JP2006508161A

JP2006508161A - 炭素−ヘテロ原子二重結合の接触水素化

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Publication number: JP2006508161A
Application number: JP2004556337A
Authority: JP
Inventors: ノー，フレデリック・モーリス; ピッテルコワ，ウルリッヒ
Original assignee: Solvias AG
Current assignee: Solvias AG
Priority date: 2002-12-02
Filing date: 2003-11-27
Publication date: 2006-03-09
Also published as: DE60313357T2; CA2507908A1; DE60313357D1; US7446236B2; ATE359986T1; CN1717376A; US20060106247A1; EP1567464B1; EP1567464A1; CN100384791C; WO2004050585A1; ES2283867T3; AU2003298328A1

Abstract

炭素−ヘテロ原子二重結合を接触的に、特に単純ケトンを接触的に不斉水素化するための方法であって、基質と水素とを水素化触媒及び塩基の存在下で反応させる工程を含み、水素化触媒が５配位ルテニウム錯体であり、該錯体はいずれもが、モノホスフィン配位子及びＰ−Ｎ二座配位子を有することを特徴とする方法。

Description

本発明は、ルテニウム錯体（該錯体いずれもがモノホスフィン配位子及びＰ−Ｎ二座配位子を有する）を用いて、炭素−ヘテロ原子二重結合を接触的に、特に単純ケトンを接触的に不斉水素化するための方法に関する。

工業的な観点から適切な、炭素−ヘテロ原子二重結合を還元する実現性のある手段は、第１に移動水素化であり、第２に分子状水素を用いた水素化である。両方法についての必須条件は、その還元剤を活性化するための触媒の存在である。移動水素化において達成可能な水素化活性は、基本的に、その方法に関連する環境（大量の溶媒が必要であること）の結果として、分子状水素を用いた水素化におけるよりも有望であるとは言えない。しかし、分子状水素は、移動水素化における還元剤として供されるアルコールよりも活性化することが著しく困難であるため、近年、移動水素化のための触媒系はいくつか知られるようになったが、比べてみると、水素を用いた水素化については触媒系はほとんど知られていない。特に、単純ケトンの形態の基質については、今までに知られている触媒系は非常に少ない。単純ケトンは、カルボニル基の比較的近くに、官能基を有さないケトンであるか、あるいはより正確にはヘテロ原子を有さないケトンであり、この場合として、例えば、α−ケトエステル、α−ケトアミド、β−ケトエステル、あるいはアミノケトン、ヒドロキシケトン及びフェニルチオケトンである。

官能化されていないケトンの接触Ｈ_２水素化のための有効な触媒系の第１の例は、R.Noyori及びT.Ohkumaにより、Angew.Chem.Int.Ed.2001,40,40ffに記載されている。これは、イソプロパノールの存在下で、均一系のＣｌ_２Ｒｕ（ＰＲ_３）_３型Ｒｕ（II）錯体、過剰モルの塩基、及び第一級、第二級若しくは第三級モノアミン、又は好ましくはジアミンの形態の窒素含有有機化合物を用いて、５０barまでの圧力の水素ガスを用いて、単純カルボニル化合物を不斉水素化するための方法である。得られる触媒前駆体は、６配位の（Ｃｌ）_２Ｒｕ（ホスフィン）_２（Ｎ＾Ｎ）及び（Ｃｌ）_２Ｒｕ（Ｐ＾Ｐ）（Ｎ＾Ｎ）錯体である。これらの錯体の有効な作用は、触媒工程中に、一方では基質の還元のための水素原子供与体として機能し、他方では分子状水素の活性化のための水素原子受容体として機能する、アミン配位子の特性に帰せられる（R. Noyori and T. Ohkuma, Angew. Chem. Int. Ed. 2001, 40, 40ff and R.H. Morris, Organometallics 2000, 19, 2655）。

単純ケトンの水素化を可能ならしめる第２の、より最近の触媒類の更なる例は、国際公開公報第０２／２２５２６Ａ２に記載されている。これは、２個の二座配位子を有するがアミン配位子を有さない、６配位ルテニウム錯体の調製を記載している。２個の二座配位子は、Ｐ＾Ｐ配位子との併用でのＮ＾Ｐ配位子であるか、あるいは２個のＮ＾Ｐ配位子のいずれかである。

上述の例において、錯体はリン及び窒素の異なる配位子を有するが、上述の錯体は常に６座配位を有するため、中心ルテニウム原子の配位圏（coordination sphere）に関して何ら差異がないことは注目に値する。錯体の特定の中心原子の周りの配位子圏（ligand sphere）の性質は、錯体の持ち得る活性に大きな影響を与えることが知られている。

水素を用いた単純ケトンの接触水素化のための適切な触媒前駆体はまた、配位子が１個のモノホスフィン及び１個のＰ＾Ｎ二座配位子である５配位ルテニウム錯体であることも見出されている。

それ故に、本発明は、炭素−ヘテロ原子二重結合を含有する基質を水素化するための方法であって、
水素化触媒及び塩基の存在下で、該基質を水素と反応させる工程を含み、
水素化触媒が、式（Ｉ）：
［ＸＹＲｕ（ＰＲ_１Ｒ_２Ｒ_３）（Ｐ−Ｚ−Ｎ）］（Ｉ）
〔式中、
Ｘ、Ｙは、各々独立して、水素原子、ハロゲン原子、Ｃ_１〜８アルコキシ若しくはＣ_１〜８アシルオキシ基であるか、又は少なくとも１組の自由電子対を有するヘテロ原子（例えば、（シクロ）アルキル／アリールオキシ、シクロアルキルチオ又はシクロアルキルアミノ基の形態で）を少なくとも１つ含有する配位結合した有機溶媒分子であり、この場合に得られるカチオン性錯体の電荷は、アニオン、例えば、ＣＮ⁻、ＯＣＮ⁻、ＰＦ_６ ⁻又はＦ_３Ｃ−ＳＯ_２Ｏ⁻によりバランスされており、
Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_３は、各々独立して、アルキル、アルキルオキシ、アルキルチオ、ジアルキルアミノ、シクロアルキル、シクロアルキルオキシ、シクロアルキルチオ、ジシクロアルキルアミノ、アリール、アリールオキシ、アリールチオ又はジアリールアミノ基であり、場合により、Ｃ_１〜４アルキル基及びＣ_１〜４アルコキシ基から各々独立して選択される１、２又は３個の基で置換されているか、あるいはＲ_１、Ｒ_２、Ｒ_３基の１つが上に定義されたとおりであり、残りの２つの基が、酸素ブリッジを介して又は直接にリン原子と結合し、リン原子を含む４〜８員環の、場合により置換された環を形成しており、
Ｐ−Ｚ−Ｎは、ｓｐ^２混成した窒素原子を含有し、式（II）：

