸主 4 丙胺酸），裂解二肽類。要疋脯胺I其认為 DPP - IV酵素是體内升血糠激 ,W Γ T D 1 Λ 和肽-2(GLP-2)分解之主因。酵素般巧馱、肽— HGLP-1) 島素生產，因此對葡萄糖體内酵環素=烈刺激=臟之胰果’所以DPP-IV抑制劑適於>見恆疋有直接而有利的效尿病⑻麵），以及與卿_、/酵療和預防非膜島素依賴性糖但不限於糖尿病、肥胖症、^攸關的疾病，包含、P〇riaSiS、腸病、便秘、、皮膚病或黏膜症吟Ϊ =懲，管球性腎炎、脂質營養不良和組織抽壞“躁鬱和神經不寧症，諸如焦慮、憂鬱、失眠

$ 9頁 200303860 五、發明說明（2) 、早發性疾呆、癲癇、痙攣、慢性痛、ΗIV感染、過敏症、發炎、關節炎、移植排斥、高血壓、充血性心臟病、腫瘤、壓力引起的流產。發明内容本發明之目的，在於製造新而有效，穩定而安全之 DPP- IV抑制劑° 本發明人等發現通式（I )之化合物，其中R1代表含氮芳族部份，含有一或二芳族環，宜為吼。定、吼塔哄、,σ定、吡畊、咪唑、吼唑、噻唑、異噻唑、噚唑、異_唑、噚二唑、喹啉、異喹啉、唓啉、呔畊、喹唑琳、喹Pf啉、苯并咪唑、吲唑、苯并噻唑、苯并異噻唑、苯并噚唑、苯并籲異噚唑、四唑或三哄環；可分別單獨由下列基之一或二加以單或二取代·· Ch烷基、Ch烷氧基、鹵素原子、三鹵甲基、甲硫基、硝基、氰基、胺基或苯基；或一曝吩基、咲喃基，或节基；或一對甲苯磺醯基；或一式Rla-C0之酸基，其中Rla指Ch烧基、苯基；以Ch 烷基和/或（^_4烷氧基、硝基或鹵素原子之一或以上取代之苯基、吡啶基或苯乙烯基；以烷二氧基取代之苯乙烯基或苯乙基；六氫吡啶-1 -基、4-甲基六氫吡畊-1 -基，或吡咯啶-1-基； B代表以下式（1)或（2)或（3)或（4)或（5)或（6)或（7)之 · 基； R2代表氫原子或氟原子；

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五、發明說明（3) R3代表氟原子一及此等化合物之塩、異構物和溶合物，立 /舌性、作用期限、籍宏4主 /、有重大優點广按Γ已^的=性：ί吼：較ϊ前技藝為優。嫌型宜為S，而在4位的碳原子比或各广基2位之碳原子構 . 本發明之一具體例包含通式（I )化人私* A 浐含 ”族部份含有一或二芳族i，宜為；物’ ；啶、嗜唾、異咬 ^ 唼唑啉、喹噂啉、苯、苯并^噻唑、苯并Pf唑或苯并，彼此單獨由下列基之一或二加 Ci_4烧氧基、鹵素原子、三鹵甲 ;或 ;或或，唾、嗤啉、異嗤啉、；啉、ί;坐、階…一吗異％ U坐環；在指定情況下以單或二取代：Ch烷基、基、甲硫基、硝基、氰基 —噻吩基或呋喃基一對甲苯磺醯基；并咪唑、吲唑、苯并噻唑 —式Ria_co之酸基，其中I指clM烷基、苯基；以，我以上烷基和/或烷氧基、硝基或南素原子取代之苯基、哏啶基或苯基乙烯基；以烷二氧基取代之苯乙婦基或苯乙基，六氫咬-1 -基、4 -甲基六氫D比D井-1 _基、卩比哈α定- 1 -基；基·， Β代表以下式（1)或（2)或（3)或（4)或（5)或（6)或（7)之 R2代表氫原子或氟原子； R3代表氟原子一

第11頁 200303860 五、發明說明（4) 及其塩、異構物、互變溶合物和水合物。

本發明次一具體例包含通式（I )之化合物，其中R1指含氮芳族部份含有一或二芳族環，宜為吡啶、吡嗒哄、嘧啶、吡畊、咪唑、吡唑、噻唑、異噻唑、噚唑、異噚唑、曙二唑、喹啉、異喹啉、唓琳、呔哄、喹唑啉、喹噚啉、苯并咪唑、吲唑、苯并噻唑、苯并異噻唑、苯并噚唑或苯并異噚唑環；在指定情況下，彼此單獨以下列基之一或二加以單或二取代：C!_4烧基、Ch烧氧基、鹵素原子、三鹵甲基、甲硫基、硝基、氰基；或一嚷吩基或咲喃基；或一對甲苯石黃醯基；或 —式Ria_C0之酸基，其中UICh烧基、苯基；以一或以上烷基和/或烷氧基、硝基或鹵素原子取代之苯基、吡啶基或苯乙烯基；以烷二氧基取代之苯乙烯基或苯乙基 ;六氫吡啶-1 -基、4-甲基六氫吡畊-1 -基、吼咯啶-1 -基； B代表式（1 )之基； R2代表氫原子或氟原子； R3代表氟原子一及其塩、異構物、互變溶合物及水合物。

本發明另一具體例包含通式（I )之化合物，其中R1指含氮芳族部份含有一或二芳族環，宜為哦咬、批塔哄、喊啶、哦畊、咪唑、吼唑、噻唑、異噻唑、噚唑、異噚唑、曙二T7坐、嗤琳、異嗤琳、哮琳、吹哄、嗤U坐琳、嗤曙琳、苯并咪唑、吲唑、苯并噻唑、苯并異噻唑、苯并噚唑或苯

第12頁 200303860 五、發明說明（5) 并異噚唑環；在指定情況下，彼此單獨以下列基之一或二加以單或二取代：Ch烧基、Ch烧氧基、_素原子、三鹵甲基、甲硫基、硝基、氰基；或一嚷吩基或咲喃基；或一對甲苯績酸基；或 —式Rla-C0之酿基，其中Rla指Ch烧基、苯基；以一或以上烷基和/或烷氧基、硝基或鹵素原子取代之苯基、吡啶基或苯乙烯基；以烷二氧基取代之苯乙烯基或苯乙基 ;六氫吡啶-1 -基、4-甲基六氫吡畊-1 -基、喵咯啶-1 -基； B代表式（2 )之基；

R2代表氫原子或氟原子； R3代表氟原子一及其塩、異構物、互變溶合物和水合物。

本發明又一具體例包含通式（I )之化合物，其中R1指含氮芳族部份含有一或二芳族環，宜為吡啶、吡嗒畊、嘧啶、吡哄、咪唑、吡唑、噻唑、異噻唑、噚唑、異噚唑、噚二唑、喹啉、異喹啉、唓啉、呔哄、喹唑啉、喹曙啉、苯并咪唾、吲唑、苯并噻唑、苯并異噻嗤、苯并噚唑或苯并異噚唑環；在指定情況下，彼此單獨以下列基之一或二加以單或二取代：Ch烷基、Ch烷氧基、鹵素原子、三鹵曱基、甲硫基、硝基、氰基；或一噻吩基或咲喃基；或一對曱苯磺醯基；或 —式Rla-C0之醯基，其中Rla指Ch烧基、苯基；以一

第13頁 200303860 五、發明說明（6) 或以上烷基和/或烷氧基、硝基或鹵素原子取代之苯基、吡啶基或苯乙烯基；以烷二氧基取代之苯乙烯基或苯乙基 :六氫D比°定_ 1 -基、4 -甲基六氫D比哄-1 -基、D比洛咬-1 -基； B代表式（3 )之基； R2代表氫原子或氟原子； R3代表氟原子一及其塩、異構物、互變溶合物和水合物。本發明又一具體例包含通式（I )之化合物，其中R1指含氮芳族部份含有一或二芳族環，宜為吡啶、吡嗒哄、嘧 σ定、D比畊、17米嗤、卩比σ坐、噻唾、異噻11坐、曙唾、異曙嗤、噚二嗤、喹啉、異喹啉、唓啉、呔畊、喹唑啉、喹噚啉、苯并咪唑、吲唑、苯并噻唑、苯并異噻唑、苯并噚唑或苯并異噚唑環；在指定情況下，彼此單獨以下列基之一或二加以單或二取代：Ch烷基、Ch烷氧基 '鹵素原子 '三鹵曱基、甲硫基、硝基、氰基；或一嚷吩基或咲喃基；或一對甲苯磺醯基；或一式Rla-C0之醯基，其中Rla指Ch烧基、苯基；以一或以上烷基和/或烷氧基、硝基或鹵素原子取代之苯基、吡啶基或苯乙烯基；以烷二氧基取代之苯乙烯基或苯乙基 ;六氫吡啶-1 -基、4-甲基六氫吡哄-1 -基、吼咯啶-1 -基； B代表式（4)或（5)之基； R2代表氫原子或氟原子； R3代表氟原子一

