JP2003034690A - イノシトール誘導体、その製造方法、およびシクロオキシゲナーゼ−２発現抑制剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【課題】 食品成分であり、かつ、工業的に得られるイ
ノシトールを主原料として新規化合物を合成し、COX-2
の発現抑制に有効な安全性の高い薬剤を提供すること。 【解決手段】 下記の式（I）で表されるイノシトール
誘導体。 【化１】 （Ｉ）式（Ｉ）中のＲ１は、Ｈ、または下記の式（Ｉ
Ｉ），（ＩＩＩ），（ＩＶ）で表される置換基のいずれ
かから選ばれた置換基を示し、式（Ｉ）中のＲ２および
Ｒ３は、Ｈ、または下記の式（ＩＩＩ），（ＩＶ）で表
される置換基のいずれかから選ばれた置換基を示し、下
記の式（ＩＩ）中のＭｅはメチル基、下記の式（ＩＶ）
中のＡｃはアセチル基をそれぞれ示す。 【化２】

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の属する技術分野】本発明は、がんの予防や炎症
症状の緩和に有用なシクロオキシゲナーゼ−２発現抑制
作用を有する新規なイノシトール誘導体に係り、さらに
詳細には、食用植物に含まれるｍｙｏ−イノシトールお
よびフェルラ酸を主原料とする安全性の高いイノシトー
ル誘導体、その製造方法、およびシクロオキシゲナーゼ
−２発現抑制剤に関するものである。

【０００２】

【従来の技術】非ステロイド系抗炎症剤（以下、NSAID
と記載する）は、抗炎症剤や鎮痛剤として広く利用され
ている薬剤である。NSAIDは、プロスタグランジン合成
酵素であるシクロオキシゲナーゼ（以下、COXと記載す
る）の酵素活性を阻害することにより、抗炎症作用を示
すとされている。プロスタグランジンE₂のような炎症性
のケミカルメディエーターは、アラキドン酸を基質とし
てCOXの作用により合成されている。COXには、異なる遺
伝子の産物であるシクロオキシゲナーゼ−１（以下、CO
X-1と記載する）とシクロオキシゲナーゼ−２（以下、C
OX-2と記載する）の存在が知られている。COX-1は消化
器系の臓器で広く発現がみられるのに対し、COX-2は炎
症病巣などにおいて局所的に発現する。COX-2の誘導に
は、サイトカイン(J. Biol. Chem. 1990, 256:10805-10
808)、マイトジェン、あるいは内毒素(J. Biol. Chem.
1992, 264:25934-25938)等が関与している。抗炎症剤で
あるアスピリンは、COX-1とCOX-2のいずれに対しても同
様に酵素活性を阻害するために、胃腸障害等の副作用を
生じると考えられている（Arch. Intern. Med. 1987,14
7:85-88)。そのため、最近開発されているCOX-2の活性
を選択的に阻害する活性阻害剤（COX-2選択的活性阻害
剤）は、これまでの非選択的なCOX阻害剤に共通する副
作用を減ずることができるのではないかと期待されてい
る。

【０００３】さらに、活性阻害剤のみならず、COX-2の
発現そのものを選択的に阻害することができる薬剤は、
COX-2選択的活性阻害剤と同様に副作用の少ない抗炎症
剤として有用であると考えられる。しかしながら、COX-
2の発現を抑制する化合物に関する報告は少ない。たと
えば、福田らは、COX-2プロモータの下流にレポータ遺
伝子を配置したベクターで形質転換した大腸がん細胞を
用い、COX-2の転写抑制活性物質のスクリーニング方法
を確立した(J. Ethnopharmacology, 1999,66:227-23
3)。しかし、この方法でCOX-2の転写阻害活性が確認さ
れた化合物は、ベルベリン、レスアセトフェノン等やフ
ラボノイド類に限られており、COX-2選択的活性阻害剤
に必要な基本構造を特定することは、依然として情報不
足である。基本構造の特定と、発現抑制作用に関与する
置換基の情報を蓄積することは、薬剤としての有効性を
高める上で不可欠なことである。

【０００４】たとえば、米ぬか油の抽出残渣から回収さ
れるフェルラ酸の誘導体であるEthyl-3- (4'-geranylox
y-3'-methoxyphenyl)-2-propenoate (EGMP)は、ラット
大腸の前がん病変である異常腺窩巣の発生を指標とした
スクリーニング系において、発がん予防物質として有効
であることが示されている（Anticancer Res, 1999,19:
3779）。この化合物は、LPSおよびインターフェロン-γ
で刺激したマウスマクロファージ細胞RAW264.7におい
て、COX-2の発現を抑制することが見いだされている（C
ancer Lett., 2000, 157:77. ）。また、EGMP以外のフ
ェルラ酸誘導体についても、そのCOX-2発現抑制作用に
ついて興味が持たれるところである。これまでは、COX-
2発現抑制作用の確認のためにはノーザンブロッティン
グ法が利用されていた。この手法は、本発明で用いたレ
ポータ遺伝子アッセイと比べると操作が煩雑で、多くの
化合物を処理するには不向きである。つまり、COX-2発
現抑制剤については、構造相関活性を可能とする情報の
蓄積は、一般的な方法では困難であったということがで
きる。

【０００５】さて、近年の疫学的調査によれば、NSAID
の代表的薬剤であるアスピリンの長期服用者で大腸がん
死亡率が30-40%減少することが報告された(Cancer Res.
1993, 53:1322-1327)。加えて、正常な消化器系の組織
ではCOX-2の発現は見られないが、大腸がんではCOX-2の
発現が誘導されていることが明らかにされている(Cance
r Res. 1995, 55:2556-2559, Cancer Res. 1995, 55:37
85-3789)。したがって、NSAIDによる大腸がん死亡率の
低下は、そのCOX-2阻害作用に基づくものであることが
推測されている。さらに、COX-2の発現の阻害を通じて
大腸がんの化学的な予防(chemoprevention)、あるいは
ポリープの治療が可能となることを強く示唆する。この
ようにCOX-2の発現阻害剤には、大腸がんの予防や治療
に応用できる可能性があり、医薬として利用することが
できる候補化合物の提供が望まれている。

【０００６】

【発明が解決しようとする課題】COX-2の発現抑制に有
効な薬剤は、例えば、緑茶のエピガロカテキン（Bioche
mPharmacol, 1997, 54, 1281-1286）、大豆のゲニステ
イン(Carcinogenesis, 1999, 20, 1945-1952)など天然
にも存在するが、微量成分であるため医薬品など工業的
に利用することは困難である。ところで、イノシトール
およびフェルラ酸は食用天然物中に広く存在し、それぞ
れ工業的に製造販売されている。しかし、イノシトール
とフェルラ酸が結合した化合物は知られていない。さら
に、イノシトールとフェルラ酸からなる化合物がCOX-2
発現抑制効果を有することは、いまだ報告されていな
い。

