HUP0500983A2

HUP0500983A2 - Methanesulphonamido-benzofuran, preparation method and use thereof as synthesis intermediate

Info

Publication number: HUP0500983A2
Application number: HU0500983A
Authority: HU
Inventors: Noul Fino; Corinne Leroy
Original assignee: Sanofi Aventis
Priority date: 2000-12-11
Filing date: 2001-12-10
Publication date: 2006-03-28
Also published as: CA2429422C; SK287280B6; HRP20030472A2; DK1343777T3; SI1343777T1; EP1343777A1; MXPA03005222A; FR2817864A1; JP2004526681A; CZ20031610A3; ATE266016T1; US6828448B2; JP4236926B2; PT1343777E; BR0116067B1; AR032377A1; SK7282003A3; WO2002048132A1; DE60103182D1; CA2429422A1

Description

SSY-74

Metánszulfonamido-benzofurán származék, előállítási eljárása és alkalmazása szintézis intermedierként

A jelen találmány általánosságban egy (metánszulfonamido)benzofurán-származékra, az előállítására alkalmas eljárásra és szintézis közbenső termékként való alkalmazására vonatkozik.

A találmány tárgya pontosabban az (1) képletű

(1)

2-butil-5-(metánszulfonamido)benzofurán.

Ez a vegyület különösen hasznos közbenső terméknek bizonyult (aminoalkoxibenzoil)benzofurán-származékok, közelebbről a 2butil-3-{4-[3-(dibutilamino)propoxi]benzoil}-5(metánszulfonamido)benzofuránnak, amelyet általában dronedaronnak neveznek, és gyógyászatilag elfogadható sóinak végső előállításánál.

Ezt a (metánszulfonamido)benzofurán-származékot és gyógyászatilag elfogadható sóit, valamint a vegyület terápiás alkalmazásait az EP 0471609 számú európai szabadalmi leírásban ismertették. Ez a vegyület a kardiovaszkuláris területen, közelebbről antiaritmiás szerként különösen előnyösnek bizonyult.

A fentebb említett EP 0471609 számú európai szabadalmi leírásban egy eljárásról is beszámolnak 3—[4— (aminoalkoxi)benzoil]benzofurán vagy -benzo[b]tiofén-származékok előállítására egy aminoalkoxibenzoil-láncnak egy benzofuránvagy benzo[b]tiofén-származékhoz való kapcsolásával. Ezen eljárás szerint egy para-helyzetben metilcsoporttal védett oxigénatomot tartalmazó benzoilcsoportot kapcsolnak először a szóban forgó benzofurán- vagy benzo[b]tiofén-származékhoz, majd a védőcsoportot eltávolítják a hidroxilcsoport regenerálására, és végül a kívánt aminoalkil-láncot bevezetik.

Ez az eljárás, amikor a dronedaron előállítására alkalmazzák, a következő lépésekből áll:

a) 2-butil-5-nitrobenzofurán reagáltatása anizoil-kloriddal ón-tetraklorid jelenlétében a Friedel-Crafts reakció körülményei között, majd a képződött termék hidrolízise 2-butil-3-time toxibenz oil ) -5-nitrobenzofuránná,

b) az így kapott vegyület 2,25 mólekvivalens alumíniumklorid jelenlétében végzett demetilezése, majd hidrolízise 2butil-3-(4-hidroxibenzoil)-5-nitrobenzofuránná,

c) az így kapott vegyület és l-klór-3-(dibutilamino)propán kondenzációja kálium-karbonát jelenlétében 2-butil-3-{4-[3(dibutilamino)propoxi]benzoil}-5-nitrobenzofurán előállítására,

d) az így képződött vegyület platina-oxid jelenlétében végzett hidrogénezése 5-amino-2-butil-3-{4-[3(dibutilamino)propoxi]benzoil}benzofuránná,

e) az így kapott 5-aminobenzofurán-származék metánszulfonilkloriddal végzett reagáltatása trietilamin jelenlétében, ami dronedaront eredményez.