（式中、
Ｒ_４、Ｒ_５は、各々独立して、場合により置換されている、直鎖、分枝鎖又は環状鎖のＣ_１〜８アルキル若しくはＣ_２〜８アルケニル基；場合により置換されている、Ｃ_６〜１８アリール、Ｃ_３〜１８ヘテロアリール、Ｃ_３〜８シクロアルキル、（Ｃ_１〜８アルキル）_１〜３−（ヘテロ）アリールであり、ここで、可能な置換基は、ハロゲン、有機ハロゲン基、Ｏ（Ｃ_１〜８）アルキル、Ｎ（Ｃ_１〜８アルキル）_２であるか；あるいはＲ_４及びＲ_５は一緒になって、リン原子を含む５〜１０原子で構成される飽和又は芳香族の環となり、
Ｃ_ａ、Ｃ_ｂは、各々、少なくとも６つのπ電子を有する芳香族化合物の一部分であるが、場合により置換された（ヘテロ）アリールであり、
Ｒ_６は、水素原子、場合により置換されている、直鎖、分枝鎖又は環状鎖のＣ_１〜１０アルキル若しくはＣ_２〜１０アルケニル基、場合により置換されている芳香族環、あるいは−ＯＲ_６’若しくは−ＮＲ_６Ｒ_６”基であり、ここで、Ｒ_６’及びＲ_６”はＲ_６について定義されたとおりであり、
Ｒ_７は、水素原子、直鎖、分枝鎖又は環状鎖のＣ_１〜１０アルキル若しくはＣ_２〜１０アルケニル基、あるいはＲ_７’ＣＯ若しくはＲ_７’ＳＯ_２基であり、ここで、Ｒ_７’はＣ_１〜８アルキル若しくはアリール基であるか、
あるいは
Ｒ_６及びＲ_７は一緒になって、５〜１０の、場合により置換された環原子で構成される不飽和（ヘテロ）環となり、Ｒ_６及びＲ_７が結合した炭素原子及び窒素原子を含み、場合により、更なるヘテロ原子を含む）二座配位子である〕
で示される遷移金属錯体であることを特徴とする方法を提供する。

上述の方法は、ケトンを高度に選択的に水素化して、対応する光学的に純粋なアルコールを製造するのに適している。

適切な基質は、一般式（Ｓ）のケトンである：

Ｒ_ａ及びＲ_ｂが異なる場合、これはプロキラルケトンであり、本発明の錯体により触媒される、対応するアルコールへの水素化はエナンチオ選択性である。エナンチオマー過剰率は、８０％（ｅｅ）を超えて、好ましくは９０％を超えて、特に９５％を超える。

Ｒ_ａ及びＲ_ｂ基に関して、これらは基本的には制限はない。Ｒ_ａ及びＲ_ｂ基は、各々独立して、水素原子、直鎖又は分枝鎖のアルキル基、単環式又は多環式のアリール、（ヘテロ）アリール若しくは（ヘテロ）アラルキル基であり、そしてまた全ての基が、更なる基、例えば、アルキル、（ヘテロ）アリール又は（ヘテロ）アラルキル基を有してもよい。還元されるカルボニル官能基はまた、単環式又は多環式の環構造に組み込まれていてもよい。本発明の方法の特徴は、官能化されていないケトンも水素化することが特に可能であが、Ｒ_ａ及びＲ_ｂ基は各々独立して官能基を有していてもよい。これらの基についての唯一の制限は、これらの基が触媒と反応して触媒を破壊しないことである。Ｒ_ａ及びＲ_ｂ基の可能な置換基及び式（Ｓ）における可能な置換基は、Ｈａｌ、ＯＲ^ｘ、ＮＲ_２ ^ｘ又はＲ^ｘであり、ここで、Ｒ^ｘは、Ｈ、あるいは直鎖、分枝鎖又は環状鎖のＣ_１〜１０アルキル若しくはＣ_２〜１０アルケニル基である。

好ましい基質は、式（Ｓ）のプロキラルケトンであり、ここで、Ｒ_ａ及びＲ_ｂは、各々独立して、水素原子、環状鎖、直鎖又は分枝鎖のＣ_１〜８アルキル若しくはＣ_２〜８アルケニル基、あるいは、単環式又は多環式のアリール若しくはヘテロアリール基であり、場合により、直鎖若しくは分枝鎖のＣ_１〜８アルキル基、Ｃ_１〜８アルコキシ基又はハロゲン原子により置換されている。

式（Ｓ）の基質の例としては、特に、単環式又は多環式のアリールケトン若しくはヘテロアリールケトンが挙げられ、場合により、直鎖若しくはは分枝鎖のＣ_１〜８アルキル基、Ｃ_１〜８アルコキシ基又はハロゲン原子により置換されている。

上述の方法はまた、一般式（Ｏ）に対応するＣ＝Ｎ二重結合を含有する基質を水素化するのにも適している：

Ｒ_ａ及びＲ_ｂが異なる場合、これはプロキラルイミンであり、本発明の錯体により触媒される、対応するアミンへの水素化はエナンチオ選択性である。エナンチオマー過剰率は、８０％（ｅｅ）を超えて、好ましくは９０％を超えて、特に９５％を超える。

Ｒ_ａ及びＲ_ｂ基に関して、これらは基本的には制限はない。可能なＲ_ａ及びＲ_ｂ基は、式（Ｓ）のもとで特定されるものに対応する。式（Ｏ）におけるＲは、例えば、Ｈ、ＯＲ、ＳＲ、Ｐ（Ｏ）Ｒ_２基であってもよく、ここで、Ｒは、各々の場合において、場合により置換されている、直鎖又は分枝鎖のＣ_１〜８アルキル若しくはアルケニル基、あるいは場合により置換されている芳香族環であってもよい。ＮＲ基の可能な置換基は、Ｈａｌ、ＯＲ^ｘ、ＮＲ_２ ^ｘ又はＲ^ｘであり、ここで、Ｒ^ｘは、Ｈ、又は直鎖、分枝鎖又は環状鎖のＣ_１〜１０アルキル若しくはＣ_２〜１０アルケニル基である。

炭素−ヘテロ原子二重結合を含有する基質を水素化するための本発明の方法は、水素化触媒が一般式（Ｉ）：
［ＸＹＲｕ（ＰＲ_１Ｒ_２Ｒ_３）（Ｐ−Ｚ−Ｎ）］（Ｉ）
で示される遷移金属錯体であることを特徴とする。

式（Ｉ）において、Ｘ及びＹは、好ましくは、各々独立して、水素原子又はハロゲン原子（好ましくは塩素原子）である。特に好ましくは、Ｘ及びＹ各々が塩素原子である。

本発明の式（Ｉ）の錯体において使用される好ましいモノホスフィンＰＲ_１Ｒ_２Ｒ_３は、Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_３基が各々独立して、Ｃ_１〜４アルキル基、Ｃ_５〜６シクロアルキル基、又はフェニル基であるものであり、場合により、Ｃ_１〜４アルキル基及びＣ_１〜４アルコキシ基から、各々独立して選択される１、２又は３つの基によって場合により置換されているものである。Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_３基は、好ましくは、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｉ−ブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、あるいはフェニル、ｏ−若しくはｐ−トリル、ｐ−イソプロピルフェニル又はメシチルである。特に好ましいモノホスフィンは、トリフェニルホスフィン、トリ−Ｃ_１〜４アルキルホスフィン、トリトリルホスフィン又はトリメシチルホスフィンである。