第14頁 200303860 五、發明說明（7) 及其塩、異構物、互變溶合物和水合物。

本發明又一具體例包含通式（I )之化合物，其中R1指含氮芳族部份含有一或二芳族環，宜為吡啶、吡嗒畊、嘧啶、吡畊、咪唑、吡唑、噻唑、異噻唑、噚唑、異噚唑、噚二唑、喹啉、異喹啉、唓啉、呔畊、喹唑啉、喹噚琳、苯并咪唾、吲唑、苯并噻唑、苯并異噻嗤、苯并噚唑或苯并異曙唑環；在指定情況下，彼此單獨以下列基之一或二加以單或二取代：Ch烧基、Ch烧氧基、鹵素原子、三鹵甲基、甲硫基、硝基、氰基；或一嚷吩基或咲喃基；或一對曱苯續酸基；或一式Rla - C0之酿基’其中Rla指Ch烧基、苯基；以一或以上烷基和/或烷氧基、硝基或鹵素原子取代之苯基、吡啶基或苯乙烯基；以烷二氧基取代之苯乙烯基或苯乙基 :六氫哦咬_ 1 -基、4 -曱基六氫π比啡-1 -基、吼p各咬-1 -基； B代表式（6)或（7)之基； R2代表氫原子或氟原子； R3代表氟原子一及其塩、異構物、互變溶合物和水合物。

通式（I )較佳化合物係其中R1，B，R2, R3如表1至3所列，包含其任意組合物。例如（2S)-4，4 -二氟-1-(2-{[8-(2 啶基）-8-氮双環[3, 2, 1]辛-3-基]挂胺基}乙醯基）-2-吡咯啶腈；（2S，4S)-4-氟-卜（2-{[8-(2-吡畊基）-8-氮双環[3, 2，1]-辛-3-基]挂胺基}乙醯基）-2-吡咯啶腈；（2S)-4,4-

第15頁 200303860 五、發明說明（8) 二氟-1-(2-{ [ 1-(2-吡哄基）六氟吡啶-4_基]胺基}乙醯基） -2 - 口比咯啶腈；（2S)-4,4-二氟_；1 -（2 - {[卜（5-氰基吡啶-2-基）六氫吼咬-4 -基]胺基}乙醯基）-2 -吼洛咬臆；（2S)-4，4 -二氟-1-(2_{[1_(6_氯吼哄-3 -基）六氫批咬-4_基]胺基} 乙醯基）-2-吡咯啶腈；（2S)-4,4-二氟-1-(2-{卜（6-氰吡口并-3-基）六氫喵咬-4 -基]胺基}乙酸基）-2 -喵咯11定臆；「含氮芳族部份含有一或二芳族環」一辭包含本專利申請案優先權日時已知之所有此類環系。「鹵素原子」指氟、氯、溴、碘原子。「Ch烷基」和「C η烧氧基」指含1 - 4個碳原子的直鏈或支鏈脂族烴基。本發明通式（I )化合物，可由通式（Π ) —級胺（其中R1 和Β意義同上），以通式（m)之氣乙醯基衍生物（其中R2和R3 意義同上）加以烷化製成，如有需要，再將所得化合物轉變為其塩或溶合物之一（反應式1 )。

(HI) Fig· 3 R1-B-叫 (II)

Fig· 2

第16頁 200303860 五、發明說明（9)

Fig-1 反應式1

在烷化過程中，過量施加通式（n )之氯乙醯基衍生物，所得氯化氫利用各種酸結合劑加以結合，最好是鹼，例如三乙胺、碳酸鉀、1，8 -二氮双環[5, 4, 0]十一碳-7-烯 (DBU)，或2_三級丁基亞胺基-2-二乙胺基-1，3-二甲基全氫-1，3, 2 -二氮磷結合於樹脂（ΡΒΕΜP)，稱為超鹼。反應以在2 5和7 0 °C間之溫度進行為佳。通式（Π )之一級胺是以二階段合成製造（反應式2)。

R1-X

HB————Y (X) R1——b——N——Y

Fig· 10 H

(IV) " (V)

Fig. 4 Fig. 5

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五、發明說明（ίο) R1-B-NHj (Η)

Fig. 2 反應式2 在第一階段裡，通式（IV )之

氫原子、乙醯基或三級丁氧羰美衣罜二級胺（其中γ肩化物（其中R1同上，X代表鹵素|早^ 通^ (x )的芳基鹵，芳化反應是在極性、質子性或北^方化。視R1的意拿 1 5 0 °C間，最好在醇（乙醇、正^醇貝性溶劑内，於2 5禾波爐内，不用溶劑，使用酸結人劍、f；庚醇）内，或在微進行。 ° D劑，例如過量胺或DBU内原料使用通式（IV )之游離胺或受保護二級胺（文獻上已知），有4-乙醯胺基六氫吡啶“=式（1)，Y=c〇CH3)(見《化學摘要》1996年64，6664); 4 -三級丁氧羰基胺基六氫吡啶（B=式（1)，Y = C00C(CH3)3)(見 J. Med. Chem. 1999 ，42，2706); 3-(S) -三級丁氧羰基胺基六氫吡啶（B =式 (2)和3-(S)_三級丁氧羰基胺基吡咯啶（β =《（3))(Synth·

Comm· 1 9 98，28，3919)，在後二情況下，Y=C00C(CH3)3; 三級丁基-8 -氮双環[3, 2, 1]辛_3—基挂胺基曱酸酯（β =式 (4));三級丁基-8-氮双環[3, 2, 1 ]辛—3-基橋胺基甲酸酯

第18頁 200303860 五、發明說明（π) (B 式（5))(J· Med· Chem 1991， 34， 6561)，三級丁基氮双環[3,3，1]壬-3-基挂胺基甲酸酯（β =式（6));以及二級丁基-9 -氮双環[3, 3, 1]壬-3-基橋胺基甲酸酯= 式⑺），（J· Med· Chem， 1993， 36， 3720)(Y=COOC(CH3)3 在第二階段中，利用酸水解從通式（V )之芳化胺（其中R1和B同上）除去保護基γ。反應是在塩酸水溶液或氣化氫乙醇溶液内’於25和78 °C間之溫度進行，產生通式（π)之脂族或環型一級胺（其中R1和B同上）。若R1代表式Rla-C0之醯基，通式（IV)之化合物（其中Y為三級丁氧羰基）與通式Rla_C0Z之酸衍生物（其中Z為裂解基 ’以氯原子為佳），宜在o°c左右之溫度’使用有機驗，最好是三乙胺，作為酸結合劑進行反應。從通式（V )之化合物，在酸性條件下，最好使用三氟乙酸在二氯甲烷溶液内，於0-30°C把保護基Y裂解，而得通式（n)之胺類，其中R1 為式Rla-C0之基。通式（m )之卜（2 -氯乙醯基）一2一批"各σ定甲腈（其中R2和 R3同上），分四階段合成（反應式3)。

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第20頁 200M3860 發明說明（13) 生物為佳（盆中R 2I? Q η it ^ 4l· ^ ,ί\ .. m R3同上），其氮以三級丁氧羰基保護。 m寻化合物可利用女έ 1 998，39，1169)。在裳寫方法製造（Tetrahedr〇n Lett. 酿製成混合酑，再皆段，由特戊醯氣和氯甲酸乙中R2和R3同上）。Ϊϋΐ式（W)之胺基曱醢基衍生物（其〇 — 25。(：進行為佳。在_化溶劑（CH^^Ch)内，於，«ί：。又—級丁氣幾基在氣化氫乙醇溶液内裂解条P3 rT /發生水解’得通式（观）之甲酿胺塩酸塩（其中R2 和同上）。

、如此通式（νπ)之氟化吡咯啶甲醯胺，在第三階段 ^氯乙醯氯最好於鹵化溶劑（CHC13, CH2Cl2)内，在〇<t醯化二因此，形成通式（IX)之氣乙醯基胺基醯衍生物（其中R2和R3同上）。在第四階段裡，將通式（κ )之氣乙醯基胺基甲醯基衍生物脫水，產生通式（瓜）之氣乙醯氰基衍生物（其中『和R3 同上）。脫水宜用填酿氯，在二氣甲烷内，於反應混合物沸點進行。生理研究通式（I )化合物之DDP- I V酵素抑制活性，以下列方法測定。檢驗應用條件 DDP-IV來源：由CaCo/Tc-7細胞之可溶性粗萃取物内容：0.8-l#g/檢驗基材：H —G1y-Pro一AMC(Bacheii〇

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五、發明說明（14) 反應：樣本在3 7 °C預孵育1小時在3 7 °C反應時間3 0分鐘停止溶液：1 Μ乙酸鈉%衝器（ρΗ = 4· 2 ) 反應混合物：1 0 // 1酵素溶液 1 〇 // 1測試化合物或檢驗緩衝、 55//1檢驗緩衝液 < 25 // 1基材 3 0 0 // 1停止溶液測量 :利用T e c a η板閱讀機之攝像榮、 (刺激：36 0nm 發射：4 6 5nm)則定 DDP-IV酵素和H-Gly-Pro-AMC基材之反應，

(7-胺基-4-甲基薰草素）在1〇〇 mM Tris一HC1、、’ ^用AMC 驗緩衝液）内，於37°C釋出，加以記錄。aMc^H5(檢直到3 1 · 2 5 /z Μ濃度，此即使用所形成aMC之相7^ \線筆

(RFU)的原因。使用36 0nm刺激和46 5nm發射濾、法装/単位整合時間，〇&11125，閃光5〇次），利用||'6(2&11 ^ S

Spectrofluor Plus板閱讀機檢測。在如此\ 反應係直線至少30分鐘，而酵素依賴性係直· Τ If 白（達 7〇〇 RFU)。y-Gly_Pro_AMC 使们—〇8=萃 m Km為50 /z Μ。基材濃度尚於500以M造成螢光濾波器效應），可藉樣本稀釋解決。 “"

檢驗設計來盡置有效檢測活料女在丨齡古吐w八於仏给、仓』，舌性抑制器，在37 °C使用預卿月時間60分鐘。檢驗進行是脾n q ， "1缺各一涂r你田拾铪铨i · 8一1 “ g蛋白萃取物之10 ^酵素洛液“吏用仏驗緩衝液：100inM Tris_Ki，ρΗ=7·5)