Ez az eljárás azonban bizonyos hátrányokkal rendelkezik, különösen az aluminium-klorid használata miatt. Ennek az eljárásnak az ipari méretben történő alkalmazása nagy mennyiségű aluminium-hidroxid mellékterméket eredményez, amelynek a szennyezési problémák megelőzése érdekében végzett kezelése költséges. Emellett a 2-butil-3-(4-metoxibenzoil)-5nitrobenzofurán alkalmazását, annak mutagén tulajdonságai miatt, a lehetőségekhez képest el kellene kerülni.

A kívánt vegyületet azonban ezzel az eljárással maximálisan 60 %-os hozammal lehet előállítani 2-butil-5-nitrobenzofuránból, és az eljárás aránylag nagyszámú lépésből áll, mivel legalább öt lépés szükséges a dronedaron végső előállításához.

Olyan ipari eljárás keresése a dronedaronnak vagy gyógyászatilag elfogadható sóinak az előállítására, amely könnyen hozzáférhető és nem költséges szintézis közbenső termékeket alkalmaz egy az ismert eljárásnál közvetlenebb módon, és nem használ alumínium-kloridot, továbbra is vitathatatlanul fontos marad.

A J. Med. Chem. , 27, 1057-1066 (1984) irodalmi helyen egy olyan eljárásról számolnak be, amellyel egy aminoalkoxibenzoilláncot egy benzo[b]tiofén-származékhoz kapcsolnak a hidroxil funkciós csoport megvédése/szabaddá tétele nélkül. Ugyanakkor ez az eljárás, az 1064. oldalon leírtak szerint, különösen nagy mennyiségű, 9 mólekvivalens alumínium-klorid alkalmazását ajánlja.

Ezen eljárás szerint a szóban forgó benzo[b]tiofénszármazékot diklóretán szerves fázisban az aminoalkoxibenzoilszármazék kloridjának hidrokloridjával kondenzálják, és a reakciót alumínium-klorid jelenlétében végzik.

Hidrolízis után a kívánt 3—[4— (aminoalkoxi)benzoil]benzo[b]tiofén-származék hidrokloridját kapják, amelyet részben a szerves fázisból, részben a vizes fázisból, három alkalommal végzett kloroformos extrakcióval különítenek el, majd a terméket nátrium-hidroxiddal kezelik.

A jelen találmány kifejlesztése során ezt az eljárást alkalmaztuk 2-butil-5-nitrobenzofuránból kiindulva közvetlenül a 2-butil-3-{4-[3-(dibutilamino)propoxi]benzoil}-5-nitrobenzofurán előállítására, ahol a következő lépéseket végeztük el:

• 2-butil-5-nitrobenzofurán reagáltatása 4-[3- (dibutilamino)propoxi]benzoil-klorid-hidrokloriddal 9 mólekvivalens alumínium-klorid jelenlétében, egy szerves fázisban, • hidrolízis, a 2-butil-3-{4-[3-(dibutilamino)propoxi]benzoil}-5nitrobenzofurán hidrokloridjának elkülönítése és nátriumhidroxiddal való kezelése a kívánt 2-butil-3-{4-[3(dibutilamino)propoxi]benzoil}-5-nitrobenzofurán előállítására.

Ez az eljárás azonban ipari szinten nem bizonyult megfelelőnek, először is az elkülönített alumínium-hidroxid hatalmas mennyisége miatt, másodszor a képződött szennyezések magas szintje, és következésképpen a 2-butil-3-{4-[3(dibutilamino)propoxi]benzoil}-5-nitrobenzofurán alacsony (20-30 %-os) hozama miatt.