【０００７】本発明の目的は、食品成分であり、かつ、
工業的に得られるイノシトールを主原料として新規化合
物を合成し、COX-2の発現抑制に有効な安全性の高い薬
剤を提供することにある。

【０００８】

【課題を解決するための手段】本発明者らは、上述の状
況を鑑み、イノシトールから主としてなる新規なCOX-2
の発現抑制効果を有する物質を見出すべく鋭意研究を行
った結果、所定の特徴構造を有するイノシトール誘導体
がCOX-2の発現抑制活性を有することを見い出し、本発
明を完成させたのである。

【０００９】

【発明の実施の形態】本発明のCOX-2発現抑制剤は、米
糠から得られるｍｙｏ−イノシトールを主原料とするこ
とを特徴とするが、これらは他の植物、例えば、とうも
ろこし、小麦などから得られるものも利用可能である。
また、フェルラ酸も用いる場合は、リグニン分解物やパ
ルプ廃液からの回収物などを使用できる。

【００１０】本発明のCOX-2発現抑制剤において有効成
分とする化合物は下記の式（I）で示された、ｍｙｏ−
イノシトール−1,3,5−オルトギ酸エステル骨格を有す
ることが必要である。

【化８】 （Ｉ） 式（Ｉ）中のＲ１は、下記の式（ＩＩ），（ＩＩＩ），
（ＩＶ）で表される置換基のいずれかから選ばれた置換
基を示し、式（Ｉ）中のＲ２は、Ｈ、または下記の式
（ＩＩＩ），（ＩＶ）で表される置換基のいずれかから
選ばれた置換基を示し、式（Ｉ）中のＲ３は、下記の式
（ＩＩＩ）または（ＩＶ）で表される置換基のいずれか
から選ばれた置換基を示し、下記の式（ＩＩ）中のＭｅ
はメチル基、下記の式（ＩＶ）中のＡｃはアセチル基を
それぞれ示す。

【化９】 （ＩＩ）

【化１０】 （ＩＩＩ）

【化１１】 （ＩＶ）

【００１１】そして、COX-2の阻害活性を維持するため
には、ｍｙｏ−イノシトール−1,3,5−オルトギ酸エス
テルに変換したｍｙｏ−イノシトールの４，６位のヒド
ロキシル基に、フェルラ酸を結合させた化合物が望まし
い。さらに、結合したフェルラ酸のヒドロキシル基がそ
のまま残っているものはCOX-2発現抑制効果が顕著で好
適である。具体的には、２-Ｏ−（ｔ-ブチルジメチルシ
リル）−４，６−ジ−Ｏ−（フェルロイル）−ｍｙｏ−
イノシトール−1,3,5−オルトギ酸エステル（下記の式
（Ｖ）に示す）、

【化１２】 （Ｖ） ２，４，６−トリ−Ｏ−フェルロイル-ｍｙｏ−イノシ
トール1,3,5−オルトギ酸エステル（下記の式（ＶＩ）
に示す）

【化１３】 （ＶＩ） で示される構造がCOX-2の阻害活性を維持する上で好適
である。なお、本発明においてCOX-2の発現とは、COX-2
遺伝子の転写と翻訳の過程のいずれかの段階を阻害する
作用を意味する。

【００１２】本発明のCOX-2発現抑制剤は例えば以下の
方法により製造することができるが、下記の方法以外に
も、その基本骨格、あるいは置換基の種類に基づく特徴
を利用し、種々の合成方法を適用して製造する事ができ
る。

【００１３】本発明では、ｍｙｏ−イノシトールをｍｙ
ｏ−イノシトール−1,3,5−オルトギ酸エステルに変換
した化合物を用いることが重要となる。かかる化合物は
既知であり下記の式（ＶＩＩ）に示すが、この化合物は
Bull. Chem. Soc. Jpn., 67,1058-1063 (1994) に準じ
て製造することができる。

【化１４】 （ＶＩＩ）

【００１４】さらに、下記の式（ＶＩＩＩ）で示す化合
物も既知でありJ. Org. Chem., 50,4402-4404 (1985)
に準じて製造することができる。

【化１５】 （ＶＩＩＩ）また、下記の式（ＩＸ）で示したＯ−アセ
チルフェルラ酸クロリドは、

【化１６】 （ＩＸ） 後述の反応式１に示した公知の方法により、下記の式
（Ｘ）で示したフェルラ酸から製造できる。

【化１７】 （Ｘ）

【００１５】（反応式１）

【化１８】

【００１６】そして、下記の反応式２、３、４、および
５に従い、本発明の化合物を得ることができる。 （反応式２）

【化１９】 この反応式２において、左辺から中辺への反応は後述の
実施例３に詳述し、中辺から右辺への反応は後述の実施
例４に詳述してある。

【００１７】（反応式３）

【化２０】 この反応式３において、左辺から中辺を経て右辺へ至る
反応は後述の実施例５に詳述してある。

【００１８】（反応式４）

【化２１】 この反応式４において、左辺から中辺への反応は後述の
実施例６に詳述し、中辺から右辺への反応は後述の実施
例７に詳述してある。

【００１９】（反応式５）

【化２２】 この反応式５の反応は後述の実施例８に詳述してある。

【００２０】本発明によるCOX-2の発現抑制剤は、COX-2
の発現異常を伴う疾患の予防や治療において有用であ
る。具体的には、たとえば大腸がんのようなCOX-2を過
剰発現している腫瘍一般の予防、あるいは炎症症状の緩
和に利用することができる。大腸がんにおいてCOX-2の
発現が亢進していることは既に述べた（Cancer Res., 1
995, 55:2556-2559, Cancer Res., 1995, 55:3789）。
そして、COX-2の発現抑制ががん化の予防につながる可
能性が指摘されている。従って、COX-2の発現抑制剤は
大腸がんの化学的な予防剤として有用である。また、大
腸がんのみならず、胃がん(Cancer Res., 1997, 57:127
6-1280)、膵臓がん(Cancer Res., 1999, 59:4356-436
2)、あるいは大腸腺腫症等においてもCOX-2の過剰発現
が報告されていることから、これらのがんに対しても本
発明によるがんの予防剤は有効である。本発明によるCO
X-2の発現抑制剤は、COX-2の発現を制御することから、
活性抑制剤よりも高い選択性を達成することができる。
COX-2とCOX-1は異なる遺伝子の産物であることから、一
方の発現を制御する化合物が他方の発現に関与するとは
考えにくいためである。活性阻害剤においては、類似す
る活性をもつ異なる酵素の阻害を選択的に行うことは困
難である。