200303860 五、發明說明（15) r c ,, 1认一铨你、为r掛昭，加在含測試化合物1 〇 # 1容量和5 5 # 1檢疋緩衡液（對… 使用65# 1檢驗緩衝液）之井内。經預膊育期後’添加25 "1 ImM H_Gly_Pr〇-AMC基材溶液（最後濃度250/^)’開始反應。最後測試容量為1 〇〇 # 1，測試溶液含1 % DMS0 ’ 來自測試化合物溶液。在3 7 °C反應時間3 0分鐘’添加3 0 0 // 1 1M乙酸鈉緩衝液（pH = 4. 2)以停土反應。所形成AMC的螢光（RFU)使用360nm刺激和465nm發射濾波器，在Tecan

Spectrofluor Plus 板閱讀機（30//s 整合時間，Gain 25, 閃光50次）内檢測。使用對照之RFU和空白之RFU，計管抑制％。 ° # 本發明通式（I )化合物的小於10 OnM 〇酵素抑制效果之IC5。值特性逋式c i )之化合物及其塩 '溶人已知方法配製成口服或腸外投服的^ 異構物，可利用多種製藥上接受之佐劑混合，並可 f汲成物’與一種或適當之單一劑型包括口服型，2 劑型投服。包括明膠膠囊、粉劑 '粒劑和口服液或鮮t錢劑、硬質或軟質氣管、眼球、鼻腔内劑型，利用吸二序液，舌下、頰邊、下、肌肉或靜脈内劑型、直腸劑型2，局部、經表皮、皮途’本發明化合物可用霜劑、凝膠植^型。對於局部用舉例而言，本發明化合物之i、貧劑或洗劑。如下成份：劑型呈錠劑型通式（I )化合物甘露糖醇 5〇·〇毫克 223·75毫克

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五 '發明說明（16)

Croscarmellose納玉米澱粉羥丙基甲基纖維素硬脂酸鎂通式（I )化合物之曰疾病性質和嚴重性、服用 6. 0毫克 15. 0毫克 2. 25毫克 3. 0毫克量視若干因素而定，例如式，以及化合物本身。患者本發明其他細節由下述實施例證明，但申請專利範圍不限於實施例。實施例 ί2SJ_二i^i：1^氟-;^ — (2-{「8-(2-嘧啶基）-8-氮双環「3,2 iJJ辛-3 -蓋立星^胺基}乙醯基）-2-吡咯啶甲腈通式（I )内R1為2-嘧啶基，B指式（4)之基，R2和R3指氟原子。 (&)8二11^吡基）-8-氮双環[3,2,11辛-3-基挂胺基甲里三級丁| ’通式（V )，其中R1為嗔啶基，Y是C00C(CH3)3 ，B為式（4)之基。取14.7克8〜苄基-8 -氮双環[3, 2, 1]辛-3-基挂胺基甲酸三級丁酯（65 亳莫耳）（j. Med· Chem. 1991，34，6 5 6 )， 8·93克2_氯嘧啶（78毫莫耳），和12.7毫升1，8-二氮双環 [5,4,0]十一碳〜7-烯（0611)(85毫莫耳），溶入230毫升的1-戊醇，並回流加熱4小時。將溶劑蒸發，殘渣溶入2 5 0毫升氣仿内，用2 X 300毫升水洗’在Na2S04上乾燥，利用管柱層析法精製’使用正己烧—乙酸乙稀醋-氯仿（1 : 1 : 1 )為洗提液，得白色結晶，用正己烷碾製。產量：13.25克（67%)

第24頁 200303860 五、發明說明（17) 。熔點 113-115°C，NMR( 400 MHz, CDC13): (51.34(s， 9H)， 1.49(t，2H)， 1.66-1.97(m，6H)， 3.89(br，lH)， 4.61(d，2H)， 6.60(t+br，l+lH)， 8.34(d，2H)。 (b)8-(2-嘧啶基）-8-氮双環「3,2，1]辛-3-基挂t，通式（Π )，其中R1和B同步驟（la)。取13克8_(2-嘧啶基）-8 -氮双環[3, 2, 1]辛-3-基桂胺基甲酸三級丁酯（43毫莫耳），溶於120毫升三氟乙酸和120 毫升三氣曱烧之混合物内。溶液經授拌3 〇分鐘，加以蒸發。重複此法三次，最後有機溶液用1 〇〇毫升羰酸鈉飽和水溶液萃取，分層，把水層用4 X 50毫升二氣甲烷洗淨。合併有機層在Na2S〇4上乾紐’蒸發而得白色粉末，用正己烧碾製。產量：6.7克（77%)，熔點 56-59。〇。111_題1?(400 MHz, DMSO-d6)： (51.29(t,2H), 1.64-1.98(ra,6H), 3.19 (m，lH)，4.58( dd，2H)，6.57(t，lH)，8.33(d，2H)。 (c ) i^S)-2-(胺幾基）-4，4-二氟-1- P比哈咬叛酸三級丁，通式（W )，其中R2和R3指氟原子。取5·7克（22·7毫莫耳）（2S)-2-(胺羰基）-4,4-二氟-2_ 吡咯啶羧酸三級丁酯（Tetraheron Lett. 1 9 98，39，1169) ，溶入57毫升二氯曱烷内，於此溶液添加3.8毫升（27. 2毫莫耳）二乙胺。於所得混合物，滴加在-15 °C的3毫升（25毫莫耳）特戊醯氯，混合物在此溫度攪拌1小時，再滴加7毫升2 5 %氨水溶液，混合物攪拌1小時。反應混合物用水、 1 N N a 0 Η溶液’再用水洗淨’在硫酸納上乾燥，並蒸發。添加《一乙晶析出3.94克（69%)之上述生成物。溶點

200303860 五、發明說明（18) 1 36- 1 38。。。!H-NMR( 40 0 MHz, CDC13) ·· 5 1.48(s，9H);2.3 -2· 9(m，3-CH2)，3· 69(br，次要）+ 3· 86(m，主要）（5-CH2)， 4· 53(br，2-CH)，6· 0(br，主要）+ 6· 81(br，次要）（NH2)。 (d ) ( 2 S ) - 4，4 -二氟-2 -吡咯啶甲，通式 (Μ )，其中R2和R3指氟原子。

取3·93克（15·7毫莫耳）（2S)-2-(胺羰基）_4,4_二氟-1 -吡咯啶羧酸三級丁酯，溶於7 5毫升2 5 %氯化氫乙醇溶液内，在室溫攪拌4小時。於所得懸浮液，加1 5 0毫升二乙醚，滤除所得白色結晶性材料，得2 · 5 5克（8 7 % )上述生成物。熔點：232-233 °C。W-NMRMOO MHz，DMSO-d6) : (5 2· 43 -2.51(m，次要）和 2·8 卜3.05(m，主要）（3-CH2)，3· 71(t，2H， 5-CH2)，4· 46(t，1H，2-CH)，7· 81(s，1H) + 8· 12(s，1H)(NH2 )，10· 12(br，2H，NH2+)。 (e)(2S)-卜（2-氣乙醯基）-4, 4二各」定甲醯胺，通式（IX )，其中R2和R3指氟原子。

取2.54克（13.6毫莫耳）（25)-4,4-二氟-2-吡咯啶甲醯胺塩酸塩，懸浮於2 5毫升二氯甲烷内，於懸浮液加4 · 1毫升（2 9 · 3毫莫耳）三乙胺。於所得混合物，滴加—1 〇 °C以下在20毫升二氣曱烷内的1.2毫升（15毫莫耳）氣乙醯氣。攪拌1小時後，把懸浮液傾注入4 5 0毫升乙酸乙酯内，濾除析出的三乙胺塩酸塩，將濾液蒸發，利用層析法精製，使用氣仿-甲醇4 : 1混合物洗提液。得3 · 〇克（9 7 % )上述生成物，呈無色油狀。 1H-NMR(400 MHz, DMS0-d6) ： ^ 2. 34-2. 52 (m, 1 Η) +

第26頁 200303860 五、發明說明（19) 2.66~2.83(m,lH)(3-CH2), 4.07-4.29(ra,2H,5-CH2), 4.40 (qv，2H，CH2C1)，4.7l(m，1H，2一 CH), 7.17(br，lH)+7.42 (d，1H)(NH2) 〇 (f) (2產）-4，—4- 二氟-2-吡咯啶甲膳，通式（m) ’其中R2和R3指氟原子。取10· 4克（46毫莫耳(2-氣乙醯基）一4, 4一二氟 -2-D[^略啶甲醯胺，溶入23〇毫升二氣甲醇内，加13毫升 (1 4 0宅莫耳）磷醯氣。混合物加熱2 4小時（若有剩餘出發物料，則進一步回流）。於回流當中，溶液變淡黃，析出黏稠固體物。將溶液傾入另一鍋内，加5 〇克碳酸鉀。搜掉j 小時後，濾出固定塩，將溶液蒸發。接受淡黃油，用正己烷碾製。收集所接受黃色晶體，加70毫升二乙醚。因此，將雜質溶化，得純白固體結晶性生成物。產量：6 〇克（5 6 % )。炼點 8 6 - 8 7 °C。 1H-NMR(400 MHz, CDC1,)： ^ 2. 76-2. 98 (m, 2H, 3-CH2) 3.92-4.26 (m，2H，5-CH2)，4.46(qv，2H，CH2Cl)，，5.U(m21H ，2-CH)。 ’ (g) llg) - IlA---1 -（ 2 -（ - 8 -氮 yy 琿[ 3, 2, 11辛-3-基]挂默乙1-基1^1〇比咯兔取6.13克8-(2-嘧啶基）—8—氮双環[3, 2,1]辛-3 —基挂胺（30 毫莫耳）、5.74 克（2S)-1 -（2 -氯乙醯基）一4, 4—二^ -吡咯啶甲腈（27·5毫莫耳），和12·5毫升三乙胺（9〇毫莫耳 )，溶入2 5 0毫升乾乙腈内，在7 0 °c攪拌3小時，再於室溫攪拌過夜。混合物經蒸發’得帶褐色濃油，以管柱層析

