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LU81352A1 - Medicament constitue par un derive de cyclopentyl-addehyde et composition le renfermant - Google Patents

Medicament constitue par un derive de cyclopentyl-addehyde et composition le renfermant Download PDF

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LU81352A1
LU81352A1 LU81352A LU81352A LU81352A1 LU 81352 A1 LU81352 A1 LU 81352A1 LU 81352 A LU81352 A LU 81352A LU 81352 A LU81352 A LU 81352A LU 81352 A1 LU81352 A1 LU 81352A1
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LU
Luxembourg
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cyclopentyl
cis
trans
formula
product
Prior art date
Application number
LU81352A
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English (en)
Inventor
J Lemoine
J Debat
J Riffaud
Original Assignee
Inst Rech Chim Biolog
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
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Publication date
Application filed by Inst Rech Chim Biolog filed Critical Inst Rech Chim Biolog
Publication of LU81352A1 publication Critical patent/LU81352A1/fr

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Description

« % / r * Médicament constitué par un dérivé de cyclopentyl-aldéhyde et composition le renfermant.
La présente invention a trait à un nouveau médicament qui est constitué par un dérivé appartenant 5 à la famille des cyclopenty1-aldéhydes. L'invention concerne également la composition thérapeutique renfermant un dérivé cyclopentyl-aldêhyde en tant qu*ingrédient actif.
Plus prëcisemment, l'invention a trait à un dérivé cyclopentyl-aldêhyde utile en thérapeutique qui 10 est choisi parmi l'ensemble constitué par : a/ les composés de formule générale
A-X
/—\ (I) z 1 x dans laquelle X ßt Y,qui peuvent être identiques ou différents, représentent chacun CHO, CH~0H ou C00H; Z repré- 15 ^ sente un groupe alkyle en Cj-C3; A reprësente-CH2“, yC^Cï^ou )CH(CH3) ; et, leurs isomères géométriques.
Les composés de formule I sont des substances connues qui peuvent être préparées soit par synthèse, soit par extraction à partir d'une plante appartenant à 20 la famille des Labiacëes telles que·les espèces Teucrium marum, Teucrium polium et Teucrium montanum. Par exemple,
Iils peuvent être extraits du Teucrium marum selon le procédé décrit par PAGNONI et al.» dans Aust. J» Chem., (1976), 29, pages 1375-1381, article dans lequel leurs propriétés pharmaceutiques ne sont pas décrites. Il a été 5 à présent trouvé de façon surprenante, que les dérivés de cyclopentyl-aldéhyde de formule I sont (i) actifs en tant qu'agents bactériostatiques, bactéricides, antispasmodiques, antianaphylactiques et anti-inflammatoires, et (ii) utiles en particulier dans le traitement des êtres 10 humains et des animaux à sang chaud souffrant de maladies infectieuses provoquées par des germes Gram (+) et.Gram (-), et des allergies telles que le rhume des foins et l'asthme.
Par ailleurs, les dérivés de cyclopentyl-aldéhyde de formule I sont plus intéressants, du point 15 de vue pharmaceutique, que les extraits de Teucrium marum selon le brevet américain No 4 151 278.
Parmi les composés inclus dans la définition de la formule I, on peut notamment citer les composés suivants : - Ex. 1 :cK "(2-formyl-3-mëthyl-cyclopentyl)-acétaldéhyde 20 (X ». Y=CH0; A » CH2; Z » CH3) , “ Ex'. 2 : 2 - (2-hydroxyméthy 1-3-methyl-cydopentyl) -éthanol ( X - Y - CH20; A = CH2; Z CH3), " Ex, 3 : acide°C-(2-carboxy-3-méthyl-cyclopentyl)-acétique (X » Y - COOH; A « CH2; Z - CHg), 25 - Ex. 4 -(2-formyl-3-mêthyl-cyclopentyl)-acrylaldêhyde (X » Y = CHO; A =^>C « CH2; Z = CH3), ” Ex» 5 : 2- (2-hydroxyméthyl-3-méthyl-cyclopentyl)-2-propène-1 -ο 1 (X - Y - CH20H; A C » CH2; Z = CHg) , “ Ex. 6 î acideo( -(2-carboxy-3-méthyl-cyclopentyl)-acrylique 30 (X * Y COOH; A */C « CH2; Z = CHg), et - Ex. 7 : 2-(2-hydroxyméthyl-3-mêthyl-cyclopentyl)-propan-l-ol /X = Y - CH20Hï A = -CH(CH3); Z « chJ7, qui correspondent tous â*la formule suivante : i «% ' ' 4 « 3
- X
T di) )-k . h36 x (dans'laquelle A et X sont définis comme ci-dessus) et présentent principalement deux isomères :
' A-X A-X
* . ^ k—k
5 H,C X H.C X
(A) · 3 (B) "cis-trans" "trans-cis" l'isomère "cis-trans" étant, d'une façon générale, plus actif que l'isomère "trans~cis".