本発明の（Ｉ）の錯体中のＰ−Ｚ−Ｎ部分は、１個の窒素原子を含有し、式（II）を有する二座配位子である：

式（II）において、Ｒ_４、Ｒ_５は、各々独立して、好ましくはＣ_１〜４アルキル、好ましくは各々独立して、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｉ−ブチルである。Ｒ_４、Ｒ_５は、各々独立して、より好ましくは、Ｃ_６〜１８アリール、Ｃ_３〜１８ヘテロアリール、Ｃ_３〜８シクロアルキル、（Ｃ_１〜８アルキル）_１〜３−（ヘテロ）アリールであり、場合により置換されており、ここで、可能な置換基は、ハロゲン、有機ハロゲン基、Ｏ（Ｃ_１〜８）アルキル、Ｎ（Ｃ_１〜８アルキル）_２であるか；あるいはＲ_４及びＲ_５は一緒になって、リン原子を含む５〜１０原子で構成される飽和又は芳香族の環になる。

Ｒ_４及びＲ_５が一緒になって、リン原子を含む、飽和環又は芳香族環を形成する場合、Ｒ_４及びＲ_５は一緒になって、好ましくは、ｎ−ブチレン、ｎ−ペンチレン又は２，２’−ビフェニレンとなる。

式（II）において、Ｃ_ａ、Ｃ_ｂは一緒になって、６つ以上のπ電子を有する芳香族化合物の一部分、場合により置換された（ヘテロ）アリールを形成する。基本的な芳香族構造は、メタロセンの配位子として、多環式芳香族化合物の形態の縮合ベンゼン（例えば、ナフタレン、アントラセン、フェナントレン）又はヘテロ芳香族化合物（例えば、キノリン又はイソキノリン）、あるいはシクロペンタジエニドイオンであってもよい。好ましくは、各々の場合の形態の、場合により置換されたベンゼンの形態の、純正６π電子系、あるいは６π又は１０π電子ヘテロ芳香族系である。

式（II）において、Ｒ_６及びＲ_７は、好ましくは各々独立して、水素原子、場合により置換されている、直鎖若しくは分枝鎖のＣ_１〜４アルキル基、又は場合により置換されている芳香族環であるか、あるいは特に好ましくは、Ｒ_６及びＲ_７は一緒になって、５〜１０の、場合により置換された環原子で構成される不飽和ヘテロ環を形成し、Ｒ_６及びＲ_７が結合した炭素原子及び窒素原子を含み、場合により、更なるヘテロ原子を含む。

式（II）の好ましい配位子は、第１に、一般式（IIIａ）

〔式中、
ｎ＝１又は２、好ましくは１であり、
ｍ（Ｍに依存する）は、中心原子Ｍ上の自由な配位部位（free coordination sites）の数であり、
Ｍ＝Ｃｒ、Ｍｏ、Ｆｅ、Ｒｕ、Ｏｓ、Ｍｎ又はＲｅ、好ましくはＲｅであり、
Ｘ＝Ｏ、Ｓ又はＮ、好ましくはＯであり、
Ｌは、各々独立して、中心原子Ｍ上の自由な配位部位を満たす一座又は多座配位子であり、例えば、Ｐ（Ｃ_６〜１８アリール）_３、Ｐ（Ｃ_６〜１８アルキル）_３、Ｈ_２ＮＣＨ_２ＣＨ_２ＮＨ_２、（Ｃ_６〜１８アリール）_２ＰＣＨ_２ＣＨ_２Ｐ（Ｃ_６〜１８アリール）_２、又は好ましくはＣＯであり、
Ｒ_４、Ｒ_５は、各々、式（II）のもとで与えられた定義に対応する基であり、
Ｒ_１１は、Ｃ_２〜８アルコキシアルキル、Ｃ_７〜１９アラルキル、Ｃ_３〜１８ヘテロアリール、Ｃ_４〜１９ヘテロアラルキル、（Ｃ_１〜８アルキル）_１〜３−Ｃ_６〜１８（ヘテロ）アリール、（Ｃ_１〜８アルキル）_１〜３−Ｃ_６〜１８シクロアルキル、Ｃ_３〜８シクロアルキル、Ｃ_３〜８シクロアルキル−Ｃ_１〜８アルキル基、又は好ましくは、Ｃ_１〜８アルキル、Ｃ_６〜１８アリール基であり、そして上述の基は、１つ以上のヘテロ原子、例えば、Ｈａｌ、Ｓｉ、Ｎ、Ｏ、Ｐ、Ｓにより置換されていてもよく、あるいは上記基は、それらの炭素骨格中に１つ以上のヘテロ原子、例えば、Ｓｉ、Ｎ、Ｏ、Ｐ、Ｓを有していてもよく、
Ｒ_{８、９、１０}は、各々独立して、Ｃ_１〜８アルキル、Ｃ_２〜８アルコキシアルキル、Ｃ_６〜１８アリール、Ｃ_７〜１９アラルキル、Ｃ_３〜１８ヘテロアリール、Ｃ_４〜１９ヘテロアラルキル、（Ｃ_１〜８アルキル）_１〜３−Ｃ_６〜１８（ヘテロ）アリール、Ｃ_３〜８シクロアルキル、（Ｃ_１〜８アルキル）_１〜３−Ｃ_６〜１８シクロアルキル、Ｃ_３〜８シクロアルキル−Ｃ_１〜８アルキル基、又は好ましくはＨであり、そして上述の基は、１つ以上のヘテロ原子、例えば、Ｈａｌ、Ｓｉ、Ｎ、Ｏ、Ｐ、Ｓにより置換されていてもよく、あるいは上記基は、それらの炭素骨格中に１つ以上のヘテロ原子、例えば、Ｓｉ、Ｎ、Ｏ、Ｐ、Ｓを有していてもよい〕
で示される配位子である。