200303860 五、發明說明（20) 精製，使用氣仿-甲醇（6 : 1 )為洗提液，得固體生成物，由無水乙醇結晶。產量5 · 7克（7 7 % )。熔點1 6 2 - 1 6 3 °C。 'Η - NMR(400 MHz，CDC13) : (5 1· 32(td，2H)， 1.6-2.0 (m，7H)，2·6-2·9(ιη，2Η)，2.85(tt，lH)，3.0 - 3.5(m，2H)， 3· 9 7(ddd，1H)，4· 13(ddd, 1H)，4· 61(m，2H)，5· 05(dd，1H )，6· 60(t，1H)，8· 35(m，2H) 〇實施例2 (2 S，4S )-4-氟-卜（2- { [8-（2-吡哄基）-8-氮双環-[3, 2 J]辛-3-基1技胺某}乙醯基）-2-吡咯啶甲腈二塩酸塩在通式（I )中，R1指2-吡哄基，B指式（4)之基，R2指氫原子，R3指氟原子。鲁 (a ) 8 -（2 -D比哄基）-8-氮双環[3，2，1]辛-3-基挂胺基」藥三級丁酯，通式（V )中R1為2-吡畊基，Y為COOC(CH3)3， B為式（4)之基。取0.54毫升氣吡啡（6毫莫耳）、1.13克8-T基-8-氮双環[3, 2, 1]辛-3-基挂胺基甲酸三級丁酯（6毫莫耳），和〇· 97 毫升 1，8-二氮双環[5, 4, 0]十一碳-7-烯（DBU)( 6· 5 毫莫耳），溶入4 0毫升1 -戊醇内，回流加熱5 0小時。將溶劑蒸發，殘潰溶入5 0毫升氣仿内，用4 X 3 0毫升水洗，在 Na2S04上乾燥，以管柱層析法精製，使用正己烷-乙酸乙酯 -氣仿（3:1:1)為洗提液，得白色結晶，用正己烷碾製。產 _ 量·· 0· 55 克（36% )，熔點 122-123°C。 1H-NMR( 40 0 MHz, DMSO-d6) ： 5 1.34(s,9H), 1.44- 1.66(m，2H)，1·67-1·99(ιη，6Η)，3·88(ιη，1Η)，4.56(bs，

第28頁 200303860 五、發明說明（21) 2H), 6. 59(d, 1H), 1H) ° 7· 77(d，1H)，8· 〇7(紙 1H)，8· 17(d ^ 2, i[辛-3 —基挂胺，通式（Π )，其中R1和B同步驟（2a)。

取3.85宅克8-(2 -嘧。定基）-8〜氮双璜「3 2 11辛-3 -其挂胺，曱酸三級丁醋（1.26毫莫耳），溶乂⑼毫升12%^酸乙醇溶液内，溶液攪拌7小時。於形成之懸浮液加2 〇毫升水，用氫氧化鉀水溶液調pH至11。分層，把有機相乾燥、蒸發，利用管柱層析法精製，使用乙酸乙酯-甲醇—2 5 %氨水溶液（1 7 : 3 : 1 )為洗提液，得淡黃色油。產量1 6 7毫克（6 5 % )。 1H-NMR(400 MHz, DMS0-d6) ： ^1.29(t,2H), 1.62- l-83(m,4H), 1.84-2.00(m,2H), 3.12(sp,lH), 4.57(dd, 2H)， 7.74(d，lH)， 8.05(dd,lH)， 8.15(d，lH)。 (c)(2S，4S)-2(胺羰基）-4 -氟-l-吡咯啶羧酸三級丁酯，通式（W )中R2指氫原子，R3指氟原子。

取1·63克（7¾:莫耳）（2S，4S)-l-(三級丁氧幾基）-4-氟 - 2-耻咯啶羧酸（Tetraheron Lett. 1 988，39，1169)，溶入25毫升二氣曱烷内，加1.2毫升（8.4毫莫耳）三乙胺，於混合物在-1 5 °C滴加〇 · 8 6毫升（7毫莫耳）特戊醯氯，攪拌1 小時，加2毫升2 5 %氫氧化銨水溶液，攪拌1小時後，反應混合物用水、1 N氫氧化鈉溶液，再用水洗，在硫酸鈉上乾燥，蒸發。由二乙醚晶析〇. 88克（54% )標的化合物。熔點 1 73- 1 75 〇C 。

第29頁 200303860 五、發明說明（22) 1H-NMR(400 MHz, DMS0-d6) ： 51.38(s,9H), 2.07.

2.25(in，2H，3-CH2)，3.49-3.67(m，2H，5-CH2)，4.13(ci，iH 2-CH)，5·07 和 5.35(br，lH.4 - H)，6.91 + 7.17(br，2H，NH; )。 2 (d) ( 2 S，4 S) - 4 -氟- 2 -哦17各咬J醯胺塩酸塩，通式（VH ) 中R2指氫原子，R3指氟原子。取4克（17·2毫莫耳）（2S，4S)-2 -（胺幾基）-4-氟比咯啶羧酸三級丁酯，溶於75毫升的25%氯化氫乙醇溶液内，在室溫攪拌4小時，濾除所得白色結晶性物質，用乙醚洗，並乾燥。因此，得2 · 5 6克（88 % )上述生成物。熔點 2 5 0 - 2 5 1 〇C。 1H-NMR( 40 0 MHz, DMS0-d6) ： 5 2. 3 1 (t, 1 Η), 2.49- 2·65(πι，1Η)，3.46(m，lH)，4.30(dd，lH)，5.37(d，lH)， 7.71(s，lHHu8.09(s，lH)(NH2)，9.7(br，2H，NH2+)。 (e) (2S，4S) - 1-(2-氣乙醯基）-4-氟-2_ 卩甲，通式（IX )中R2指氫原子，R3指氟原子。取2.54克（15毫莫耳）（2S，4S) -4-氟-2-吡咯啶甲醯胺塩酸塩，懸浮於60毫升二氣甲烷内，添加4.6毫升（33毫升 )三乙胺。於所得混合物，於-1 0 °c以下滴加溶於1 5毫升二氣甲烧内之1.27毫升（16毫莫耳）氣乙醯氣。反應混合物攪拌1小時，懸浮液傾注入5 0 0毫升乙酸乙酯内’濾除析出之三乙胺塩酸塩，將濾液濃縮，以層析法精製，使用氯仿-甲醇4 : 1混合物。因此，得3 · 0克（9 7 % )標題化合。為無色油’靜止中結晶。溶點為9 5 一 9 6 C。

200303860 五、發明說明（23) 1H-NMR( 40 0 MHz, DMS0-d6)： (5 2. 22-2. 50 (in, 2H, 3- CH2)，3.57-4.04(ffl，2H，5-CH2)，4.36(qv，2H，CH2Cl)，5.22 (d，〇· 5H)和 5· 39(d，0· 5H)(4-CH)，？· 03(s，〇· 74H)和 7. 22 (s，1H)和 7· 56(s，0· 26H)(NH2)。 (f ) (25，48)-1-（2-氯乙醯基）二^氟-2-〇比1?各°定甲_|&·，通式（HI )中R2指氫原子，R3指氟原子。取1· 73克（46毫莫耳）（2S，4S)〜1 — (2 一氣乙醯基）-4-氟-2-吡洛啶甲醯胺，溶入20毫升無水乙腈和3〇毫升無水二氯甲烷之混合物内，加32毫升（25毫莫耳）填醯氯。混合物回流2 4小時。把溶液傾注入另一燒瓶内，加5 〇克碳酸鉀，混合物授拌1小時’濾除固體塩’濾、液經蒸發後，得淡黃油，以層析法精製’使用乳仿和甲醇9 : 1混合物。上述純生成物為0· 6克（43% )白色結晶性固體。溶點i34_136〇c。 NMR(400 MHz，CDC13): (5 2.2 3-2.6 2 (m，2H，3-CH2)， 3.59-4.06(m，2H，5-CH2)，4.46(qv，2H，CHCl3)，4.99(m，lH ，2-CH)，5· 36(m，0· 5H)和 5· 64(m，〇· 5H)(4-H)。吡哄基）-8-氮双All Ί辛-3 -基鷗暴- 2 ^略啶甲腈二塩酸版，通式（I )中R1指2-吼啡基，B指式（4)之基，R2代表氫原子，R3代表氟原子。按實施例1(g)所述，取243毫克（1· 2毫莫耳）8-( 2一吡畊基）-8-氮双環[3,2，1]辛—3 -基挂胺基，與191毫克（^毫莫耳）（2S，4S)-1 -（2 -氣乙醯基）一4 —氟一吡咯啶曱腈反應。生成物以層析法精製，使用氣仿—曱醇4 :丨混合物，製備

第31頁 200303860 五、發明說明（24) 其二塩酸塩。因此，得1 2 5毫克（2 g % )標題化合物，呈白色晶體狀，熔點 2 0 1 -2 0 2 °C。iH-NMRUOO MHz, DMS〇-d6): 5 1·76 - 1·80(ιη，4Η)，1·94 - 2.〇l(m，4H)，2·47-2·51(ιη，2Η )，3·64-3.80(m，lH)， 3.79〜4.〇3(m，2H)， 4.15(m，lH)， 4.67(m，2H)， 5.03(m，lH)， 5.52(d，lH)， 7·86(2, 1H)， 8.15(dd，lH)， 8.28(d，2H)， 8，9〇和 9.〇〇(s，2H)。實施例3 ，

