JP2018167158A - 合成装置 - Google Patents

Abstract

【課題】複数種類の溶液を選択的に送って化学合成をするための合成装置に関して、溶液の利用効率を改善する。【解決手段】合成装置３は、複数種類の溶液が収容されている複数の収容容器２それぞれから延びて設けられている複数の導出管６と、収容容器２の溶液を導出管６を通じて送る送液手段２４と、収容容器２から選択的に送られた溶液が入れられ合成物が生成される反応容器９と、収容容器２から反応容器９までの間であって複数の導出管６を含む全体流路２５の途中に設けられ反応容器９に送る溶液を計量する計量機構１５とを備えている。【選択図】 図１

Description

本発明は、タンパク質、ペプチド、核酸等を化学合成するための装置に関する。

タンパク質、ペプチド、核酸等を化学合成する方法として、反応容器に複数種類の溶液（試薬）を順に供給し、この反応容器内において反応を進める方法がある。例えば、核酸を合成する場合、反応容器内にビーズを多数設け、この反応容器に溶液を順次供給しながら、脱トリチル化、カップリング、酸化、及びキャッピングの処理を繰り返し行い、ビーズから塩基を次々と結合させる。

用いられる溶液は数十種類（例えば２０種類）とされることもあり、これら溶液を選択的に反応容器へ送り、溶液に含まれる分子材料により合成物（核酸）が生成される。このような化学合成を行うための装置として例えば特許文献１に記載の合成装置が知られている。

特表２００２−５１８５２６号公報

図８は、従来の合成装置を簡略化して示す説明図である。この合成装置は、複数種類の溶液９９ａ,９９ｂ,９９ｃをそれぞれ別々に収容する収容容器９０ａ,９０ｂ,９０ｃと、溶液９９ａ,９９ｂ,９９ｃを混合させる反応容器９４と、この反応容器９４を収容するチャンバー９５とを備えており、それぞれの収容容器９０ａ,９０ｂ,９０ｃと、チャンバー９５とが配管９１ａ,９１ｂ,９１ｃにより接続されている。図８の例では、配管９１ａ,９１ｂ,９１ｃが、それぞれ第一の位置Ｐ１、第二の位置Ｐ２、第三の位置Ｐ３に対応して設けられている。一方、反応容器９４は、チャンバー９５内を図外のアクチュエータによって移動できるように構成されており、第一の位置Ｐ１、第二の位置Ｐ２、第三の位置Ｐ３に移動し、停止できるようになっている。このため、反応容器９４は、合成物（核酸）の生成に必要となる混合すべき溶液９９ａ,９９ｂ,９９ｃの位置（第一の位置Ｐ１、第二の位置Ｐ２、第三の位置Ｐ３）に選択的に移動し、各位置で、配管９１ａ,９１ｂ,９１ｃの下流側端部から供給される溶液９９ａ,９９ｂ,９９ｃを順次受け取るように構成されている。

そして、反応容器９４への溶液９９ａ,９９ｂ,９９ｃの供給は、収容容器９０ａ,９０ｂ,９０ｃ内の溶液９９ａ,９９ｂ,９９ｃを加圧することにより行われ、収容容器９０ａ,９０ｂ,９０ｃ内に不活性ガス等を供給することにより送液されるようになっている。ところが、圧送により溶液９９ａ,９９ｂ,９９ｃを供給すると、圧力と時間の設定だけで送液されるため、圧力変動等の影響により送液量にバラツキが生じやすい。そのため、反応容器９４への供給量に過不足が生じることにより、予定された薬液の合成が行えない結果になる虞がある。そこで、安全を見て、複数種類の溶液９９ａ,９９ｂ,９９ｃそれぞれに関して、理論上必要とされる量よりも数倍を超える量を反応容器９４に供給している。このように従来では、過剰の溶液を用いており、特に合成物を量産化する場合、コスト高となってしまう。

そこで、本発明は、溶液の利用効率を改善することを目的とする。

本発明の合成装置は、複数種類の溶液を選択的に送って化学合成をするための装置であって、複数種類の溶液が収容されている複数の収容容器それぞれから延びて設けられている複数の配管と、前記収容容器の溶液を前記配管を通じて送る送液手段と、前記収容容器から選択的に送られた溶液が入れられ合成物が生成される反応容器と、前記収容容器から前記反応容器までの間であって複数の前記配管を含む全体流路の途中に設けられ当該反応容器に送る溶液を計量する計量機構と、を備えている。
この合成装置によれば、必要量の溶液を計量して反応容器に送ることができ、溶液の利用効率を従来よりも改善することが可能となる。

また、前記計量機構は、複数の前記配管が集約して設けられており当該配管それぞれから溶液が導入される計量容器を有し、当該計量容器において当該溶液を計量するのが好ましい。この計量機構によれば、複数の溶液を選択的に計量容器に導入し、この計量容器に導入した溶液の計量を行う構成となる。複数の配管に対して計量容器が共用されるので、配管（溶液）毎に計量機構が不要であり、合成装置を簡素化することができる。また、計量容器において複数種類の溶液を混合して計量することもでき、反応容器に各溶液を導入するよりも前の段階で溶液の混合を行えば、混合時間の短縮化が可能となる。

また、前記計量機構は、前記全体流路の途中に設けられている計量容器と、前記計量容器における重量を測定する又は前記計量容器に溜められる溶液の液面レベルを検知するセンサと、を有しているのが好ましい。この構成によれば、溶液を計量容器に一旦溜めて計量し、計量した溶液を反応容器に送ることができる。

また、前記合成装置は、前記計量を行う対象となる溶液の送液速度を調整する調整手段を備えているのが好ましい。送液速度が高い場合、（特に目標量が少ないと）計量において誤差が生じやすいが、調整手段によって送液速度を低下させることで計量誤差を抑制することが可能となる。
また、計量のために送液速度を終始低下させると時間を要し、作業効率が低下する場合があり、また、計量のために送液速度を終始高くすると計量誤差が生じやすい。そこで、前記計量のための送液の終了時間帯では、それ以前の時間帯よりも、送液速度を低下させる調整手段を備えているのが好ましい。この構成によれば、計量のための送液において、始め送液速度を高めることにより作業効率を向上させることが可能となり、そして、計量の終了の際に送液速度を低下させることで計量誤差を抑制することが可能となる。