【００２１】本発明において、COX-2発現抑制活性を見
いだされた化合物は、単独で、あるいは複数の化合物を
組み合わせて、公知の製剤化技術を利用して医薬製剤と
することができる。すなわち、これらの化合物を薬学的
に許容される賦形剤と配合することによって、医薬製剤
を得ることができる。本発明の化合物は、そのまま、あ
るいは慣用の製剤単体と共に、動物及び人に投与するこ
とができる。投与形態としては、特に限定がなく、必要
に応じて適宜選択して使用される。具体的には錠剤、カ
プセル剤、顆粒剤、細粒剤、散剤などの経口剤、あるい
は注射剤、坐剤などの非経口剤があげられる。

【００２２】経口剤は例えばデンプン、乳糖、白糖、マ
ンニット、カルボキシメチルセルロース、コーンスター
チ、無機塩類等の賦形剤を用いて常法に従って製造され
る。この種の製剤には、適宜、前記賦形剤の他に、結合
剤、崩壊剤、界面活性剤、滑沢剤、流動性促進剤、矯味
剤、着色剤、香料などを使用することができる。また、
本発明の化合物は、懸濁液、エマルジョン剤、シロップ
剤、エリキシル剤としても投与することができ、これら
の各種剤形には、矯味矯臭剤、着色剤を含有しても良
い。

【００２３】非経口剤は、常法に従って製造され、希釈
剤として一般に注射用蒸留水、生理食塩水、ブドウ糖水
溶液、注射用植物油、ゴマ油、ラッカセイ油、大豆油、
トウモロコシ油、プロピレングリコール、ポリエチレン
グリコールなどを用いることができる。さらに必要に応
じて、殺菌剤、防腐剤、安定剤を加えても良い。その他
の非経口剤としては、外用液剤、軟膏などの塗布剤、直
腸内投与のための坐剤などが挙げられ、これらも常法に
従って製造される。

【００２４】本発明によるCOX-2発現抑制剤における有
効成分の含有量は、選択された投与ルートによって必要
な投与量を与えることができるように適宜調整すること
ができる。具体的には、通常の投与量は、体重1kgあた
り0.01μg〜1mg、望ましくは0.1μg〜0.1mg、より望ま
しくは0.1μg〜0.01mgを示すことができる。最終的な投
与量は、投与の対象となる患者の、体重、年齢、性別、
そして症状などを総合的に考慮して、適宜調整される。

【００２５】

【実施例】以下、実施例により本発明をさらに詳細に説
明するが、本発明の技術的範囲はこれらの実施例に限定
されない。

【００２６】［実施例１］ 「ｍｙｏ−イノシトール−1,3,5−オルトギ酸エステル
（既述の式（ＶＩＩ）で示した）の製造」ｍｙｏ−イノ
シトール（22g,0.12 mol）をＤＭＦ（200mL）に分散し
た後、オルトギ酸トリエチル36mL (0.22mol)、ｐ−トル
エンスルホン酸・一水和物6gを加え、窒素雰囲気下、12
0〜130℃で６時間撹拌した。この間、生成したエタノー
ルをDean Starkトラップにより系外に除いた。室温まで
放冷した後、10% NaHCO₃水溶液 40mLを加え３０分間撹
拌した。生成した析出物をろ別し、ろ液を減圧下で濃
縮、乾固した。乾固物をメタノール−クロロホルムで再
結晶して、既知のｍｙｏ−イノシトール−1,3,5−オル
トギ酸エステル（15.2g,69％）を無色針状結晶として得
た。融点282-285℃。¹H-NMR (400MHz, DMSO- d₆) δ 3.
94 (m, 2H, H1&H3), 3.99 (d, 1H, J=6.4 Hz, H-2), 4.
05 (m, 1H, H-5), 4.26 (m, 2H, H4&H6), 5.30 (d, 1H,
J=6.4Hz, OH), 5.40-5.50 (m, 3H, CH&OH)．

【００２７】［実施例２］ 「２−Ｏ−ｔ−ブチルジメチルシリル−ｍｙｏ−イノシ
トール−1,3,5−オルトギ酸エステル（既述の式（ＶＩ
ＩＩ）で表した）の製造」実施例１で得たｍｙｏ−イノ
シトール−1,3,5−オルトギ酸エステル（6.39g,33.6mmo
l）をＤＭＦ60mLに溶解し、溶液を０〜５℃に保った。
この溶液に、イミダゾール（2.97g, 43.7mmol）とｔ−
ブチルジメチルシリルクロリド（6.08g,40.3 mmol）を
加え４時間撹拌した。その後ゆっくりと室温に戻し、室
温で２０時間撹拌した。メタノールを加えて反応を停止
した後、酢酸エチル 150mLを加えて分液ロートに移し、
飽和KHSO₄、水、飽和NaHCO₃、飽和食塩水を順に用いて
洗浄した。MgSO₄で乾燥した後に溶媒を留去し、残さを
カラムクロマトグラフィーにより精製した。精製物をメ
タノールで再結晶し、既知の２−Ｏ−ｔ−ブチルジメチ
ルシリル−ｍｙｏ−イノシトール−1,3,5−オルトギ酸
エステル（7.08g,69％）を無色針状結晶として得た。融
点179-181℃;¹H-NMR (400MHz, CDCl₃) δ 0.14(s, 6H)
, 0.93 (s, 9H) , 4.13 (m, 2H) , 4.24 (m, 2H) , 4.
56 (m, 2H), 5.48 (d, 1H, J=1.6 Hz)．

