SK17094A3 - Cyclic ureas useful as antiarhythmic and antifibrillatory agents - Google Patents

Description

Oblasť techniky

Predložený vynález sa zaoberá novými cyklickými zlúčeninami močoviny a ich farmaceutickými zlúčeninami, ktoré sú užitočné pri liečení ludí a iných cicavcov so srdcovou arytmiou a/alebo srdcovou fibriláciou.

Doterajší stav techniky

Nové cyklické zlúčeniny močoviny podľa tohto vynálezu sú aktívne ako antifibrilačné a antiarytmické činidlá. Tieto zlúčeniny vykazujú rozsiahlu účinnosť proti srdcovej arytmii a fibrilácií a môžu byt uspokojivo aplikované k podstatnému zmierneniu a/alebo zabráneniu arytmie a fibrilácie. Naviac vykazujú spomenuté zlúčeniny nižší výskyt nežiaducich vedľajších účinkov než ako väčšina konvenčných antiarytmických terapií. Ďalšou výhodou opísaných zlúčenín je, že vykazujú ako antifibrilačnú, tak antiarytmickú aktivitu, väčšina konvenčných terapií obvykle nevykazuje účinnosť ako antifibrilačné činidlá. Viz. napr. Coplen, S.E.a spol.Účinnosť a bezpečnosť terapie pre udržanie sínového meta-analýza, Circulation, Vol.

chinidínovej kardioverzii, rytmu po 82, str.

1106-1116 (1990); a Echt D.S.& spol, Úmrtnosť a chorobnosť u pacientov užívajúcich ecainid, flekainid alebo placebo: pokus o potlačenie srdcovej arytmie, N.Enql.J.Med., zv. 324, str. 781-788 (1991), a odkazy tu uvedené.

Pre zdravé, štrukturálne spoľahlivé srdce je precízna, postupná elektrická aktivácia, potom dezaktivácia celého srdcového svalu, ktorá nastáva pravidelne pri každom údere srdca, charakterizovaná ako normálny srdcový rytmus. Arytmie sú charakterizované ako výskyt abnormálnej elektrickej aktivity, ktorá môže interferovať s normálnym srdcovým rytmom. Abnormálna elektrická aktivita môže interferovať s iniciáciou a/alebo jednotným rozširovaním elektrickej vlny (t.j. depolarizáciacia, nasledovaná repolarizáciou srdcového svalu), ktorá vyvoláva kontrakciu srdca. Pretrhnutie hladkého, cyklického procesu srdcovej funkcie spojenej s normálnym srdcovým rytmom pri výskyte arytmie ohrozuje v niektorých prípadoch život.

Arytmie čo do závažnosti sa pohybujú medzi relatívne benignými (ktoré spočívajú na asymptomatických a riedkych predčasných ventrikulárnych komplexoch [PVC]) a život ohrožujúcimi (spočívajúcich na ventrikulárne j fibrilácií.* a trvalej ventrikulárnej tachyarytmil). Vynikajúce prehľady o arytmiách a antiarytmických terapiách sú napr. Bigger Thomas J. Antiarytmické liečenie prehľad, American Journal of Cardiology, zv. 53, str. 8B-16B, February 27, 1984; Goldstein, S.,K novému pochopeniu mechanismu a zabráneniu náhlej smrti pri koronárnych chorobách, Circulation, zv. 82(1), str. 284-88 (1990); a Woosley, R. L.,Antiarrythmic Drugs, Ann.

Rev. Pharmacol. Toxikol. zv. 31, str. 427-455 (1991) a v týchto článkoch uvedené odkazy. Život ohrozujúce arytmie sú v celom svete považované za hlavnú príčinu úmrtí. Odhaduje sa napríklad, že náhla srdcová smrt, ktorá je ako výsledok z ventrikulárnej fibrilácie, zabíja v Spojených štátoch každoročne približne 400.000-600.000 ľudí. (U. S. Department of Health and Human Sciences (1985) NCHS Monthly Vítal Statistics Report 33:8-9.

Arytmie sú supraventrikulárne a kmitanie) a 2.

typy: 1. fibrilácia obvykle rozdelené na dva arytmie (napr. atriálna ventrikulárne arytmie (napr. ventrikulárna tachyarytmia a ventrikulárna fibrilácia a kmitanie).

Supraventrikulárne arytmie spravidla neohrozujú život. Osoby s týmito arytmiami pociťujú rad symptómov viacej alebo menej intenzívnych. Týto ľudia môžu pociťovať fyzický vnem vynechaných úderov, extra úderov a/alebo kmitanie, omámenie alebo závrate, môžu sa zadýchavat alebo pociťovať bolesti y hrudníku.. Pretože však táto situácia obvykle neohrozuje život, často sa nepredpisujú agresívnejšie terapie, ako antiarytmické lieky, pretože s nimi spojené vedľajšie účinky sú neprijateľné v podmienkach, kedy život nie je ohrozený. Nové zlúčeniny naproti tomu sú všeobecne lepšie znášané ako konvenčné bežné antiarytmiká; preto sú prijateľnou terapiou pre osoby, ktoré trpia na supraventrikulárne arytmie a môžu podstatne zmierniť, ťažkosti týchto ľudí.

Na druhej strane sú ventrikulárne arytmie potenciálne oveľa vážnejšie a boli klasifikované ako tri skupiny: 1. benigné 2. prognosticky významné (potenciálne smrteľné) a 3. ohrozujúce život (smrteľné) - viz. napr. Morganroth, J. a Bigger, J.T: Farmakologické opatrenia pri ventrikulárnych arytmiách po pokuse o potlačenie srdcovej arytmie, Amer. J. Cardiol. Vol. 65, str. 1497-1503 (1990) a tam uvedené odkazy (Morganroth a Bigger).

Osoby s benignými arytmiami vykazujú veľmi nízke riziko smrti a ochorenia srdca. Benigné ventrikulárne arytmie sú relatívne bežné a predstavujú asi 30% všetkých ventrikulárnych arytmií. Id. Benigné arytmie, ako predčasné ventrikulárne komplexy (PVC), znamenajú pre osoby minimálne riziko a len málokedy vyžadujú antiarytmickú terapiu. PVC však môžu byť časté alebo komplexné alebo sú spojené s dostatočne alarmujúcimi symptómami, takže osoby nedbajú na potvrdenie, že arytmie a symptómy nie sú nebezpečné, často nereagujú na konvenčnú liečbu (napr. beta-blokátory). V týchto prípadoch liečba s novými zlúčeninami podľa predloženého vynálezu by bola taktiež užitočná pre tieto osoby.

Prognosticky významné arytmie sú spojené s niektorými ďalšími klinickými prejavmi srdcových chorôb, ako napr. slabé zlyhanie srdca, ischemické symptómy a/alebo zjazvenie srdca. Bolo zistené, že približne 65% zo všetkých ventrikulárnych arytmií sú prognosticky významné. Viz. napr. Morganroth a Bigger, str. 1497.

Pacienti s arytmiami ohrozujúcimi život sa môžu stretnúť s synkopami, náhlou stratou vedomia, mdlobami, spojenými s nedostatočnou perfúziou mozgu, zastavením srdca, zlyhaním srdca a/alebo ischémiou myokardu v prítomnosti štrukturálnej srdcovej choroby. Arytmie ohrožujúce život nie sú bežné; pravdepedobne trpí menej ako 10% osôb s arytmiou letálnou formou. Morganroth a Bigger, str. 1497. I tak sa musí letálna ventrikulárna arytmia vzhľadom k jej životu nebezpečnej povahe a vážnosti symptómov s ňou spojených intenzívne liečiť.

Nové zlúčeniny podľa predloženého vynálezu sú účinné proti srdcovej fibrilácií a supraventrikulárnej a ventrikulárnej arytmii. Okrem toho vykazujú nové zlúčeniny podľa tohto vynálezu menej nežiaducich vedľajších účinkov, ktoré museli byt tolerované v tradičnej antiarytmickej terapi z nedostatku prijateľných alternatív. Napríklad veľa bežných terapií vyvoláva pulmonálnu toxicitu, srdcovú depresiu a neurologické efekty, ktoré nie sú špecifické pre srdcové tkanivo. Vynikajúcu diskuziu o vedľajších efektoch spojených s konvenčnými antiarytmickými terapiami je možné nájst napr. v Bigger, J. T. a Hoffman B. F., Antiarrhytmic Drugs v Goodman and Gilman:_The Basis of Pharmacological·

Therapeutics, 8th Edition A. G. Gilman, str. 840-873 New York: Pergamon; a Woosley R. L. Antiarrythmic Agents v The Heart, J. W. Hurst, str. 1682-1711, New York; MeGraw-Hill (1990), a tu uvedených odkazoch.

Nové zlúčeniny podľa tohto vynálezu sú okrem toho biologicky ľahko dostupné. Táto vlastnost uľahčuje liečenie s perorálnym podávaním a preto dobre vyhovuje pacientom. Okrem toho je výroba nových zlúčenín podlá tohto vynálezu relatívne lacná a zlúčeniny vykazujú veľkú stabilitu pri perorálnom podávaní.

Podstata vynálezu

Nové cyklické močoviny z farmaceutický prijateľné soli antiarytmické a antifibrilačné všeobecnú štruktúru:

predloženého vynálezu a ich a estery sú užitočné ako činidlá a majú nasledujúcu

v ktorej (a) X je nasýtený 7-členný heterocyklus alebo (b) R je vybraný zo väzbu, 0, heteroatóm, alebo nenasýtený, 5-, 6-,alebo karbocyklus skupiny, ktorá zahrňuje kovalentnú karbonyl, heterocyklický kruh, karbocyklický kruh, alkyl, alkenyl, alkoxy, alkylamino, arylalkyl, aryloxy, acyl, acyloxy a acylamino;

(c) Y je substituovaný alebo nesubstituovaný, nasýtený alebo nenasýtený 5-, 6-, alebo 7-členný heterocyklický alebo karbocyklický kruh alebo nula; a kde, ak je R nula, X a Y sú kondenzované kruhové systémy; a ak je R kovalenna väzba,

a Y sú	kruhové systémy spojené kovalentnou	väzbou;	a ak	je
nula,	R je kovalentná väzba a X	je viazané	na
prostredníctvom R;
(d)	Rlr R2 a R3 sú nezávisle vybrané zo	skupín 0	, Cl,	F,
, NH 2,	cf3, OH, so3h, CH3SO2NH, COOH,	alkoxy,	alkyl,

alkoxykarbonyl, hydroxyalkyl, karboxyalkyl, aminoalkyl, acylamino a acyloxy;

(e) L je vybrané zo skupín, ktoré obsahujú alkylamino, alkenylamino, alkylimino, alkenylimino a acylamino; kde atóm dusíka je pripojený na atóm dusíka v polohe 1 cyklickej močoviny;

(f) R₄ je vybraný zo skupín alkyl, alkenyl, alkinyl, alkylacyl a heteroalkyl;

(g) A je substituovaný alebo nesubstituovaný, nasýtený alebo nenasýtený, priamy alebo rozvetvený Cj - C₈ heteroalkyl, alebo substituovaný alebo nesubstituovaný, nasýtený alebo nenasýtený heterocyklus, ktorý má 5-, 6-, alebo 7 členov a má jeden atóm dusíka, ktorý susedí s R₄; a (h) R₅ je substituovaný alebo nesubstituovaný alebo C₂ alkyl.

systémom

Cyklické viacerých, najlepšie nekondenzovaných,

KRUHOVÝ SYSTÉM (X-R-Y)

Nové cyklické zlúčeniny močoviny podľa tohto vynálezu zahrňujú cyklickú močovinovú jednotku spojenú s kruhovým (X-R-Y) prostredníctvom spojujúcej jednotky (L), močoviny majú dusíkový atóm v polohe 3, ktorý je substituovaný zoskupením, ktoré obsahuje aminoskupinu (A), ktoré má aminoskupinu oddelenú od dusíka v polohe 3 cyklickej močoviny oddeľujúcou skupinou (R₄). Zoskupenie reprezentované (X-R-Y) je kruhový systém a skladá sa z jedného alebo jedného alebo dvoch kondenzovaných alebo nasýtených alebo nenasýtených, substituovaných alebo nesubstituovaných karbocyklických alebo heterocyklických kruhov, ako bolo definované. Každý karbocyklický alebo heterocyklický kruh obsahuje 5, 6,alebo 7, najlepšie 5 alebo 6 členov.

Je výhodné, ak je kruhový systém (X-R-Y) polycyklický a zložený z dvoch nekondenzovaných kruhov a ešte lepšie, ak je kruh reprezentovaný Y , susediaci so spojovacím zoskupením L, heterocyklus, a najlepšie 5-členný kruh obsahujúci ako heteroatóm kyslík v polohe 1. Naviac, ak sú v cyklickom systéme dva kruhy, je taktiež výhodné, keď heterocyklus Y je kovalentne viazaný na kruh v polohe 5 heterocyklu Y a v polohe 1 kruhu X, a že heterocyklus Y je pripojený k zoskupeniu L v polohe 2 heterocyklu Y.