また、前記合成装置は、前記計量のための送液を停止させるバルブと、計量のためのセンサの信号を刻々と取得し当該信号に基づいて前記バルブに閉動作開始の信号を出力する制御装置と、を更に備えているのが好ましい。この構成によれば、リアルタイムに溶液の計量が可能となり、規定量の溶液を精度良く得ることが可能となる。
また、前記合成装置は、前記計量のための送液を停止させるバルブを更に備え、溶液が規定量に達する前に前記バルブは閉動作を開始するのが好ましい。この構成によれば、バルブの閉動作の間に流れる溶液を見込んで、バルブを予め早いタイミングで閉動作を開始させることにより、精度よく計量することができる。

本発明によれば、必要量の溶液を計量して反応容器に送ることができ、溶液の利用効率を従来よりも改善することが可能となる。

本発明の合成装置の一例を示す構成図である。 計量機構の概略構成を示す図である。 計量機構の第二の例を示す概略構成図である。 計量機構の第三の例を示す概略構成図である。 保持部を下から見た説明図である。 合成装置の他の例を示す構成図である。 合成装置の更に別の例を示す構成図である。 従来の合成装置を簡略化して示す説明図である。 ポンプを用いた合成装置の参考図である。

〔合成装置の全体構成について〕
図１は、本発明の合成装置の一例を示す構成図である。本発明の合成装置は、タンパク質、ペプチド、核酸等を化学合成するための装置であり、反応容器９に複数種類の溶液（試薬）を順に供給し、この反応容器９内において化学合成を進める。核酸を合成する場合、反応容器９内にビーズを多数設け、この反応容器９に溶液を順次供給しながら、脱トリチル化、カップリング、酸化、及びキャッピングの処理を繰り返し行い、ビーズから例えば塩基のような分子材料を次々と結合させる。用いられる溶液は数十種類（例えば２０種類）とされ、これら溶液を選択的に反応容器９へ送り、溶液に含まれる分子材料により合成物（核酸）が生成される。

本実施形態では、用いられる溶液（試薬）は１９種類である。なお、この数は化学合成する生成物に応じて変更される。溶液の種類と同数（１９個）の収容容器（試薬瓶）２−１、２−２、・・・を設ける領域を合成装置３は備えており、収容容器２−１、２−２・・・それぞれに各溶液が溜められている。なお、図１では、二つの収容容器（２−１と２−２）のみを示しており、その他の収容容器（２−３〜２−１９）については図示省略している。また、合成装置３は、洗浄液を溜める収容容器２−２０も備えている。収容容器２−１〜２−２０はそれぞれ（大きさ等は異なることがあるが）同様の構成である。以下において、収容容器に付する符号を単に「２」とする。各収容容器２は、密閉容器であるが、導入管５及び導出管６が繋がっている。

合成装置３は、加圧ガスを溜めているタンク４、前記導入管５、前記導出管６、中間容器７、中間配管８、反応容器９、計量機構１５、及び制御装置１６を備えている。タンク４には大気よりも高圧のガスが充填されており、本実施形態では、不活性ガスとしてアルゴンガスが充填されている。不活性ガスの代わりに無菌化されたガス（エア）であってもよい。複数の収容容器２と同数（本実施形態では２０本）の導入管５は、共通する上流側配管１０から分岐した配管であり、この上流側配管１０にはレギュレータ（電空レギュレータ）１１及び開閉バルブ１２が設けられている。上流側配管１０は、タンク４と接続されており、加圧ガスが各収容容器２に供給され、レギュレータ１１により各収容容器２の内圧が調整される。加圧ガスにより各収容容器２の内圧が高まり、収容容器２の溶液は導出管６から圧送される。つまり、各収容容器２と中間容器７との差圧で各収容容器２の溶液が導出管６を通じて中間容器７へ圧送される。以上より、本実施形態では、収容容器２の溶液を送る送液手段２４は圧送方式のものであり、この送液手段２４には、タンク４、上流側配管１０、レギュレータ１１、開閉バルブ１２、及び導入管５が含まれる。

溶液を収容している収容容器２と接続されている導出管６それぞれにはバルブ１４が設けられている。本実施形態のバルブ１４はピンチバルブである。導出管６は、少なくとも一部が弾性変形可能な配管（チューブ）によって構成されており、ピンチバルブ１４は、この導出管６（前記一部）を潰すことにより、導出管６において収容容器２からの溶液の流れを停止させる機能を有すると共に、流れる溶液の流量を調整する機能を有する。開状態とするピンチバルブ１４を選択することで、複数の収容容器２の溶液の中から所定の溶液を選択的に導出管６を通じて中間容器７へ送る（圧送する）ことができる。開状態とするピンチバルブ１４の選択は制御装置１６によって行われる。つまり、制御装置１６が、その内部メモリに記憶されているプログラムに従って、開状態とするための信号を所定のピンチバルブ１４に送信し、他のピンチバルブ１４は閉状態を維持させる。なお、導出管６に設けられるバルブは、ピンチバルブ１４以外であってもよい。

中間容器７は、後にも説明するが、各溶液を計量するための容器となる。この中間容器７は、各溶液を溜めることができる有底筒状の容器であり（図２参照）、本実施形態では、中間容器７の入口領域（開口部７ａ）に複数の導出管６が集約して設けられている。このため、選択的に導出管６を通じて送られた溶液が中間容器７に導入され、この中間容器７に溜められる。中間容器７は収容容器２の数よりも少なくされており、本実施形態では、中間容器７が一つのみ設けられている。つまり、複数種類の溶液のために中間容器７は共用されている。

計量機構１５は、中間容器７に溜められる溶液を計量するものである。この計量機構１５では、中間容器７を計量容器として機能させる。計量機構１５による計量結果は、制御装置１６（図１参照）に送信され、制御装置１６は、計量結果に基づいてピンチバルブ１４の開閉動作制御を行い、規定量の溶液を中間容器７において取得する。そして、この規定量の溶液を中間配管８を通じて反応容器９へ送る。中間配管８には、開閉バルブ２１が設けられており、計量を行う際、開閉バルブ２１は閉状態にある。