【００２８】［実施例３］ 「２−Ｏ−ｔ−ブチルジメチルシリル−４，６−ジ−Ｏ
−[３−（４‘−アセチルオキシ−３’−メトキシフェ
ニル）−２−プロペノイル]−ｍｙｏ−イノシトール−
1,3,5−オルトギ酸エステル」実施例２で得た２−Ｏ−
ｔ−ブチルジメチルシリル−ｍｙｏ−イノシトール−1,
3,5−オルトギ酸エステル (1.20 g, 3.94 mmol)を無水
ピリジン50 mLに溶解し、４−ジメチルアミノピリジン
（触媒量）、Ｏ−アセチルフェルラ酸クロリド（3.01g,
11.83mmol）を加え、室温で一晩撹拌した。水を加えて
反応を停止した後、反応液に酢酸エチル80 mLを加えて
分液ロートに移し、飽和KHSO₄, 飽和NaHCO₃, 飽和食塩
水を順に用いて洗浄した。無水Na₂SO₄で乾燥した後に溶
媒を留去し、残さをカラムクロマトグラフィーで分画し
て反応生成物を得た。この反応生成物を酢酸エチル／n-
ヘキサンで再結晶して精製し無色針状結晶を得た。再結
晶後の反応生成物は融点 148-150℃で収率88 %（収量2.
58g）であった。そして、再結晶後の反応生成物を機器
分析に供すると、以下の結果が得られた。 IR (KBr) ν 3119, 3065, 2958, 2858, 1763, 1716, 16
35, 1601, 1508, 1419, 1371, 1163, 1032, 1006, 987,
895 cm^-1;¹ H NMR (400MHz, CDCl₃) δ 7.60 (d, 1H, J=16.0 Hz,
CH=), 6.78-6.93 (m,6H, aromatic), 6.22 (d, 1H, J=1
6.0 Hz, CH=), 5.62 (d, 1H, J=1.2 Hz, CH),5.59 (t,
2H, J=4.0 Hz, H-4&6), 4.76 (m, 1H, H-2), 4.29 (m,
3H, H-1, 3&5), 3.69 (s, 6H, OCH₃), 2.30 (s, 6H, ac
etyl), 0.95 (s, 9H,CH₃), 0.16 (s,6H,SiCH₃) ppm;¹³ C NMR (CDCl₃) δ 168.5, 164.8, 151.5, 145.7, 14
2.0, 132.3, 123.6, 120.7, 116.6, 111.5, 103.1, 71.
9, 68.6, 66.3, 61.7, 55.8, 26.0, 20.6, 18.6, -4.6
ppm; Anal. Calcd for C₃₇H₄₄O₁₄Si: C, 59.99; H, 5.9
9; Found: C, 59.96; H, 5.98.

【００２９】上記の測定結果から、実施例３で得た反応
生成物は新規なイノシトール誘導体（２−Ｏ−ｔ−ブチ
ルジメチルシリル−４，６−ジ−Ｏ−[３−（４‘−ア
セチルオキシ−３’−メトキシフェニル）−２−プロペ
ノイル]−ｍｙｏ−イノシトール−1,3,5−オルトギ酸エ
ステル）であることがわかった。

【００３０】［実施例４］ 「２−Ｏ−ｔ−ブチルジメチルシリル−４，６−ジ−Ｏ
−[３−（４‘−ヒドロキシ−３’−メトキシフェニ
ル）−２−プロペノイル]−ｍｙｏ−イノシトール−1,
3,5−オルトギ酸エステル」２−Ｏ−ｔ−ブチルジメチ
ルシリル−４，６−ジ−Ｏ−[３−（４‘−アセチルオ
キシ−３’−メトキシフェニル）−２−プロペノイル]
−ｍｙｏ−イノシトール−1,3,5−オルトギ酸エステル
(0.30g, 0.41 mmol)をクロロホルム／メタノールの混合
溶媒（7mL/3mL）に溶解し、NH₂NH₂・H₂O（44.6mg,0.891m
mol）を加え室温で３時間撹拌して反応させた。反応液
を分液ロートに移して飽和食塩水で洗浄し、MgSO₄で乾
燥後に溶媒を留去した。残さをエタノールで再結晶して
精製し白色固体を得た。再結晶後の反応生成物は融点21
0-212 ℃で収率92 %（収量0.253g）であった。そして、
再結晶後の反応生成物を機器分析に供すると、以下の結
果が得られた。 IR (KBr) ν 3450, 3072, 2949, 2856, 1715, 1630, 15
16, 1466, 1431, 1250, 1165, 1000, 955, 881, 818 cm
^-1;¹ H NMR (400MHz, CDCl₃) δ 7.54 (d, 1H, J=16.0 Hz,
CH=), 6.69-6.79 (m,6H, aromatic), 6.09 (d, 1H, J=1
6.0 Hz, CH=), 5.87 (s, 2H, OH), 5.62 (d,1H, J=1.2
Hz, CH), 5.57 (t, 2H, J=4.0 Hz, H-4&6), 4.76 (m, 1
H, H-2), 4.35 (m, 1H, H-5), 4.29 (m, 2H, H-1&3),
3.67 (s, 6H, OCH₃), 0.96 (s, 9H, CH ₃), 0.18 (s, 6
H, SiCH₃) ppm;¹³ C NMR (CDCl₃) δ 165.3, 148.4, 146.7, 146.3, 12
6.2, 122.8, 114.7, 113.9, 109.5, 103.1, 72.0, 68.
4, 66.3, 61.8, 55.6, 26.0, 18.6, -4.6 ppm. Anal. C
alcd for C₃₃H₄₀O₁₂Si: C, 60.35; H, 6.14; Found: C,
60.28; H, 6.10.

【００３１】上記の測定結果から、実施例４で得た反応
生成物は新規なイノシトール誘導体（２−Ｏ−ｔ−ブチ
ルジメチルシリル−４，６−ジ−Ｏ−[３−（４‘−ヒ
ドロキシ−３’−メトキシフェニル）−２−プロペノイ
ル]−ｍｙｏ−イノシトール−1,3,5−オルトギ酸エステ
ル）であることがわかった。