(2S)-4, 4二二氟- l-(2-{丄丄-(2-吡卩井基）六氫吡啶-4-I ]胺基}乙醯基）- 2 - D比洛咬甲二塩酸塩通式（I )中R1為2-吡哄基，b為式（1)之基，R2和R3指貌原子。 (a ) 1^2 - 畊基）二4 -乙基六氫吡啶，通式（V )中 R1為2-吡畊基，Y為C0CH3，B為式（丨）之基。取0.45毫升氯D比哄（5¾莫耳）和ι·6克4 -乙醯胺基六氫吡啶（1 0毫莫耳）’溶於1 5毫升1 -戊醇内，回流加熱丨4小時。將溶劑蒸發。殘餘以管柱層析法精製，使用乙酸乙酯一曱醇- 25%ΝΗ3水溶液（17:3:1)為洗提液，得〇.81克（76%) 上述結晶性生成物。熔點1 58- 1 60。(：。UMIU 200 MHz， DMS0-d6) ： (5 1· 34(dq, 2H), 1.78(m,5H), 3.03(dt,2H), 3·74-3.89(m，lH)， 4.21(td，2H) ， 7.77(d，lH，3，-H), 7.80(s，lH，NH)，8.05(dd，lH，5，-H)，8.31(d，lH，6，-H)° (b ) 1 - ( 2 _遗卩1^_) - 4 -胺基六氫D比啶，通式（H )中…和B 見步驟（3a)。取697毫克1-(2 -吡畊基）-4 -乙醯胺基六氫吡啶（3.2毫

第32頁 200303860 五、發明說明（25) -- 莫耳），溶入1 5毫升2 N塩酸内，溶液經回流加熱8 a 卻後’混合物以2 0 %氫氧化鈉處理，水溶液用$ X 爲^ 二氣甲烧洗淨。合併有機層在Na2S04上乾燥，^ $ 2 92毫克（52% )上述生成物，呈黃色晶體。熔點= 。UMRUOO MHz，DMS0-d「CDCl3) : δ l.〇n 36(m 2H) 1.78(d，2H)，2·78-3.31(ra，3H)，3.54(m，iH)，7 76m(d 1H ，3, -H)，8· 03(dd，1H，5, -H)，8· 29(d，1H，6, -H)。· ’ (c)(2S)-4,4 -二氟-1 二(2-{[ 1 -_2 -六氫吼啶一 4 -基]胺基}乙酿基）- 2 - D比嘻咬甲膳二塩酸塩，通式（I )中R 為2-吡畊基，B指式（1)之基，R2和R3指氟原子。' 取63毫克1-(2-哦畊基）-4 -胺基六氫卩比°定（〇. 32毫莫耳 )、62毫克（2S) -1-(2 -氯乙酿基）- 4，4 -二氟-2- η比洛咬甲腈 (0.32毫莫耳），和285亳克聚合物結合2-三級丁基亞胺基一 2- 二乙胺基-1，3-二甲基全氫-1，3，2-二氮璘（pBEMP)(0. 73 毫莫耳），溶入20毫升無水乙腈内，在55 °C攪拌8小時。樹脂經過濾除去，濾液利用真空濃縮，殘渣用管柱層析法精製，使用氯仿-甲醇（9 : 1)為洗提液，得油，以塩酸在二乙醚内處理，得8 3毫克（6 0 % )標題化合物，為白色晶體。熔點 1 58- 1 6 0 〇C。W-NMRWOO MHz，DMSO-d6) : (5 1.54(m，2H) ，2.15(m，2H)，2·80-2·95(ιη，4Η)，4.20-4.25 (m，4H)， 4.55(d,2H), 5.20(t,lH), 7.00(d,lH), 7.87(dd,lH), 8. 50(d，1H)，9· 38(br，2H)。實施例4 (2S)-4,4-二氟-卜（2_{Π-(5 -氰吡啶-2-基）六氫吡啶

200303860 五、發明說明（26) -吡咯兔曱腈二塩酸塩，通式（I ) 中R1為5 -氰吡啶-2 -基，B指式（1 )之基，R2和R3指氟原子。 (a ) - 2-基）-4 -乙醯胺基六氫吡啶，通式 (V)中Ri為5-氰吡啶-2-基，Y為C0CH3，B為式（1)之基。按照實施例3 ( a)所列程序，單離上列結晶性生成物。

炼點 246-25 1 °C。1-NMR( 2 0 0 MHz，DMS0-d6): (5 1.19-1.39(m，2H)， 1.82(m，5H)， 3·04-3.18(m，2H)， 3.85(m，lH )，4.29(dd，2H)， 6.94(d，lH)， 7.82(dd，lH)， 8.46(d，lH )° (b ) 1 - ( 5 _氣- 2-基）-4~胺基六氫吡啶，通式（π ) 中R1和Β如步驟（4a)。按照實施例3 (b)所列程序，單離上列結晶性生成物。溶點 6 5-68 °C。NMR( 2 00 MHz，CDC13-DMS0-d6) : 3 1· 16-1.38(m，2H)，1·83 - 1.92(m，2H)，2·89-3·06(ιη，2Η)，4·26 (dd，2H)， 6.54(d，lH)， 7.50(dd，lH)， 8.29(d，lH)。 (〇_(?8)二4,4^氟-卜（2-{「1-(5_氰吡啶-2-基）六氫一4一基]胺基}乙醯基）一2-D比口各口定甲腈二塩酸塩按照實施例3 ( c )所列程序，單離上列結晶性生成物。熔點 1 46-1 47°C。l-NMRCDMSO-de) : (5 1.56(m，2H)，2·15 (d，2H)， 2.92(m，4H)， 4.20(m，4H)， 4.55(d，2H)， 5.20(t ，2H)，7.01(d，lH)，7.88(d，lH)，8.49(dd，lH)，9.38(d， 2H) 〇按照實施例1 - 2所述程序，製造表1所列化合物，呈游離驗或塩。

第34頁 200303860

實施例 R1 Β (式） R2 R3 熔點，組成份，實體外觀 5. (X ⑷ F F 133-141QC，二塩酸塩，灰白晶體 6. (4) F F 238-240 °C，二塩酸塩，黃晶體 7. 1Y (4) F F 237-239 °C，二塩酸塩，白晶體 8. iV OjN 入'^ (4) F F 160-162 °C，黃晶體 9. (4) F F 119-121 0C，二塩酸塩，白晶體

第35頁 200303860 五、發明說明（28) 10. 1; ί (4) F F 221-225 °C，三塩酸塩，白晶體 11. Br 八，J (4) F F 200-201 °C，二塩酸塩，白晶體 12. (4) F F 185-189 °C，二塩酸塩，白晶體 13· ncA^ (4) F F 108-110 °C，白晶體 14. (4) F F >340 °C，二塩酸塩，灰白晶體 15· (4) F F 300-305 °C，二塩酸塩，白晶體 16· CiW u (4) F F 185-186 °C，二塩酸塩，黃晶體 17. (4) F F 293-296 °C，二塩酸塩，白晶體 18· aw Nx^N (4) F F 148-167 °C，二塩酸塩，白固體 llillll 第36頁 200303860 五、發明說明（29) 19· (4) F F >350 °C，1，5 HC1，白晶體 20. (4) F F 240-243 °C，二塩酸塩，白晶體 21. C卜 (4) F F 102-104 °C，白晶體 22. (4) F F 236-241 °C，三塩酸塩，白晶體 23· rrNr (4) F F 201-202 °C，二塩酸塩，白晶體 24. αν (4) F F 256-259 °C，二塩酸塩，白晶體 25. (4) F F 119-120 °C，黃晶體 26. 〈〇丫、 Η (4) F F 114-117 QC，白固體 27. Cw (4) F F 94-97 °C，白固體 28. N 丨 (2) F F 66-70 °C，白泡綿

111·! 第37頁 200303860 五、發明說明（30) 29. (3) F F 216-218 °C，二塩酸塩，白晶體 30. /"V (5) F F 182-185 °C，白固體 31. ϋ ί 、夕 (5) F F 241-243 °C，三塩酸塩， imi 曰 jHtt 頁晶體 32. V (6) F F 276-278 T，二塩酸塩，黃晶體 33. ίΝν (6) F F 240-243^,二塩酸塩，黃晶體 34. (6) F F 82-85 °C，塩酸塩，灰白晶體 35. rV (7) F F 141-144 °C，白晶體 36. (7) F F 281-284 °C，二塩酸塩，黃晶體 37. ^VN — (7) F F 271-272 QC，二塩酸塩，灰白晶體

第38頁 200303860 五、發明說明（31) 按照實施例3-4所述程序，製造表2所列化合物，呈游離驗或ί显。表 2

(I) 實施例 R1 B (式） R2 R3 熔點，組成份，實體外觀 38. (1) F F 219-228 °C，二塩酸塩，白晶體 39. (1) F F 198-200 °C，二塩酸塩，白晶體 40. (1) F F 224-229 GC，三塩酸塩，灰白晶體 41. (1) Η F 157-158 °C，淡黃晶體