中間容器７から反応容器９への溶液の供給方式は圧送であり、タンク４の加圧ガスを用いる。この圧送の際、開閉バルブ２１は開状態となる。この圧送のために、計量機構１５は、中間容器７を収容する密閉容器２９を備えている。密閉容器２９とタンク４との間には加圧ガス用の配管１７が設けられている。この配管１７には、第二のレギュレータ（電空レギュレータ）１８が設けられている。後にも説明するが、中間容器７は、密閉容器２９内で開口しており（開口部７ａ）、密閉容器２９内の加圧ガスの圧力（内圧）が中間容器７に溜められている溶液に作用し、密閉容器２９（中間容器７）と反応容器９との差圧で中間容器７の溶液が中間配管８を通じて反応容器９へ圧送される。

以上より、複数の収容容器２の内の少なくとも一つから溶液が選択的に中間容器７へ送られ、この中間容器７で計量が行われると、反応容器９へ送られる。このような反応容器９への溶液の供給が、溶液の種類を変更しながら繰り返し行われ、複数種類の溶液が反応容器９に順に供給され、この反応容器９内において化学合成が進められる。本実施形態では、反応容器９には、多数のビーズが設けられており、ビーズから塩基を次々と結合させ、核酸が合成される。

反応容器９では、中間配管（一次側流路）８から溶液が供給されると、この溶液を通過させ、排出側の配管１９（二次側流路）を通じて排出する。

前記の各種バルブ（ピンチバルブ１４、開閉バルブ１２，２１）の動作制御は、制御装置１６によって行われる。また、レギュレータ１１，１８の動作制御も制御装置１６によって行われる。

以上のように、この合成装置３は、複数種類の溶液を選択的に反応容器９に送って、この反応容器９において、各溶液に含まれる材料を用いて化学合成をする。本実施形態では、複数種類の溶液が収容されている複数の収容容器２それぞれから、複数の配管として複数の導出管６が延びて設けられており、タンク４、上流側配管１０及び導入管５等を含む送液手段２４によって、各収容容器２の溶液が導出管６を通じて中間容器７へ送られ、更に反応容器９へ送られる構成である。そして、各収容容器２から反応容器９までの間であって、複数の前記配管（導出管６）を含む全体流路２５の途中に、計量機構１５が設けられており、この計量機構１５によって、反応容器９に送る溶液が中間容器７において計量される。反応容器９では、複数の収容容器２から選択的に送られた規定量の溶液が入れられ、各溶液に含まれる材料により合成物が生成される。なお、前記全体流路２５には、収容容器２よりも下流側（反応容器９側）の流路が含まれ、導出管６の他に、中間配管８が含まれる。全体流路２５に含まれる配管や各機器は、溶液の溶剤（溶媒）に耐える性質（耐溶剤性）を有している。

〔計量機構１５について〕
計量機構１５は、計量容器として機能する前記中間容器７と、センサ２６とを有している。中間容器（計量容器）７は、前記のとおり、全体流路２５の途中に設けられており、複数の導出管６から選択的に流出した溶液を受ける。図２に示す計量機構１５が有するセンサ２６は、中間容器７における重量を測定する。具体的構成を説明すると、センサ２６は重量センサであり、本実施形態ではひずみ式のロードセルにより構成されている。この計量機構１５によれば、中間容器７に溜められる溶液の重量を測定することで、中間容器７において溶液を精度よく計測することができる。なお、本実施形態では、ひずみ式のロードセルを用いる例について説明するが、電磁式、圧電素子式、静電容量型、磁歪式、ジャイロ式などあらゆるロードセルを使用することができ、これらを用いて本発明の重量センサを構成してもよい。

また、重量センサ２６の代わりに、中間容器７に溜められる溶液の液面レベルを検知するセンサ２６−２（図３参照）であってもよい。この場合の具体的構成については後に説明する。

図２に示す計量機構１５は、導出管６から流出した溶液を受ける中間容器７、及び、この中間容器７における重量を測定する重量センサ２６の他に、保持部２７を有している。保持部２７は、中間容器７の開口部７ａの近傍に設けられており、複数の導出管６を一箇所に集約して保持している。本実施形態では、収容容器２と同数である２０本の導出管６が集約されて、保持部２７によって保持されている。図２に示すように、密閉容器２９の上壁２９ａに設けられているフランジ部３６を、複数の導出管６が貫通しており、これら導出管６の下流側端部６ａ側を保持部２７が集約して保持している。導出管６がフランジ部３６を貫通しているが、これらの間は気密性が確保されている（つまり、シールされている）。なお、本実施形態では、導出管６と収容容器２とが同数の場合について説明するが、計量を必要としない溶液の収容容器２がある場合には、その収容容器２から延びる導出管６は、保持部２７に保持されることなく、中間容器７よりも下流側に位置する中間配管８に接続させるように構成してもよい。

中間容器７は、密閉容器２９内において吊り下げられた状態で設けられている。このために、密閉容器２９内に支持部材２８が設けられており、この支持部材２８が有する第一アーム部２８ａに中間容器７が支持されており、中間容器７及びこの中間容器７に溜められる溶液の重量は、第一アーム部２８ａが受ける構成となっている。第一アーム部２８ａの基部側に重量センサ２６が取り付けられており、重量センサ２６はアーム部２８ａを介して中間容器７（溶液を含む）の重量を測定する。重量センサ２６の信号は制御装置１６（図１参照）に入力される。また、支持部材２８が有する第二アーム部２８ｂに保持部２７（第一部材２７ａ）が支持されている。第一アーム部２８ａと第二アーム部２８ｂとは独立して設けられており、相互間で力の伝達は生じない。