式（II）の好ましい配位子は、また、式（IIIｂ）：

〔式中、
ｎ＝１又は２、好ましくは１であり、
Ｍ＝Ｆｅ、Ｒｕ、Ｏｓ、好ましくはＦｅであり、
Ｘ＝Ｏ、Ｓ又はＮ、好ましくはＯであり、
Ｒ_４、Ｒ_５は、各々、式（II）のもとで与えられた定義に対応する基であり、
Ｒ_１１は、Ｃ_２〜８アルコキシアルキル、Ｃ_７〜１９アラルキル、Ｃ_３〜１８ヘテロアリール、Ｃ_４〜１９ヘテロアラルキル、（Ｃ_１〜８アルキル）_１〜３−Ｃ_６〜１８（ヘテロ）アリール、（Ｃ_１〜８アルキル）_１〜３−Ｃ_６〜１８シクロアルキル、Ｃ_３〜８シクロアルキル、Ｃ_３〜８シクロアルキル−Ｃ_１〜８アルキル基、又は好ましくは、Ｃ_１〜８アルキル、Ｃ_６〜１８アリール基、特にｉ−プロピルであり、そして
上述の基は、１つ以上のヘテロ原子、例えば、Ｈａｌ、Ｓｉ、Ｎ、Ｏ、Ｐ、Ｓにより置換されていてもよく、あるいは上記基は、それらの炭素骨格中に１つ以上のヘテロ原子、例えば、Ｓｉ、Ｎ、Ｏ、Ｐ、Ｓを有していてもよく、
Ｒ_{８、９、１０}は、各々独立して、Ｃ_１〜８アルキル、Ｃ_２〜８アルコキシアルキル、Ｃ_６〜１８アリール、Ｃ_７〜１９アラルキル、Ｃ_３〜１８ヘテロアリール、Ｃ_４〜１９ヘテロアラルキル、（Ｃ_１〜８アルキル）_１〜３−Ｃ_６〜１８（ヘテロ）アリール、Ｃ_３〜８シクロアルキル、（Ｃ_１〜８アルキル）_１〜３−Ｃ_６〜１８シクロアルキル、Ｃ_３〜８シクロアルキル−Ｃ_１〜８アルキル基、又は好ましくはＨであり、そして上述の基は、１つ以上のヘテロ原子、例えば、Ｈａｌ、Ｓｉ、Ｎ、Ｏ、Ｐ、Ｓにより置換されていてもよく、あるいは上記基は、それらの炭素骨格中に１つ以上のヘテロ原子、例えば、Ｓｉ、Ｎ、Ｏ、Ｐ、Ｓを有していてもよく、そして上記式における下方のシクロペンタジエニド配位子は、上方のシクロペンタジエニド配位子についての上述の可能な置換パターンを基準にして、可能なＰＲ_４、_５及びＲ_８、_９、_１０基に関して同様に置換されてもよい〕
で示される配位子でもある。

すでに述べたように、式（II）中のＣ_ａ、Ｃ_ｂは一緒になって、６つ以上のπ電子を有する芳香族化合物の一部分、場合により置換された（ヘテロ）アリールを形成し、該芳香族化合物の部分は、好ましくは、それぞれの場合の形態の、場合により置換されたベンゼンの形態の純正６π電子系、あるいは６π又は１０π電子ヘテロ芳香族系である。それ故に、式（II）の好ましい配位子はまた、一般式（IV）及び（Ｖ）：

〔式中、
ｎ＝１又は２、好ましくは１であり、
Ｘ＝Ｏ、Ｓ又はＮ、好ましくはＯであり、
Ｒ_４、Ｒ_５は、各々、式（II）のもとで与えられた定義に対応する基であり、
Ｒ_１１は、Ｃ_２〜８アルコキシアルキル、Ｃ_７〜１９アラルキル、Ｃ_３〜１８ヘテロアリール、Ｃ_４〜１９ヘテロアラルキル、（Ｃ_１〜８アルキル）_１〜３−Ｃ_６〜１８（ヘテロ）アリール、（Ｃ_１〜８アルキル）_１〜３−Ｃ_６〜１８シクロアルキル、Ｃ_３〜８シクロアルキル、Ｃ_３〜８シクロアルキル−Ｃ_１〜８アルキル基、又は好ましくは、Ｃ_１〜８アルキル、Ｃ_６〜１８アリール基、特にｉ−プロピルであり、そして
上述の基は、１つ以上のヘテロ原子、例えば、Ｈａｌ、Ｓｉ、Ｎ、Ｏ、Ｐ、Ｓにより置換されていてもよく、あるいは上記基は、それらの炭素骨格中に１つ以上のヘテロ原子、例えば、Ｓｉ、Ｎ、Ｏ、Ｐ、Ｓを有していてもよく、
Ｒ_１２、Ｒ_１３は、各々独立して、Ｃ_１〜８アルキル、Ｃ_１〜４アルコキシ基、又は好ましくはＨであるか、あるいは一緒になって縮合シクロアルキル環又はアリール環になる〕
で示される配位子でもある。

式（II）の好ましい配位子はまた、一般式（Ｖ）：

〔式中、
ｎ、Ｘ、Ｒ_４、Ｒ_５及びＲ_１１は、各々、式（IV）で定義されたとおりであり、Ｒ_１４及びＲ_１５は一緒になって、６π又は１０π電子ヘテロ芳香族系になり、場合により、直鎖又は分枝鎖のＣ_１〜８アルキル基により置換されており、そして可能なヘテロ原子は、Ｎ、Ｏ、又はＳである〕
で示される配位子でもある。
一般式（IIIｂ）の特に好ましい配位子は、以下の配位子Ａ〜Ｇに対応する：

一般式（IV）の特に好ましい配位子は、式Ｊに対応する：

一般式（Ｖ）の特に好ましい配位子は、式Ｈ、Ｉ及びＫに対応する：

直鎖又は分枝鎖のＣ_１〜８アルキルは、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル又はオクチル（これらの構造異性体を全て含む）であるとみなされたい。

Ｃ_２〜８アルコキシアルキルは、アルキル鎖が少なくとも１つの酸素官能基により中断されているが、２個の酸素原子が連続して結合していない基を意味する。炭素原子の数は、基の中に存在する炭素原子の合計数を示す。全ての構造異性体が含まれる。

Ｃ_３〜８シクロアルキル基は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル及びシクロヘプチル基等を指す。ヘテロ原子で置換されたシクロアルキル基は、好ましくは、例えば、１−、２−、３−、４−ピペリジル、１−、２−、３−ピロリジニル、２−、３−テトラヒドロフリル、２−、３−、４−モルホリニルである。
Ｃ_３〜８シクロアルキル−Ｃ_１〜８アルキル基は、上に特定されたようなアルキル基を介して分子に結合する、上述のようなシクロアルキル基を表わす。
Ｃ_６〜１８アリール基は、６〜１８個の炭素原子を有する芳香族基を指す。これらとしては、特に、フェニル、ナフチル、アントラニル、フェナントリル、ビフェニル基のような化合物が挙げられる。

Ｃ_７〜１９アラルキル基は、Ｃ_１〜８アルキル基を介して分子に結合するＣ_６〜１８アリール基である。本発明の文脈によれば、Ｃ_３〜１８ヘテロアリール基は、環中にヘテロ原子（例えば、窒素、酸素又は硫黄）を有する３〜１８個の炭素原子で構成される、５−、６−、又は７−員の芳香族環系を示す。このようなヘテロ芳香族環系は、特に、１−、２−、３−フリル、１−、２−、３−ピロリル、１−、２−、３−チエニル、２−、３−、４−ピリジル、２−、３−、４−、５−、６−、７−インドリル、３−、４−、５−ピラゾリル、２−、４−、５−イミダゾリル、アクリジニル、キノリニル、フェナントリジニル、２−、４−、５−、６−ピリミジニルのような基であるとみなされる。

Ｃ_４〜１９ヘテロアラルキルは、Ｃ_７〜１９アラルキル基に対応する、上に定義されたようなヘテロ芳香族系を指す。
Ｈａｌは、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素であり、好ましくは塩素である。有機ハロゲン化合物は、炭素に加えて、ハロゲン族（フッ素、塩素、臭素及びヨウ素を含む）の元素を含有する化合物について使用される集合的な用語である。例はＣＦ_３基である。