Je taktiež možné, že kruhový systém (X-R-Y) je zložený z dvoch kruhov X a Y, ktoré sú oddelené alkylom, karbonylom alebo heteroatómom, s výhodou kyslíkom (R). Ďalej môže byt kruhový systém monocyklický; v tomto prípade, Y je 0 a R je kovalentná väzba spojená s L. Predsa však keď je v systéme iba jeden kruh, je výhodné, aby tento kruh bol substituovaný najmenej dvomi, ale najlepšie tromi substituentami, ako sú skupiny hydroxy, metyl, chlór, metoxy alebo benzoyl.

Pokiaľ by boli substituované, niektoré alebo všetky členy kruhového systému (či už mono- alebo polycyklického) môžu mat jeden alebo viacej substituentov a môžu niest substituenty Cl, Br, NH₂, CF₃, OH, SO₃H, CH₃SO₂NH, COOH, alkoxy, alkyl, alkoxykarbonyl, hydroxyalkyl, karboxyalkyl, aminoalkyl, acylamino alebo acyloxy.

SPOJOVACIA ČASŤ (L)

L je spojovacia čast nových cyklických zlúčenín močoviny podľa predloženého vynálezu. Uhlík obsahujúci koniec L je pripojený k kruhovému systému pri Y, ale ak je Y nula, pri X; najlepšie v polohe 2 kruhu Y alebo v polohe 1

Y nula. Atóm dusíka v časti L je viazaný v polohe 1 cyklickej močoviny. Čast L je vybraná' zo skupiny zahrňujúcej alkylamino, alkenylamino, alkylimino, alkenylimino a acylamino; L je s výhodou alkylimino, najlepšie C₃ alkylimino, CH=N.

kruhu X, ak je k atómu dusíka

ČASŤ CYKLICKEJ MOČOVINY

Časť cyklickej močoviny nových zlúčenín podlá predloženého vynálezu dáva novým zlúčeninám tohto vynálezu charakteristický názov. Cyklická močovina môže byt 5- alebo 6-členný kruh, najlepšie 5-členný kruh. Čast cyklickej močoviny je spojená k atómu dusíka spojovacej časti L na atóme dusíka v polohe 1 cyklickej močoviny. Čast cyklickej močoviny má nasledujúcu štruktúru:

,0 // v ktorej R₅ je C_x alebo C₂ alkyl, najlepšie alkyl. A je heteroalkyl alebo heterocyklický kruh a musí vždy obsahovať najmenej 1 atóm dusíka pripojený k R„. Ak je A je heteroalkyl, A môže byt s priamym reťazcom alebo rozvetvený, nasýtený alebo nenasýtený, substituovaný alebo nesubstituovaný. Ak je A heterocyklus, A je 5-, 6-, alebo 7-členný heterocyklický kruh. Tento kruh môže byt substituovaný alebo nesubstituovaný, s výhodou substituovaný, a nasýtený alebo nenasýtený, najlepšie nasýtený. R₄ je pripojený k atómu dusíka v polohe 3 cyklickej močoviny a k atómu dusíka na A. R₄ je vybraný zo skupiny, ktorá zahrňuje alkyl, alkenyl, alkinyl, alkylacyl, heteroalkyl a ďalších. V prípade, že A je substituovaný heteroalkyl, substituenty sú vybrané zo skupiny, ktorá zahrňuje metyl, hydroxyetyl, alkyl, aryl, heterocyklus, arylalkyl, merkaptoetyl, metánsulfonyl a ďalšie.

Keď má heterocyklus A 2 heteroatómy a oba sú dusík, je výhodné, keď atóm dusíka nesusediaci s R₄ je substituovaný substituentami vybranými zo skupiny, ktorá zahrňuje metyl, hydroxyetyl, alkyl, aryl, heterocyklus, arylalkyl, merkaptoetyl, metánsulfonyl a ďalšie. Keď má heterocyklus A iba jeden atóm dusíka, je výhodné, keď je heterocyklus substituovaný (v polohe para k dusíku spojenému k R₄, keď má heterocyklus A 6 členov) substituenty vybranými zo skupiny, ktorá zahrňuje hydroxyetyl, hydroxy, oxo, metyl a ďalšie.

Definície a používanie termínov

Nasleduje zoznam definícií termínov tu používaných.

Heteroatóm je atóm dusíka, síry alebo kyslíka. Skupiny obsahujúce jeden alebo viacej heteroatómov môžu obsahovať rôzne heteroatómy.

Alkyl je nesubstituovaný alebo substituovaný, s priamym reťazcom alebo rozvetvený, nasýtený uhľovodíkový reťazec, ktorý má 1 až 8 uhlíkových atómov, a s výhodou, ak nie je uvedené inakšie, 1 až 4 atómy uhlíka. Preferované alkylové skupinu zahrňujú, nie však výlučne, metyl, etyl, propyl, izopropyl a butyl.

Heteroalkyl je nesubstituovaný alebo substituovaný, nasýtený reťazec s 3 až 8 článkami, obsahujúci atómy uhlíka a jeden alebo dva heteroatómy.

Alkenyl je nesubstituovaný alebo substituovaný, priamy alebo rozvetvený uhľovodíkový reťazec s 2 až 8 atómami uhlíka, najlepšie 2 až 4 atómami uhlíka a ktorý má aspoň jednu olefinickú dvojitú väzbu.

Alkinyl je nesubstituovaný alebo substituovaný, rovne prebiehajúci alebo rozvetvený uhľovodíkový reťazec s 2 až 8 atómami uhlíka, najlepšie 2 až 4 atómami uhlíka a najmenej jednou trojitou väzbou.

Kruhový systém sa tu používa pre časť obsahujúcu kruh, ku ktorej je časť cyklickej močoviny pripojená cez spojovaciu čast L. Je označovaný X-R-Y a môže byt monocyklický, kondenzovaný, premostený alebo spiro polycyklický kruh a môže obsahovať karbocykly, heterocykly alebo oboje. Monocyklické kruhy obvykle obsahujú 3 až 8 atómov, najlepšie 5 až 7 atómov. Polycyklické kruhové systémy z dvoch kruhov obvykle obsahujú 6 až 16, najlepšie 10 až 12 atómov. Polycyklické kruhové systémy z 3 kruhov obsahujú obvykle 13 až 17 atómov najlepšie 14 až 15 atómov.

Karbocyklický kruh alebo karbocyklus je tu používaný pre nesubstituovaný alebo substituovaný, nasýtený, nenasýtený alebo aromatický uhľovodíkový kruh, obvykle obsahujúci 3 až 8 atómov, s výhodou 5 až 7 atómov.

Heterocyklický kruh alebo heterocyklus označuje nesubstituovaný alebo substituovaný, nasýtený alebo nenasýtený alebo aromatický kruh obsahujúci atómy uhlíka a jeden alebo viacej heteroatómov v kruhu. Heterocyklické kruhy obsahujú obvykle 3 až 8, najlepšie 5 až 7 atómov. Pokial nie je uvedené inakšie, heteroatómom môže byt nezávisle dusík, síra alebo kyslík.

Aryl je aromatický karbocyklický kruh. Preferované aryly sú skupiny, ako fenyl, tolyl, xylyl, kumenyl a naftyl.

Heteroaryl je aromatický heterocyklický kruh.

o

Preferované heteroarylové skupiny sú, avšak bez obmedzenia, tienyl, furyl, pyrolyl, pyridinyl, pyrazinyl, oxazolyl, tiazolyl, chinolinyl, pyridiminyl a tetrazolyl.

Alkoxy je atóm kyslíka s pripojeným uhľovodíkovým reťazcom, ktorým je alkyl alebo alkenyl (napr. -O-alkyl alebo -O-alkenyl). Preferované alkoxyskupiny zahrňujú, ale bez obmedzenia, metoxy, etoxy, propoxy a alkyloxy.

Hydroxyalkyl je substituovaný uhľovodíkový reťazec s hydroxysubstituentom (napr. -OH) a môže mat iné substituenty. Preferované hydroxyalkylové skupiny sú napr. hydroxyetyl, hydroxypropyl a fenylhydroxyalkyl.

Karboxyalkyl je uhľovodíkový s karboxysubstituentom (napr. -CÔOH) a môže substituenty. Preferované karboxyalkylové skupiny karboxymetyl, karboxyetyl a ich kyseliny a estery.

Aminoalkyl je uhľovodíkový reťazec (napr. alkyl) substituovaný aminoskupinou (napr. NH-alkyl-), ako dimetylaminoalkyl.

Alkylamino je aminová skupina s jedným alebo dvomi alkylsubstituentami (napr. -N-alkyl).

Alkenylamino je aminoskupina, ktorá má jednu alebo dve alkenylsubstituenty (napr. -N-alkenyl).

Alkinylamino je aminoskupina s 1 substituentami (napr. -N-alkinyl).

Alkylimino je iminoskupina,ktorá alkylsubstituenty (napr. N=alkyl).

Arylalkyl je alkylskupina substituovaná skupinou.

Preferované arylalkylskupiny zahrňujú benzyl a fenyletyl.

Arylamino je aminoskupina substituovaná arylovou reťazec mat i iné zahrňujú alebo 2 alkinylovými má jeden alebo dva arylovou

- ίο skupinou (napr. -NH-aryl).

Aryloxy je kyslíkový atóm s arylsubstituentom (napr. -0aryl)

Acyl alebo karbonyl je skupina vytvorená odstránením hydroxylu z karboxylovej skupiny (napr. R-C(=O)-). Preferované alkylacylskupiny zahrňujú acetyl, propionyl, butanol a ďalšie.

Acyloxy je kyslíkový atóm s acylsubstituentom (napr.-Oacyl); -O-C(=O)-alkyl.

Acylamino je aminoskupina s acylsubstituentom (napr. -Nacyl, -NH(CO)-alkyl).

Halo, halogén alebo halid je chlór, bróm, fluór alebo jód-substituent. Preferované halidy sú chlór- bróma fluór-.

Pokial sa tu hovorí o nižšej uhľovodíkovej časti (napr. nižší alkyl), ide o uhľovodíkový reťazec obsahujúci, ak nie je uvedené inakšie, 1 až 6, najlepšie 1 až 4 atómy uhlíka.

Farmaceutický prijateľná soľ je katiónová soľ, tvorená z ktorejkoľvek kyslej skupiny (napr. karboxylu), alebo aniónová soľ, tvorená zo zásaditej skupiny (napr. amino). Také soli sú známe a opísané v World Patent Publication 87/05297, Johnston a spol., publikované 11. septembra 1987 a v uvedených citáciách. Preferované katiónové soli zahrňujú soli alkalických kovóv (ako sodík a draslík) a soli žieravých zemín (ako horčík a vápnik). Preferované aniónové soli zahrňujú halidy (ako chloridy).

Biohydrolyzovatel’ný ester je ester cyklických zlúčenín močoviny, ktorý neinterferuje s antiarytmickou aktivitou zlúčenín, alebo sa ľahko metabolizuje človekom alebo iným cicavcom za vzniku antiarytmicky aktívnej cyklickej močoviny.V obore sú tieto estery známe, ako je publikované v World Patent Publication 87/05297, Johnston & spol., Sept. 11, 1987 a v tam uvedených odkazoch. K takým esterom patria nižšie alkylestery, nižšie acyloxyalkylestery (ako acetoxymetyl, acetoxyetyl, aminokarbonyloxymetyl, pivaloyloxymetyl, pivaloyloxyetyl

Y estery), laktonylestery (ako ftalidyl a tioftalidylestery), nižšie alkoxyacyloxyalkylestery (ako metoxykarbonyloxymetyl, etoxykarbonyloxyetyl a izopropoxykarbonyloxyetylestery), alkoxyalkylestery, cholínestery a acylaminoalkylestery (ako acetamidometylestery).

Ako už bolo definované a tu používané, skupiny substituentov môžu byt ďalej substituované, a to jedným alebo viacerými substituentami. Takéto substituenty zahrňujú, nie sú však na ne obmedzené, tie, ktoré sú vymenované v C. Hansch a A. Leo, Substituent Constants for Correlation Analysis in Chemistry and Bioloqy (1979), a odkazoch. Preferované substituenty sú alkyl, alkenyl, alkoxy, hydroxy, oxo, amino, amínoalkyl (napr. aminometyl, atď.), kyano, halo, karboxy, alkoxyacetyl, (napr. karbetoxy atď.), tiol, aryl, cykloalkyl, heteroaryl, heterocykloalkyl (napr. piperidinyl, piperazinyl, morfolinyl, pyrolidinyl, atď.), imino, tioxo, hydroxyalkyl, aryloxy, arylalkyl a ich kombinácie.

PODROBNÝ POPIS PREDLOŽENÉHO VYNÁLEZU

Predložený vynález obsahuje niektoré nové cyklické močoviny, metódu ich výroby, z nich pripravené farmaceutické prostriedky a metódy liečby pomocou týchto nových zlúčenín a farmaceutických prostriedkov z nich pripravených pri srcových arytmiách a/alebo srcových fibrilaciách u ludí a iných cicavcov. Špecifické zlúčeniny a prostriedky k aplikácii podlá vynálezu musia preto byt farmaceutický prijateľné. Podľa definície je farmaceutický prijateľná zložka taká, že je vhodná pre aplikáciu na ľuďoch a/alebo iných cicavcoch bez nevhodných a nepriaznivých vedľajších účinkov (ako toxicita, dráždenie,alergická reakcia) s ohľadom, na rozumný pomer prospech/riziko.