【００３２】［実施例５］ 「２−Ｏ−ｔ−ブチルジメチルシリル−４−Ｏ−[３−
（４‘−ヒドロキシ−３’−メトキシフェニル）−２−
プロペノイル]−ｍｙｏ−イノシトール−1,3,5−オルト
ギ酸エステル」２−Ｏ−ｔ−ブチルジメチルシリル−ｍ
ｙｏ−イノシトール−1,3,5−オルトギ酸エステル (0.5
g, 1.6 mmol)を無水ピリジン50 mLに溶解し、４−ジメ
チルアミノピリジン（触媒量）、Ｏ−アセチルフェルラ
酸クロリド（0.63 g, 2.46 mmol）を加え、室温で一晩
撹拌した。水を加えて反応を停止した後、反応液に酢酸
エチル80 mL を加えて分液ロートに移し、飽和KHSO₄,
飽和NaHCO₃, 飽和食塩水を順に用いて洗浄した。無水Na
₂SO₄で乾燥した後に溶媒を留去し、残さをカラムクロマ
トグラフィーにより精製した。得られた２−Ｏ−ｔ−ブ
チルジメチルシリル−４−Ｏ−[３−（４‘−アセチル
オキシ−３’−メトキシフェニル）−２−プロペノイ
ル]−ｍｙｏ−イノシトール (81.7mg, 0.156 mmol)をク
ロロホルム／メタノールの混合溶媒（3mL/2mL）に溶解
し、NH₂NH₂・H₂O（10μL, 0.2 mmol）を加え室温で一晩
撹拌した。反応液にクロロホルム15mLを加えて分液ロー
トに移し、飽和食塩水で洗浄してMgSO₄で乾燥後に溶媒
を留去した。残さを酢酸エチル／n-ヘキサンで再結晶し
て精製した。精製した反応生成物は融点154-156 ℃で収
率88 %（収量66 mg）であった。この反応生成物を機器
分析に供すると、以下の結果が得られた。 IR (KBr) ν 3450, 3300, 2968, 2932, 2858, 1668, 16
08, 1514, 1435, 1267, 1161, 1062, 1010, 976, 947,
851 cm^-1;¹ H NMR (400MHz, CDCl₃) δ 7.62 (d, 1H, J=16.0 Hz,
CH=), 6.89-7.07 (m,3H, aromatic), 6.18 (d, 1H, J=1
6.0 Hz, CH=), 5.98(s, 1H, OH), 5.62 (m, 1H, H-4),
5.55 (d, 1H, J=1.2 Hz, CH), 4.57 (m, 1H), 4.41 (m,
1H), 4.24 (m, 2H), 4.16 (m, 1H), 3.92 (s, 3H), 2.
54 (d, 1H, J=7.2 Hz, OH), 0.92 (s,9H,CH₃), 0.13
(s, 6H,SiCH₃) ppm;¹³ C NMR (CDCl₃) δ 165.2, 148.6, 147.2, 146.8, 12
6.3, 123.6, 114.8, 113.1, 109.5, 102.8, 74.5, 72.
1, 69.1, 68.3, 68.0 61.0, 55.9 25.9, 18.4, -4.70 p
pm; Anal. Calcd for: C₂₃H₃₂O₉Si: C, 57.48; H, 6.7
1; Found: C, 57.55; H, 6.77.

【００３３】上記の測定結果から、実施例５で得た反応
生成物は新規なイノシトール誘導体（２−Ｏ−ｔ−ブチ
ルジメチルシリル−４−Ｏ−[３−（４‘−ヒドロキシ
−３’−メトキシフェニル）−２−プロペノイル]−ｍ
ｙｏ−イノシトール−1,3,5−オルトギ酸エステル）で
あることがわかった。

【００３４】［実施例６］ 「２，４，６−トリ−Ｏ−[３−（４‘−アセチルオキ
シ−３’−メトキシフェニル）−２−プロペノイル]−
ｍｙｏ−イノシトール−1,3,5−オルトギ酸エステル」
実施例１で得たｍｙｏ−イノシトール−1,3,5−オルト
ギ酸エステルから、実施例３と同様な方法により、淡黄
色固体で融点175-177 ℃の反応生成物（収率67%,収量2.
25g）を得た。この反応生成物を機器分析に供すると、
以下の結果が得られた。 IR (KBr) ν 3070, 3010, 2939, 2841, 1766, 1720, 16
36, 1601, 1508, 1419, 1369, 1259, 1155, 1003, 949,
903, 833 cm^-1;¹ H NMR (400MHz, CDCl₃) δ 7.77 (d, 1H, J=16.0 Hz,
CH=), 7.67 (d, 2H, J=16.0 Hz, CH=), 6.87-7.27 (m,
9H, aromatic), 6.58 (d, 1H, J=16.0 Hz, CH=), 6.33
(d, 2H, J=16.0 Hz, CH=), 5.71 (d, 1H, J=1.2 Hz, C
H), 5.68 (t, 2H, J=4.0 Hz, H-4&6), 5.54 (m, 1H, H-
2), 4.89 (m, 1H, H-5), 4.56 (m, 2H, H-1&3), 3.88
(s, 3H, OCH₃), 3.71 (s, 6H, OCH₃), 2.33 (s, 3H, ac
etyl), 2.32 (s, 6H, acetyl) ppm;¹³ C NMR (CDCl₃) δ 168.7, 168.5, 166.2, 165.0, 15
1.5, 151.4, 146.1, 145.8, 142.0, 141.8, 132.9, 13
2.3, 123.5, 123.3, 121.7, 121.2, 117.2, 116.4, 11
1.3, 111.1, 103.2, 69.4, 67.9, 66.4, 63.4, 55.9, 5
5.8, 20.6 ppm; Anal.Calcd for C₄₃H₄₀O₁₈: C, 61.14;
H, 4.77; Found: C, 61.03; H, 4.73.

【００３５】上記の測定結果から、実施例６で得た反応
生成物は新規なイノシトール誘導体（２，４，６−トリ
−Ｏ−[３−（４‘−アセチルオキシ−３’−メトキシ
フェニル）−２−プロペノイル]−ｍｙｏ−イノシトー
ル−1,3,5−オルトギ酸エステル）であることがわかっ
た。

【００３６】［実施例７］ 「２，４，６−トリ−Ｏ−[３−（４‘−ヒドロキシ−
３’−メトキシフェニル）−２−プロペノイル]−ｍｙ
ｏ−イノシトール−1,3,5−オルトギ酸エステル」実施
例６で得た２，４，６−トリ−Ｏ−[３−（４‘−アセ
チルオキシ−３’−メトキシフェニル）−２−プロペノ
イル]−ｍｙｏ−イノシトール−1,3,5−オルトギ酸エス
テルから、実施例4と同様な方法により、淡黄色固体で
融点225-227℃の反応生成物（収率50 %,収量0.36g）を
得た。この反応生成物を機器分析に供すると、以下の結
果が得られた。 IR (KBr) ν 3402, 3067, 3010, 2938, 2842, 1715, 16
32, 1593, 1516, 1431, 1375, 1269, 1161, 1030, 893,
847, 820 cm^-1;¹ H NMR (400MHz, CDCl₃) δ 7.72 (d, 1H, J=16.0 Hz,
CH=), 7.58 (d, 2H, J=16.0 Hz, CH=), 6.69-7.10 (m,
9H, aromatic), 6.46 (d, 1H, J=16.0 Hz, CH=), 6.15
(d, 2H, J=16.0 Hz, CH=), 5.90-5.95 (m, 3H, OH), 5.
68 (d, 1H, J=1.2 Hz, CH), 5.63 (t, 2H, J=4.0 Hz, H
-4&6), 5.54 (m, 1H, H-2), 4.88 (m, 1H, H-5), 5.53
(m, 2H, H-1&3), 3.91(s, 3H, OCH₃), 3.65 (s, 6H, OC
H₃) ppm;¹³ C NMR (CDCl₃) δ 166.7, 165.5, 148.4, 146.8, 14
6.7, 146.6, 146.5, 126.6, 126.2, 123.8, 123.2, 11
4.7, 114.5, 114.3, 113.8, 109.1, 103.2, 69.5, 67.
8, 66.3, 63.3, 55.9, 55.6 ppm; Anal. Calcd for C₃₇
H₃₄O₁₅: C, 61.84;H, 4.77; Found:C,61.40;H,4.71.