Meglepő módon azt találtuk, hogy 2-butil-5(metánszulfonamido)benzofuránból kiindulva és a Friedel-Crafts reakcióban megfelelő mennyiségű Lewis-savat alkalmazva közvetlenül elő lehet állítani a dronedaron-hidrokloridot magas, 85 %-ot meghaladó hozamban, mert ezt a hidrokloridot egy jelentősen előnyösebb módon lehet elkülöníteni, mivel valójában nem a vizes fázisban, amint az várható lett volna, hanem a szerves fázisban található, így nem szükséges ugyanazt a vizes fázist több alkalommal extrahálni, mint az ismert eljárásban.

Ezen túlmenően a 2-butil-5-(metánszulfonamido)benzofuránt magát nagyon könnyű előállítani magas, 75 % fölötti hozammal az 5-amino-2-butilbenzofuránból, sőt annak a prekurzorából, nevezetesen a 2-butil-5-nitrobenzofuránból is.

A 2-butil-5-(metánszulfonamido)benzofurán egy új termék, és könnyen kapható kristályos formában a 2-butil-5nitrobenzofurántól eltérően, amelyet nehéz kristályos állapotban előállítani. Ez a metánszulfonamido-származék ezért jelentős előnnyel bír a szóban forgó nitroszármazékkal szemben.

Következésképpen a találmány 2-butil-5 (metánszulfonamido)benzofuránra mint új ipari termékre • ««« * · ·· · * < ...· ·-· ·-* t· vonatkozik, amely különösen szintézis közbenső termékként, például a dronedaronnak vagy gyógyászatilag elfogadható sóinak az előállítására alkalmazható.

Ennek megfelelően a találmány szerint a 2-butil-5(metánszulfonamido)benzofuránt 5-amino-2-butilbenzofurán és metánszulfonil-klorid vagy metánszulfonsav-anhidrid egy savmegkötő anyag, például trietilamin vagy ammónia jelenlétében végzett reagáltatásával állítjuk elő, így a kívánt vegyületet kapjuk. A reakciót általában szobahőmérsékleten és egy vagy több apoláros oldószerben valósítjuk meg, az oldószert előnyösen a halogénezett szénhidrogének és éterek közül választjuk, ilyen például a metil-(terc-butil)-éter, a tetrahidorfurán, a diklórmetán vagy a diklóretán.

Az 5-amino-2-butilbenzofuránt magát 2-butil-5nitrobenzofuránból megfelelő katalizátor jelenlétében végzett hidrogénezéssel állíthatjuk elő, amikoris a kívánt vegyületet kapj uk.

Katalizátorként platinaszármazékot, például platina-oxidot, vagy egy ammónium-formiát/palládiumos aktív szén rendszert használunk, a hidrogénezést szobahőmérsékleten és adott esetben nyomás alatt, például 20-30xl0⁵ Pa nyomáson végezzük.

Ez a hidrogénezés, amelyet kiváló, akár 100 %-os hozammal valósítunk meg, vitathatatlanul előnyösebb a 2-butil-3-{4-[3(dibutilamino)propoxi]benzoil}-5-nitrobenzofurán hidrogénezésénél, amely reakciót az ismert eljárás foglal magában. Valójában a 2-butil-5-nitrobenzofurán, a ‘f nitrocsoporttól eltekintve, nem tartalmaz más funkciós csoportot, amely ezzel a reakcióval módosítható lehetne, eltérően a 2-butil-3-{4-[3-(dibutilamino)propoxi]benzoil}-5nitrobenzofurán-származéktól, amelynek a hidrogénezése a képződött melléktermékek miatt nehézségekkel járhat.

Amint arra már korábban utaltunk, a 2-butil-5(metánszulfonamido)benzofuránt dronedaron előállítására használhatjuk. Ily módon a találmány szerint a dronedaront úgy szintetizáljuk, hogy először a hidrokloridját állítjuk elő, azaz egy szerves fázisban a 2-butil-5-(metánszulfonamido)benzofuránt 4-[3-(dibutilamino)propoxi]benzoil-klorid-hidrokloriddal Lewissav katalizátor jelenlétében reagáltatjuk, majd dronedaronhidrokloriddá hidrolizáljuk, és ezt a terméket a szerves fázisból kinyerjük.