Nové cyklické zlúčeniny močoviny Zlúčeniny podľa tohto vynálezu, tu močoviny zahrňujú ktorúkoľvek z cyklických s nasledujúcou všeobecnou štruktúrou označené cyklické zlúčenín močoviny 0

l ,n-r₄a (r₅)~V v ktorej (a) X je nasýtený alebo nenasýtený, 5-, 6-, alebo

7-členný heterocyklus alebo karbocyklus;

(b) R je vybrané zo skupiny, ktorá zahrňuje kovalentnú väzbu, nulu, heteroatóm, karboxyl, heterocyklický kruh, karbocyklický kruh, alkyl, alkenyl, alkoxy, alkylamino, arylalkyl, aryloxy, acyl, acyloxy a acylamino;

(c) Y je substituovaný alebo nesubstituvaný, nasýtený alebo nenasýtený, 5-, 6-, alebo 7-členný heterocyklus alebo karbocyklus; alebo je nula;

a kde v prípade, keď R je nula, X a Y sú kondenzované kruhy; a ak je R kovalentná väzba, X a Y sú kruhové systémy, spojené kovalentnou väzbou; a ak je Y nula, R je kovalentná väzba a X je viazané na L cez R;

(d) R_lŕ R₂ aR₃ sú nezávisle vybrané zo skupiny, ktorá zahrňuje nulu, Cl, F, Br, NH₂, CF ₃, OH, SO₃H, CH₃SO₂NH, COOH, alkoxy, alkyl, alkoxykarbonyl, hydroxyalkyl, karboxyalkyl, aminoalkyl, acylamino a acyloxy;

(e) L je vybrané zo skupiny, ktorá zahrňuje alkylamino, alkenylamino, alkylimino, alkenylimino a acylamino; kde atóm dusíka v L je viazaný k atómu dusíka v polohe 1 cyklickej močoviny;

(f) R₄ je alkyl, alkenyl, alkinyl, alkylacyl alebo heteroalkyl;

(g) A je substituovaný alebo nesubstituovaný, nasýtený alebo nenasýtený, priamy alebo rozvetvený C₃ - C₈ heteroalkyl alebo substituovaný alebo nesubstituovaný, nasýtený alebo nenasýtený heterocyklus s 5-,6-, alebo 7 člen mi; a má aspoň jeden atóm dusíka, ktorý susedí s R₄, a (h) R₅ je substituovaný alebo nesubstituovaný C₃ alebo C₂ alkyl; a ich farmaceutický prijateíné soli a estery.

KRUHOVÝ SYSTÉM (X-R-Y)

Nové cyklické zlúčeniny močoviny podlá predloženého vynálezu sa skladajú z cyklickej močoviny spojenej s kruhovým systémom (X-R-Y) cez spojovaciu čast (L). Cyklické močoviny majú atóm dusíka v polohe 1 a taktiež v polohe 3. Dusíkový atóm v polohe 3 je substituovaný skupinou obsahujúcou amino (A), oddelenou od atómu dusíka v polohe 1 cyklickej močoviny spacing skupinou (RJ.

Kruhový systém (X-R-Y) je čast obsahujúca kruh a skladá alebo dvoch, kondenzovaných alebo nasýtených alebo nenasýtených, sa z jedného nekondenzovaných, substituovaných alebo nesubstituovaných kruhov, ako bolo preto monocyklický (Y je kruhy alebo X, R a Y sú byt karbocyklický alebo i keď nie systém zložený definované. Kruhový systém môže byt nula) alebo polycyklický (X a Y sú kruhy). Každý z kruhov môže heterocyklický a môže obsahovať 5, 6 alebo 7, s výhodou 5 alebo 6 členov.

Je výhodné, keď je kruhový systém polycyklický a skladá sa z dvoch nekondenzovaných kruhov. Ešte výhodnejšie je, ak je kruh Y, susediaci so spojovacou časťou (L), heterocyklus, a najlepšie päťčlenný kruh obsahujúci atóm kyslíka v polohe 1. Naviac, u dvoch kruhov v kruhovom systéme, je výhodné, keď heterocyklus (Y) je kovalentne viazaný (cez R) k druhému kruhu (X) v polohe 5 heterocyklu Y a v polohe 1 kruhu X, a heterocyklus Y je viazaný k tomu koncu časti L, ktorá obsahuje uhlík v polohe 2 heterocyklu.

Pre kruhový systém je prijateľné, najvýhodnejšie, ak je polycyklický kruhový z dvoch kruhov (X a Y), ktoré sú oddelené alkylom, karbonylom, alebo heteroatómom, najlepšie kyslíkom (R). Ďalej môže vhodný kruhový systém obsahovať polycyklický kruhový systém zložený z dvoch kruhov (X a Y), ktoré sú kondenzované (R je nula) alebo z 3 kruhov (X, R, a Y), ktoré sú kondenzované. Ak je R kruh, má byt najlepšie 5- alebo 6-členný karbocyklus alebo heterocyklus.

Keď sú substituované niektoré alebo všetky členy kruhového systému, monocyklické alebo polycyklické, môžu mať jeden alebo viacej substituentov. Tieto substituenty môžu byt nezávisle vybrané medzi Cl, F, Br, NH₂, CF₃, OH, SO₃H, CH₃SO₂NH, COOH, alkoxyl, alkoxykarbonyl, hydroxyalkyl, alkyl, aminoalkyl, acylamino, acyloxy a karboxyalkyl, obzvlášť* Cl, F,

Br, OH a CH₃.

Preferované kruhové systémy nových cyklických močovín zahrňujú, nie sú však na ne obmedzené, monocyklické kruhy ako 2-acetoxy-5-chlórfenyl; 3-hydroxy-5-hydroxymetyl-2-metyl-4-pyridinyl; 2-tienyl; 4-pyrimidinyl; 5-metoxykarbonyl-2-furanyl;

cyklohexyl; 5-chlór-2-hydroxyfenyl; 5-chlór-2-metoxyfenyl; 2-metánsulfonylaminofenyl;3-aminofenyl; 2-metoxyfenyl; 5-etyl-2-furanyl; 3-metoxyfenyl; 2-aminofenyl; 2-furanyl;3,5-dimetyl-4-hydroxyfenyl; a 5-acetyloxymetyl-2-furanyl. Vhodné polycyklické kruhové systémy z dvoch nekondenzovaných kruhov, spolu kovalentne viazané sú napr., bez obmedzenia, 5-(4karboxyfenyl)-2-furanyl; 5-(4-metánsulfonylfenyl)-2-furanyl;

5-(3,4-dimetoxyfenyl)-2-furanyl;5-(4-metánsulfonylaminofenyl)-2-furanyl;5-(4-metánsulfonylaminofenyl)-2-furanyl;5-(4-brómfenyl)-2-oxazolyl;5-(4-metoxyfenyl)-2-furanyl;5-(1-cyklohexén-1-yl)-2-furanyl; 5-cyklohexyl-2-furanyl;5-(3-trifluórmetylfenyl)-2-furanyl; 5-(4-metylfenyl)-2-furanyl; 2-(4-chlórfenyl)-3-furanyl;5-(4-chlórfenyl)-furanyl;5-(4-fluórfenyl)-2-furanyl. Z polycyklických kruhových systémov z dvoch nekondenzovaných kruhov spojených cez heteroatóm, alkyl alebo inú necyklickú uhlíkatú skupinu sa napr. hodí 2-benzyloxy-5-chlórfenyl;

4- benzyloxyfenyl; 3-(4-t-butylfenyloxy)fenyl;3-benzoyl-2,4-dichlórfenyl;2-chlór-3-benzyloxyfenyl;3-(4-chlórfenoxy)-fenyl. Vhodné polycyklické kruhové systémy s dvomi alebo viacerými kondenzovanými kruhmi obsahujú napr. lH-indol-3-yl;

2-fluórenyl; 2-naftyl; 2-hydroxy-l-naftyl; 2-chinolinyl;

5- chlór-2-benzofuranyl.

Najvýhodnejšie kruhové systémy (X-R-Y) nových cyklických močovín tu definovaných sú nasledujúce:

C!

II

SPOJOVACIA ČASŤ (L)

L je spojovacia časť nových cyklických zlúčenín močoviny podľa predloženého vynálezu. Uhlík obsahujúci koniec L je pripojený kR/kruhovému sytému X-R-Y pri Y, ale ak je Y nula, tak pri X; najlepšie v polohe 2 kruhu Y, alebo a polohe 1 u X, ak Y je nula. Dusíkový atóm na L je pripojený k atómu dusíka v polohe 1 cyklickej močoviny. Zoskupenie L môže byt alkylamino, alkenylamino, alkylimino, alkenylimino,alebo acylamino, s výhodou alkylimino, najlepšie Cj alkylimino, CH=N.

ČASŤ CYKLICKEJ MOČOVINY

Zoskupenie cyklickej močoviny nových zlúčenín podľa predloženého vynálezu dáva novým zlúčeninám tohto vynálezu ich charakteristický názov.Cyklická močovina môže byt 5- alebo 6členný kruh. Cyklické močovinové zoskupenie má nasledujúcu štruktúru:

kde R₅ je C_r alebo C₂ alkyl, najlepšie C_x alkyl. Ak R₅ je C, alkyl, cyklická močovina je 5-členný kruh a v prípade, že R₆ je

C₂ alkyl, cyklická močovina je 6-členný kruh.

A je priamo prebiehajúci alebo vetvený, substituovaný alebo nesubstituovaný, nasýtený alebo nenasýtený C₁ - C_a heteroalkyl alebo substituovaný alebo nesubstituovaný, nasýtený alebo nenasýtený 5-, 6-,alebo 7-, najlepšie 5- alebo 6-členný heterocyklický kruh. Čast A, heteroalkyl alebo heterocyklus musí mat najmenej jeden atóm dusíka, viazaný na R₄.

Ak A je substituovaný heteroalkyl, substituentami sú metyl, hydroxyetyl, alkyl, aryl, heterocyklus, arylalkyl, merkaptoetyl a metánsulfonyl.

Ak A má dva atómy dusíka, je výhodné, keď atóm dusíka nesusediaci s R₄ (ktoré v prípade 6-členného heterocyklu je v para polohe skupinami napr k dusíku susediacemu s R₄) je substituovaný metánsulfonyl, metyl, hydroxyetyl, alkyl, aryl, merkaptoetyl, heterocyklom a arylalkylom. Ak má mat heterocyklus A iba jeden atóm dusíka a A je 6-členný kruh, para polohe k atómu dusíka prilahlému k R₄ je s výhodou substituovaná substituentami hydroxyetyl, hydroxy, oxo, metyl alebo ďalšími.

Vhodné zoskupenia A môžu preto byt nasledujúce : ak je A heteroalkyl: dietylamino; bis-2-hydroxyetylamino; bis-[(l-metyl)etyl]amino; dietylamino; N-benzyl-N-metylamino; N-(2-hydroxyetyl)-N-metylamino. Vhodné A zoskupenia v prípade,že A je heterocyklus, zahrňujú, ale nie sú obmedzené na skupiny N-(lmetyl)etyl]-N-[2-hydroxy-2-[(4-raetánsulfonylamino)fenyl]etyl]amino; 4-fenyl-l-piperazinyl; 4-(2-hydroxyetyl)-1-piperazinyl; 4-[ (1-metyl)etyl]-1-piperazinyl; 4-[(2-metyl)propyl]-1-piperazinyl; 4-hexyl-l-piperazinyl; 4-benzyl-l-piperazinyl; 1-piperazinyl; 4-hydroxy-l-piperidinyl; 4-metyl-l-piperazinyl; 4-n-butyl-l-piperazinyl; 4-etyl-l-piperazinyl; 3-(4-metyl-l-piperazinyl )-3-oxopropyl; 4- ^enyl-l-piperazinyl; N-(2-pyridinyl)-1-piperazinyl; N-(2-pyrimidinyl)-1-piperazinyl; 4-(4-metoxyfenyl)-1-piperazinyl: 4-acetyl-l-piperazinyl; N-metyl-N-fenylamino;

1- imidazolyl; 4-(2-metylfenyl)-1-piperazinyl; 4-(4-metánsulfonylaminofenyl)-1-piperazinyl;N-morfolinyl;4-oxo-l-piperidinyl;

2- (t-butoxykarbonyl)-1-pyrolidinyl; pyrolidinyl; 4-(4-acetylfenyl)-1-piperazinyl; hexahydro-lH-azepin-l-yl.

Preferované zoskupenia obsahujúce dusík (A) nových cyklických močovín tu definovaných zahrňujú, ale nie sú na ne obmedzené, tieto; / / \

-N N-CF^CH^SH

V_7

-N

N-CH

/ \

-N N-CH2CH2OH \_/

-N O

/ \ '

-N N-CHÍCH L \_/ /\

-N N-CH₂CH 3

-N ch₂ch₂oh

R₄ je pripojené k atómu močoviny a k atómu dusíka na A.

dusíka v polohe 3 cyklickej R 4 je vybrané zo skupín ako napr. alkyl, alkenyl, alkinyl, alkylacyl a heteroalkyl, najmä C₃ - C₆ alkyl, t.j. propyl, butyl, pentyl a hexyl.