一般式（II）の特定のＰ−Ｚ−Ｎ二座配位子及びその調製は、文献から基本的に公知である。いくつかの参考文献を、本明細書実験セクションで引用している。一般式（Ｉ）の遷移金属錯体は、所望な場合、水素化される基質を含有する反応混合物中の「その場で（in situ）」調製してもよいし、又は水素化の前の最初に単離してもよい。錯体の調製方法は、基本的に同じである。錯体を調製する場合、Ｐ−Ｚ−Ｎ配位子は、基本的に化学量論的に導入される。

一般式（Ｉ）の遷移金属錯体は、有利には、特に単純ケトンを水素化するために使用してもよい。実際に、カルボニル基の近傍に配位するヘテロ原子を含有しない単純ケトンでさえ、高い活性及び高いエナンチオ選択性で水素化することができる。触媒の高い活性に照らして、プロキラルでないケトンの還元によりアキラルなアルコールを製造することもまた、第二級アルコールの経済的合成にとり実際的な関心を引くものである。
水素化は、代表的には、式（Ｉ）の錯体、基質、塩基、及び場合により溶媒を含む組成物で行われる。次いで、水素を、所望の圧力及び所望の温度下でこの組成物に注入する。選択される水素化条件は、基本的に、従来技術で公知の、通常の条件及び必須の工程パラメータ（例えば、圧力、温度、基質及び触媒の濃度、溶媒、塩基）に従う。以下に列挙される工程条件は、単に代表的例の性格を有するのみである。

基質に基づく錯体の濃度範囲は、広範囲に変わってもよい。一般に、基質に基づいて、０．１〜５００００ｐｐｍが使用される。これは、基質／錯体比（Ｓ／Ｃ）１０^７〜２０に対応する。
使用される塩基は、水素化において通常使用される任意の無機塩基又は有機塩基であってよい。アルカリ金属及びアルカリ土類金属の水酸化物、アルコキシド及び炭酸塩、並びに第四級アンモニウム塩にのみ言及する。好ましくは、ＫＯＨ、ＫＯＭｅ、ＫＯｉＰｒ、ＫＯｔＢｕ、ＬｉＯＨ、ＬｉＯＭｅ、ＬｉＯｉＰｒ、ＮａＯＨ、ＮａＯＭｅ又はＮａＯｉＰｒを用いることである。塩基は、固体形態でか、あるいはアルコール又は好ましくは水に溶解した形態、例えば、ＫＯｔＢｕ／ｔＢｕＯＨ（１モル濃度）又はＮａＯＨ／Ｈ_２Ｏ（１モル濃度）で使用してもよい。更に、使用される塩基は、広い濃度範囲で使用してもよい。金属錯体に対して表した塩基のモル当量（Ｂ／Ｍ）において、この比は、約０．５〜５００００、好ましくは２〜１００００であってもよい。

本発明の方法は、不活性溶媒の非存在下又は存在下で行うことができる。適切な溶媒は、例えば、脂肪族、脂環式、及び芳香族炭化水素（ペンタン、ヘキサン、石油エーテル、シクロヘキサン、メチルシクロヘキサン、ベンゼン、トルエン、キシレン）、脂肪族ハロ炭化水素（塩化メチレン、クロロホルム、ジクロロエタン及びテトラクロロエタン）、ニトリル（アセトニトリル、プロピオニトリル、ベンゾニトリル）、エーテル（ジエチルエーテル、ジブチルエーテル、ｔ−ブチルメチルエーテル、エチレングリコールジメチルエーテル、エチレングリコールジエチルエーテル、ジエチレングリコールジメチルエーテル、テトラヒドロフラン又はジオキサン）、ケトン（アセトン、メチルイソブチルケトン）、カルボン酸エステル及びラクトン（酢酸エチル又は酢酸メチル、バレロラクトン）、Ｎ−置換ラクタム（Ｎ−メチルピロリドン）、カルボキサミド（ジメチルアセトアミド、ジメチルホルムアミド）、非環式尿素（テトラメチル尿素）又は環式尿素（ジメチルイミダゾリジノン）、並びにスルホキシド及びスルホン（ジメチルスルホキシド、ジメチルスルホン、テトラメチレンスルホキシド、テトラメチレンスルホン）及びアルコール（メタノール、エタノール、プロパノール、ブタノール、エチレングリコールモノエチルエーテル、ジエチレングリコールモノメチルエーテル）及び水である。溶媒は、単独又は少なくとも２つの溶媒の混合物で使用してもよい。好ましいのは、トルエンを用いることである。

本発明の水素化方法は、代表的な圧力１０×１０^３〜１０×１０^５Ｐａ（１〜１００bar）で行なってもよい。有利には、２０×１０^４〜８５×１０^４（２０〜８５bar）、特に８０×１０^４Ｐａ（８０bar）が使用される。

水素化反応は、代表的には、標準的な室温、すなわち、約２０〜３５℃で行われる。しかし、主として使用される溶媒に依存して、又はより具体的には、使用される反応剤の溶解挙動に依存して、選択される温度はまた、約０〜１００℃であってもよい。

以下の非限定的な実施例は、本発明を詳細に説明する。

実施例：
使用した基質は以下のものである：

使用した配位子は以下のものである：

配位子Ａ〜Ｄを、参考文献（１）に従って調製した。配位子Ｅ〜Ｇを以下に示す実験セクションに従って調製した。配位子Ｈ、Ｉ及びＫを、参考文献（２）に従って調製した。配位子ＪはＳｔｒｅｍ社から市販されている。

触媒［ＲｕＣｌ_２（ＰＰｈ_３）（Ａ）］を参考文献（３）に従って調製した。

配位子Ｅ、Ｆ及びＧの調製

配位子Ｅ：
２５０mLの三ッ口フラスコに、上述の参考文献（３）に従って調製したフェロセン−オキサゾリン前駆体（２．０ｇ、６．８mmol）、ＴＭＥＤＡ（１．２mL、８．２mmol）及びジエチルエーテル７０mLを仕込んだ。溶液を−７０℃まで冷却すると、黄濁を生じた。シリンジを用いて、反応混合物の温度を−６５℃未満に保ちながら、ｎ−ＢｕＬｉ（１．６Ｍヘキサン、５．５mL、８．８mmol）をゆっくり（約１０分かけて）添加した。添加後、混合物を−７０℃で２時間攪拌し、ドライアイス浴をはずし、反応溶液を０〜５℃で更に１５分間攪拌した。次いで、シリンジを用いて、ＰＣｌ（キシリル）_２３．５ｇ（１２．６mmol）をゆっくり（約１０分かけて）添加した。次いで、今は暗橙色に着色された溶液を室温で約１５分間攪拌し、ジエチルエーテル５０mLを続けて添加した。飽和ＮａＨＣＯ_３溶液３０mLを添加することで、反応を停止させた。ＥｔＯＡｃ各５０mLで３回抽出し、合わせた有機相をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させた。ロータリーエバポレーターで溶媒を除去した後、橙褐色に着色された油状物３．３ｇを得た。この油状物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２２４０ｇ、４：１ヘプタン／酢酸エチル）で精製し、純粋な橙色の結晶生成物１．５ｇを得た。
収量：１．５ｇ、理論量の４６％。