保持部２７は、複数の導出管６の下流側端部６ａよりも上流側の部分６ｂを集約して保持している第一部材２７ａと、下流側端部６ａを集約して保持している第二部材２７ｂとを有しており、これらは互いに図示しない連結部で連結されている。第一部材２７ａは板状の部材であり、導出管６が貫通している。第二部材２７ｂは板状の部材であり、導出管６の下流側端部６ａが貫通している。図５は、保持部２７（第二部材２７ｂ）を下から見た説明図である。第二部材２７ｂでは、全ての下流側端部６ａが第一部材２７ａが保持する間隔よりも狭い間隔で互いに離れて配置されている。つまり、第二部材２７ｂは、スペーサとしての機能を有し、一つの下流側端部６ａを他の下流側端部６ａと非接触の状態とし、一つの導出管６の下流側端部６ａから流出する溶液が、他の導出管６の下流側端部６ａに接触しないようにしている（つまり、供給すべき一つの導出管６の下流側端部６ａから流出する溶液と、他の導出管６の下流側端部６ａに付着した溶液とが混ざらないようにしている）。

図２において、第一部材２７ａは、中間容器７の上方（外側）に位置しており、第二部材２７ｂは、中間容器７の内側に位置しているが、これら第一部材２７ａ及び第二部材２７ｂを含む保持部２７、並びにこの保持部２７に保持されている複数の導出管６（下流側端部６ａ）は、中間容器７に非接触の状態にある。このため、中間容器７は、上部において開口した状態となっており、つまり、保持部２７によって蓋がされておらず、中間容器７は、密閉容器２９内で開口した状態にある。これにより、前記のとおり、密閉容器２９内の加圧ガスの圧力（内圧）が中間容器７に溜められる溶液に作用することができ、計量後、密閉容器２９と反応容器９との差圧で中間容器７の溶液が反応容器９へ圧送される。

このように、本実施形態の計量機構１５では、複数本の導出管６が中間容器７に集約されており、複数本の導出管６から選択的に溶液が供給されることから、複数種類の溶液を選択的に取得して計量することが可能となる。このため、溶液の量を管理することが可能となり、規定量の溶液を正確に反応容器９へ送ることができる。そして、前記のとおり、保持部２７と中間容器７とは非接触の状態で設けられている。このため、導出管６には張力が作用する場合があるが、この張力による荷重が、重量センサ２６の測定に影響を与えない。仮に、導出管６（及び保持部２７）が中間容器７と接触していると、導出管６に張力が作用している場合、重量センサ２６による計量結果に悪影響を及ぼす。しかし、本実施形態の構成によれば、導出管６の影響を重量センサ２６に及ぼすことがなく、精度の高い計量が可能となり、規定量の溶液をより一層正確に反応容器９へ送ることができる。

図２に示すように、計量機構１５は、中間容器７と接続されている出口側配管３０を有しており、出口側配管３０は中間配管８と接続されている。出口側配管３０は、中間容器７において計量した溶液を、中間配管８を通じて反応容器９（別領域）に送り出すための流路である。出口側配管３０は、密閉容器２９内に配置されており、出口側配管３０の一端部３０ａが中間容器７の下端に接続されており、出口側配管３０の他端部３０ｂが密閉容器２９の底壁２９ｂ（別部材）に支持されている。そして、出口側配管３０は全体として螺旋形状である弾性チューブにより構成されている。出口側配管３０に外力として張力が作用している場合、重量センサ２６による計量結果に悪影響を及ぼすが、本実施形態の構成によれば、螺旋形状のチューブが全体として弾性変形することにより前記張力を逃がすことができる。この結果、出口側配管３０の影響が重量センサ２６に及び難くなり、より一層精度の高い計量が可能となる。なお、本実施形態の出口側配管３０は、螺旋形状を有する場合について説明したが、計量容器７を保持する重量センサ２６に影響を与えない程度に余長を有する形状であればよく、Ｕ字形状に曲げたもの等であってもよい。このように、出口側配管３０は、一端部３０ａが中間容器７に接続されかつ他端部３０ｂが密閉容器２９に支持されており、これら一端部３０ａと他端部３０ｂとの間の距離（直線距離）よりも長く形成され全体として変形可能である余長部により構成されていればよい。つまり、前記余長部を、螺旋形状のチューブや、Ｕ字形状に曲げられたチューブとすればよい。

前記のとおり、密閉容器２９は中間容器７を収容しており、中間容器７の上部は密閉容器２９内において開口している。このため、密閉容器２９内のガスが、中間容器７に導入された溶液に触れることとなる。そこで、密閉容器２９には、前記溶液への影響が小さいガスが充填されている。このガスとしては、前記のとおり、不活性ガスや無菌化されたガス（エア）を採用することができる。本実施形態では、密閉容器２９には不活性ガスとしてアルゴンガスが充填されており、このガスはタンク４から供給される。このため、合成装置３において使用される複数種類の溶液の中に、大気（外気）と接触すると変質したり劣化したりする溶液が含まれていても、品質を落とすことなく合成物の生成が可能となる。

密閉容器２９に充填されるガスは、更に、中間容器７において溜められた（計量された）溶液を反応容器９へ圧送するための媒体としても用いられる。密閉容器２９とタンク４とを繋ぐ加圧ガス用の配管１７（図１参照）に設けられているレギュレータ１８は、密閉容器２９へ供給するガス量を調整する。これにより、密閉容器２９の内圧が調整され、中間容器７に溜められている溶液の圧力が制御される。これにより、密閉容器２９（中間容器７）と反応容器９との間に圧力差を生じさせ、この圧力差によって中間容器７の溶液を反応容器９へ圧送する。

以上のように、本実施形態の計量機構１５は、中間容器７に溜められ計量された溶液を反応容器９へ送るための機能も備えている。つまり、密閉容器２９内のガスの圧力を調整する調整手段としてレギュレータ１８を備えている。そして、前記のとおり、複数の導出管６を集約して保持している保持部２７と、中間容器７とが非接触とされていることで、密閉容器２９内において、中間容器７には開口部７ａが形成されている。この開口部７ａを通じて、中間容器７内の溶液に作用する前記ガスの圧力によって、この中間容器７内の溶液を外部へ圧送することができる。

本実施形態では、複数の収容容器２から中間容器７への溶液の送り、及び、中間容器７から反応容器９への溶液の送りは、タンク４を含む送液手段２４により行われることから、送液のためのポンプ（電動ポンプや油圧ポンプ）が不要となる。また、複数の収容容器から中間容器７への溶液の送りと、中間容器７から反応容器９への溶液の送りとを、共通するタンク４の加圧エアによって行うことで、合成装置３を簡素化することができる。