Ako už bolo povedané, nové cyklické močovinové zlúčeniny podlá predloženého vynálezu obsahujú cyklickú močovinovú časť, pripojenú ku kruhovému systému prostredníctvom spojovacieho zoskupenia. Vhodné zlúčeniny podľa predloženého vynálezu preto zahrňujú napríklad nasledujúce zlúčeniny a ich farmaceutický prijateľné estery a soli, najmä maleáty a hydrochloridy:

1-[ [ [5-(4-chlórfenyl)-2-furány1)metylén]amino]-3-[3-(dimetylamino)propyl]-2-imidazolidinón; l-[[[5-(4-chlórfenyl)-2-furány 1 ] metylén]amino]-3-[4-(dimetylamino)-butyl]-2-imidazolidinón; l-[ [ [ 5-(4-chlórfenyl)-2-furanyl]metylén]amino]-3-(4-(4-metyl-l-piperazinyl)butyl]-2-imidazolidinón; l-[[[5-(4-chlórfenyl)-2-furány1]metylén]amino]-3-[2-(dimetylamino)etyl]-2-imidazolidinón; l-[[[3-(4-chlórfenoxy)fenyl]metylén]amino]-3- (dimetylamino )propyl]-2-imidazolidinón; l-[[5-chloro-2-benzofurány1)metylén ]amino]-3-[3-(dimetylamino)propyl]-2-imidazolidinón;

1-[ [ 3-benzoyl-2,4-dichlórfenyl)metylén]amino]-3-[3-dimetylamino)propyl]-2-imidazolidinón;l-[[[5-(4-chlórfenyl)-2-furány1]mety lén ] amino ]-3-[3-(dimetylamino)propyl]tetrahydro-2-(lH)pyrimidinón; 1-[[[5-(4-chlórfenyl)-2-furány1]metylén]-amino]-3-[4-[4-(2-hydroxyetyl)-1-piperazinyl]butyl]-2-imidazolidinón ;

1-[ [ [ 5-(4-chlórfenyl)-2-furány1]metylén]amino]-3-[3-( 4-metyl-1-piperazinyl)propyl]-2-imidazolidinón; 1-[[cyklohexyl)metylén]amino]-3-[3-(dimetylamino)propyl]-2-imidazolidinón.

Príklady A - D ilustrujú spôsob prípravy tu opísaných nových cyklických zlúčenín močoviny.

Farmaceutické prostriedky obsahujúce nové cyklické zlúčeniny močoviny.

Nové cyklické zlúčeniny močoviny podľa predloženého vynálezu môžu byt podávané ľuďom alebo iným cicavcom rožnými spôsobmi, vrátane, nie však výlučne, perorálne, vo forme injekcií (intravenózne, intramuskulárne, subkutánne a intraperitonálne). Je možno uviest rad ďalších spôsobov podávania nových zlúčenín podľa tohto vynálezu pri kvalifikovanom využití vhodných farmaceutických excipientov, ktoré budú v ďalšej časti definované. Ak uvažujeme z hľadiska pacienta, perorálne podávanie je obvykle preferované.

Termín farmaceutický prostriedok, ako je na tomto mieste používaný, znamená kombináciu, ktorá obsahuje bezpečné a účinné množstvo cyklickej močoviny v úlohe aktívneho komponentu, alebo zmes, a farmaceutický prijateľné excipienty.

Pojem bezpečné a účinné množstvo, ako sa na tomto mieste používa, znamená množstvo alebo zmes, ktorá je dost velká, aby signifikantne a pozitívne pozmeňovala symptómy a/alebo stav, ktorý je liečený, ale dostatočne malé, aby bolo zabránené vážnym vedľajším účinkom (pri rozumnom pomere prospech/riziko, v rozsahu zdravého lekárskeho úsudku). Bezpečné a účinné množstvo aktívnej zložky použité vo farmaceutickom prostriedke v metóde podlá tohto vynálezu sa bude odlišovať v závislosti od jednotlivých podmienok liečby, veku a fyzickej kondície pacienta, od vážnosti stavu, trvania liečby, povahy konkurenčnej terapie, jednotlivých aktívnych zložiek, jednotlivých používaných farmaceutický prijateľných excipientov a podobných faktorov v rámci znalostí a skúseností ošetrujúceho lekára.

Termín farmaceutický prijateľné excipienty na tomto mieste používané znamená každý fyziologický inertný, farmakologicky inaktívny materiál známy v obore, ktorý je kompatibilný s fyzikálnymi a chemickými vlastnostmi konkrétneho cyklického derivátu močoviny, ktorý je aktívnou zložkou. K farmaceutický prijateľným excipientom patria, okrem ďalších, polyméry, živice, zmäkčovadlá, plnidlá, pojidlá, mazadlá, glidanty, bobtnadlá, rozpúšťadlá, kosolventy, systémy tlmivých roztokov, povrchovo aktívne látky, konzervačné prostriedky, sladidlá, chuťové látky, farmaceutické farbivá a pigmenty a látky upravujúce viskozitu.

Termín perorálne podávanie na tomto mieste používaný znamená každý farmaceutický prípravok, ktorý sa má systémovo podávať osobám do gastrointestinálneho traktu ústami. Pre účely predloženého vynálezu môže byt podávaná forma v tabletách, s povlakom alebo bez, v roztoku, v suspenzii alebo v kapsulách s povlakom alebo bez povlaku.

Pojem injekcia tu používaný znamená každý farmaceutický prostriedok, ktorý má byt systémovo podávaný človekovi alebo inému cicavcovi dodávkou roztoku alebo emulzie, ktorá obsahuje aktívnu zložku, napichnutím kože jedinca a tým odovzdať roztok alebo emulziu do obehového systému, alebo intravenóznou, intramuskulárnou, subkutánnou alebo intraperitonálnou injekciou. Rýchlosť systémovej dodávky sa môže uspokojivo kontrolovať odborníkami manipuláciou s niektorými nasledujúcimi faktorami:

(a) vlastnou účinnou zložkou (b) farmaceutický prijateľné excipienty; pokiaľ neinterferujú s aktivitou zvolenej aktívnej zložky;

(c) typ excipienta a žiaduca hrúbka a permeabilita (bobtnavosť) excipienta;

(d) na čase závislej podmienky samého excipienta a/alebo uprostred excipientov;

(e) veľkosť častíc granulovanej aktívnej zložky a (f) podmienky excipientov závislej na pH.

Ako vodítko pre správnu voľbu slúži najmä rozpustnosť, acidita a citlivosť k hydrolýze rôznych aktívnych zložiek,ako sú adičné soli s kyselinami, soli tvorené s karboxylovou skupinou napr. soli s alkalickými kovmi, s kovmi žieravých zemín,atď., ďalej estery, napr. alkyl, alkenyl, aryl alebo aralkylestery. Vhodné podmienky pH sa dajú vytvoriť prídavkom vhodného tlmivého roztoku k aktívnej zložke podľa požadovaného spôsobu uvoľňovania.

Ako už bolo uvedené, k farmaceutický prijateľným expicientom patria, vedľa ďalších., živice, plnidlá, pojidlá, mazadlá, rozpúšťadlá, glidanty, bobtnadlá, kosolventy, povrchovo aktívne látky, konzervačné prostriedky, sladidlá, chuťové látky, tlmivé roztoky, farmaceutické farbivá a pigmenty a činidlá upravujúce viskozitu.

Preferované rozpúšťadlo je voda.

Chuťové látky sú opísané v Reminqtons Pharmaceutical Sciences, 18th Edition, Mack Publishing Company, 1990, str. 1288 - 1300 v odkazoch. Farmaceutické prostriedky vhodné k použitiu obvykle obsahujú 0 - 2 % chuťových látok.

Farbivá alebo pigmenty sú opísané v Handbook of Pharmaceutical Excipients, str. 81 - 90, 1986 Americkou farmaceutickou asociacou a farmaceutickou společnosťou Veľkej Británie v odkazoch. Farmaceutické prípravky tam opísané obvykle obsahujú 0 - 2 % farbív alebo pigmentov.

K preferovaným kosolventom patria, okrem ďalších, etanol, glycerín, propylénglykol a polyetylénglykoly. Farmaceutické prípravky v tomto vynáleze obsahujú 0 - 50% kosolventov.

K najlepším systémom tlmivých roztokov patria, kyselín ' octová, boritá, uhličitá, fosforečná, jantárová, jabíčna, vinná, citrónová, benzoová, mliečna, glycerová, glukónová, glutárová, a glutamová a ich sodné, draselné a amónne soli. Mimoriadne výhodné sú kyseliny fosforečná, vinná, citrónová a octová a ich soli. Farmaceutické prípravky v tomto vynáleze obsahujú obvykle 0 - 5% tlmivého roztoku.

Z povrchovo aktívnych látok sú najvýhodnejšie estery mastných kyselín a polyoxyetylénsorbitanu, polyoxyetylénmonoalkylétery, monoestery sacharózy, lanolínové estery a étery, soli alkylsulfátov, sodné, draselné a amónne soli mastných kyselín. Farmaceutické prípravky podlá predloženého vynálezu obsahujú 0-2% povrchovo aktívnych látok.

K najlepším konzervačným činidlám patria, okrem iných, fenol, alkylestery parahydroxybenzoovej kyseliny, o-fenylfenol, benzoová kyselina a jej soli, boritá kyselina a jej soli, sorbová kyselina a jej soli, chlórbutanol, benzylalkohol, thimerosal, fenylmercuriacetát a nitrát, nitromersol, benzalkóniumchlorid, cetylpyridíniumchlorid, metylparabén a propylparabén. Najvýhodnejšie sú soli benzoovej kyseliny, cetylpyridíniumchlorid, metylparabén a propylparabén. Prípravky podlá tohto vynálezu obvykle obsahujú 0 - 2% konzervačných činidiel.

K preferovaným sladidlám patrí ekrem iných sacharóza, glukóza, sacharín, sorbitol, manitol a aspartám. Najvýhodnejšie sú sacharóza a sacharín. Farmaceutické prípravky v tomto vynáleze obsahujú 0-5% sladidiel.

Preferované činidlá upravujúce viskozitu sú okrem ďalších, metylcelulóza, sodná so! karboxymetylcelulózy, hydroxypropylmetylcelulóza, hydroxypropylcelulóza, alginát sodný, karbomér, povidon, arabská, guarová a xantánová guma a tragacanth. Obzvlášť výhodné sú metylcelulóza, karbomér, xantánová a guárová guma, povidon, sodná sol karboxymetyl. i.; t, “ 22 celulózy a magnéziumaluminiumsilikát. Prípravky podlá tohto vynálezu obsahujú 0-5% činidiel upravujúcich viskozitu.

K najvýhodnejším plnidlám patria, okrem iných, laktóza, manitol, sorbitol, fosfát vápenatý, dibazický fosforečnan vápenatý, zlisovateľný cukor, škrob, síran vápenatý, dextro a mikrokryštalická celulóza. Tieto prípravky obsahujú 0 - 75% plnidiel.

K preferovaným mazadlám patria, okrem iných, magnézium stearát, stearová kyselina a mastenec. Farmaceutické prípravky podlá predloženého vynálezu obsahujú 0,5 - 2% mazadiel.

Najlepšie glidanty sú, vedia ďalších, mastenec a koloidný oxid kremičitý. Prostriedky podlá tohto vynálezu obsahujú 1-5% glidantu.

Preferované bobtnadlá zahrňujú, neobmedzí sa však na ne, škrob, škrobový glykolát sodný, crospovidon, sodnú so! croscarmelózy a mikrokryštalinickú celulózu. Farmaceutické prostriedky podľa predloženého vynálezu obsahujú 4 - 15% bobtnadiel.

Najlepšie pojivá zahrňujú, vedľa iných, acacia, tragacanth, hydroxypropylcelulózu, predželatínovaný škrob, želatínu, povidon, hydroxypropylmetylcelulózu, metylcelulózu, roztoky cukrov, ako napr.sacharózy a sorbitolu a etylcelulózu. Prípravky podlá predloženého vynálezu obsahujú 1 - 10% pojiva.

Farmaceutické prípravky predloženého vynálezu teda obsahujú 15 - 95% cyklickej zlúčeniny močoviny ako aktívnu zložku, alebo zmesi; 0 - 2% chuťových látok; 0 - 50% kosolventa; 0-5% tlmivého roztoku; 0-2% povrchovo aktívnych látok; 0 - 2% konzervačného činidla; 0-5% sladidiel; 0-5% činidiel upravujúcich viskozitu; 0 - 75% plnidiel; 0.5 - 2% mazadiel; 1 - 5% glidantov; 4 - 15% desintegrantov a 1 - 10% pojiva.