Les composés préférés sont ceux des exemples 10 1 et 4. Le plus intéressant, du point de vue pharmaceuti que, est le composé de l'exemple 4.
Le mode préféré pour préparer les composés "acryle" (où A est » CHj) consiste à extraire le °C*“(2-formyl-3- méthyl-cyclopentyl)-acrylaldéhyde à partir 15 d'une espèce de Teucrium tels que les Teucrium marum,
Teucrium polium, Teucrium montanum, d'une part, et à transformer CHO en Cl^OH par réduction ou en COOH par oxydation, d'autre part. Les composés dans lesquels A est ^CHÎCHj) tel que le produit de l'exemple 7, sont 20 obtenus par hydrogénation catalytique. Les composés dans lesquels A est CI^ sont préparés en particulier par synthèse selon une méthode connue en soi.
PREPARATION I
Obtention_de0^_-^2-formyl-3-méthyl-cyclopentyl)-acryl- . aldehyde_fExemple.4) 25 121° g dé Teucrium polium (plante entière) séchés et broyés sont extraits dans une colonne avec k 4 β 9 successivement 7,35 litres d'hexane et 7,25 litres de chloroforme. L’extrait chloroformique est évaporé à sec sous vide et le résidu ainsi obtenu (45 g) est entraîné à la vapeur d'eau. Le distillât est saturé avec 5 du chlorure de sodium, puis extrait au chloroforme après séchage sur Na2S0^;le chloroforme est élimité par distillation sous pression réduite (0,3 mm Hg) pour
donner 7,3 g (rendement 0,6 %) d'une huile jaune 25°C
(n^j = 1,4842) comprenant c(«ch2)-cho 10 89 Z en poids de * f >
H3C CHO
("cis-trans") e‘t 11 Z en poids de /\a\\^g(,bCH2>'CH0
H3C * V CHO
("trans-cis")
PREPARATION II
Q!î£22£i'25-â224li ?-f ormyl-3-méthy l-çyclo£entyl^-acry 1-15 âlâ|kïde_£exemple 4) 25 kg de Teucrium marum (planté entière) séchés et broyés sont extraits par lixiviation dans une colonne en verre (hauteur : 2 m ; 0 : 0,225 m) remplie de solvant au moyen d'une pompe ayant un débit de 10 1/h. Deux sol-,
20 vants sont utilisés successivement : hexâne (170 litres) puis chloroforme (170 litres). L'extrait à l'hëxane est écarté. L'extrait chloroformique est évaporé a sec sous vide pour donner un résidu huileux brun (640 g) qui est entraîné ä la vapeur. Le distillât est saturé avec NaCl 25 puis extrait au chloroforme. La phase chloroformique est séchée sur NaSO^, le solvant est évaporé et l'huile restante est distillée (sous 1 mm Hg à 60-78°C) pour donner A
4 *' . » 5
25° C
42 g d'une huile jaune (nQ 1,4842) qui comprend : - 87 % en poids d’isomère "cis-trans" - 13 % en poids d'isomère "trans-cis"
PREPARATION III
Ob ten tion_de_2 -( 2“h^droxyme thYl~3-mé thy1-cyclopenty1 5 “2i_(exemple 5)
Par réduction de l'isomère "cis-trans" de l'exemple 4 (1,4 g) en solution dans CH^OH (25 ml) avec NaBH^ (1,7 g), l'isomère "cis-trans" de l'exemple 5 (1,19 g) est obtenu sous la forme d'une huile. Selon 10 la même technique, on prépare l'isomère "trans-cis" de l'exemple 5 à partir de*l'isomère "trans-cis" de l'exemple 4.