第39頁 200303860 五、發明說明（32) 42. (i) F F 2,5HC1，非晶形白色固定 43. (1) F F 292-295 °C，二塩酸塩，白晶體 44. !! (1) F F 210-212 °C，二塩酸塩，白晶體 45. rv (1) F F 284-288 °C，二塩酸塩，白晶體 46. ίΝν (1) F F 282-285 °C，二塩酸塩，灰白晶體 47. ίΝν (1) F F 170-173 °C,二塩酸塩，黃晶體 48. (1) H F 122-124 °C，白晶體 49. (1) F F 102-105 °C，二塩酸塩，白晶體 50 n-N^ !! . (1) F F 63-65 °C，白晶體 51· n-N^ 〇1人义 (1) F F >350 °C，二塩酸塩，白晶體 mill 第40頁 200303860 五、發明說明（33) 52· aw (1) F F 168-171 T，二塩酸塩，白晶體 53· cw (1) F F 173-175 °C，二塩酸塩，黃晶體 54. (1) F F 162-163 °C，二塩酸塩，白晶體 55· C，VV" NWN (1) F F 二塩酸塩，非晶形灰白固體 56· rV NC"^N (1) F F 51-53 °C，淺黃泡綿 57· -w (1) F F 228-230 °C，二塩酸塩，白晶體 58. rN\ (i) F F 281-284 °C，二塩酸塩，黃晶體 59· CiL N—x no2 (i) F F 116-120 °C，二塩酸塩， Zgl曰顺頁日日體 60. (1) F F 178-185°C，與 2·5 分子 HC1 形成塩，白晶體 61. 产於、、一 (i) F Γ 二塩酸塩，非晶形灰白固體

IliKli 第41頁 200303860 五、發明說明（34) 62· (i) r F 226-235 °C，二塩酸塩， ch3 白晶體 63. (i) F F 278-283 °C，二塩酸塩，灰白晶體 64. rrv (i) F F 2,5HC1，非晶形黃色固體 65· αν (i) F F 318-320 °C，二塩酸塩，白晶體 66· CO- (1) F F 157-160 T，白晶體

按照實施例1 -4所述程序，製造表3所列通式（I )化合物，呈游離鹼或塩。表 3

X 一一!ΓΥν'ν Ο

(I)

第42頁 200303860 五、發明說明（35) 實施例 R1 Β (式） R2 R3 熔點，組成份，實體外觀 67. (1) F F 216-228 °C,三塩酸塩，灰白晶體 68. (1) F F 163-167 °C，奶油色固體 69. η Ν—Ν (1) F Γ 二塩酸塩，非晶形灰白固體 70· Mc〇X/NV ν OMc (1) F F 275-277 °C，二塩酸塩，白色固體 71· 0 Ν 、.. '/ Ν—Ν (4) F F 148-152 °C，二塩酸塩，淡黃晶體 72. (7) F F 229-231 °C，三塩酸塩，白晶體按照實施例1 ( a )和2 ( a )所述程序，製造表4所列通式 (V )之中間化合物。 ^__4 111111 第43頁 200303860 五、發明說明（36)

(V) 實施例 R1 特性（熔點LC/MS或芳族質子，利用 ^-NMR [DMSO-d6] 4.1. σ 6·93 (m，1H)，7·35 (m，1H)，7·98 (m，1H)， 8.04 (d，1H) 4.2. 141-143°C 4.3. A 212-215°C 4.4. C 丨丫 Nv 6·58 (d，1H)，6·65 (d，1H), 7·51 (t，1H) 4.5. H3CXX 2.37 (s，3H)，6·75 (1H，d)，7·15 (1H，dd)， 7,81 (1H，d) 4.6. 6·75 (d，1H)，7.60 (d，1H)，8.12 (s，1H) 4.7. xc 6·65 (d，1H)，7·84 (d，1H) ΙΙΙΙϋΙΙΙ! 第44頁 200303860 五、發明說明（37) 4,8. N^V NcU 227-230°C 4.9. N^V 7.30 (d, 1H), 7.51 (d, 1H) 4.10. 6.71 (d，1H)，8.31 (d，1H) 4.11. w ϋ ! 161-162°C 4.12. w 6.72 (d，1H)，8.04 (d，1H) 4.13. Cl^r N^N 187-188°C 4.14. iy NC N [MH]+ = 330 4.15. /SyV 172-174°C 4.16. 6.80 (d，1H)，7.19 (d，1H) 4.17. οσ 6.87 (d，1H)，7.20 (td，1H)，7·61 (m，1H)， 7,57 (m，2H)，7·86 (d，1H) 4.18. αχ 7.38 (td，1H)，7·57 (td，1H)，7·74 (dd，1H)， 7,88 (dd，1H)，8,45 (s，1H)

第45頁 200303860

200303860 五、發明說明（39)

實施例 R1 B (式）特性（熔點或芳族質子，利用h-NMR [DMSO-d6] 5.1. (2) 154-156°C 5.2. Cr (5) 134-135°C 5.3. (y N (5) 159-161°C 5.4. (y N (6) 7·82 (d，1H)，8·11 (d，1H)，8·35 (s，1H) 5.5. (6) 6·93 (d，1H)，7·91 (d，1H)，8.54 (s，1H) 5.6. αν (6) 6,99 (t，1H)，7.13 (t，1H)，7·26 (d，1H)， 7.36 (d，1H) 5.7. cr (7) 6.50 (t, 1H), 8.33 (m, 2H) 5.8. (7) 6·90 (d，1H)，7·80 (d，1H)，8·44 (s，1H) 5.9. αν (7) 6.98 (t，1H)，7.12 (t，1H)，7·29 (d，1H)， 7.39 (d, 1H) 5.10. (7) 176-176°C

(II 第47頁 200303860 五、發明說明（40) 按照實施例3 ( a )和4 ( a)所述程序，製造表6所列通式 (V )之中間化合物，其中Y = Ac(乙醯基），或Boc =三級丁氧羰基。 ^_6

(V) 實施例 R1 Y 特性（熔點LC/MS或芳族質子，利用 ^-NMR [DMSO-deJ 6.1. σ Ac 6·60 (dd，1H>，6.67 (d，1H)，7.48 (td，1H)， 8·17 (dd，1H) 6.2. Cr Boc 127-129°C 6.3. Cr Boc 138-140°C 6.4. Ac 2.12 (s，3H)，6·74 (d，1H)，7·33 (dd，1H)， 7·76 (d，1H) 6.5. H3Xr Ac 166-164°C 6.6. U Boc 6.58 (d，1H)，6·65 (d，1H)，7.51 (t，1H)

第48頁 200303860 五、發明說明（41) 6.7. Ac 6·65 (d，1H)，7·45 (dd，1H)，8·10 (d，1H) 6.8. π Ac 6.72 (d，1H), 7.60 (d，1H)，8·13 (s，1H) 6.9. Ac 223-226°C 6.10. H3CtXn Boc 139-140°C 6.11. n〇aJ Ac 126-128°C 6.12· N-V c,aJ Boc 6·95 (d，1H)，7·22 (d, 1H) 6.13. Ύ Boc 169-171°C 6.14. 。丫< Boc 144-146°C 6.15. w Boc 172-174°C 6.16. N^N Boc 149-152°C 6.17. iy NC N Boc [MH]+ = 304 1K·! 第49頁 200303860 五、發明說明（42)

6.18. -vr Ac 196-200°C 6.19. C>- Ac 6.80 (d，1H)，7.12 (d，1H) 6.20. (X no2 Ac 234-236°C 6.21. στ Ac 163-166°C 6.22. Fj〇y Boc 7·59 (m，3H)，8.10 (m，1H)，8·29 (d，1H) 6.23. αχ ch3 Boc 129-1330C 6.24. C0 Boc 7.49 (d，1H)，7.72 (td，1H)，7.85 (td，1H)， 7.90 (t，1H)，7·98 (d，1H)，8·13 (d，1H) 6.25. αχ Boc 7.38 (td，1H)，7·57 (td，1H)，7.74 (dd，1H)， 7.88 (dd，1H)，8·45 (s，1H) 6.26. αν Ac 7.01 (t，1H)，7.27 (t，1H)，7·42 (d，1H)，7.73 (d，1H) 6.27. α:>- Boc 165-166°C

liHH 第50頁 200303860 五、發明說明（43) 6.28. Boc 206-211°C 6.29. 9 N-N Boc 7,5 (m，5H) 6.30. Boc 159-160°C OMc

按照實施例1 ( b )和2 (b)所列程序，製造表7所列通式 (Π )之中間化合物。表

(Π)

第51頁

I 200303860 五、發明說明（44) 實施例 R1 特性（熔點或芳族質子，利用1h-nmr [DMSO-d6] 7.1. σ 6·96 (m，1H)，7·34 (m，1H)，8.02 (m，1H), 8.08 (d，1H) 7.2. 123-125°C 7.3. 175_178°C 7.4. 6.55 (d，1H)，6.63 (d，1H)，7.49 (t，1H) 7.5. HjCxx 2,40 (s，3H)，6,82 (dd，1H，)，7,20 (d，1H)， 7,89 (d，1H) 7.6. ja 6·40 (d，1H)，7·60 (d，1H)，8·14 (s，1H) 1.1. XX 2.35(s，3H)，6.62 (d，1H)，7.81 (d，1H) 7.8. n〇aJ 120-123°C 7.9 N^V 7.32 (d，1H)，7·58 (d，1H)， 7.10. 6.68 (d，1H)，8·29 (d，1H)

第52頁 200303860 五、發明說明（45)