【００３７】上記の測定結果から、実施例７で得た反応
生成物は新規なイノシトール誘導体（２，４，６−トリ
−Ｏ−[３−（４‘−ヒドロキシ−３’−メトキシフェ
ニル）−２−プロペノイル]−ｍｙｏ−イノシトール−
1,3,5−オルトギ酸エステル）であることがわかった。

【００３８】［実施例８］ 「４，６−ジ−Ｏ−[３−（４‘−ヒドロキシ−３’−
メトキシフェニル）−２−プロペノイル]−ｍｙｏ−イ
ノシトール−1,3,5−オルトギ酸エステル」２−Ｏ−ｔ
−ブチルジメチルシリル−４，６−ジ−Ｏ−[３−（４
‘−ヒドロキシ−３’−メトキシフェニル）−２−プロ
ペノイル]−ｍｙｏ−イノシトール−1,3,5−オルトギ酸
エステル(70 mg, 0.1mmol)をテトラヒドロフラン10mLに
溶解し、n-Bu₄NF・3H₂O (0.11g, 0.35 mmol)を加え、０
〜５℃で５時間、室温で一晩撹拌した。酢酸0.1mLおよ
び酢酸エチル30mLを加えた後、分液ロートに移し、飽和
KHSO₄、飽和食塩水を順に用いて洗浄した。無水Na₂SO₄
で乾燥した後に溶媒を留去し、残さをテトラヒドロフラ
ン／メタノールで再結晶して白色固体を得た。再結晶後
の反応生成物は融点248-250℃で収率98 %（収量56mg）
であった。再結晶後の反応生成物を機器分析に供する
と、以下の結果が得られた。 IR (KBr) ν 3481, 3340, 3069, 2958, 2843, 1728, 17
09, 1634, 1601, 1514,1433, 1281, 1192, 991, 953, 8
91 cm^-1;¹ H NMR (400MHz, THF-d₈) δ 8.39 (s,2H, OH), 7.62
(d, 2H, J=16.0 Hz, CH=), 6.60-7.05 (m, 6H, aromati
c), 6.25 (d, 2H, J=16.0 Hz, CH=), 5.53 (d,1H, J=1.
2 Hz, CH), 5.50 (t, 2H, J=4.0 Hz, H-4&6), 4.97 (d,
1H, J=10.4 Hz, OH), 4.65 (m, 1H, H-5), 4.21 (m, 2
H, H-1&3), 4.07(m, 1H, H-2), 3.68 (s, 6H, OCH₃) pp
m;¹³ C NMR (THF-d₈) δ 163.4, 148.2, 146.1, 144.6, 12
4.1, 121.1, 113.6, 112.1, 111.6, 108.8, 101.7, 70.
6, 66.5, 58.9, 53.3, ppm; Anal. Calcd for:C₂₇H₂₆O
₁₂ C, 59.78; H, 4.83; Found:C,59.66;H,4.85.

【００３９】上記の測定結果から、実施例８で得た反応
生成物は新規なイノシトール誘導体（４，６−ジ−Ｏ−
[３−（４‘−ヒドロキシ−３’−メトキシフェニル）
−２−プロペノイル]−ｍｙｏ−イノシトール−1,3,5−
オルトギ酸エステル）であることがわかった。

【００４０】本発明により得たイノシトール誘導体のCO
X-2発現抑制活性は、ヒト大腸がん細胞におけるCOX-2プ
ロモータ転写抑制活性を指標とするスクリーニング系に
より確認された。例えば、以下に述べるスクリーニング
系により確認された。

【００４１】「COX-2プロモータ転写活性の測定」上記
の実施例で得られたｍｙｏ−イノシトール誘導体のうち
７種類（実施例２〜実施例８）について、Fukudaらによ
り開発されたレポータ遺伝子アッセイ系(J. Ethnopharm
acol. 1999 66(2):227-33)を利用して、ヒト大腸がん細
胞におけるCOX-2プロモータ転写活性の抑制効果を調べ
た。

【００４２】比較例として、フェルラ酸、下記の式（Ｘ
Ｉ）で表される化合物、および下記の式（ＸＩＩ）で表
される化合物についても、上記のCOX-2プロモータ転写
活性の抑制効果を調べた。尚、式（ＸＩ）、（ＸＩＩ）
で表した化合物はｍｙｏ−イノシトールをｍｙｏ−イノ
シトール−1,3,5−オルトギ酸エステルに変換すること
なくそのまま用い、これにフェルラ酸を付加しただけの
ものである。

【化２３】 （ＸＩ）

【化２４】 （ＸＩＩ）

【００４３】細胞培養法において、ヒト大腸腺がん細胞
(human colon adenocarcinoma cellline)であるDLD-1の
COX-2プロモータ領域の下流に大腸菌由来のLacZ遺伝子
を導入した形質転換細胞DLD-1/COX-2/B-2-β-Gal-BSD
は、Fukudaらが作出したもの（J. Ethnopharmacol. 199
9 66(2):227-33）を使用した。細胞は5%熱処理不活性化
ウシ胎児血清（GIBCO BRL, Grand Island, N. Y.）を添
加したRPMI1640培地中で37℃、5%CO₂の雰囲気に維持し
た。96穴組織培養プレート上に1穴あたり20000個の細胞
を播種し、24時間前培養した。その後、実施例２〜実施
例８、および比較例３種の被検化合物で細胞をそれぞれ
処理した。