PREPARATION IV
Qk££E£ï£E_ée_2y£2yhydroxymethyl-3yméthylycycloEentyl)- £r££an-l_-£]___([exemple 7)
Les isomères "cis-trans"·et "trans-cis" de 15 l'exemple 7 sont obtenus par hydrogénation sur PtO£ des isomères correspondant du produit de l'exemple 5 selon la technique décrite par PAGNONI et al.
Les essais pharmaceutiques qui ont été mis en oeuvre avec les produits des exemples 1 et 4, ont 20 été résumés ci-après : 1°/ essais avec l'exemple 1 a/ activité bactériostatique L'0^-(2-formyl-3-méthyl-cyclopentyl)-acétaldéhyde inhibe les bactéries Gram (+) et Gram (—). Les CMI (concentration minimale 25 inhibitrice) sont les suivantes :' 0,75 mg/ml sur Staphylococcus aureus Londres, > 1,2 mg/ml sur Escherichia coli, et 1,5 mg/ml sur Proteus % «· 6 b/ activité antispasmodique :
Les DE-50 du produit de l'exemple 1 ont été déterminés (i) in vitro sur iléon isolé de cobaye vis à vis de l'histamine : • DE - 50 = 50 Y/ml }.
5 (ii) in vivo sur l'animal vivant selon la méthode de KONZETT & ROESLLER : DE - 50 = 2,6 mg/kg par administration i .v.
c/ activité antianaphylactique : I *
Des cobayes mâles sont sensibilisés par deux 10 injections de -0,5 ml d'une solution d'albumine à 2 g/1, à deux jours d'intervalle. Quatre semaines après, le choc anaphylactique mortel est provoqué par injection i.v. de 0,2 ml d'une solution aqueuse d'ovalbumine à 2 g/1. Les 15 produits à tester sont administrés 30 mn avant (administration i.p.) ou eh même temps (administration i.v.) que l'injection provoquant ledit choc anaphylactique. Les résultats sont donnés dans le tableau I pour le produit de l'exemple 1 2o et 1& Prométhazine en tant que produit de réfé rence :
TABLEAU I
Composé Mortalité Protection (dose) % % témoins 80 % 20 %
Prométhazine 25 (20 mg/kg i.p.) 0 Z 100 %
Exemple 1 (10 mg/kg i.p.) 50 % 50 %
Exemple 1 0 Z 100 Z
30 më/kg i.v.) l ♦ « 7 2e/ essais avec le produit de l’exemple 4 (constitué par un mélange de 87 Z en poids d'isomère "cis-trans" et 13 Z en poids d'isomère "trans-cis). a/ activité bactëriostatique : . 5 Le produit de l'exemple 4 inhibe les bactéries
Gram (+) et Gram (-). Ses CMI sont les suivantes : 1.5 mg/m sur Staphylococcus aureus, Londres 1 mg/ml sur Escherichia coli (souche 548) 1,75 mg/ml sur Proteus vulgaris (souche 1557) 10 2,5 mg/ml sur Klebsiella pneumoniae (souche 433), „ 1 mg/ml sur Salmonella typhi murium (souche IP), 1.5 mg/ml sur Staphylococcus aureus (souche 634), 1.25 mg/ml sur Streptococcus (souche 1178) 1.25 mg/ml sur Bacillus substilis, 15 (les souches 548, 1557, 433, 634, et 1178 étant celles du catalogue de la collection du "Centre International de Distribution de Souches et d'information sur les Types Mic.robiens" de Lausanne, et la souche "IP" provenant de •20 l'Institut Pasteur de Paris.
b/ activité bactéricide
Le produit de l'exemple 4 détruit les bactéries Gram (+) et Gram (-). Ses CMB (concentration minimale bactéricide) déterminées sur milieu 25 solide (quand moins de 0,01 Z de germes survi- * vent) sont : 1.75 mg/ml sur Staphylococcus aureus Londres 1.5 mg/ml sur Escherichia coli (souche 548) 2 mg/ml sur Proteus vulgaris (souche 1557) 3 mg/ml sur Klebsiella pneumoniae (souche 433), 3° 1,25 mg/ml sur Salmonella typhi murium (souche I.P.) 1.75 mg/ml sur Staphylococcus aureus (souche 634) 2 mg/ml sur Streptococcus (souche 1178) 2.5 mg/ml sur Bacillus substilis.