7.11. w i! ! 、夕 7·77 (s，1H)，8·13 (s，1H) 7.12. 6.69 (d，1H)，8.02 (d，1H) 7.13. ! i f Ν^Ν 194-198°C 7.14· iNr NC’、N 115-117°C 7.15. -vr 2·40 (s，3H)，6·40 (d，1H)，7·87 (d，1H) 7.16. CV 6.79 (d，1H)，7·12 (d，1H) 7.17 ax 6.86 (d，1H)，7·19 (td，1H)，7·52 (m，2H)， 7,69 (dd，1H)，7·84 (d，1H) 7.18 ax 7.35 (m，1H)，7.58 (m，1H，)，7·80 (dd，1H)， 8,66 (s，1H) 7.19 av 126_127〇C 7.20. a:>- 127-129°C 7.21. <：ΧΧγ O 90-93 °C 1·· 第53頁 200303860 五、發明說明（46) 7.22 〇 107-107 °C 7.23. 9 N-N 227-228°C as dihydrochlorid 按照實施例1 (b)和2 (b)所列程序，製造表8所列通式 (Π )之中間化合物。表 8

R1-B-NH2 (Π)

實施例 R1 B (式）特性（熔點或芳族質子，利用h-NMR [DMSO-de] 8.1. NCiy (2) 6.49 (d，1H)，7·76 (dd, 1H)，8·43 (d，1H) 8.2. Cr (5) 85-89 °C

第54頁 200303860 五、發明說明（47) 8.3. (T (5) 7.74 (d，1H)，8·04 (d，1H)，8·15 (s，1H) 8.4. σ (6) 7·80 (d，1H)，8·12 (d，1H)，8·37 (s，1H) 8.5. (6) 6·95 (d，1H)，7·89 (d，1H)，8·51 (s，1H) 8.6. αν ⑹ 7.00 (t，1H)，7.14 (t，1H)，7.26 (d，1H)， 7·37 (d，1H) 8.7. cr (7) 6·50 (t，1H)，8.29 (d，1H)，8,31 (d，1H) 8.8. (7) 6·90 (d，1H)，7·80 (d，1H)，8.47 (s，1H) 8.9. 〇c:卜 (7) 6·95 (t，1H)，7·14 (t，1H)，7.26 (d，1H)， 7.37 (d, 1H) 8.10. or (7) 3,83 (s，2H)，7,21-7,40 (，m，5H) 按照實施例3 (b)和4 (b)所列程序，製造表9所列通式 (Π )之中間化合物。表 IHIli 200303860 五、發明說明（48)

實施例 R1 特性（熔點LC/MS或芳族質子，利用iH-NMR [DMSO-d6] 9.1. σ 6·55 (dd，1H)，6·79 (d，1H，)，7·48 (td，1H)，8·07 (dd，1H) 9.2. Cr 104-106°C 9.3. 234-236°C 二塩酸塩 9.4. A 2.12 (s，3H)，6·72 (d，1H)，7·33 (dd，1H)， 7.92 (d，1H) 9.5. 2·26 (s，3H)，6.47 (m，2H)，8.03 (d，1H) 9.6. α 丫Cr 238-240°C 二塩酸塩

1画_ 第56頁 200303860 五、發明說明（49) 9.7. CIJ^ 6·84 (d，1H)，7·52 (dd，1H)，8·05 (d，1H) 9.8. 6·75 (d，1H)，7·60 (d，1H)，8·12 (s，1H) 9.9. 86-89°C 9.10. H3C 丫 Νγ 2.37 (s，3H)，6·72 (d，1H)，7·87 (d，1H) 9.11. 117-119°C 9.12. N-V 〇,aJ 135-139°C 9·13· xr 6.65 (d, 1H), 8,27 (d, 1H) 9.14. C 丫丫 7.78 (s，1H)，8.26 (s，1H) 9.15. CVY N ^ 6·80 (d，1H)，8,00 (d，1H) 9.16. C1rr 296-303°C 二塩酸塩 9.17. IT NC N [MH】+ = 204

IIHI 第57頁 200303860 五、發明說明（50) 9.18. 2.33 (s，3H)，6.51 (d，1H)，7.96 (d，1H) 9.19. 〔h 112-114°C 9.20. 〒h3 (r N〇2 167-170°C 9.21. ca 67-68°C 9.22. 7·60 (m，2H)，7·72 (d，1H)，8·15 (m，1H)， 8·32 (1H，d)， 9.23. Oc^r ch3 260-262°C 二塩酸塩 9.24. 06 253-256°C 二塩酸塩 9.25. ax 7·34 (m，1H)，7·58 (m，2H)，7·79 (dd，1H)， 8·81 (s，1H) 9.26. av 7.03 (t，1H)，7·26 (t，1H)，7.42 (d，1H)， 7·74 (d，1H) 9.27. av 274-275°C 二塩酸塩 _11 第58頁 200303860 五、發明說明（51) 9.28. 113-115°C 9.29. ? Ύ Ν-Ν 216-223°C 二塩酸塩 9.30. Με〇γΝ·γ^ OMe 3.70 (s，6H)

IBIIi 第59頁 200303860 圖式簡單說明

第1圖表示通式（I)之化合物；第2圖表示通式（Π)之化合物；第3圖表示通式（Π)之化合物；第4圖表示通式（IV)之化合物；第5圖表示通式（V)之化合物；第6圖表示通式（VI)之化合物；第7圖表示通式（W)之化合物；第8圖表示通式（M)之化合物；第9圖表示通式（K)之化合物；第10圖表示通式（X)之化合物；第11圖表示通式（1); 第12圖表示通式（2); 第13圖表示通式（3); 第14圖表示通式（4); 第15圖表示通式（5); 第16圖表示通式（6); 第17圖表示通式（7)。

第60頁

Claims

200303860 六、申請專利範圍 1. 一種通式（I )所示化合物，及其塩、異構物、互變體、溶合物及其水合物： R2v R3 R,—hnAn 〇 ( ι ) 其中，R1指含氮芳族部份，含有一或二芳族環，宜為吡啶、吡嗒畊、嘧啶、吡哄、咪唑、吡唑、噻唑、異噻唑、噚唑、異噚唑、噚二唑、喹啉、異喹啉、唓琳、呔畊、喹唑啉、喹噚啉、苯并咪唑、吲唑、苯并噻唑、苯并異噻唑、苯并噚唑或苯并異噚唑、四唑、三畊環；在指定情況下，彼此單獨被一或二下列基單或二取代：Ch烷基、Ch烷氧基、鹵素原子、三鹵甲基、甲硫基、硝基、氰基、胺基或苯基；或一噻吩基、咲σ南基或〒基；或一對甲苯磺醯基；或一式Rla-C0之酸基，其中Rla指Ch烧基、苯基；以一或以上烷基和/或烷氧基或硝基或鹵素原子取代之苯基、吡啶基或苯乙烯基；以烷二氧基取代之苯乙烯基或苯乙基 ;六氫D比咬-1-基、4 -曱基六氫π比哄-1-基、π比略咬-1-基； B代表式（1)、（2)、（3)、（4)、（5)、（6)或（7)之基；

第61頁 200303860

第62頁

200303860 六、申請專利範圍 Τ ,0. Μ

COOH (VI)

(vn) R2代表氫原子或氟原子； R3代表氟原子者。 )之化合物，及其塩其中芳族環，宜為吡啶噻唑、異噻唑、噚唓啉、呔畊、喹唑 2.如申請專利範圍第1項通式（I 異構物、互變體、溶合物和水合物 R1指含氮芳族部份，含有一或二口比塔哄、嘴咬、吼哄、13米哇、哦嗤 ❿ 唑、異噚唑、噚二唑、喹啉、異喹啉啉、喹噚啉、苯并咪唑、吲唑、苯并噻唑、苯并異噻唑、苯并卩f唑或苯并異曙唑；在指定情況下，彼此單獨以一或二下列基單或二取代：Ch烷基、Ch烷氧基、鹵素原子、三鹵甲基、甲硫基、硝基、氰基；或一噻吩基或呋喃基；或一對甲苯磺醯基；或

第63頁 200303860 六、申請專利範圍一式Rla-C0之驢基，其中Rla指Ch烧基、苯基；以一或以上烷基和/或烷氧基或硝基或鹵素原子取代之苯基、吡啶基或苯乙烯基；以烷二氧基取代之苯乙烯基或苯乙基 ;六氮口比°定- 1 -基、4 -甲基六氫吼哄- 1 -基、口比咯咬- 1 -基； B代表申請專利範圍第1項中式（1)、（2)、（3)、（4) 、（5)、（6)或（7)之基； R2代表氫原子或氟原子； R3代表氟原子者。 3.如申請專利範圍第2項通式（I )之化合物，及其塩、異構物、互變體、溶合物和水合物，其中 R1指含氮芳族部份，含有一或二芳族環，宜為吡啶、吡嗒哄、嘧啶、吡畊、咪唑、吡唑、噻唑、異噻唑、噚唑、異pf唑、pf二唑、喹啉、異喹啉、唓琳、呔畊、喹唑啉、喹噚琳、苯并咪唑、吲唑、苯并噻唑、苯并異噻唑、苯并噚唑或苯并異噚唑環；在指定情況下，彼此單獨以一或二下列基單或二取代：Cp4烷基、CV4烷氧基、鹵素原子、三鹵甲基、曱硫基、硝基、氰基；或一噻吩基或呋喃基；或一對甲苯磺醯基；或一式Rla-C0之ill基，其中Rla指Ch烧基、苯基；以一或以上院基和/或烧氧基或硝基或鹵素原子取代之苯基、吡啶基或苯乙烯基；以烷二氧基取代之苯乙烯基或苯乙基 ;六氮批0定-1 _基、4 -甲基六氫D比哄-1 -基 ' 哦洛咬-1 -基； B代表式（1 )之基；