A reakciót a Friedel-Crafts reakció körülményei között, rendszerint szobahőmérsékleten és egy szerves fázisban végezzük, amelyet egy vagy több, a halogénezett vagy nem-halogénezett, előnyösen alifás, aliciklusos vagy aromás típusú szénhidrogének közül választott oldószer alkot. Általában halogénezett szénhidrogéneket, előnyösen klórozott alifás, aliciklusos vagy aromás szénhidrogéneket, így például diklórmetánt, diklóretánt vagy klórbenzolt használunk.

A Lewis-sav alumínium-klorid, cink-klorid, bór-trifluorid, ón (IV)-klorid, titán-tetraklorid, vagy előnyösen vas (III)-klorid lehet. Ezeknek a Lewis-savaknak a keverékét is használhatjuk.

Ezt a Lewis-savat olyan koncentrációban, amely nem haladja meg az 5 mólekvivalenst, közelebbről 2-5 mólekvivalens mennyiségben alkalmazzuk. Még közelebbről, ezt a Leewis-savat olyan koncentrációban használjuk, amely nem haladja meg a 4 mólekvivalenst. Még ennél is közelebbről ezt a Lewis-savat olyan koncentrációban alkalmazzuk, amely nem haladja meg a 3 mólekvivalenst, különösen 2-3 mólekvivalens, előnyösen 2,5 mólekvivalens mennyiségben használjuk.

Végül, a 4-[3-(dibutilamino)propoxi]benzoil-kloridhidrokloridot 1 és 1,3 közötti mólekvivalens mennyiségben alkalmazzuk.

Az így kapott dronedaron-hidrokloridot ezt követően, elkülönítés után, dronedaronná alakítjuk úgy, hogy bázikus szerrel, például alkálifém-hidroxiddal, így nátrium-hidroxiddal, alkálifém-karbonáttal vagy alkálifém-hidrogén-karbonáttal, így nátrium-hidrogén-karbonáttal kezeljük, amikoris a kívánt vegyületet kapjuk.

A találmány egy előnyös megvalósítási módjának megfelelően a dronedaront az átmenetileg képződött hidroklorid elkülönítése nélkül, azaz ugyanabban a közegben állítjuk elő, amelyben a hidrokloridot kaptuk.

Következésképpen a találmány szerinti eljárás egy változata szerint a dronedaront olyan eljárással állítjuk elő, amely szerint egy szerves fázisban, amelyet a halogénezett vagy nemhalogénezett szénhidrogének közül választott egy vagy több oldószer alkot, 2-butil-5-(metánszulfonamido)benzofuránt 4-[3 (dibutilamino)propoxi]benzoil-klorid-hidrokloriddal, katalizátorként maximum 5 mólekvivalens, közelebbről maximum 4 mólekvivalens, és előnyösen maximum 3 mólekvivalens Lewis-sav jelenlétében reagáltatunk, a képződött terméket elkülönítés nélkül a dronedaron-hidroklorid közbenső termékké hidrolizáljuk, amelyet a szerves fázisban nyerünk ki, és az így előállított hidrokloridot bázikus szerrel kezeljük, ily módon dronedaront kapunk.

A találmány egy másik vonatkozása szerint dronedaront egy három-lépéses eljárással 2-butil-5-nitrobenzofuránból kiindulva állíthatunk elő.