, » ’ ί [ 8 c/ activité bronchospatique
Des cobayes mâles ou femelles j20 animaux (pesant 300-500 g) par dose et par produit à tester^ sont exposés à un aérosol de l'exemple 4 (50 g/1 5 en solution eau-éthanol) ou de Promethazine (produit de référence) pendant 10 mn.
Les animaux sont ensuite exposés individuellement δ un aérosol d'histamine (3 g/1 d'histamine dans un milieu aqueux conte-10 nant 200 g/1 de glycérine).
Le critère choisi est le temps écoulé entre le début de l'exposition ä l'histamine et l'apnée, accompagnée de chute de l'animal.
Le lot témoins ne reçoit que l'aérosol 15 d'histamine. Les résultats ont été donnés dans le tableau II et montrent que le produit de l'exemple 4 possède un effet bronchodilatateur qui s'oppose à l’effet bronchoconstricteur de l'histamine :
TABLEAU II
20 ' Produit Apparition de Variation (dose) l'apnée vis g vis des (en secondes) témoins Témoins· 108 + 18
Prométhazine y6Q0 - 0,1 mg/kg
Ex. 4 (1 mg/kg) 130 + 23 + + 20 % 25 Ex 4 (10 mg/kg) 169 + 32 ♦ + 56 %
Note : ♦ statistiquement significatif (P ^0,05) 9
A
« d/ activité antianaphylactique in vitro
Des cobayes mâles sont sensibilisés par une injection i.p. de 100 mg/kg d'ovalbumine dans un volume égal d'adjuvant de Freund. Quatre semaines apres, 5 les animaux sont sacrifiés, on recueille chaque iléon qui est placé à 33°C dans un bain de Thyrode. Une contraction est provoquée par addition d'une dose de 20^/U|g d' albumine au liquide de survie. L'amplitude des contractions des témoins est com-10 parée â l'amplitude des contractions après mise en contact du produit de l'exemple 4 pendant 2 mn. Les résultat# donnés dans le tableau III montrent que le produit de l'exemple 4 réduit l'amplitude des contractions de l'iléon isolé de 15 cobaye , cette réduction étant statistiquement significative. in vitro
Des cobayes (mâles ou femelles) sont sensibilisés à l'ovalbumine quatre semaines avant le début de 1'expérience. Chaque animal est expo-. se ä un aérosol d'pvalbumine (obtenu à partir d'un milieu aqueux contenant 50 g/1 d'ovalbumine). Le choc anaphylactique se manifeste par l'apparition d'une dyspnée intense. Les temps d'apparition de la dyspnée sont comparés entre lot témoin et lots 25 préalablement traités avec un aérosol du produit de l'exemple 4 (50 g/1 dans une solution eau-éthanol). Les résultats donnés dans le tableau IV, montrent que le produit de l'exemple 4 • diminue le temps d'apparition des troubles respi-30 ratoires provoquée par l'aérosol d'ovalbumine .
—fl 10
TABLEAU III
Produit Nombre amplitude variation de l'ampli- (dose) d'anima-ux de3 tude par rapport aux contractions animaux témoins *— — — —— — — — —— — — — — — — — —— — ^ «+ — — — V — — mm — «»ι·ιι·_« - — _ —————— — témoins 20 147 +32
Ex. 4
(5/uyml) 20 91 + 37* - 38 Z
Ex. 4
. 5 (10/¾ /ml) 20 52 + 16* - 65 Z
Note * : statistiquement significatif (p < 0,05)
TABLEAU IV
Produit Nombre Dyspnée Variation du (dose) d'animaux temps d'appa- temps d1 apparition^ rition (secon- par rapport aux _____________________________de ______________témoins_____ témoins 20 94+39 10 Ex· 4
(1 mg/kg) 20 120 + 52 + 28 Z
Ex. 4
(10 mg/kg) 20 130 + 54 + 38 Z
11 *- ' * ' ' 1------ ! — - .,1.,.,1 — - I 11-,1-.11, e/ activité anti-inflammptoire L'activité ^nti-infïammatoire de l'exemple 15 4 a été étudiée chez ]Le rat femelle (de poids 100 g) selon le test de l'oedème à la carragéenine.Les résultats ßont donnés dans le tableau IV où l'Indométacine est utilisée comme produit de référence :
TABLEAU V
20 Produit Nombre dose inhibition par d'animaux (per rat) rapport aux témoins
Ex. 4 10 1° 26 %
* — -_____ — I
' 1 i 1 1 TABLEAU V ( suite )