200303860 六、申請專利範圍 R2代表氫原子或氟原子； R3代表氟原子者。 4.如申請專利範圍第2項通式（I )之化合物，及其塩、異構物、互變體、溶合物和水合物，其中 R1指含氮芳族部份，含有一或二芳族環，宜為吡啶、吼嗒哄、嘧啶、吡哄、咪唑、吡唑、噻唑、異噻唑、噚唑、異pf唑、pf二唑、喹啉、異喹啉、唓啉、呔畊、喹唑啉、喹噚啉、苯并咪唑、吲唑、苯并噻唑、苯并異噻嗤、苯并噚唑或苯并異噚唑環；在指定情況下，彼此單獨以一或二下列基單或二取代：Cp4烷基、Ch烷氧基、鹵素原子、三齒曱基、曱硫基、墙基、氰基；或一噻吩基或呋喃基；或一對甲苯磺醯基；或 —式Rla-C0之酸基，其中Rla指Ch烧基、苯基·，以一或以上烷基和/或烷氧基或硝基或鹵素原子取代之苯基、口比唆基或苯乙烯基；以烧二氧基取代之苯乙稀基或苯乙基 :六氫吼咬-1-基、4 -曱基六氫D比哄-1-基、D比洛咬-1-基； B代表式（2 )之基； R2代表氫原子或氟原子； R3代表氟原子者。 5 ·如申請專利範圍第2項通式（I )之化合物，及其塩、異構物、互變體、溶合物和水合物，其中 R1指含氮芳族部份，含有一或二芳族環，宜為吡啶、吡嗒畊、嘧啶、吡畊、咪唑、吡唑、噻唑、異噻唑、_

第65頁 200303860 六、申請專利範圍唑、異噚唑、曙二唑、喹啉、異喹啉、唓啉、呔哄、喹唑啉、喹噚啉、苯并咪唑、吲唑、苯并噻唑、苯并異噻唑、苯并噚唑或苯并異噚唑環；在指定情況下，彼此單獨以一或二下列基單或二取代：cw烷基、Cw烷氧基、鹵素原子、三鹵甲基、甲硫基、硝基、氰基；或一嚷吩基或咲喃基；或一對曱苯磺醯基；或

一式Rla-C0之醯基，其中Rla指Ch烷基、苯基；以一或以上烷基和/或烷氧基或硝基或鹵素原子取代之苯基、吡啶基或苯乙烯基；以烷二氧基取代之苯乙烯基或苯乙基 ;六氮口比σ定- 1 -基、4 -甲基六氮D比卩井-1 -基、吼嘻咬- 1 -基； Β代表式（3 )之基； R2代表氫原子或氟原子； R3代表氟原子者。 6 ·如申請專利範圍第2項通式（I )之化合物，及其塩、異構物、互變體、溶合物和水合物，其中

R1指含氮芳族部份，含有一或二芳族環，宜為吼咬、口比嗒畊、嘧啶、吡畊、咪唑、吡唑、噻唑、異噻唑、噚 σ坐、異曙唾、曙二17坐、嗤琳、異唾琳、律琳、吹哄、嗟σ坐啉、喹噚啉、苯并咪唑、吲唑、苯并噻唑、苯并異噻唑、苯并曙峻或苯并異曙嗤環；在指定情況下，彼此單獨以一或二下列基單或二取代：Ch烷基、C^4烷氧基、鹵素原子、三鹵甲基、甲硫基、硝基、氰基；或一噻吩基或咲喃基；或

第66頁 200303860 六、申請專利範圍一對甲苯磺醯基；或一式Rla-C0之酸基，其中Rla指Ch烧基、苯基；以一或以上烷基和/或烷氧基或硝基或鹵素原子取代之苯基、吡啶基或苯乙烯基；以烷二氧基取代之苯乙烯基或苯乙基 :六氫哦咬_ 1 _基、4 -甲基六氫批哄-1 -基、卩比咯°定-1 -基； B代表式（4)或（5)之基； R2代表氫原子或氟原子； R3代表氟原子者。 7 ·如申請專利範圍第2項通式（I )之化合物，及其塩、異構物、互變體、溶合物和水合物，其中 R1指含氮芳族部份，含有一或二芳族環，宜為吡啶、吡嗒畊、嘧啶、吡畊、咪唑、吡唑、噻唑、異噻唑、噚唑、異噚唑、噚二唑、喹啉、異喹啉、唓啉、呔畊、喹唑啉、喹噚啉、苯并咪唑、吲唑、苯并噻唑、苯并異噻唑、苯并噚唑或苯并異噚唑環；在指定情況下，彼此單獨以一或二下列基單或二取代：Ch烷基、Ch烷氧基、i素原子、三函曱基、曱硫基、石肖基、氰基；或一噻吩基或呋喃基；或一對曱苯磺醯基；或一式Rla-C0之醯基，其中Rla指Ch烷基、苯基；以一或以上烷基和/或烷氧基或硝基或鹵素原子取代之苯基、吡啶基或苯乙烯基；以烷二氧基取代之苯乙烯基或苯乙基 ;六氫吼咬_ 1 -基、4 -甲基六氫口比哄-1 _基、π比哈咬-1 -基； B代表式（6)或（7)之基；

第67頁 200303860 六、申請專利範圍 R2代表氫原子或氟原子； R3代表氟原子者。 8 ·如申請專利範圍第2項通式（I )之化合物，其中R1 指2-嘧啶基、2-吡啡基、氣和氰取代之吡嗒畊基、氰取代之2-吡啶基；B代表式（1)之基，R2和R3代表氟原子者。 9 ·如申請專利範圍第2項通式（I )之化合物，其中R1 指2 -嘧啶基、2 -吡畊基、氯和氰取代之吡嗒畊基、氰取代之2-吡啶基；B代表式（2)之基，R2和R3代表氟原子者。 1 0 ·如申請專利範圍第2項通式（I )之化合物，其中R1 指2 -嘧啶基、2 -吡哄基、氣和氰取代之吡嗒畊基、氰取代之2-吡啶基；B代表式（3)之基，R2和R3代表氟原子者。 1 1 ·如申請專利範圍第2項通式（I )之化合物，其中R1 指2 -嘧啶基、2 -吡畊基、氣和氰取代之吡嗒畊基、氰取代之2-吡啶基；B代表式（4)或（5)之基，R2和R3代表氟原子者。 1 2 ·如申請專利範圍第2項通式（I )之化合物，其中R1 指2 -嘧咬基、2 _吼哄基、氣和氰取代之吼塔哄基、氰取代之2-吡啶基；B代表式（6)或（7)之基，R2和R3代表氟原子者。 13. (2S)-4,4-二氟- l-(2-{[8-(2-嘧啶基）-8-氮双環 [3, 2, 1 ]辛-3-基]挂胺基}乙醯基）-2-吡咯啶甲腈。 14. (2S，4S)-4-氟-1-(2-{ [8-(2-吡畊基）-8 -氮双環 [3, 2, 1]辛-3-基]挂胺基}乙醯基）-2-吡咯啶曱腈。 15. (2S)-4，4 -二氟- l- (2-{[l-(2-D 比卩井基）六氫啦咬-4

第68頁 200303860 六、申請專利範圍 -基]胺基}乙醯基）-2-吡咯啶曱腈。 16. (28)-4,4-二氟-1-(2-{[1-(5-氰吡啶-2-基）六氫吡啶-4-基]胺基}乙醯基-2-吡咯啶甲腈。 17. (2S)-4,4-二氟-1-(2-{[1-(6-氯吡嗒啡-3-基）六氫吼咬-4 -基]胺基}乙酿基）-2 - 〇比洛°定曱膳。 18· (2S)-4, 4-二氟-1-(2-{ Π-(6-氰吡嗒哄-3-基）六氫11比咬-4 -基]胺基}乙酿基）-2 - D比略唆甲腈。 1 9. 一種醫藥組成物，包括申請專利範圍第1項通式 (I )之化合物，或其塩、異構體、互變體、溶合物、水合物者。 2 0 · —種製造申請專利範圍第1項通式（I )化合物之方法： Rl R3

(其中R1，B，R2和R3同申請專利範圍第1項所述）其特徵為，通式（Π )之化合物： R1-B-NH (式中R1和B同上），與通式（Π)之化合物：

第69頁 200303860 六、申請專利範圍

(式中R2和R3同上）反應，所得通式（I )之化合物或其塩，即從反應混合物單離者。

21.如申請專利範圍第1項之化合物，其中R1，B，R2, R3同申請專利範圍第1項所述，用於製造製藥配方，適於抑制 D P P - I V酵素之活性，旨在治療和預防與D P P - I V酵素活性有關之疾病者。 2 2.如申請專利範圍第1項之化合物，其中R1，B，R2, R3同申請專利範圍第1項所述，用於製造製藥配方，適於抑制 D P P - I V酵素之活性，旨在治療和預防多尿症者。 2 3 · —種通式（I )之化合物，及其異構物和塩： R1—Β——ΝΗ2 (Π ) 其中R1和Β如申請專利範圍第1項所界定者。 2 4 · —種通式（ΠΙ )之化合物，及其異構物： Rl R3

其中R2和R3如申請專利範圍第1項所界定者。

第70頁 200303860 六、申請專利範圍 2 5 · —種通式（V )之化合物，及其異構物和塩： R1 - -B Y (V ) 其中R1和B如申請專利範圍第1項所界定，Y代表乙醯基或級丁氧羰基者。 2 6 · —種通式（VII )之化合物，及其異構物··

NH， (ΥΠ ) 其中R2和R3如申請專利範圍第1項所界定者。 2 7 · —種通式（)之化合物，及其異構物和塩

❿ (Μ ) 其中R2和R3如申請專利範圍第1項所界定者。 28. —種通式（IX)之化合物，及其異構物：

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