〔計量機構１５の変形例について〕
計量機構１５が備えているセンサが、中間容器７に溜められる溶液の液面レベルを検知する構成である場合（以下、第二の例という。）について説明する。図３は、計量機構１５の第二の例を示す概略構成図である。第二の例においても、計量機構１５は、計量容器として機能する中間容器７を有している。中間容器７は、図２に示す形態（第一の例）と同様に、全体流路２５（図１参照）の途中に設けられており、複数の導出管６から選択的に流出した溶液を受ける。また、複数の導出管６が保持部２７において集約されており、これら導出管６の下流側端部６ａが中間容器７の開口部７ａに導入されている。

第二の例の計量機構１５が有するセンサ２６−２は、第一の例と異なり、中間容器７に導入される溶液の液面３７を検知する。つまり、中間容器７に対してセンサ２６−２は所定高さ位置に設置されており、導出管６から中間容器７に溶液が導入されることで徐々にその液面３７が高くなり、溶液の液面３７が規定の高さに到達すると、これを検知し制御装置１６へ信号を送信する。センサ２６−２としては、非接触式の変位センサを採用することができ、例えばレーザセンサである。

第二の例の場合、中間容器７を細長い容器とするのが好ましい。これは、計量の際の分解能を高めるためである。つまり、中間容器７を細長くすることで、容積の微細な差が高さの差となって現れやすいためである。例えば、断面が円形となる中間容器７の場合、その断面の直径の１０倍以上の高さを有する細長形状とするのが好ましい。

中間容器７において規定量の溶液を計量するが、その規定量は溶液によって様々である。つまり、第二の例においても、複数種類の溶液（複数の収容容器２）の計量の際に単一の中間容器７が共用されることから、溶液の種類によって規定量（必要量）が異なると中間容器７の液面３７の高さが様々となる。そこで、第二の例では、センサ２６−２は、支持部材３１によって昇降可能として支持されており、計量する溶液に応じて、昇降アクチュエータ３８によってセンサ２６−２の高さ位置を変更可能としている。この変更は、制御装置１６からの信号に基づく。

第二の例では、センサ２６−２は、中間容器７内の溶液の液面レベルを検知することから、導出管６の張力の影響は計量結果と関係がない。このため、複数の導出管６を集約して保持している保持部２７と、中間容器７とは、第一の例のように非接触にしなくてもよい。また、中間容器７の底部と繋がる出口側配管３０は螺旋形状のチューブでなくてよい。また、保持部２７と中間容器７とを接触させる場合、密閉容器２９は不要となる。つまり、図４に示す第三の例のように、保持部２７が中間容器７の蓋として機能し、保持部２７が中間容器７の開口を閉じ、中間容器７内を密閉空間とする。そして、密閉された中間容器７において、各溶液が供給されると共に計量が終わると、タンク４よりこの中間容器７に配管１７を通じてガスが供給され、中間容器７の溶液を反応容器９へと圧送することができる。第一の例、第二の例及び第三の例それぞれにおいて同じ構成部材については同じ符号を付しており、同じ構成についてはここでは説明を省略する。

〔計量の処理について〕
以上の構成を備えている合成装置３において、計量機構１５が行う溶液の計量処理について説明する。前記第一の例では、センサ２６が規定量の溶液を重量により測定するのに対して、前記第二の例（及び前記第三の例）では、センサ２６−２が規定量の溶液を液面レベルにより検知する点で異なる。このため、センサ２６（２６−２）から出力される信号は各例で異なるが、計量処理は共通する。そこで、第一の例の計量機構１５が行う計量処理を代表して説明する。

計量の精度を高めるために合成装置３は、溶液の送液速度を調整する調整手段３２（図１参照）を備えている。調整手段３２を各導出管６に設け、導出管６それぞれにおいて流れる溶液の送液速度（単位時間あたりの流量）を調整する構成としてもよいが、本実施形態では、上流側配管１０に設けられているレギュレータ１１を前記調整手段３２として機能させている。この構成により、複数の導出管６それぞれに調整手段３２を設ける必要がなくなり、合成装置３を簡素化することができる。

本実施形態では、前記のとおり、各収容容器２から、計量が行われる中間容器７への溶液の送液は圧送方式による。収容容器２の内圧を高くすると中間容器７へ溶液を供給する際の送液速度は高くなり、内圧を低くすると中間容器７へ溶液を供給する際の送液速度は低くなる。つまり、レギュレータ１１を調節することによって収容容器２の内圧を高くすることにより、中間容器７への送液速度を高くすることができる。逆に、レギュレータ１１を調節することによって収容容器２の内圧を低くすることにより、中間容器７への送液速度を低下させることができる。

そこで、本実施形態では、中間容器７において計量の処理を行うために中間容器７に溶液を圧送するが、計量を行う対象となる溶液の送液速度をレギュレータ１１（調整手段３２）によって調整する。これは、送液速度が高い場合、特に計量の目標量が少ないと、計量において誤差が生じやすいためである。例えば、目標量を越えて計量されてしまう可能性が高くなる。そこで、本実施形態では、レギュレータ１１によって中間容器７への溶液の送液速度を、予め設定されている閾値よりも低下させる。これにより計量誤差を抑制している。

しかし、計量のために送液速度を終始低下させると時間を要して作業効率が低下する場合がある。また、計量のために送液速度を終始高くすると計量誤差が生じやすい。そこで、本実施形態では、中間容器７へ溶液を供給している途中で送液速度を変更している。すなわち、計量において規定量（目標量）に到達しない時間帯（前半）では、送液速度を比較的高くし（閾値よりも高くし）、送液の時間短縮を図る。そして、規定量（目標量）に到達する時間帯（後半）では、送液速度を比較的低く変更し（閾値よりも低く変更し）、計量誤差を抑制している。このように、レギュレータ１１は、計量のための送液の終了時間帯では、それ以前の時間帯（終了時間帯よりも前の時間帯）よりも、送液速度を低下させる。なお、レギュレータ１１の動作制御は、制御装置１６からレギュレータ１１に与えられる動作信号に基づいて行われる。このように、計量のために中間容器７へ溶液を供給する際に、溶液の送液速度を二段階とする。この結果、始め送液速度を高めることにより作業効率を向上させることが可能となり、そして、計量の終了の際に送液速度を低下させることで計量誤差を抑制することが可能となる。