Produit Nombre dose inhibition par d’animaux (par rat) rapport aux témoins
Ex. 4 10 50^ · 25 %
Ex. 4 10 20041 Z
Indométacine 10 200^ug 57 %
^ ' 1 !- i . . i . . ... 1 1 1 " 1 I
5 1l activité antispasmodique L'activité antispasmodique du produit de l’exemple 4 a été étpdiëe sur le duodémjn isolé de rat vis à vis de l'acétylcholine et du chlorure de baryum··. Les DE-50 du produit de l'exemple 4 sont : 10 (i) 13 ^ùg/ml vis à vis de 1’acétycholine (0,2 yttg/ml)^ et (ii) 10^ug/ml vis £ vis de BaC^ (0,3 yU/g/ml) . g/ toxicité
Les DL-50 ^u poids de l'exemple 4 chez la souris sont les suivantes : 15 DL~50 i.p. =18+3 mg/kg DL-50 i.v. = 20 +3 mg/kg DL~50 p.o. = 282 £ 3 mg/kg DL”50 s.c. > 1000 mg/kg “ PL“50 aérosol = 2? + 3 mg/kg 20 Selon l'invention, on préconise une compo sition thérapeutique comprenant, en association avec un excipient physiologiquement acceptable, une quantité pharmaceutiquement efficace d'un dérivé cyclopenty1-aldéhyde de formule I.
, 25 Une telle composition peut être adminis trée oralement sous forme de comprimés, dragées, sirop et ampoules buyables, par injection et sous forme d'aérosol. 1 112
Selon le mode préféré de mise en oeuvre de l'invention, on administre aux êtres humains et aux animaux à sang chaud, le composé de l'exemple 4 ou son isomère "cis-trans", de préférence 5 sous la forme d'aérosol (en solution dans le carbitol ou en suspension dans le fréon ou un mélange fréon-alcool).
De façon avantageuse, la composition aérosol renfermera 0,1 à 10 % du produit de 10 l'exemple 4 ou de son isomère "cis-trans".
Le produit de l’exemple 4 et son isomère "cis-trans" peuvent également être administrés par voie orale * sous la forme de capsules molles (l'ingrédient actif étant en solution huileuse), 15 de gélules (l'ingrédient actif étant associé è un excipient visqueux ou solide), l'excipient préféré pour les gélules étant notamment un mélange de glycérides olëiqueppolyoxyëthylènés obtenus par alcoolyse d'huile végétale naturelle et qui sont 20 vendus sous le nom de LABRAFIL.

Claims (6)

1. Médicament utile en thérapeutique dans le traitement des maladies infectieuses, des algies, des inflammations et des allergies notamment le rhume des foins, constitué par un dérivé de cyclopentyl-aldéhyde 5 caractérisé en ce que l'ingrédient actif est choisi parmi l'ensemble constitué par : a/ les dérivés de cyclopentyl-aldéhyde de formule générale A_X ZN^ (I) dans laquelle X et Y, identiques ou différents représentent chacun CHO, CK^OH ou COOH ; £ représente un groupe alkyle 10 en Cj-C<j î A représente -CH^"·, = C^ et ^CH(CHg) ; et b/ leurs isomères géométriques.
2. Médicament selon la revendication 1 caractérisé en ce que X = Y » CHO, C^OH et Z » CHg.
3. Médicament selon la revendication 1 caractérisé en ce que l'isomère géométrique est choisi parmi 15 l'ensemble constitué par : a/ les isomères "cis-trajis" de formule : jAj* A-x H3C*» \ et, « b/ les isomères "trans-cis" de formule : « Λ * ' 14 ^ A - X A H3C X ou A et X sont définis comme ci-dessus.
4. Médicament selon la revendication 3 caracté risé en ce que X est CHO, Z est CH^ et A est ^ C = CH2·
5. Composition thérapeutique caractérisée en ce qu'elle renferme, en association avec un excipient physiologiquement acceptable, une quantité pharmacologiquement active d'un dérivé de cyclopentyl-aldéhyde de formule X ou l'un de ses isomères géométriques.
6. Composition thérapeutique selon la revendi cation 5 caractérisée en ce que le dérivé de cyclopentyl-aldéhyde est l*°^-(2-f ormyl-3-mëthyl-cyclopentyl)-acrylaldéhyde . \ t * «
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