【００４４】「生細胞の測定法(MTTアッセイ)」被検化
合物の投与が、細胞の生育に障害を及ぼす場合には、目
的としているCOX-2のみについて、発現が抑制されてい
るのか、あるいは細胞におけるタンパク質合成機能全体
が低下しているのかを慎重に検討しなければならない。
そこで、各培養液の細胞生存率を臭化3−(4,5−ジメチ
ルチアゾール−2−イル)−2,5−ジフェニルテトラゾリ
ウム（MTT）アッセイ(Mosmann, J. Immunol. Methods.,
65, 1983:55-63)により決定した。被検化合物で処理し
た後、細胞をさらに１時間、0.5m/mLのMTTを含む培地で
インキュベートした。生細胞の呼吸酵素系の作用により
生産されるMTTホルマザンを、ジメチルスルフォキシド
(DMSO)で溶解し、マイクロプレートリーダー（TECAN）
で630nmを対照波長として570nmの吸光度を測定した。そ
れぞれの細胞について、被検化合物で処理しないものの
細胞生存率を100%とした。

【００４５】「レポータ遺伝子アッセイ系によるCOX-2
プロモータ転写活性の測定」COX-2プロモータ転写活性
は、COX-2活性あるいは、COX-2タンパク自体を測定する
のではなく、β-ガラクトシダーゼ遺伝子をレポーター
遺伝子として、以下に述べる方法で測定した。細胞を96
穴組織培養プレートに、ウェルあたりの細胞数が20000
個となるように播種し、24時間前培養した。次に、細胞
を被検化合物で処理し、各ウェルにおけるDLD-1細胞の
全β-ガラクトシダーゼ活性を、o-ニトロフェニル-β-D
-ガラクトピラノシド(ONPG)を利用した比色法により測
定した。DLD-1細胞の基準となるβ-ガラクトシダーゼ活
性は、対照として被検化合物で処理していないDLD-1/B2
-β-Gal-BSD（COX-2プロモータ領域を含まないプラスミ
ドで形質転換した細胞）で測定し、その値を０に設定し
た。また、被検化合物を与えないDLD-1/COX-2/B2-β-Ga
l-BSDのβ-ガラクトシダーゼ活性を100%として設定し
た。各被検化合物で処理した時のβ-ガラクトシダーゼ
活性のパーセンテージを３つのウェルから算出した。ま
た、β-ガラクトシダーゼ活性の値は、前記MTTアッセイ
によって評価した細胞生存率により補正した。最終的な
最大投与量は100μMであり、全実験は３反復で行い、細
胞増殖率（細胞毒性）およびβ-ガラクトシダーゼ活性
を平均値±SDとして求めた。

【００４６】「新規ｍｙｏ−イノシトール誘導体による
COX-2プロモータ転写活性の抑制」上記実施例で合成し
た新規のｍｙｏ−イノシトール誘導体について、投与濃
度100μMでCOX-2プロモータ転写活性の抑制効果につい
ての検討を行った結果を図１〜図８に示す。２−Ｏ−ｔ
−ブチルジメチルシリル−４，６−ジ−Ｏ−[３−（４
‘−アセチルオキシ−３’−メトキシフェニル）−２−
プロペノイル]−ｍｙｏ−イノシトール−1,3,5−オルト
ギ酸エステル（図２、既述の式（Ｖ）、反応式２、実施
例３）、２−Ｏ−ｔ−ブチルジメチルシリル−４，６−
ジ−Ｏ−[３−（４‘−ヒドロキシ−３’−メトキシフ
ェニル）−２−プロペノイル]−ｍｙｏ−イノシトール
−1,3,5−オルトギ酸エステル（図３、既述の反応式
２、実施例４）、２−Ｏ−ｔ−ブチルジメチルシリル−
４−Ｏ−[３−（４‘−ヒドロキシ−３’−メトキシフ
ェニル）−２−プロペノイル]−ｍｙｏ−イノシトール
−1,3,5−オルトギ酸エステル（図４、既述の反応式
３、実施例５）、２，４，６−トリ−Ｏ−[３−（４
‘−アセチルオキシ−３’−メトキシフェニル）−２−
プロペノイル]−ｍｙｏ−イノシトール−1,3,5−オルト
ギ酸エステル（図５、既述の反応式４、実施例６）、
２，４，６−トリ−Ｏ−[３−（４‘−ヒドロキシ−
３’−メトキシフェニル）−２−プロペノイル]−ｍｙ
ｏ−イノシトール−1,3,5−オルトギ酸エステル（図
６、既述の式（ＶＩ）、反応式４、実施例７）、４，６
−ジ−Ｏ−[３−（４‘−ヒドロキシ−３’−メトキシ
フェニル）−２−プロペノイル]−ｍｙｏ−イノシトー
ル−1,3,5−オルトギ酸エステル（図７、既述の反応式
５、実施例８）についてはいずれも、新たにCOX-2プロ
モータ転写活性の抑制効果を見いだした。

【００４７】図２〜７から明らかなように、２−Ｏ−ｔ
−ブチルジメチルシリル−４，６−ジ−Ｏ−[３−（４
‘−ヒドロキシ−３’−メトキシフェニル）−２−プロ
ペノイル]−ｍｙｏ−イノシトール−1,3,5−オルトギ酸
エステル(図３、既述の式（Ｖ）)が、最も強い抑制効果
を示し、投与濃度5μM〜100μMの範囲で、濃度依存的に
COX-2プロモータ転写活性を抑制し、100μMにおける抑
制率は約60％であった。一方、この時の細胞増殖の阻害
率は約30％と少なく好ましいものであった。また、２，
４，６−トリ−Ｏ−[３−（４‘−ヒドロキシ−３’−
メトキシフェニル）−２−プロペノイル]−ｍｙｏ−イ
ノシトール−1,3,5−オルトギ酸エステル(図６、既述の
式（ＶＩ）)は、式（Ｖ）のイノシトール誘導体の次に
強い抑制効果を示し、100μMにおける抑制率は約70％で
あった。この時の細胞増殖の阻害率も約30％と小さかっ
た。実施例３、５、６、８で得たイノシトール誘導体
も、式（Ｖ）、（ＶＩ）のイノシトール誘導体ほどでは
ないが、図２、４、５、７に示すように相応の抑制効果
と、低い細胞増殖阻害率（図示省略）を示した。

【００４８】これに対し、実施例２の２−Ｏ−ｔ−ブチ
ルジメチルシリル−ｍｙｏ−イノシトール−1,3,5−オ
ルトギ酸エステル（図１）、あるいは、比較例であるフ
ェルラ酸そのもの（図８）、ｍｙｏ−イノシトール−1,
3,5−オルトギ酸エステル構造を有しない既述の式（Ｘ
Ｉ）、式（ＸＩＩ）の化合物については、投与濃度を増
加しても、COX-2プロモータ転写活性がほとんど低下せ
ず抑制効果は認められなかった。