V príkladoch E - J sú opísané vhodné farmaceutické prostriedky. Odborník má . možnosť obmeňovat tu opísané nelimitujúce príklady a získať takto široký rozsah farmaceutických prostriedkov.

Metóda liečenia arytmií pomocou nových cyklických derivátov močoviny.

Nové zlúčeniny podľa predloženého vynálezu sú účinné pri

- 23 liečení l’udí alebo iných cicavcov postihnutých supraventrikulárnymi arytmiami a ventrikulárnymi arytmiami a/alebo srcovou fibriláciou. Ako bolo uvedené, nie sú supraventrikulárne arytmie až na vzácne výnimky považované za život ohrozujúce a obvykle sa neliečia agresívne konvenčnými antiarytmickými liekmi pre ich nežiaduce vedľajšie účinky. Tento typ arytmie sa obvykle nelieči agresívne pre samé zmiernenie symptómov,ktoré sú označované ako mierne až ťažké. Nové zlúčeniny podľa predloženého vynálezu naproti tomu sa znášajú veľmi dobre a vykazujú obvykle menej nežiaducich vedľajších účinkov ako rad konvenčných antiarytmických liekov a sú preto prijateľnou terapiou k zmierneniu fyzických a emocionálnych symptómov, ktorými trpia osoby s supraventrikulárnymi arytmiami, ktoré sú znepokojené, i keď nie sú v situácii, ktorá ohrozuje život.

Ako bolo uvedené, nové cyklické zlúčeniny močoviny podľa predloženého vynálezu sú taktiež účinné pri liečení ventrikulárnych arytmií, ktoré spravidla sú oveľa vážnejšie ako atriálne arytmie a preto vyžadujú agresívnu terapiu. Pre potenciálnu vážnosť niektorých ventrikulárnych arytmií vznikol rad klasifikácií podľa typu pacienta.

Osoby trpiace benignými ventrikulárnymi arytmiami sú z filozofického hľadiska, ak majú sa liečiť, podobné osobám trpiacim supraventrikulárnymi arytmiami. Tieto osoby nemajú choré srdce a môžu pociťovať mdloby, závrate a búchanie srdca a často trpia istou emocionálnou úzkosťou, ktorá pochádza z neistoty, vyvolanej fyzickými symptómami. Tieto osoby obvykle trpia PVC, ktoré sú však vo väčšine prípadov neškodné, ale pochopiteľne pôsobia istý stupeň úzkosti. Nové cyklické zlúčeniny močoviny podľa tohto vynálezu obvykle vykazujú menej nežiaducich vedľajších účinkov, pre ktoré použitie mnohých konvenčných antiarytmických terapií zostalo vyhradené pre oveľa vážnejšie a/alebo život ohrozujúce stavy chorôb. I týmto osobám by prospela terapia, ktorá je obvykle lepšie znášaná.

Iná skupina osôb, ktorej by prospela terapia, používajúca nové zlúčeniny cyklickej močoviny podľa predloženého vynálezu, sú osoby charakterizované ako trpiace prognosticky signifikantnými arytmiami. Tieto osoby obvykle prežili infarkt

- 24 myokardu a môžu mať PVC a/alebo ventrikulárnú tachyarytmiu, symptomatickú alebo asymptomatickú. Nevykazujú stejný stupeň okamžitých, naliehavých život ohrožujúcich symptómov ako osoby vyššie opísané, a nie sú podlá konvenčnej charakteristiky v nebezpečí okamžitej alebo blízkej smrti. U nich je však riziko náhlej smrti signifikantne vyššie ako u bežnej populácie a riziko zlyhania srdca by bolo u terapie s novými zlúčeninami podľa tohto vynálezu nižšie. Viz Morqanroth & Bigger str. 1498.

Existujú iné osoby, ktoré majú kontinuálne život ohrožujúce arytmie a nebezpečenstvo okamžitej alebo blízkej smrti. U týchto osôb sa obvykle prejavuje ventrikulárna tachyarytmia alebo ventrikulárna fibrilácia. Ventrikulárna arytmia u týchto osôb vyvoláva hemodynamicky významné znaky alebo symptómy ako synkopy, zlyhanie srdca, ischémiu myokardu alebo hypotenziu. Týto pacienti majú najvyššie riziko náhlej smrti a obvykle najťažšiu formu podlahnutia chorobe srdca. Viz. Morqanroth & Bigger, str. 1498. Nové zlúčeniny podlá tohto vynálezu sú efektívne, intenzívnou antiarytmickou terapiou vhodnou pre použitie tejto skupiny osôb, ale s menšími nežiaducimi vedľajšími efektami, ktoré boli doposiaľ tolerované u konvenčných antiarytmických liečiv, v situácii, keď neboli k dispozícii vhodné alternatívy liečenia život ohrožujúcej arytmie.

Ako bolo uvedené, vykazujú antiarytmické činidlá podľa tohto vynálezu menej nežiaducich vedľajších účinkov, ktoré sú spojené s radom konvenčných antiarytmických terapií. K vedľajším účinkom patrí, okrem iných, pulmonárna toxicita, srcová depresia a neurologické efekty nešpecifické pre srcové tkanivo.

Okrem toho sú nové zlúčeniny podľa predloženého vynálezu ako antifibrilačné, tak i antiarytmické; zabraňujú náhlej srdcovej smrti tým, že rovnomerne predlžujú neexcitabilnú periódu srdca počas každého úderu. Konvenčné terapie vykazujú anestetické a/alebo depresívne vlastnosti, ktoré iba spôsobia menšiu reakciu srdca a nie menšiu fibriláciu.

Nové cyklické zlúčeniny močoviny podľa predloženého vynálezu sú preto užitočné v liečení srcových arytmií a/alebo srdových fibrilácí u ľudí a iných cicavcoch. Preto sa

predložený vynález týka metódy na liečenie človeka alebo cicavca, ktorý trpí srdcovou arytmiou a/alebo srdcovou fibriláciou, ktorá spočíva v podaní bezpečného a efektívneho množstva farmaceutického prostriedku postihnutej osobe alebo cicavcovi. Tento prostriedok obsahuje 15 - 90% cyklického derivátu močoviny ako aktívnej zložky, alebo zmesi, a 10 - 85% farmaceutický prijatelných excipientov.

Príklady K - R opisujú situáciu niektorých pacientov a ilustrujú metódy, ako sa dajú farmaceutické prípravky, ktoré obsahujú nové zlúčeniny močoviny podlá tohto vynálezu použiť na liečenie srdcových arytmií a/alebo fibrilácií. Odborník je schopný obmeňovat tu opísané nelimitujúce príklady ošetrovania rozsiahleho počtu osôb, ktoré trpia srdcovou arytmiou a/alebo fibriláciou.

Nasledujúce príklady sú určené pre ďalšiu ilustráciu predloženého vynálezu.

Príklady realizácie vynálezu

PRÍKLAD A

Syntéza 1— Γ Γ Γ 5—(4-chlórfenyl)-2-furanylImetylénlamino1-3-f 3-(dimetvlamino)propyl1-2-imidazolidinón hydrochloridu

CH=N-N .0 //

HCI íl

S, -1 . ť

-j

I. Syntéza dimetylaminopropylchloridu

Dimetylaminopropylchlorid bol pripravený neutralizáciou hydrochloridu vodným NaOH v H₂0. Neutralizovaný roztok bol extrahovaný éterom. Éterický extrakt bol sušený síranom horečnatým,prefiltrovaný a zahustený vo vákuu na rotačnej odparke na kvapalný zvyšok.

II· Syntéza 1-í(fenylmetvlén)aminol-2-imidazolidinónu

Miešaný roztok 65 g (0.75 mol) 2-imidazolidinónu ; i >' v 2000 ml 2N H₂S0„ bol ochladený na 0°C. 53 g (0.77 mol) NaNO₂ bolo po častiach počas 15 minút pridávané, teplota bola udržovaná pri 0°C. Získaná zmes bola pri 0°C 2 hodiny miešaná. Zinkový prach (108 g, 1.65 mol) bol pridávaný po častiach, počas 1 hodiny, pri udržovaní teploty na O’C. Reakcia bola miešaná 0.5 hodín pri O’C a potom pri teplote miestnosti 1 hodinu. Prebytok zinku bol odstránený filtráciou. K filtrátu bol naráz pridaný roztok 80 g (0.75 mol) benzaldehydu v 400 ml S.D.A. #32 a získaná zmes bola miešaná 16-18 hodín pri teplote miestnosti. Tuhá fáza bola prefiltrovaná, premytá vodou a vysušená na vzduchu, bolo získaných 124 g (87%) l-[(fenylmetylén)amino]-2-imidazolidinónu.

III. Syntéza 3-f 3-(dimetylamino)propyl1-1-r(fenylmetylén)amino1-2-imidazolidinónu

K roztoku 9.46 g (0.050 mol) 1-[(fenylmetylén)amino]-2-imidazolidinónu v 125 ml dimetylformamidu bolo po častiach pridané 2.0 g (0.050 mol) NaH (60% disperzia v minerálnom oleji), pričom teplota stúpla na 30°C. Reakcia bola miešaná 15 minút pri teplote miestnosti, vytvorila sa tuhá hmota. Bolo . pridaných ďalších 100 ml dimetylformamidu, aby sa to lepšie miešalo a zmes bola 30 minút miešaná pri 80 - 90°C. Po « ochladení na teplotu miestnosti bolo k zmesi pridané naráz

12.2 g (0.100 mol) dimetylaminopropylchloridu (pripraveného podľa I). Získaná zmes bola 3 hodiny zahrievaná na 80 - 90°C a skoro všetko prešlo do roztoku. Rozpúšťadlo bolo odstránené vo vákuu. Polotuhý zvyšok bol rozpustený vo vode (150 ml) a extrahovaný etylacetátoem (2x200 ml). Spojené extrakty boli sušené MgSO₄ a rozpúšťadlo odparené vo vákuu. Zvyšná tuhá hmota bola premytá éterom, sušená na vzduchu a dala 4.8 g 3-[3-dimetylamino)propyl]-l-[(fenylmetylén)amino]-2-imidazolidinónu .

IV. Syntéza 1-Γ Γ f 5-(4-chlórfenyl)-2-furány!Imetylén]aminol-3-f 3-(dimetylamino)propyl-2-imidazolidinón hydrochloridu

Roztok 4.8 g (0.017 mol) 3-[3-(dimetylamino)propyl]-l[(fenylmetylén)amino]-2-imidazolidinónu (pripraveného podľa

- 27 časti III) v 125 ml 2N HC1 sa zmieša s 1 g 5% Pd/C (50% H₂O) a zmes bola umiestnená do Parrového redukčného aparátu, teoretické množstvo H₂ bolo absorbované počas 30 minút.Katalyzátor bol odfiltrovaný a rozpúšťadlo odparené vo vákuu. Zvyšný olej boyl rozpustený v 100 ml dimehylformamidu a bolo pridaných naráz 3.51 g (0.0170 mol)

5-(4-chlórfenyl)-2-furánkarboxaldehydu (pripraveného podlá U.S. Patent 4.882.354, Huang et al., November 21, 1989, Norwich Eaton Pharmaceuticals, Inc., príklad 3, col. 7, 8 a v odkazoch), s rozpustením. Bol pridaný 1.0 g molekulových sít (3 Angstrom) a reakcia bola 16 - 18 hodín miešaná pri teplote miestnosti. Získaná zmes bola zahriata k refluxu s dimetylformamidom, ktorý bol pridaný do rozpustenia.

Molekulové sitá boli odfiltrované a rozpúšťadlo odparené vo vákuu. Polotuhý zvyšok bol skryštalizovaný rozotrením s éterom. Tuhá látka bola rekryštalizovaná z S.D.A. #32, (aktívne uhlie) a sušená vo vákuovej pištoli nad refluxujúcim etylacetátom, čím bolo získaných 2.7 g 1-[[[5-(4-chlórfenyl)-2-furanylJmetylén]amino]-3-(3-dimetylaminopropyl)-2-imidazolidinón hydrochloridu.

PRÍKLAD B

Syntéza 1— f Γ Γ5—(4-chlórfenyl)-2-furanyllmetylénlamino1-3-f 4-(4-mety1-1-piperazinyl)butyl1-2-imidazolidinón

CH=N-N // (CH₂)₄N

NCH • 2 C₄H₄O₄

Táto zlúčenina bola pripravená nasledujúcim spôsobom:

I. Syntéza 1-fenylmetylénamino-3-(4-chlórbutyl)-2-imidazolidinónu

K miešanej zmesi 1-fenylmetylénamino-2-imidazolidinónu (27.6 g, 0.1458 mol) [pripraveného podlá príkladu A, časť II] v dimetylformamide (500 ml) bolo po častiach pridané 60% NaH

- 28 v minerálnom oleji (5.8 g, 0.1458 mol) v priebehu 30 minút. Zmes bola 30 minút miešaná pri teplote miestnosti, potom 30 minút zahrievaná na 80 - 90 °C. Vzniknutá hustá zmes bola ochladená na teplotu miestnosti a v jednej dávke bolo pridaných 50 g (0.2916 mol,2 ekvivalenty) l-bróra-4-chlórbutánu. Zmes bola zahrievaná na 80 - 90°C. Po 30 minútach sa vytvoril roztok, z ktorého sa postupne vyzrážalo malé množstvo tuhej hmoty.Zmes bola zahrievaná 3 hodiny na 80 - 90° C, potom pri teplote miestnosti miešaná 18 hodín. Zmes bola prefiltrovaná (celit) na odstránenie malého množstva nerozpustného materiálu. Filtrát bol zahustený vo vákuu na olejovitý zvyšok, ktorý byl rozotrený s vodou a dal tuhú hmotu. Tuhá hmota bola oddelená a sušená na vzduchu, potom rozotrená s bezvodým éterom (350 ml) a miešaná jednu hodinu. Tuhá látka bola oddelená a sušená na vzduchu a bolo získaných 36.4 g (0,130 mol) l-fenylmetylénamino-3-(4-chlórbutyl)-2-imidazolidinónu.