送液速度を変更するタイミングは、制御装置１６が有するタイマ機能により管理してもよいが、本実施形態では、前記のとおりセンサ２６が刻々と重量を検知していることから、規定量未満の所定量（例えば規定量の７０％）について溶液が中間容器７に供給されると、制御装置１６がレギュレータ１１へ信号を出力し、送液速度を低下させるように制御している。
なお、第二の例（第三の例）のように、中間容器７の溶液の液面３７を検知するセンサ２６−２の場合、規定量となる液面レベルよりも低い位置に（第一の）センサ２６−２を設置し、このセンサ２６−２が液面３７を検知すると、制御装置１６がレギュレータ１１へ信号を出力し、送液速度を低下させるように制御すればよい。そして、規定量となる液面レベルにも（第二の）センサ２６−２が設置されており、このセンサ２６−２によって規定量に到達していることの確認が行われるようにすればよい。

また、計量誤差を小さくするために、更に、本実施形態の合成装置３は次の構成を備えている。導出管６それぞれに設けられているバルブ（ピンチバルブ１４）は、計量のための中間容器７への送液を停止させるバルブとして機能する。このピンチバルブ１４の開閉の動作は、制御装置１６からの指令信号に基づく。そこで、制御装置１６は、中間容器７に溜まっていく溶液が規定量（目標量）に達する前に、ピンチバルブ１４に対して閉動作の指令信号を出力する。なお、このように閉動作を早めに開始させる処理を行うために、ピンチバルブ１４の閉動作に要する時間が測定されており、この時間についての情報に基づいて、制御装置１６は、溶液が規定量（目標量）に達する前にピンチバルブ１４に閉動作を開始させる。または、別の手段として、閉動作を早めに開始させる処理を行うために、ピンチバルブ１４の閉動作中に送液される溶液の流量の情報が予め取得されており、この流量の情報に基づいて、制御装置１６は、溶液が規定量（目標量）に達する前にピンチバルブ１４に閉動作を開始させる。更に、別の手段として、ピンチバルブ１４の閉動作に要する時間が測定されており、かつ、閉動作中に送液される溶液の流量の情報が予め取得されており、この時間についての情報と、閉動作中の前記流量の情報とに基づいて、制御装置１６は、溶液が規定量（目標量）に達する前にピンチバルブ１４に閉動作を開始させてもよい。前記各形態の構成によれば、ピンチバルブ１４の閉動作の間に流れる溶液を見込んで、ピンチバルブ１４を予め早いタイミングで閉動作を開始させることにより、規定量（目標量）を精度良く得ることが可能となる。

計量のために中間容器７に溶液が供給されている間、センサ２６は刻々と測定を行い、制御装置１６は、計量のためのセンサ２６の信号を刻々と取得し、この信号に基づいてピンチバルブ１４に閉動作開始の信号を出力する。これにより、中間容器７に供給された溶液が、規定量（目標量）前に到達すると、前記のとおりピンチバルブ１４に閉動作を開始させることができる。この構成により、リアルタイムに溶液の計量が可能になる。すなわち、この構成では、目標とする規定量を監視しつつ計量することができるため、圧送方式やポンプ方式で計量する場合に比べて、機械的な計量誤差等を回避して結果として規定量の溶液を精度良く得ることが可能となる。

また、センサ２６の検知によりピンチバルブ１４が閉動作し、中間容器７への溶液の供給が停止されると、中間容器７に溜められている溶液が規定量とおりに正確であるか否かの判定を、制御装置１６は行うことができる。正確（規定誤差の範囲内）であると判定した場合、中間容器７の溶液は反応容器９へ送られる。正確で無いと判定されると、不合格処理が行われる。不合格処理としては、例えば、中間容器７の溶液は排液として処理される。

〔合成装置３について〕
以上のように、本実施形態の合成装置３は、複数の収容容器２から複数種類の溶液を選択的に送って化学合成をするための装置であり、選択的に送られた溶液が入れられこの溶液に含まれる材料により合成物が生成される反応容器９と、収容容器２から反応容器９までの間に設けられ反応容器９に送る溶液を計量する計量機構１５とを備えている。この合成装置３によれば、計量機構１５により必要量の溶液を計量して反応容器９に送ることができ、溶液の利用効率を従来よりも改善することが可能となる。

前記第一の例（図２参照）では、計量機構１５は、中間容器７における重量を測定するセンサ２６を有しており、また、前記第二の例（図３）及び前記第三の例（図４）では、中間容器７に溜められる溶液の液面レベルを測定するセンサ２６−２を有している。ここで、溶液を送るためにポンプ９３を用いる装置（図９参照）が考えられる。この図９に示すポンプ９３を用いる装置では、ポンプ９３による単位時間あたりの送液量（定格送液量）と、ポンプ９３の動作時間とに基づいて、総送液量を演算によって求めることが考えられる。しかし、流路での損失等によって演算による総送液量は不正確であることが予想される。つまり、ポンプ９３を用いた場合、実際の送液量と演算による値とが乖離することが多く、そのために、ポンプを用いた装置であっても、複数種類の溶液それぞれに関して、理論上必要とされる量よりも多くの量を供給し、過剰の溶液を用いていることから、特に合成物を量産化する場合、コスト高となる。そこで、本実施形態では、溶液を中間容器７に一旦溜めて計量することにより、対象となる溶液を送液条件で計量するのではなく、送液された結果としての溶液を直接計量しているため高精度に計量でき、計量した溶液を反応容器９に送ることから、溶液の無駄使いを抑えることが可能となり、コスト削減が可能となる。このように、本実施形態のような計量機構１５を備えている点は、ポンプ９３の駆動に基づく流量管理と、技術的に全く異なる。