Ily módon a találmány egy másik tárgya eljárás dronedaron 2butil-5-nitrobenzofuránból való előállítására, amely szerint a) 2-butil-5-nitrobenzofuránt megfelelő katalizátor jelenlétében 5-amino-2-butilbenzofuránná hidrogénezünk, b) az így kapott vegyületet metánszulfonil-kloriddal vagy metánszulfonsav-anhidriddel reagáltatjuk egy savmegkötő anyag j elenlétében 2-butil-5-(metánszulfonamido)benzofurán előállítására, c) az így kapott metánszulfonamido-származékot egy szerves fázisban, amelyet a halogénezett vagy nem-halogénezett szénhidrogének közül választott egy vagy több oldószer alkot, 4[3-(dibutilamino)propoxi]benzoil-klorid-hidrokloriddal, katalizátorként maximum 5 mólekvivalens, közelebbről maximum 4 mólekvivalens, és előnyösen maximum 3 mólekvivalens Lewis-sav jelenlétében reagáltatunk, a képződött terméket elkülönítés nélkül a dronedaron-hidroklorid közbenső termékké hidrolizáljuk, amelyet a szerves fázisban nyerünk ki, és az így előállított hidrokloridot bázikus szerrel kezeljük, ily módon dronedaront kapunk.

Ezt követően, a találmány szerinti bármelyik eljárás vagy eljárásváltozat szerint kapott dronedaront, szükséges esetben, egy szerves vagy szervetlen savval reagáltathatjuk a vegyület gyógyászatilag elfogadható sójának előállítására.

A 4-[3-(dibutilamino)propoxi]benzoil-klorid-hidrokloridot a következő lépések sorozatával állíthatjuk elő:

a) l-dibutilamino-3-klórpropánt (1-4 szénatomos alkil)-(phidroxibenzoát)-tál, például metil-(p-hidroxibenzoát)-tál egy bázikus szer, például egy alkálifém-karbonát, például káliumkarbonát jelenlétében reagálhatunk, így metil-{4-[3(dibutilamino)propoxi]benzoát}-ot kapunk,

b) az így képződött észtert egy alkálitém-hidroxid, például nátrium-hidroxid jelenlétében elszappanosítjuk, és a képződött sót sósavval reagáltatjuk a 4-[3- (dibutilamino)propoxi]benzoesav-hidroklorid előállítására, c) az így kapott hidrokloridot egy klórozószerrel, például tionil-kloriddal a kívánt vegyületté alakítjuk.

Ennek a találmány szerinti eljárásnak a dronedaron előállítására való alkalmazása felülmúlja az EP0471609 számú európai szabadalmi leírásban ismertetett eljárást, különösen azért, mert kevesebb lépésből, nevezetesen a 2-butil-5nitrobenzofuránból kiinduló eljárás öt lépése helyett három lépésből áll, és az összhozama nagyobb, mint 65 %, vagy akár 70 o o .

Ezen túlmenően ennek a találmány szerinti eljárásnak minden lépésében aránylag egyszerű szerkezetű benzofurán közbenső terméket reagáltatunk, ennek következtében az eljárás nem költséges a korábbi eljáráshoz viszonyítva, amelynek minden lépésében meglehetősen bonyolult szerkezetű benzofuránszármazékokat alkalmaznak.

A következő nem-korlátozó példák a találmányt szemléltetik. Előállítások

A) l-Dibutilamino-3-klórpropán

288,4 g (3,392 mól) 20 %-os vizes ammónia-oldatot egy 1 literes reaktorba táplálunk, majd 10 perc alatt és szobahőmérsékleten (22 ± 2 °C-on) 618 g (1, 696 mol) 1dibutilamino-3-klórpropán-hidrokloridot (titere 66,5 %) adunk hozzá. Az elegyet 45 percig szobahőmérsékleten keverjük, majd a fázisokat 30 percig hagyjuk elkülönülni. Az alsó vizes fázist (pH = 11) eltávolítjuk, és a szerves fázist 300 ml ionmentes vízzel szobahőmérsékleten mossuk. Az elegyet 30 percig keverjük, majd a fázisokat 30 percig hagyjuk elkülönülni, és az alsó vizes fázist (pH = 9) eltávolítjuk.

Ily módon 346,5 g kívánt vegyületet nyerünk ki.

Hozam: 99,4 %.