II. Syntéza 1-fenylmetylénamino-3-(4-jódbutyl)-2-imidazolidinónu

Miešaná zmes l-fenylmetylénamino-3-(4-chlórbutyl)-2-imidazolidinónu (36.4 g, 0.1301 mol), acetón (700 ml) a jodid sodný k refluxu, ktorý bol tepla odfiltrovaná na bol filtrát naliaty do (42.9 g, 0.2862 mol) bola zahriata udržovaný 24 hodín. Zmes bola z odstránenie tuhej látky. Po ochladení vody (2000 ml) a miešaný 1 hodinu. Tuhá hmota bola oddelená, premytá vodou, a sušená na vzduchu a bolo získaných 31.4 g (0.0845 mol) 1-fenylmetylénamino-3-(4-jódbutyl)-2-imidazolidinonu.

III. Syntéza 1-fenylmetylénamino-3-Γ 4-(4-metyl-l-piperazinyl)butyl1-2-imidazolidinónu

Miešaná zmes l-fenylmetylénamino-3-(4-jódbutyl)-2-imidazolidinónu (10.0 g, 0.0269 mol), dimetylformamid (150 ml) a 1-metylpiperazín (6.0 ml, 3.4 g, 0.0539 mol) bolo zahriate k refluxu, ktorý bol udržovaný 2.5 hodiny. Roztok bol zahustený vo vákuu na polotuhý zvyšok. Tento zvyšok bol rozpustený v CHCI₃ (300 ml),promývaný nasýteným roztokom NaHCO₃ (3x400 ml), vodou (2x100 ml) a sušený MgSO₄. Filtrovaný roztok >3 '·’ bol zahustený vo vákuu na olejovitý zvyšok, ktorý bol rozotrený s hexánom (300 ml) a miešaný.Po oddelení tuhej hmoty a sušení na vzduchu bolo získaných 8.0 g (0.0233 mol) 1-fenylmetylénamino-3-[4-(4-metyl-1-piperazinyl)butyl]-2-imidazolidinónu.

IV. Syntéza 1-Γ Γ Γ 5-(4-chlórfenyl)-2-furanylImetylén jamino)-3-f 4-(4-metyl-piperazinyl)butvn-2-imidazolidinón dimaleátu

Zmes 1-fenylmetylénamino-3-(4-(4-metyl-1-piperazinyl)-bu0.0087 mol), 2N HC1 (125 ml) bolo podrobené hydrogenácii pri teplote miestnosti. Po 3 teoretickej spotreby vodíka.

Eaton 7, 8, teplote tyl)-2-imidazolidinónu (3.0 g, a 5% Pd/C (50% H₂0) (2.0 g) v Parrovom prístroji pri 40 psi hodinách bola pozorovaná 100%

Filtrát bol za zníženého tlaku zahustený na olejovitý zvyšok, ktorý bol azeotropicky zahrievaný s absolútnym etanolom (1x25 ml),potom zakoncentrovaný vo vysokom vákuu na olejovitý zvyšok.

Roztok tohto zvyšku, dimetylformamidu (50 ml) a 5-(4-chlórfenyl)-2-furánkarboxaldehydu (pripravený podlá

U.S. Patent 4,882,354, Huang et al., Norwich

Pharmaceuticals, Inc., November 21, 1989, príklad 3, col v odkazoch) (1.80 g, 0.0087 mol) bol miešaný pri miestnosti 17 - 18 hodín. Zmes bola vo vákuu odparená na tuhý zvyšok. Zvyšok bol suspendovaný vo vode (250 ml),potom extrahovaný etylacetátom (4x75 ml). Vodná fáza bola zalkalizovaná nasýteným roztokom NaHCO₃. Kalná zmes bola extrahována etylacetátom (3 x 100 ml). Extrakt bol premývaný vodou (2 x 50 ml), potom sušený MgSO₄ ( aktívne uhlie). Filtrovaný roztok bol vo vákuu odparený na tuhý zvyšok (1.28 g, 0.0028 mol). Tento zvyšok bol rozpustený v absolútnom etanole (50 ml), potom bol pridaný roztok maleínovej kyseliny (0.673 g, 0.0058 mol) v absolútnom etanole ( 5 ml). Získaná zmes bola pri teplote miestnosti miešaná 1 hodinu. Tuhá látka bola oddelená a sušená na vzduchu. Ďalšie sušenie vo vákuu pri teplote miestnosti počas 24 hodín dalo 1.74 g (0.0026 mol) 1- [ [ [ 5-(4-chlórfenyl)-2-furanyl]metylén]amino]-3-[4-(4-metyl-1-piperazinyl)butyl]-2-imidazolidinón dimaleátu.

PRÍKLAD C

Syntéza l-f Γ ľ 5-(4-chlórfenyl)-2-furanyllmetylénlamino1-3-Γ4-(dimetylamino)butvn-2-imidazolidinón hydrochioridu

Táto zlúčenina bola pripravená nasledujúcim spôsobom:

X . Syntéza l-fenylmetyléenamino-3-f 4-(dimetylamino)butyl-2-imidazolidinónu

Miešaný roztok l-fenylmetylénamino-3-(4-jódbutyl)-2-imidazolidinónu (pripraveného podlá príkladu B, čast II) (7.0 g, 0.0189 mol), dimetylformamidu (125 ml) a dimetylamín hydrochioridu (6.15 g, 0.075 mol) bol zahrievaný vo vodnom kúpeli. Po častiach bolo za zahrievania počas asi 2 hodín pridaných 4.05 g (0.075 mol) metoxidu sodného. Po pridaní bolo ďalej zahrievané 2 hodiny, potom bola zmes ochladená na teplotu miestnosti. Zmes bola vo vákuu odparená na olejovitý zvyšok. Tento zvyšok bol suspendovaný v nasýtenom roztoke NaHCO₃ (300 ml) a extrahovaný CH₂C1₂ (3 x 100 ml). CH₂C1₂. Extrakt bol premývaný vodou (2x100 ml) a sušený MgSO₄. Filtrovaný roztok bol vo vákuu odparený na olejovo-kvapalný zvyšok, ktorý bol rozotrený s hexánom (2x100 ml), dekantovaný a potom sušený vo vákuu a dal 4.6 g (0.016 mol)l-fenylmetylénamino-3-[4-(dimetylamino ) butyl ] -2-imidazolidinónu ako tuhú látku.

¹¹-Syntéza l-f r f5-(4-chlórfenyl)-2-furanyllmetylén1amino13-(4-(dimetylamino)butyl1-2-imidazolidinón hydrodrochloridu l-Fenylmetylénamino-3-[4-(dimetylamino)butyl]-2-imidazolidinón ako tuhá látka pripravená v časti II (4.6 g, 0.016 mol) bola rozpustená v 2N HC1 (125 ml). Kalný roztok bol ihneď extrahovaný etylacetátom (2 x 75 ml). K vodnej fáze bolo pridané 5% Pd/C (50% H₂0) (2 g) a bola hydrogenovaná na

- 3Í Parrovon aparáte pri 40 psi a teplote miestnosti. Po 1 hodine bol pridaný ďalší katalyzátor (2 g) a pokračovalo sa v hydrogenácii. Po 15 - 16 hodinovom trepaní bol katalyzátor odfiltrovaný.Filtrát bol zahustený vo vákuu na olejovitý zvyšok, ktorý bol azeotropicky zahrievaný s acetónom (1x25 ml).

Zmes tohto zvyšku, dimetylformamidu (100 ml) a 5-(4-chlórfenyl)-2-furanylkarboxaldehydu (pripraveného podlá U.S.Patentu 4,882,354, Huang et al., Norwich Eaton Pharmaceuticals, Inc. , November 21,1989, príklad 3, col.7,8 v odkazoch) (3.30 g,

0.0160 mol) je miešaná pri teplote miestnosti niekoľko dní. Získaný roztok bol vo vákuu zahustený na olejovitý zvyšok. Tento bol rozpustený vo vode (200 ml), potom extrahovaný etylacetátom (3 x 100 ml). Vodná fáza bola zalkalizovaná nasýteným roztokom NaHC0₃. Tento kalný roztok bol extrahovaný etylacetátom (4 x 100 ml) a organický extrakt bol sušený MgSO₄. Filtrovaný roztok bol vo vákuu odparený na tuhý zvyšok, ktorý bol rekryštalizovaný v zmesi etylacetát/hexán. Oddelená tuhá hmota bola sušená na vzduchu, rozpustená v absolútnom etanole (50 ml) a bolo pridané EtOH/HCl do kyslej reakcie. Po niekolkohodinovom chladení bola tuhá hmota oddelená, sušená na vzduchu a vo vákuu 2 hodiny pri 100°C a bolo získaných 1.92 g (0.0045 mol) 1-[[[5-(4-chlórfenyl)-2-furanylJmetylén]amino]3-[ 4-dimetylamino)butyl]-2- imidazolidinón hydrochloridu.

PRÍKLAD D

Syntéza l-f f f 5— f4-chlórfenyl)-2-furanyllmetylénamino1-3f 2-(dimetylamino)etyl)-2-imidazolidinón hydrochloridu

Cl

CH = N-

• HCI

Uvedená zlúčenina bola pripravená nasledujúcim spôsobom:

I. Syntéza dimetylaminoetylchloridu

Miešaný roztok hydrochloridu dimetylaminoetylchloridu

- 32 (36.73 g, 0.26 mol) vode (65 ml) bol ochladený v ľadovom kúpeli.Do studenej reakčnej zmesi bol po kvapkách pridaný počas 15 minút roztok hydroxidu sodného (10.6 g, 0.26 mol) vo vode (90 ml·) takou rýchlosťou, aby reakčná teplota sa udržovala na ÍO’C. V miešaní sa pokračovalo ďalších 15 minút a potom bolo extrahované 3 x 150 ml éteru. Extrakty boli spojené a sušené bézvodým MgSO₄. Extrakt bol prefiltrovaný, filtrát odparený vo vákuu a zostalo 8.2 g dimetylaminoetylchloridu vo forme čirého oleja.

II· Syntéza l-fenylmetylénamino-3-f 2-(dimetylamino)etyll-2imidazolidinónu

K roztoku 1-fenylmetylamino-2-imidazolidinónu (pripravenému podľa časti II príkladu A) (14.4 g, 0.076 mol) v suchom dimetylformamide (338 ml) bol za miešania po častiach počas 3 minút pridaný hydrid sodný (60% disperzia v minerálnom oleji) (3.0 g, 0.023 mol), pridávanie bolo prevedené v atmosfére dusíka.Po ukončení pridávania bola reakcia 15 minút zahrievaná vo vodnom kúpeli a potom ochladená na teplotu miestnosti. Prúd dusíka bol prerušený a k reakčnej zmesi bolo naráz pridaných 17.66 g (0.16 mol) dimetylaminoetylchloridu, pripraveného podľa časti I. Reakcia bola 15 minút miešaná pri teplote miestnosti a potom 3 hodiny pri 80 - 90°C. Reakčná zmes bola za tepla odfiltrovaná, filtrát ochladený a odparením vo vákuu bol získaný olejovitý zvyšok. Ku zvyšku bolo pridané 300 ml vody a bolo extrahované 3 x 300 ml chloroformu. Extrakty boli spojené a sušené MgSO₄. Extrakt bol prefiltrovaný a odparením vo vákuu zostala tmavá polotuhá hmota. Po rozotrení s bézvodým éterom bolo získané 6.17 g 1-fenylmetylénamino-3-[2-(dimetylamino)etyl]-2-imidazolidinónu.

III.Syntéza 1-f f Γ5—(4-chlórfenyl)-2-furány!1metylénlamino1-3-f 2-(dimetylamino)etyl1-2-imidazolidinón hydrochloridu

Zmes l-fenylmetylénamino-3-[2-(dimetylamino)etyl]-2imidazolidinónu, pripraveného v časti II (6.17 g, 0.023 mol) v 2N HC1 (166 ml) bolo zmiešané s 5% paládia na uhlí (50%ný vlhký katalyzátor), (1.3 g). Reakčná zmes bola redukovaná vodíkom v Parrovom prístroji. Spotreba vodíka bola ukončená po

- 33 1/2 hodine (100%). Katalyzátor bol odstránený a filtrát bol odparený vo vákuu, zostal biely zvyšok. Ku zvyšku bol pridaný roztok 5-(4-chlórfenyl)- 2-furánkarboxaldehydu (pripraveného podľa U. S. Patentu 4.882354, Huang a spol., Norwich Eaton Pharmaceuticals, Inc., November 21, 1989, viz príklad 3, col. 7,8, a odkazy) (4.81 g, 0.023 mol) v suchom dimetylformamide (137 ml). Reakcia bola cez noc miešaná pri teplote miestnosti. Reakčná zmes bola prefiltrovaná a premytá bezvodým éterom a dala l-[[[5-(4-chlórfenyl)-2-furanyl]metylénJamino]-3-[2-(dimety lamino ) e tyl ]-2-imidazolidinón hydrochloridu.