配位子Ｆ：
２５０mLの三ッ口フラスコに、上述の参考文献（３）に従って調製したフェロセン−オキサゾリン前駆体（２．０ｇ、６．８mmol）、ＴＭＥＤＡ（１．２mL、８．２mmol）及びジエチルエーテル６０mLを仕込んだ。溶液を−７０℃まで冷却すると、黄色になった。シリンジを用いて、反応混合物の温度を−６５℃未満に保ちながら、ｎ−ＢｕＬｉ（１．６Ｍヘキサン、５．５mL、８．８mmol）をゆっくり（約１０分かけて）添加した。添加後、混合物を−７０℃で３時間攪拌し、ドライアイス浴をはずし、反応溶液を０〜５℃でさらに１５分間攪拌した。次いで、シリンジを用いて、ＰＣｌ（ｐ−ＣＦ_３−アリール）_２１．８ｇ（６mmol）をゆっくり（約１０分かけて）添加した。次いで、暗橙色に着色された溶液を室温で約６０分間攪拌し、ジエチルエーテル５０mLを続けて添加した。飽和ＮａＨＣＯ_３溶液３０mLを添加することで、反応を停止させた。ＥｔＯＡｃ各５０mLで３回抽出し、合わせた有機相をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させた。ロータリーエバポレーターで溶媒を除去した後、褐色の油状物を得た。少量の酢酸エチルを添加し、油状物を溶解させた。次いで、ヘプタンをゆっくり添加すると、橙色沈殿（１ｇ）の沈殿を生じ、この沈殿をフリットにより除去した。ろ液の溶媒をロータリーエバポレーターで除去した後、褐色に着色された油状物を得た。この油状物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２１２０ｇ、４：１ヘプタン／酢酸エチル）で精製し、純粋な橙色の結晶生成物１．４ｇを得た。
収量：２．４ｇ、理論量の６５％。

配位子Ｇ：
２５０mLの三ッ口フラスコに、上述の参考文献（３）に従って調製したフェロセン−オキサゾリン前駆体（２．９７ｇ、１０mmol）、ＴＭＥＤＡ（１．８mL、１２．０mmol）及びジエチルエーテル６０mLを仕込んだ。溶液を−７０℃まで冷却すると、黄濁を生じた。シリンジを用いて、反応混合物の温度を−６５℃未満に保ちながら、ｎ−ＢｕＬｉ（１．６Ｍヘキサン、８．６mL、１３．６mmol）をゆっくり（約１０分かけて）添加した。添加後、混合物を−７０℃で２時間攪拌し、ドライアイス浴をはずし、反応溶液を０〜５℃でさらに１５分間攪拌した。次いで、シリンジを用いて、ＰＣｌ（３，５−ＣＦ_３−アリール）_２６．０ｇ（１２．２mmol）をゆっくり（約１０分かけて）添加した。次いで、暗橙色に着色された溶液を室温で約１５分間攪拌し、ジエチルエーテル５０mLを続けて添加した。飽和ＮａＨＣＯ_３溶液３０mLを添加することで、反応を停止させた。Ｅｔ_２Ｏ各５０mLで３回抽出し、合わせた有機相をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させた。ロータリーエバポレーターで溶媒を除去した後、褐色に着色された油状物９．０ｇを得た。この油状物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２３８０ｇ、４：１ヘプタン／酢酸エチル）で精製し、暗橙色の結晶生成物３．０ｇを得た。収量：３．０ｇ、理論量の４２％。

実験手順：
全ての反応をシュレンク（Schlenk）の技法を用いて、保護ガス雰囲気下で行った。

水素化の概要：
適切な前処理後、個々の触媒溶液を、不活性雰囲気にした５０mLの小型オートクレーブ（アルゴンの注入と脱気３回）に移し、出発物質（基質）及び塩基を続けて添加した。その後、オートクレーブを密閉し、水素を所望の圧力まで注入した。磁気攪拌器の電源を入れることにより反応を開始した。水素化時間が経過した時、磁気攪拌器を止め、オートクレーブを排気した。ＧＣ分析のためのサンプルを採取し、収率及び転化率を求めた。

転化率及びｅｅ値の決定：
１回の分析工程で、前記基質について転化率及びｅｅ値を求めた。
カラム：Ｂｅｔａ−Ｄｅｘ１１０（３０ｍ）；１１０℃の等温；キャリアガスとして１００kPaのＨ_２；
反応剤１＝５．６分；Ｅ１＝７．７分；Ｅ２＝８．１分。
反応剤５＝８．８分、Ｅ１＝１２．５分；Ｅ２＝１３．０分。
反応剤７＝６．２分、Ｅ１＝８．４分；Ｅ２＝８．８分。
カラム：Ｂｅｔａ−Ｄｅｘ１１０（３０ｍ）；１１０℃の等温；キャリアガスとして１２０kPaのＨ_２；
反応剤４＝２３．４分；Ｅ１＝２５．７分；Ｅ２＝２６．７分。
反応剤６＝７．３分；Ｅ１＝１３．６分；Ｅ２＝１４．３分。
カラム：Ｂｅｔａ−Ｄｅｘ１１０（３０ｍ）；１３０℃の等温；キャリアガスとして１００kPaのＨ_２；
反応剤２＝５．７分、Ｅ１＝９．５分；Ｅ２＝１０．９分。
反応剤３＝７．７分、Ｅ１＝１１．１分；Ｅ２＝１１．７分。

結果
使用した反応剤、反応条件及び得られた結果に関する実験１〜６４の詳細を以下の表１に列挙した。

実験１及び２：典型的な移動水素化条件下でこれらの実験を行った。イソプロパノール１０mLに、［ＲｕＣｌ_２（ＰＰｈ_３）（Ａ）］０．００５mmol、基質１１mmol、及び塩基としてｉＰｒＯＫ０．０２５mmolを添加した。実験１においてはアルゴン下、実験２においては水素圧１．１bar下で、室温で反応を行った。

実験３〜５９：個々の触媒は、配位子０．１mmol及び［ＲｕＣｌ_２（ＰＰｈ_３）_３］０．１mLを、トルエン２０mL中で還流条件下１時間反応させることにより、「その場で」調製した。次いで、得られた溶液２mLを、２０mLフラスコ中の基質２mmolに添加した。次いで、１モルのＮａＯＨ水性溶液１mLを添加し、フラスコを多数並列（multiparallel）オートクレーブ中に入れた。次いで、水素を８０barの圧力に１時間注入した（他に言及しない限り、表を参照）。

実験６０〜６２：シュレンクフラスコ（Schlenk flask）に、実験６０においては、［ＲｕＣｌ_２（ＰＰｈ_３）（Ａ）］０．００５mmol、基質５０mmol、トルエン１８mL及び１モルのＮａＯＨ水性溶液１mLを仕込み、実験６１においては、基質２５０mmol、トルエン２mL及び１モルのＮａＯＨ水性溶液１mLを仕込んだ。組成物を５０mLのオートクレーブに入れ、実験６０においては１時間、実験６１においては７８時間、８０barの水素圧下に供した。反応６２については、反応を「混ぜ物なし（neat）」（すなわち、トルエンの添加なし）で行った以外は、実験６０と同じ反応条件を用いた。