また、図９の例では、溶液の送液をプランジャポンプ９３により行っており、このプランジャポンプ９３の単位時間あたりの送液量（定格送液量）等の制御によって、仮に精度よく溶液の計量ができたとしても、プランジャポンプ９３内で溶液が結晶化することによりプランジャポンプ９３に負荷がかかるおそれがあり、このため、シール破損など、駆動系に損傷を与える結果となり、装置全体の耐久性が落ちやすいという問題がある。これに対して、本実施形態の合成装置３では、送液のためにポンプを用いていないため、装置全体の耐久性を高めることができる。

また、本実施形態（前記第一の例、図２）では、計量機構１５は、複数種類の溶液を選択的に取得して計量することができ、このために、計量機構１５は、複数種類の溶液それぞれが通る複数の導出管６を集約して保持する保持部２７と、これら導出管６から流出した溶液を受ける中間容器（計量容器）７と、この中間容器７における重量を測定する重量センサ２６とを備えている。そして、前記のとおり、保持部２７と中間容器７とは非接触の状態で設けられている。このため、計量の精度を高くすることが可能となる。これは、前記のとおり、溶液が通る導出管６が、仮に中間容器７と接触していると、例えば導出管６に張力が作用している場合、重量センサ２６による計量結果に悪影響を及ぼすが、本実施形態の構成によれば、導出管６の影響を重量センサ２６に及ぼすことがないためである。

また、中間容器７の下流側に接続されている出口側配管３０は、前記のとおり、螺旋形状の弾性チューブにより構成されていることから、出口側配管３０に外力として張力が作用している場合であっても、このチューブが全体として弾性変形することにより前記外力を逃がすことができる。この結果、重量センサ２６による計量結果に前記外力の影響が及び難く、精度の高い計量が可能となる。

また、本実施形態では、中間容器７には、複数の導出管６が集約して設けられており、これら導出管６それぞれから溶液が導入される構成となっている。このため、必要となる溶液は複数種類存在しているが、計量のために用いられる計量機構１５（中間容器７及びセンサ２６）は１セットで済む。つまり、中間容器７を共用することで、導出管６（溶液）毎に計量機構１５が不要であり、合成装置３の構成を簡素化することができる。また、中間容器７へ供給する溶液を二種類以上とすることで、中間容器７において複数種類の溶液を混合して計量することもできる。この場合、反応容器９に各溶液を導入するよりも前の段階で、溶液の混合が行われることから、混合時間の短縮化が可能となる。

図１に示す合成装置３では、溶液を送る手段が圧送方式であり、タンク４に充填されているガスを用いて、上流側の容器と下流側の容器との圧力差により送液が行われる構成である。このため、全体流路２５におけるコンタミネーション、異物の詰まりによる故障、ディスポーザブルの点で、送液手段にポンプ（電動ポンプや油圧ポンプ）が含まれる場合よりも有利である。つまり、ポンプが用いられる場合、ポンプの可動部が流路中に露出することから、この可動部が有する摺動部材等の剥離や摩耗粉の発生により、コンタミネーション及び異物の詰まりの点で不利である。また、溶液に含まれている溶剤が硬化（結晶化）すると、ポンプの故障の原因となる。更に、合成装置３では、定期的にまたは所定のタイミングで（所定の頻度で）溶液が接する配管や機器等の接液部を交換する必要がある。前記のとおり、本実施形態では、各収容容器２から中間容器７への溶液の供給の開始及び停止は、ピンチバルブ１４によって行われるが、このピンチバルブ１４は、駆動部が溶液と接することがないため、交換対象とはならない。つまり、ピンチバルブ１４によって挟まれる軟性のチューブのみを交換すればよいことから、ディスポーザブルの点で有利である。

〔他の形態の合成装置３（その１）〕
前記実施形態（図１）の計量機構１５は、計量容器として機能する単一の中間容器７を有しており、この中間容器７に対して複数の導出管６が集約して設けられ、これら導出管６それぞれから溶液が中間容器７に導入され、この中間容器７において溶液を計量する場合について説明した。以下、計量容器として機能する中間容器７が複数設けられている形態について説明する。図６は、合成装置３の他の例を示す構成図である。なお、図６に示す合成装置３において、図１に示す合成装置３と同じ構成には、同じ符号を付している。図６に示す合成装置３は、収容容器２−１，２−２，２−３・・・毎に、中間容器７−１，７−２，７−３・・・が設けられており、それぞれが導出管６を介して繋がっている。つまり、計量機構１５は、複数の中間容器７−１，７−２，７−３・・・を有している。

収容容器２−１，２−２，２−３・・・から選択的に送液され、中間容器７−１，７−２，７−３・・・それぞれで計量された溶液は、一つの反応容器９に送られる。このために、この合成装置３は、複数種類の溶液をそれぞれ別々に収容する収容容器２−１，２−２，２−３・・・と、溶液を混合させる反応容器９と、この反応容器９を収容するチャンバー２９とを備えており、それぞれの収容容器２−１，２−２，２−３・・・と、チャンバー２９とが導出管６により接続されている。そして、複数の導出管６の下流側端部が、それぞれ第一の位置Ｐ１、第二の位置Ｐ２、第三の位置Ｐ３に対応して設けられている。反応容器９は、チャンバー２９内を図外のアクチュエータによって移動できるように構成されており、第一の位置Ｐ１、第二の位置Ｐ２、第三の位置Ｐ３に移動し、停止できるようになっている。このため、反応容器９は、合成物の生成に必要となる混合すべき溶液の位置（第一の位置Ｐ１、第二の位置Ｐ２、第三の位置Ｐ３）に選択的に移動し、各位置で、導出管６の下流側端部から供給される溶液を順次受け取るように構成されている。このように反応容器９を移動させることで、複数の収容容器２−１，２−２，２−３・・・から複数の中間容器７−１，７−２，７−３・・・へ選択的に送られた溶液が、所定の順番で、反応容器９へ入れられ、この反応容器９において合成物が生成される。