PRÍKLAD E

Príprava 1-r Γ Γ 5-(4-chlórfenyl)-2-furanyl1metylén1amino1-3Γ3-dimetylamino)propyn-2-imidazolidinón hydrochloridu ako perorálne tablety

Tableta obsahujúca 1-[[[5-(4-chlórfenyl)-2-furanylJmetylén]amino]-3-dimetylamino)propyl]-2-imidazolidinón hydrochlorid (pripravený podľa príkladu A), má nasledujúce zloženie

AKTÍVNA ZLOŽKA

1-[[[5-(4-chlórfenyl)-2-furanyl]metylénJamino]-3-[3-dimetylamino)propyl]-2-imidazolidinón hydrochlorid 350 mg

EXCIPIENTY

laktóza	197	mg
nátriumglykolát-škrob	50	mg
želatinizovaný škrob	30	mg
mastenec	12	mg
magnéziumstearát	6	mg

Desaťtisíc tabliet s uvedným zložením bolo pripravených nasledujúcim spôsobom:

3.50 kg l-[[[5-(4-chlórfenyl)-2-furanyl]metylén]amino]-3[3-dimetylamino)propyl]-2-imidazolidinón 1.92 kg laktózy, 0.50 kg škrobového a 0.30 kg želatinizovaného škrobu v Patterson-Kellyovej miešačke a potom

Granulát bol potom sušený na plátoch v peci alebo vo vírivej sušiarni. Granulát bol potom mletý cez sito (12 mesh) použitím hydrochloridu; glykolátu sodného, bolo zmiešané granulovené vodou.

- 34 oscilátora alebo iného vhodného mlyna.

Granulát bol zmiešaný s 120 g mastenca a 60 g magnéziumstearátu. Zmes bola komprimovaná do 440 mg tabliet na vhodnom tabletovacom stroji.

Takto pripravená tableta bola podaná pacientovi, ktorý mal srdcovú arytmiu a/alebo srdcovú fibriláciu vo vhodných dávkach.

PRÍKLAD F

Príprava perorálnych tabliet z l-rrí5-(4-chlórfenyl)-2-furanylImetylénlamino1-3-ľ 4-(dimetylamino)butyl 1-2-imidazoli dinón hydrochloridu

Perorálna tableta obsahujúca l-[[[5-(4-chlórfenyl)-2-furány 1 ]metylén]amino]-3-[4-(dimetylamino)butyl]-2-imidazolidinón hydrochloridu (pripravený podľa príkladu C) má nasledujúce zloženie;

AKTÍVNA SLÔŽKA l-[[[5-(4-chlórfenyl)-2-furanyl]metylén]amino]-3-[4-(dimetylami

	no)butyl]-2-imidazolidinón hydrochlorid	300 mg
•	EXCIPIENTY
	Dibazický kalciumfosfát	219 mg
4	crospovidon	60 mg
	povidon	12 mg
	mastenec	6 mg
	magnéziumstearát	3 mg
	Desaťtisíc tabliet uvedeného zloženia	bolo pripravených

nasledujúcim spôsobom:

3.00 kg l-[[[5-(4-chlórfenyl]-2-furanyljmetylén]amino]-3[4-(dimetylamino)butyl]-2-imidazolidinón hydrochloridu, 219 kg dibazického kalciumfosfátu, 0.60 kg crospovidonu a 0.12 kg povidonu bolo zmiešané v Patterson-Kellyovej miešačke a potom granulované vodou. Granulát bol sušený na plátoch v peci alebo vo vírivej sušiarni, potom mletý cez sito (12 mesh) použitím oscilátora alebo iného vhodného mlyna. Granulát bol zmiešaný s 60 g mastenca a 30 g magnéziumstearátu. Nakoniec bola zmes komprimovaná do 600 mg tabliet na vhodnom tabletovacom stroji. Tableta takto pripravená bola vhodným dávkovanín podaná

- 35 pacientovi, ktorý mal srdcovú arytmiu a/alebo fibriláciu.

PRÍKLAD G

Príprava 1— f Γ Γ5— f4-chlórfenyl)-2-furanyllmetylénaminol-3Γ 4-(dimetylamino)butyl1-2-imidazolidinón_hydrochloridu v perorálnych kapsulách

Perorálna kapsula obsahujúca l-[[[5-(4-chlórfenyl)-2-furanyl]metylénamino]-3-[4-(dimetylamino)butyl]-2-imidazolidinón hydrochlorid, (pripravený v príklade C) má nasledujúce zloženie:

AKTÍVNA ZLOŽKA l-[[(5-[4-chlórfenyl-2-furanyl] 300 mg metylénjamino]-3-[4-(dimetylamino) butyl J-2-imidazolidinón hydrochlorid EXCIPIENTY

laktóza	92	mg
škrobový glykolát sodný	40	mg
želatinizovaný škrob	25	mg
mastenec	12	mg
magnéziumstearát	3	mg
tvrdé púzdro želatínovej kapsly	1

Desaťtisíc perorálnych kapsúl s uvedeným zložením bolo pripravených takto:

3.00 kg l-[[[5-(4-chlórfenyl)-3-furanyljmetylénjamino]-3hydrochloridu, glykolátu sodného bolo zmiesane [4-(dimetylamino)butyl]-2-imidazolidinón 0.92 kg laktózy, 0.40 kg škrobového a 0.25 kg želatinizovaného škrobu v Patterson-Kellyovej miešačke a granulované s vodou. Granulát bol sušený na plátoch v peci alebo vo vírivej sušiarni. Potom bol granulát zomletý s použitím sita (12 mesh) s pomocou oscilátora alebo iného vhodného mlynka. Granulát bol zmiešaný s 120 g mastenca a 30 g magnéziumstearátu.

Nakoniec bola zmes granulátu, mastenca a magnéziumstearátu naplnená do púzdra na vhodnom stroji.

Takto pripravená perorálna kapsula bola vo vhodných dávkach podaná pacientovi, ktorý mal srdcovú arytmiu a/alebo fibriláciu.

PRÍKLAD H

Príprava 1-Γ Γ Γ 5-( 4-chlórfenyl)-2-furanylImetylén]amino1-3-f3-(dimetylamino)propyl1-2-imidazolidinón hydrochloridu v perorálnych kapsulách

Perorálna kapsula obsahujúca túto zlúčeninu (pripravenú podľa príkladu A) má nasledujúce zloženie;

AKTÍVNA ZLOŽKA l-[[[5-[4-chlórfenyl)-2-furanyl]metylén]-amino]-3-[3-(dimetylamino)propyl]-2-imidazolidinón hydrochlorid 175 mg

EXCIPIENTY
mikrokryštalická celulóza	110	mg
crospovidon	25	mg
povidon	5	mg
mastenec	5	mg
magnéziumstearát	2	mg
tvrdé púzdro želatínovej kapsly	1

Desaťtisíc kapsúl s uvedeným zložením bolo pripravených nasledujúcim spôsobom:

1.75 kg 1-[[[5-(4-chlórfenyl)-2-furanyl]metylénamino]-3-[3-(dimetylamino)propyl]-2-imidazolidín hydrochloridu,

1.10 kg mikrokryštalickej celulózy, 0.24 kg crospovidonu a 0.05 kg povidonu bolo zmiešané v Patterson-Kellyovej miešačke alebo inom miešacom stroji a potom granulované s vodou. Granulát bol sušený na plátoch v peci alebo vo vírivej sušičke, potom zomletý cez sito (12 mesh) s pomocou oscilátora alebo iného vhodného mlynka. Granulát bol zmiešaný s 50 g mastenca a 20 g magnéziumstearátu.

Do každého púzdra kapsly bolo plnené 322 mg zmesi granulátu, mastenca a magnéziumstearátu pomocou vhodného plniaceho stroja.

Perorálna kapsula takto pripravená bola vo vhodnom dávkovaní podaná pacientovi so srdcovou arytmiou a/alebo fibriláciou.

- 37 PRÍKLAD ,Ι

Príprava 1-fΓΓ 5-(4-chlórfenyl)-2-furanyllmetylén 1amino1-3Γ 4-(dimetylamino)butvn-2-imidazolidinón hydrochloridu, lyofilizované injekcie

Roztok vhodný použiť ako intravenóznu injekciu (I.V.) obsahujúci l-[[[5-(4-[chlórfenyl)-2-furanyl]-metylén]amino]-3[4-(dimetylamino)butyl]-2-imidazolidinón hydrochloridu (pripraveného podlá príkladu C) má toto zloženie;

AKTÍVNA ZLOŽKA

1-[ [ [ 5- (4-chlórfenyl)-2-furanyl]-metylén]amino]-3-[4-(dimetylamino )butyl ]-2-imidazolidinón hydrochlorid 400 mg

EXCIPIENTY

Manitol 500 mg citrónová kyselina/nátriumcitrát do pH 5.5-6.5

V ďalšej časti je opísaná metóda prípravy 1000 ampúl pre I. V. injekcie z vyššie opísaného roztoku.

400 g l-[[[5-(4-chlórfenyl)-2-furanyl]-[metylén]amino]-3[4-(dimetylamino)butyl]-2-imidazolidín hydrochloridu, 500 g manitolu, a dostatok nátriumcitrátu a/alebo citrónovej kyseliny k úprave pH bolo rozpustené v 10.0 ml sterilnej vody pre injekcie.Vzniknutý roztok bol aseptický zfiltrovaný cez 0.2 mikrónový filter a plnený do ampúl v množstve 10 ml na ampulu. Ampule boli umiestnené do lyofilizátora, zmrazené, sušené a zazátkované. Lyofilizovaný produkt bol bezprostredne pred injekciou zriedený 10 ml sterilnej vody.

Pacientovi trpiacemu srdcovou arytmiou a/alebo fibriláciou bola podaná takto pripravená injekcia pri vhodnom dávkovaní.

PRÍKLAD J

Všetky zlúčeniny pripravené v príkladoch A-D môžu byt použité ako aktívne zložky v každej z liekových foriem pripravených v príkladoch E - I.

PRÍKLAD K ročný biely muž bol doma nájdený v bezvedomí a bez hmatateľného pulzu. Člen rodiny inicioval kardiopulmonárnu resuscitáciu. Prvý rytmus, pozorovaný záchrancami, bola ventrikulárna fibrilácia. Pacient bol úspešne resuscitovaný.

Pacient mal pred tromi rokmi infarkt myokardu a od tej doby mal stabilizovanú angínu.

Počas hospitalizácie bolo potom zistené, že pacient nemal predtým infarkt myokardu. Programovanou elektrickou stimuláciou bola indukovaná monomorfne udržovaná ventrikulárna tachyarytmia.

Pacientov kardiológ predpísal l-[[[5-(4-chlórfenyl)-2-furanyl ]metylén]-ámino]-3-[ 3-(dimetylamino)propyl ]-2-imidazolidinón hydrochlorid, perorálnu dávku 350 mg, 2x denne po jedle. Po 4 dňoch terapie sa arytmia nedá indukovať pri opakovanej programovanej elektrickej stimulácie. Pacient v nasledujúcich 2 rokoch nemá ďalšie zastavenie srdca a liečba pokračuje.

záchvat synkop, korému srdca. V niekoľkých mal časté búšenie srdca, niekoľkých opakovanými

PRÍKLAD L

Čierny muž, 65 ročný, má predchádzali pocity búšenia predchádzajúcich mesiacoch pacient jedenkrát so záchvatom bezvedomia. V minulosti mal hypertenzívne kardiovaskulárne ťažkosti, cukrovku, infarkt myokardu a obezitu.

Programovanou elektrickou stimuláciou bola vyvolaná udržovaná monomorfická ventrikulárna tachykardia. Pacientov kardiológ ordinoval l-[[[5-(4-chlórfenyl-2-furanyl]metylén]amino ] - 3- [ [ 4-dimetylamino)butyl]-2-imidazolidinón hydrochlorid, perorálnu dávku 350 mg, jedenkrát denne s jedlom. Po dňoch terapie arytmia sa nedala indukovať programovanými elektrickými stimuláciami.

V priebehu ďalších 3 rokov nebol pozorovaný výskyt synkop alebo presynkop.