実験６３〜６５：シュレンクフラスコに、［ＲｕＣｌ_２（ＰＰｈ_３）_３］０．００５mmol、配位子０．００５mmol及びトルエン９mLを仕込み、還流条件下で１時間保持した。次いで、基質１００mmol及び１モルのＮａＯＨ水性溶液１mLを、「その場で」調製した触媒に室温で添加した。組成物を５０mLのオートクレーブに入れ、２０barの水素圧下に１時間又は１．５時間供した（表を参照）。

結果の考察
代表的な移動水素化条件下で行った最初の２つの比較実験は、水素圧１．１barの適用は活性にほとんど影響を与えないが、より高いエナンチオ選択性を可能にすることを示している。この関心を引く、重要な結果は、水素を用いた水素化が、移動水素化の主要な欠点（すなわち、エナンチオ選択性の割合が時間と共に減少していく（平衡に近づく）こと）を防ぐことが可能であることを示している。また、２０〜８０barの高圧下で、イソプロパノールではなくトルエンのような有機溶媒の存在下での水素化については、５００００までのターンオーバー数を達成することができることを示すことができた。また、水素化しにくいことが知られているイソブチロフェノン（基質６）のような基質を、同様の条件下で、高いエナンチオ選択性（ｅｅ＝９７．２％）で水素化することができたことは注目に値する。

イミンの水素化（基質８）：

実験６６及び６７：個々の触媒は、配位子０．１mmol及び［ＲｕＣｌ_２（ＰＰｈ_３）_３］０．１mLを、トルエン２０mL中で還流条件下１時間反応させることにより、「その場で」調製した。次いで、得られた溶液２mLを、２０mLフラスコ中の基質２mmolに添加した。次いで、１モルのＮａＯＨ水性溶液１mLを添加し、フラスコを多数並列（multiparallel）オートクレーブ中に入れた。次いで、水素を８０barの圧力に１６時間注入した。結果を上の表２に列挙した。

結果の考察：
イミンのような水素化困難な基質を用いた場合でさえ、ケトンで記載したのと同様の水素化条件に従って水素化が進行したということは非常に興味深いことである。９０％ｅｅより高い注目すべきエナンチオマー過剰率を達成することができた。

Claims

炭素−ヘテロ原子二重結合を含有する基質を水素化するための方法であって、
水素化触媒及び塩基の存在下、該基質を水素と反応させる工程を含み、
水素化触媒が、式（Ｉ）：
［ＸＹＲｕ（ＰＲ_１Ｒ_２Ｒ_３）（Ｐ−Ｚ−Ｎ）］（Ｉ）
〔式中、
Ｘ、Ｙは、各々独立して、水素原子、ハロゲン原子、Ｃ_１〜８アルコキシ若しくはＣ_１〜８アシルオキシ基であるか、又は少なくとも１組の自由電子対を有するヘテロ原子（例えば、（シクロ）アルキル／アリールオキシ、シクロアルキルチオ又はシクロアルキルアミノ基の形態で）を少なくとも１つ含有する配位結合した有機溶媒分子であり、この場合に得られるカチオン性錯体の電荷は、アニオン、例えば、ＣＮ⁻、ＯＣＮ⁻、ＰＦ_６ ⁻又はＦ_３Ｃ−ＳＯ_２Ｏ⁻によりバランスされており、
Ｒ_１、Ｒ_２、及びＲ_３は、各々独立して、アルキル、アルキルオキシ、アルキルチオ、ジアルキルアミノ、シクロアルキル、シクロアルキルオキシ、シクロアルキルチオ、ジシクロアルキルアミノ、アリール、アリールオキシ、アリールチオ又はジアリールアミノ基であり、場合により、Ｃ_１〜４アルキル基及びＣ_１〜４アルコキシ基から各々独立して選択される１、２又は３個の基で置換されているか、あるいはＲ_１、Ｒ_２、及びＲ_３基の１つが上に定義されたとおりであり、残りの２つの基が、酸素ブリッジを介して又は直接にリン原子と結合し、リン原子を含む４〜８員環の、場合により置換された環を形成しており、
Ｐ−Ｚ−Ｎは、ｓｐ^２混成した窒素原子を含有し、式（II）：

（式中、
Ｒ_４、Ｒ_５は、各々独立して、場合により置換されている、直鎖、分枝鎖又は環状鎖のＣ_１〜８アルキル若しくはＣ_２〜８アルケニル基；場合により置換されている、Ｃ_６〜１８アリール、Ｃ_３〜１８ヘテロアリール、Ｃ_３〜８シクロアルキル、（Ｃ_１〜８アルキル）_１〜３−（ヘテロ）アリールであり、ここで、可能な置換基は、ハロゲン、有機ハロゲン基、Ｏ（Ｃ_１〜８）アルキル、Ｎ（Ｃ_１〜８アルキル）_２であるか；あるいはＲ_４及びＲ_５は一緒になって、リン原子を含む５〜１０原子で構成される飽和又は芳香族の環となり、
Ｃ_ａ、Ｃ_ｂは、各々、少なくとも６つのπ電子を有する芳香族化合物の一部分であるが、場合により置換された（ヘテロ）アリールであり、
Ｒ_６は、水素原子、場合により置換されている、直鎖、分枝鎖又は環状鎖のＣ_１〜１０アルキル若しくはＣ_２〜１０アルケニル基、場合により置換されている芳香族環、あるいは−ＯＲ_６’若しくは−ＮＲ_６Ｒ_６”基であり、ここで、Ｒ_６’及びＲ_６”はＲ_６について定義されたとおりであり、
Ｒ_７は、水素原子、直鎖、分枝鎖又は環状鎖のＣ_１〜１０アルキル若しくはＣ_２〜１０アルケニル基、あるいはＲ_７’ＣＯ若しくはＲ_７’ＳＯ_２基であり、ここで、Ｒ_７’はＣ_１〜８アルキル若しくはアリール基であるか、
あるいは
Ｒ_６及びＲ_７は一緒になって、５〜１０の、場合により置換された環原子で構成される不飽和（ヘテロ）環となり、Ｒ_６及びＲ_７が結合した炭素原子及び窒素原子を含み、場合により、更なるヘテロ原子を含む〕を有する二座配位子である〕
で示される遷移金属錯体であることを特徴とする方法。
式（Ｉ）中のＸ、Ｙが、各々独立して、水素原子又はハロゲン原子であることを特徴とする、請求項１に記載の方法。
式（Ｉ）中のＸ、Ｙが、各々、ハロゲン原子、特に塩素であることを特徴とする、請求項２に記載の方法。
式（Ｉ）中のＲ_１、Ｒ_２、Ｒ_３が、各々独立して、メチル、エチル、プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｉ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、フェニル、ｏ−若しくはｐ−トリル、ｐ−イソプロピルフェニル又はメシチル基であることを特徴とする、請求項１〜３のいずれか１項に記載の方法。
式（Ｉ）中のＲ_４、Ｒ_５が、各々独立して、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｉ−ブチル、シクロヘキシル、フェニル、ｏ−若しくはｐ−トリル、メシチル、α−若しくはβ−ナフチルから選択される基であることを特徴とする、請求項１〜４のいずれか１項に記載の方法。
式（II）中のＣ_ａ、Ｃ_ｂが、メタロセンの配位子として、場合により置換されたベンゼンの形態、又は場合により置換されたシクロペンタジエニドイオンの形態である純正６π電子系の一部分であることを特徴とする、請求項１〜５のいずれか１項に記載の方法。
式（II）中のＣ_６及びＣ_７が一緒になって、５〜１０の、場合により置換された環原子で構成される不飽和ヘテロ環になり、Ｒ_６及びＲ_７が結合した炭素原子及び窒素原子を含み、場合により、更なるヘテロ原子を含むことを特徴とする、請求項１〜６のいずれか１項に記載の方法。
式（II）の配位子が、一般式（IIIｂ）：