以上より、図６に示す合成装置３は、複数の収容容器２−１，２−２，２−３・・・毎にそれぞれ独立した中間容器７−１，７−２，７−３・・・で計量し、計量された複数種類の溶液を選択的に送って化学合成をするための装置であり、複数種類の溶液が収容されている複数の収容容器２−１，２−２，２−３・・・それぞれから延びて設けられている複数の導出管６と、これら収容容器２−１，２−２，２−３・・・の溶液をそれぞれ導出管６を通じて送る送液手段とを備えている。送液手段は、図１の場合と同様、圧送によるものとすることができる。合成装置３は、更に、計量機構１５と、反応容器９とを備えている。計量機構１５は、収容容器２−１，２−２，２−３・・・から反応容器９までの間であって複数の導出管６を含む全体流路２５の途中に設けられており、反応容器９に送る溶液を計量する。そして、反応容器９では、収容容器２−１，２−２，２−３・・・から選択的に送られた溶液が、最終的に入れられ合成物が生成される。

〔他の形態の合成装置３（その２）〕
図７は、合成装置３の更に別の例を示す構成図である。図７に示す合成装置３において、図１に示す合成装置３と同じ構成には、同じ符号を付している。図７に示す合成装置３においても、計量機構１５は、複数の中間容器７−１，７−２，７−３・・・を有している。図７に示す合成装置３は、収容容器２−１，２−２，２−３・・・毎に、中間容器７−１，７−２，７−３・・・が設けられており、それぞれが導出管６を介して繋がっている。中間容器７−１，７−２，７−３・・・それぞれで計量された溶液は、一つの反応容器９に送られる。このために、中間容器７−１，７−２，７−３それぞれから延びる中間配管８は、単一の共通配管８ａに合流しており、この共通配管８ａが反応容器９に繋がっている。これにより、複数の収容容器２−１，２−２，２−３・・・から複数の中間容器７−１，７−２，７−３・・・へ選択的に送られた溶液が、所定の順番で、反応容器９へ入れられ、この反応容器９において合成物が生成される。

以上より、図７に示す合成装置３は、複数の収容容器２−１，２−２，２−３・・・毎にそれぞれ独立した中間容器７−１，７−２，７−３・・・で計量し、計量された複数種類の溶液を選択的に送って化学合成をするための装置であり、複数種類の溶液が収容されている複数の収容容器２−１，２−２，２−３・・・それぞれから延びて設けられている複数の導出管６と、これら収容容器２−１，２−２，２−３・・・の溶液をそれぞれ導出管６を通じて送る送液手段とを備えている。送液手段は、図１の場合と同様、圧送によるものとすることができる。合成装置３は、更に、計量機構１５と、反応容器９とを備えている。計量機構１５は、収容容器２−１，２−２，２−３・・・から反応容器９までの間であって複数の導出管６を含む全体流路２５の途中に設けられており、反応容器９に送る溶液を計量する。そして、反応容器９では、収容容器２−１，２−２，２−３・・・から選択的に送られた溶液が、最終的に入れられ合成物が生成される。

図６及び図７では、計量のためのセンサを、液面レベルを検知するセンサ２６−２としているが、図１に示す形態と同様に重量センサとしてもよい。また、図１に示す形態で説明した各構成を、図６及び図７に示す合成装置３に適用することができる。図６及び図７それぞれに示す合成装置３においても、必要量の溶液を計量して反応容器９に送ることができ、溶液の利用効率を従来よりも改善することが可能となる。

以上のとおり開示した実施形態はすべての点で例示であって制限的なものではない。つまり、本発明の合成装置は、図示する形態に限らず本発明の範囲内において他の形態のものであってもよい。例えば、計量機構１５が備えているセンサ２６をひずみ式のロードセルによる重量センサとして説明したが、他の構成による重量センサとしてもよい。また、このセンサ２６を取り付けるための構成を、図示した形態以外とすることもできる。中間容器７への溶液の送液速度を調整する調整手段３２を、上流側配管１０に設けられているレギュレータ１１により構成する場合について説明したが、この構成以外であってもよい。前記実施形態では、溶液を送る手段を全て圧送としたが、一部又は全部において、その他の動力によるものであってもよい。前記実施形態では、各収容容器２から中間容器７への溶液の供給の停止を行うバルブとして、ピンチバルブ１４を採用する場合について説明したが、他の形式のバルブであってもよい。

２：収容容器 ３：合成装置 ６：導出管（配管）
７：中間容器（計量容器） ９：反応容器 １１：レギュレータ（調整手段）
１４：ピンチバルブ（バルブ） １５：計量機構 １６：制御装置
２４：送液手段 ２５：全体流路 ２６：センサ
２６−２：センサ

Claims (7)

1. 複数種類の溶液を選択的に送って化学合成をするための装置であって、
   複数種類の溶液が収容されている複数の収容容器それぞれから延びて設けられている複数の配管と、
   前記収容容器の溶液を前記配管を通じて送る送液手段と、
   前記収容容器から選択的に送られた溶液が入れられ合成物が生成される反応容器と、
   前記収容容器から前記反応容器までの間であって複数の前記配管を含む全体流路の途中に設けられ当該反応容器に送る溶液を計量する計量機構と、
   を備えている合成装置。
2. 前記計量機構は、複数の前記配管が集約して設けられており当該配管それぞれから溶液が導入される計量容器を有し、当該計量容器において当該溶液を計量する、請求項１に記載の合成装置。
3. 前記計量機構は、前記全体流路の途中に設けられている計量容器と、前記計量容器における重量を測定する又は前記計量容器に溜められる溶液の液面レベルを検知するセンサと、を有している請求項１又は２に記載の合成装置。
4. 前記計量を行う対象となる溶液の送液速度を調整する調整手段を備えている、請求項１〜３のいずれか一項に記載の合成装置。
5. 前記計量のための送液の終了時間帯では、それ以前の時間帯よりも、送液速度を低下させる調整手段を備えている、請求項１〜４のいずれか一項に記載の合成装置。
6. 前記計量のための送液を停止させるバルブと、
   計量のためのセンサの信号を刻々と取得し当該信号に基づいて前記バルブに閉動作開始の信号を出力する制御装置と、を更に備えている、請求項１〜５に記載の合成装置。
7. 前記計量のための送液を停止させるバルブを更に備え、
   溶液が規定量に達する前に前記バルブは閉動作を開始する、請求項１〜６のいずれか一項に記載の合成装置。

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