PRÍKLAD M ročná žena z Orientu s kardiomyopatiou uviedla opakujúce sa synkopy. Jej ejekčná frakcia je 35%. Programovaná elektrická stimulácia (PES) indukovala špatné znášanú trvajúcu ventrikulárnu tachyarytmiu, ktorá antiarytmické lieky. Štvrtý liek, tachyarytmie a pokračovalo sa s vyvolávala hypotenziu. Podrobila nereagovala na tri rôzne moricizin, znížil rýchlosť ním, ale tachyarytmia stále sa implantácii automatického kardiovertor-defibrilátóra (AICD) Defibrilátor sa vybíja 2x za rok po implantácii AICD.

Monitor prístroja zaznamenáva trvalú ventrikulárnu tachyarytmiu vybití bol pacient trvalá moyjomorf ická Moricizin sa vysadil v období defibrilácie. Po druhom hospitalizovaný. Bola indukovaná ventrikulárna tachyarytmia na PES.

a kardiológ pacientky zahájil l-[[[5-(4-chlórfenyl)-2-furanyl]metylén]amino]-3-[3-(dimetylamino)propyl]-2-imidazolidinón hydrochlorid v perorálnej dávke 350 mg, dvakrát denne po jedle.

Po niekoľkých dňoch pri opakovanej PES arytmia nie je indukovatelná a prah defibrilácie je nezmenený. Počas nasledujúcich rokov nebolo pozozorované ďalšie vybíjanie.

PRÍKLAD N

Žena 35 ročná uvádzala časté (dvakrát za mesiac) záchvaty s rýchlym búšením srdca počas 15 rokov, ktoré trvali niekoľko hodín a boli spojené závratmi a únavou. Pre tieto záchvaty často vynecháva prácu.

Transtelefonický monitor ukázal paroxysmalnú supraventrikulárnu tachykardiu. Lekár predpisoval 1-[[[5-(4-chlórfenyl)-2-furanyl]metylén]amino]-3-[3-(dimetylamino)propyl]-2-imidazolidinón hydrochlorid v dávkach 175 mg, jedenkrát denne po jedle.

Pri pozorovaní v ďalšom rok*i počet záchvatov klesol na jeden za 2 mesiace a jej prítomnosť v práci sa zlepšila.

PRÍKLAD 0

Muž vo veku 75 rokov, silný fajčiar, trpel záchvatami atriálnej fibrilácie, ktoré boli doložené transtelefonickým monitorovaním, 3x za mesiac pri terapii digitoxinom a chinidinom. Tieto záchvaty niekedy trvali cez 8 hodín a pre slabosť znemožnili pacientovi vykonávať normálnu dennú činnosť ako napr. práce v záhrade. Pacientov lekár prešiel z liečby chinidinom na liečbu l-[[[5-(4-chlórfenyl)-2-furanyl]metylén]amino]-3-[3-(dimetylamino)propyl]-2-imidazolidinón hydrochloridom perorálne s dávkou 175 mg, jedenkrát denne po jedle. Frekvencia záchvatov klesla na jeden mesačne počas nasledujúcich 4 mesiacov pozorovania.

PRÍKLAD P

Muž z Kavkazu 40 ročný mal niekoľko rokov časté búšenie srdca. Pacient prežíval úzkost, zadýchaval sa počas búšenia srdca a prežíval pocity strachu zo smrti. Extenzívne vyhodnotenia potvrdili absenciu štrukturálnej choroby srdca. Holter-monitorovanie ukázalo 2500 PVC za deň, unifokálne, s 50 coupletmi za deň. Ani ukľudňovanie, ani nasledujúce terapia propranololom neboli účinné.

Lekár predpisoval l-[[[5-(4-chlórfenyl)-2-furanyl]- metylén]-amino]-3-[4-(4-metyl-l-piperazinyl)butyl]-2-imidazolidinón dimaleát ako perorálnu dávku 350 mg, jedenkrát denne, po jedle.

Frekvencia palpitacií klesla a s tým spojená úzkosť a dýchacie ťažkosti povolili. Holter-monitorovanie ukazovalo 250 PVC za deň a žiadne repetitívne formy. Strach zo smrti vymizol počas niekoľkých mesiacov. Pacient je ostré sledovaný a jeho stav bol v nasledujúcich 5 rokoch dobrý.

PRÍKLAD Q ročný černoch, ktorý mal 10 rokov diabetes mellitus, nezávislý na inzulíne, a hladinu cholesterolu nad 300 mg/dl mal infarkt myokardu. Po 2 týždňoch nemal žiadne symptómy okrem námahovej dýchavičnosti. Jeho ejekčná frakcia je 29% a 24 hodinové Holter-monitorovanie ukázalo 50 unifokálnych PVC za hodinu, príležitostne couplety a jednu sériu 5 úderov ventrikulárnej tachyarytmie. Jeho kardiológ predpisoval 1-[ [ (5-(4-chlórfenyl)-2-furanyl]-metylén]amino]-3-[4-(dimetylamino)butyl]-2-imidazolidinón hydrochlorid v perorálnej dávke 300 mg po jedle. Opakované Holter-monitorovanie ukazovalo odstránenie všetkých repetitívnych foriem a priemer 9 PVC za hodinu. Pacient je v nasledujúcich 3 rokoch bez ťažkostí,

PRÍKLAD R

Každá z liekových foriem pripravených a opísaných v príkladoch E - I s použitím ktorejkoľvek z aktívnych zložiek, pripravených v príkladoch A - D môže byt pri vhodnom dávkovaní použitá k liečeniu osôb opísaných v príkladoch K - Q.

Priemyselná využitelnost

Nové cyklické močovinové zlúčeniny je možné použiť na prípravu farmaceutických prostriedkov s antirytmickým a antifibrilačným účinkom.

Claims (10)

1. PATENTOVÉ NÁROKY

   1.Cyklické zlúčeniny močoviny, ktoré sú užitočné ako antiarytmické a antifibrilačné činidlá a ich farmaceutický prijateľné soli a estery vyznačujúce sa tým, že majú všeoobecnú štruktúru I, kde

   a) X je nasýtený alebo nenasýtený 5-, 6-, alebo 7-, najlepšie 6-členný heterocyklus alebo karbocyklus, s výhodou karbocyklus;

   b) R je vybrané zo skupiny, ktorá zahrňuje kovalentnú väzbu, nulu, heteroatóm, karboxyl, heterocyklus, karbocyklus, alkyl, alkenyl, alkoxy, alkylamino, arylalkyl, aryloxy, acyl, acyloxy a acylamino, s výhodou kovalentná väzba;

   c) Y je substituovaný alebo nesubstituovaný, nasýtený alebo nenasýtený, 5-, 6-, alebo 7-, najlepšie 5-členný heterocyklus alebo karbocyklus, najlepšie heterocyklus; alebo sa rovná nule;

   a kde, ak je R nula, X a Y sú kondenzované kruhové systémy; a ak je R kovalentná väzba, X a Y sú kruhové systémy spojené kovalentnou väzbou; a ak je Y nula, R je kovalentná väzba a X je viazané k L cez R

   d) R_y, R_z, R₃ sú nezávisle vybrané zo skupiny: nula, Cl, F, Br, NH₂, CF₃, OH, SO₃H, CH₃SO₂NH, COOH, alkoxy, alkoxykarbonyl, alkyl, hydroxyalkyl, karboxyalkyl, aminoalkyl, acyloxy a acylamino, s výhodou nula, Cl, Br, F, CH₃ a OH:

   e) L je vybrané zo skupiny, ktorá zahrňuje alkylamino, alkenylamino, alkenylimino, alkylimino a acylamino; v ktorých atóm dusíka je viazaný na atóm dusíka v polohe 1 cyklickej močoviny;

   f) R₄ je vybrané zo skupiny, ktorá zaduje alkyl, alkenyl, alkinyl, alkylacyl a heteroalkyl;

   g) A je substituovaný alebo nesubstituovaný, nasýtený alebo nenasýtený, s priamym reťazcom alebo rozvetvený C, - C₈ heteroalkyl alebo substituovaný alebo nesubstituovaný, nasýtený alebo nenasýtený heterocyklus s 5-, 6-, alebo 7 členami, najlepšie 6-členný heterocyklus s dvomi atómami dusíka; a

   h) R₅ je substituovaný alebo nesubstituovaný C₁ alebo C₂ alkyl, s výhodou C_x alkyl.
2. 2. Farmaceutický prostriedok užitočný pri liečbe arytmie a fibrilácie, vyznačujúci sa tým, že ako bezpečné a účinné množstvo obsahuje 15 - 90% cyklickej zlúčeniny močoviny podľa nároku 1, alebo ich zmesí, a 10 do 85% farmaceutický prijateľných excipientov vybraných zo skupiny: 0 - 2% chuťových látok; O - 50% kosolventov; 0-5% systému tlmivých roztokov; 0 - 2% povrchovo aktívnych látok; 0-2% konzervačných látok; 0-5% sladidiel; 0-5% činidiel upravujúcich viskozitu; 0 - 75% plnidiel; 0.5 - 2% mazadiel; 1-5% glidantov; 4 - 15% bobtnadiel a 1 - 10% pojív.
3. 3. Farmaceutický prostriedok podľa ktoréhokoľvek z predchádzajúcich nárokov, vyznačujúci sa tým, že farmaceutický prijateľné excipienty sú vybrané zo skupiny, ktorá zahrňuje polyméry, živice, zmäkčovadlá, plnidlá, pojidlá, mazadlá, glidanty, bobtnadlá, rozpúšťadlá, kosolventy,systémy tlmivých roztokov, povrchovo aktívne látky, konzervačné činidlá, sladidlá, chuťové látky, farmaceutické farbivá alebo pigmenty a činidlá upravujúce viskozitu.
4. 4. Zlúčenina podľa ktoréhokoľvek z predchádzajúcich nárokov, v ktorej R je kovalentná väzba a susedí s X v polohe 1 u X a s Y v polohe 5 u Y.
5. 5. Zlúčenina podľa ktoréhokoľvek z predchádzajúcich nárokov, v ktorej Y je 5-členný heterocyklus, najlepšie kyslík obsahujúci heterocyklus, v ktorom Y je pripojený k uhlík obsahujúcemu koncu L v polohe 2 na Y.
6. 6. Zlúčenina podľa ktoréhokoľvek z predchádzajúcich nárokov, v ktorej heteroatóm v Y je kyslík v polohe 1 zmieneného heterocyklu.
7. 7. Zlúčenina podlá ktoréhokoľvek z predchádzajúcich nárokov v ktorej jedna zo skupín R_x, R₂ alebo R₃ je Cl, F alebo Br a dve zo skupín R_x, R₂, R₃ sú nula.
8. 8. Zlúčenina podľa ktoréhokoľvek z predchádzajúcich nárokov,vybraná zo skupiny,ktorá zahj^uje l-[[[5~(4-chlórfenyl)-2-furanylJmetylénJaminoJ-3-[3-(dimetylamino)propy1]-2-imidazolidinón ;1-[[[5-(4-chlórfenyl)-2-furanylJmetylén J amino J-3-[4-(di metylamino(butyl J-2-imidazolidinón; 1-[[[5-(4-chlórfenyl)-2-furanyl Jmetylén J amino J-3-[ 4-(4-metyl-l-piperazinyl )butyl J-2-imidazolidinón; l-[[[5-(4-chlórfenyl)-2-furanylJmetylén]aminoJ-3[2-(dimetylamino)etyl J-2-imidazolidinón;1-[[[3-(4-chlórfenoxy)fenylJmetylénJamino]-3-[3-(dimetylaminoJpropyl]-2-imidazolidinón;1-[[5-chlór-2-benzofuranylJmetylénJamino J-3-[3-(dimetylamino )propy1J-2-imidazolidinón;l-[[3-benzoyl-2,4-dichlórfenylJmety lén JaminoJ-3-[3-(dimetylaminoJpropylJ-2-imidazolidinón;l-[[[5-(4-chlórfenyl)-2-furanylJmetylén J amino J-3-[3-(dimetylamino)pro pyltetrahydro-2-(1H)pyrimidinón;1-[[[5-(4-chlórfenyl)-2-furanyl Jmetylén Jamino J-3-[4-[4-(2-hydroxyetyl)-1-piperazinylJ butyl J-2-imidazolidinón; l-[[[5-(4-chlórfenyl)-2-furanylJmetylén J amino J—3 — £3 — (4-metyl-l-piperazinylJpropylJ-2-imidazolidinón;

   1-[[(cyklohexy1)metylén J amino J-3-[3-(dimetylamino)propy1J -2-imidazolidinón a ich farmaceutický prijateľné hydrochloridy a maleáty.
9. 9. Zlúčenina podľa ktoréhokoľvek z predchádzajúcich nárokov vyznačujúca sa tým, že atóm dusíka v A, ktorý nie je pripojený k R₄ je substituovaný a substituentami môžu byt metyl, hydroxyetyl, alkyl, aryl, heterocyklus, arylalkyl, merkaptoetyl a metánsulfonyl.

   I
10. 10.Spôsob liečby srdcovou arytmiou vyznačujúci alebo iným cicavcom ľudí alebo iných cicavcov, postihnutých a/alebo srdcovou fibriláciou, tým, že spočíva v podávaní ľuďom účinného množstva zlúčeniny s a bezpečného alebo farmaceutického prostriedku z nej pripraveného podľa ktoréhokoľvek z predchádzajúcich nárokov.