〔式中、
ｎ＝１又は２、好ましくは１であり、
Ｍ＝Ｆｅ、Ｒｕ、Ｏｓ、好ましくはＦｅであり、
Ｘ＝Ｏ、Ｓ又はＮ、好ましくはＯであり、
Ｒ_４、Ｒ_５は、各々、式（II）のもとで与えられた定義に対応する基であり、
Ｒ_１１は、Ｃ_２〜８アルコキシアルキル、Ｃ_７〜１９アラルキル、Ｃ_３〜１８ヘテロアリール、Ｃ_４〜１９ヘテロアラルキル、（Ｃ_１〜８アルキル）_１〜３−Ｃ_６〜１８（ヘテロ）アリール、（Ｃ_１〜８アルキル）_１〜３−Ｃ_６〜１８シクロアルキル、Ｃ_３〜８シクロアルキル、Ｃ_３〜８シクロアルキル−Ｃ_１〜８アルキル基、又は好ましくは、Ｃ_１〜８アルキル、Ｃ_６〜１８アリール基、特にｉ−プロピルであり、そして
上述の基は、１つ以上のヘテロ原子、例えば、Ｈａｌ、Ｓｉ、Ｎ、Ｏ、Ｐ、Ｓにより置換されていてもよく、あるいは上記基は、それらの炭素骨格中に１つ以上のヘテロ原子、例えば、Ｓｉ、Ｎ、Ｏ、Ｐ、Ｓを有していてもよく、
Ｒ_{８、９、１０}は、各々独立して、Ｃ_１〜８アルキル、Ｃ_２〜８アルコキシアルキル、Ｃ_６〜１８アリール、Ｃ_７〜１９アラルキル、Ｃ_３〜１８ヘテロアリール、Ｃ_４〜１９ヘテロアラルキル、（Ｃ_１〜８アルキル）_１〜３−Ｃ_６〜１８（ヘテロ）アリール、Ｃ_３〜８シクロアルキル、（Ｃ_１〜８アルキル）_１〜３−Ｃ_６〜１８シクロアルキル、Ｃ_３〜８シクロアルキル−Ｃ_１〜８アルキル基、又は好ましくはＨであり、上述の基は、１つ以上のヘテロ原子、例えば、Ｈａｌ、Ｓｉ、Ｎ、Ｏ、Ｐ、Ｓにより置換されていてもよく、あるいは上記基は、それらの炭素骨格中に１つ以上のヘテロ原子、例えば、Ｓｉ、Ｎ、Ｏ、Ｐ、Ｓを有していてもよい〕
で示される配位子であることを特徴とする、請求項１〜５のいずれか１項に記載の方法。
式（IIIｂ）の配位子が、配位子Ａ〜Ｇ：

から選択されることを特徴とする、請求項８に記載の方法。
式（II）の配位子が、一般式（IV）：

〔式中、
ｎ＝１又は２、好ましくは１であり、
Ｘ＝Ｏ、Ｓ又はＮ、好ましくはＯであり、
Ｒ_４、Ｒ_５は、各々、式（II）のもとで与えられた定義に対応する基であり、
Ｒ_１１は、Ｃ_２〜８アルコキシアルキル、Ｃ_７〜１９アラルキル、Ｃ_３〜１８ヘテロアリール、Ｃ_４〜１９ヘテロアラルキル、（Ｃ_１〜８アルキル）_１〜３−Ｃ_６〜１８（ヘテロ）アリール、（Ｃ_１〜８アルキル）_１〜３−Ｃ_６〜１８シクロアルキル、Ｃ_３〜８シクロアルキル、Ｃ_３〜８シクロアルキル−Ｃ_１〜８アルキル基、又は好ましくは、Ｃ_１〜８アルキル、Ｃ_６〜１８アリール基、特にｉ−プロピルであり、そして
上述の基は、１つ以上のヘテロ原子、例えば、Ｈａｌ、Ｓｉ、Ｎ、Ｏ、Ｐ、Ｓにより置換されていてもよく、あるいは上記基は、それらの炭素骨格中に１つ以上のヘテロ原子、例えば、Ｓｉ、Ｎ、Ｏ、Ｐ、Ｓを有していてもよく、
Ｒ_１２、Ｒ_１３は、各々独立して、Ｃ_１〜８アルキル、Ｃ_２〜８アルコキシ基、又は好ましくはＨであるか、あるいは一緒になって縮合シクロアルキル環又はアリール環となる〕
で示される配位であることを特徴とする、請求項１〜５のいずれか１項に記載の方法。
式（IV）の配位子が、式Ｊ：

に対応することを特徴とする、請求項１１に記載の方法。
式（II）の配位子が、一般式（Ｖ）：

〔式中、
ｎ、Ｘ、Ｒ_４、Ｒ_５及びＲ_１１は、各々、式（IV）に関し請求項１０で定義されたとおりであり、Ｒ_１４及びＲ_１５は一緒になって、６π又は１０π電子ヘテロ芳香族系となり、場合により、直鎖又は分枝鎖のＣ_１〜８アルキル基により置換されており、可能なヘテロ原子は、Ｎ、Ｏ、又はＳである〕
で示される配位子であることを特徴とする、請求項１〜５のいずれか１項に記載の方法。
式（Ｖ）の配位子が、式Ｈ、Ｉ及びＫ：

の１つに対応することを特徴とする、請求項１３に記載の方法。
水素化される基質がプロキラルイミン又はプロキラルケトンであることを特徴とする、請求項１に記載の方法。
水素化される基質が、一般式（Ｓ）：

〔式中、Ｒ_ａ及びＲ_ｂは、各々独立して、水素原子、環状鎖、直鎖又は分枝鎖のＣ_１〜８アルキル若しくはＣ_２〜８アルケニル基、あるいは単環式又は多環式のアリール若しくはヘテロアリール基であり、場合により、直鎖若しくは分枝鎖のＣ_１〜８アルキル基、Ｃ_１〜８アルコキシ基、又はハロゲン原子により置換されている〕
で示されるプロキラルケトンであることを特徴とする、請求項１５に記載の方法。
水素化される基質が、プロキラルの単環式又は多環式アリールケトン若しくはヘテロアリールケトンであり、場合により、直鎖又は分枝鎖のＣ_１〜８アルキル基、Ｃ_１〜８アルコキシ基、又はハロゲン原子によって置換されていることを特徴とする、請求項１６に記載の方法。
水素化される基質が、ケトン１〜７：

の１つから選択されることを特徴とする、請求項１７に記載の方法。