【００４９】

【発明の効果】本発明は、新規なイノシトール誘導体を
提供する。本発明により提供されるイノシトール誘導体
はいずれの化合物も、毒性が低いことから今後の創薬に
有用であり、特にシクロオキシゲナーゼ−２の発現抑制
剤として好適に利用することができる。本発明のシクロ
オキシゲナーゼ−２発現抑制剤は選択性に優れた薬剤と
して期待でき、シクロオキシゲナーゼ−２を過剰発現し
ている腫瘍の予防剤などに適用できる。すなわち、シク
ロオキシゲナーゼ−１とは異なる遺伝子によってコード
されているシクロオキシゲナーゼ−２の発現に作用する
ことから、理論的にはシクロオキシゲナーゼ−１の活性
にはまったく影響を与えず、胃腸障害のような副作用を
伴わない薬剤とすることができる。

【図面の簡単な説明】

【図１】本発明の実施例２により得た２−Ｏ−ｔ−ブチ
ルジメチルシリル−ｍｙｏ−イノシトール−1,3,5−オ
ルトギ酸エステルの投与濃度に対するCOX-2プロモータ
転写活性を示したグラフの図である。

【図２】本発明の実施例３により得た２−Ｏ−ｔ−ブチ
ルジメチルシリル−４，６−ジ−Ｏ−[３−（４‘−ア
セチルオキシ−３’−メトキシフェニル）−２−プロペ
ノイル]−ｍｙｏ−イノシトール−1,3,5−オルトギ酸エ
ステルの投与濃度に対するCOX-2プロモータ転写活性を
示したグラフの図である。

【図３】本発明の実施例４により得た２−Ｏ−ｔ−ブチ
ルジメチルシリル−４，６−ジ−Ｏ−[３−（４‘−ヒ
ドロキシ−３’−メトキシフェニル）−２−プロペノイ
ル]−ｍｙｏ−イノシトール−1,3,5−オルトギ酸エステ
ルの投与濃度に対するCOX-2プロモータ転写活性を示し
たグラフの図である。

【図４】本発明の実施例５により得た２−Ｏ−ｔ−ブチ
ルジメチルシリル−４−Ｏ−[３−（４‘−ヒドロキシ
−３’−メトキシフェニル）−２−プロペノイル]−ｍ
ｙｏ−イノシトール−1,3,5−オルトギ酸エステルの投
与濃度に対するCOX-2プロモータ転写活性を示したグラ
フの図である。

【図５】本発明の実施例６により得た２，４，６−トリ
−Ｏ−[３−（４‘−アセチルオキシ−３’−メトキシ
フェニル）−２−プロペノイル]−ｍｙｏ−イノシトー
ル−1,3,5−オルトギ酸エステルの投与濃度に対するCOX
-2プロモータ転写活性を示したグラフの図である。

【図６】本発明の実施例７により得た２，４，６−トリ
−Ｏ−[３−（４‘−ヒドロキシ−３’−メトキシフェ
ニル）−２−プロペノイル]−ｍｙｏ−イノシトール−
1,3,5−オルトギ酸エステルの投与濃度に対するCOX-2プ
ロモータ転写活性を示したグラフの図である。

【図７】本発明の実施例８により得た４，６−ジ−Ｏ−
[３−（４‘−ヒドロキシ−３’−メトキシフェニル）
−２−プロペノイル]−ｍｙｏ−イノシトール−1,3,5−
オルトギ酸エステルの投与濃度に対するCOX-2プロモー
タ転写活性を示したグラフの図である。

【図８】本発明で原料に用いるフェルラ酸の投与濃度に
対するCOX-2プロモータ転写活性を示したグラフの図で
ある。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 細田 朝夫 和歌山県御坊市財部92−３ (72)発明者 尾崎 嘉彦 和歌山県海草郡下津町市坪1501−２ (72)発明者 谷口 久次 和歌山県伊都郡高野口町名古曽170 (72)発明者 中内 道世 和歌山県和歌山市加納242−７ (72)発明者 池本 重明 和歌山県海南市野上中158 (72)発明者 山西 妃早子 和歌山県海南市藤白17 (72)発明者 若林 敬二 東京都目黒区東ヶ丘２−５−28 国立がん センター宿舎ＲＧ−401 (72)発明者 武藤 倫弘 茨城県つくば市梅園２−34−８ (72)発明者 柏田 歩 和歌山市中島74−５ レオパレスアリス 202号 Ｆターム(参考） 4C071 AA03 AA07 BB02 BB05 CC13 EE06 FF16 HH05 LL01 4C086 AA01 AA02 AA03 CA01 MA01 MA04 ZB11 ZB26 ZC20

Claims (5)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項1】 下記の式（I）で表されるイノシトール誘
   導体。 【化１】 （Ｉ）式（Ｉ）中のＲ１は、下記の式（ＩＩ），（ＩＩ
   Ｉ），（ＩＶ）で表される置換基のいずれかから選ばれ
   た置換基を示し、式（Ｉ）中のＲ２は、Ｈ、または下記
   の式（ＩＩＩ），（ＩＶ）で表される置換基のいずれか
   から選ばれた置換基を示し、式（Ｉ）中のＲ３は、下記
   の式（ＩＩＩ）または（ＩＶ）で表される置換基のいず
   れかから選ばれた置換基を示し、下記の式（ＩＩ）中の
   Ｍｅはメチル基、下記の式（ＩＶ）中のＡｃはアセチル
   基をそれぞれ示す。 【化２】 （ＩＩ） 【化３】 （ＩＩＩ） 【化４】 （ＩＶ）
2. 【請求項２】 下記の式（Ｖ）で表されるイノシトール
   誘導体。 【化５】 （Ｖ）
3. 【請求項３】 下記の式（ＶＩ）で表されるイノシトー
   ル誘導体。 【化６】 （ＶＩ）
4. 【請求項４】 下記の式（ＶＩＩ）で表されるｍｙｏ−
   イノシトール誘導体をオルトギ酸エステルと反応させて
   ｍｙｏ−イノシトールオルトギ酸エステルを得、該ｍｙ
   ｏ−イノシトールオルトギ酸エステルをフェルラ酸と反
   応させて、請求項１から請求項３のいずれか一項に記載
   のイノシトール誘導体を得ることを特徴とするイノシト
   ール誘導体の製造方法。 【化７】 （ＶＩＩ）
5. 【請求項５】 請求項１から請求項３のいずれか一項に
   記載のイノシトール誘導体を有効成分として含有するシ
   クロオキシゲナーゼ−２発現抑制剤。