B) Metil-{4-[3-(dibutilamino)propoxi]benzoát}

Egy 2 literes gömblombikba 200 g (1,3 mól) metil-(phidroxibenzoát)-ot és 1,6 liter N,N-dimetilformamidot mérünk. Az

elegyet keverjük, és 232 g (1,66 mol) kálium-karbonátot adunk hozzá, majd 100 °C-ra melegítjük, és az A) lépésben előállított l-dibutilamino-3-klórpropánt adjuk hozzá 10 perc alatt. A reakcióelegyet 1 órán át 100 ± 2 °C-on tartjuk, majd 25 °C-ra hűtjük. A szervetlen sókat kiszűrjük és két alkalommal 50-50 ml N,N-dimetilformamiddal utánamossuk. A szűrletet forgó készüléken legfeljebb 85 °C hőmérsékleten és 6,65xl0² Pa nyomáson bepároljuk.

Ily módon 472,7 g kívánt terméket kapunk narancs színű olaj alakj ában. Tisztaság (HPLC vagy nagynyomású folyadékkromatográfia)

A kívánt vegyület: 99,7 %

Metil-(p-hidroxibenzoát) : 0,1 %

C) 4-[3-(Dibutilamino)propoxi]benzoesav-hidroklorid

436,3 g metil-{4-[3-(dibutilamino)propoxi]benzoát}-ot és 1,092 liter metanolt egy 2-literes gömblombikba mérünk. Az elegyet keverjük, és 360 g (1,8 mól) 20 %-os nátrium-hidroxidoldatot adunk hozzá kb. 5 perc alatt.

A képződött elegyet kb. 30 perc alatt 65 °C-ra melegítjük, majd 2 órán át ezen a hőmérsékleten tartjuk. Ezután 30 °C-ra hűtjük és forgó készüléken (fürdőhőmérséklet: 30 °C, nyomás

3,99xl0³ Pa) bepároljuk. A 937 g maradékhoz 2,8 liter ionmentes vizet adunk, és az oldatot 10 ± 2 °C hőmérsékletre hűtjük, majd 260 ml (kb. 3 mól) 36 %-os sósavat adunk hozzá úgy, hogy közben a hőmérséklet ne emelkedjen 20 °C fölé.

Ellenőrizzük, hogy a pH 1-nél alacsonyabb, majd a szuszpenziót 10 ± 2 °C-ra hűtjük, és 30 percig ezen a hőmérsékleten tartjuk. A képződött kristályokat kiszűrjük, és a szűrőpogácsát 2 x 200 ml ionmentes vízzel utánamossuk. A kiszűrt anyagot ezt követően légkeveréses szárítószekrényben 50 °C-on súlyállandóságig (24 órán át) szárítjuk.

Ily módon 416,2 g kívánt terméket kapunk.

Hozam: 100 %.

Tisztaság (HPLC)

A kívánt vegyület: 99,5 %

Metil-{4-[3-(dibutilamino)propoxi]benzoát}: 0,1 %

D) 4-[3-(Dibutilamino)propoxi]benzoil-klorid-hidroklorid

63,3 g (0,184 mól) 4-[3-(dibutilamino)propoxi]benzoesavhidrokloridot, 300 ml klórbenzolt és 2 csepp N,Ndimetilformamidot egy gömblombikba mérünk. Ezután közömbös atmoszféra alatt 43,8 g (0,368 mól) tionil-kloridot adunk az elegyhez kb. 45 perc alatt, majd a képződött elegyet 1 órán át 85 ± 1 °C-on tartjuk. Ezt követően megközelítőleg 115 g, klórbenzolból és tionil-kloridból álló elegyet desztillálunk le a vákuum fokozatos növelés közben.

Ily módon a kívánt vegyületet olajos és nyers formában kapjuk.

1. példa 5-Amino-2-butilbenzofurán

I. eljárás

182 g 2-butil-5-nitrobenzofuránt és 730 ml etanolt, majd 9,1 g kb. 97 %-os platina-oxidot egy hidrogénező készülékbe mérünk. Az elegyen hidrogénáramot buborékoltatunk át keverés közben 25xl0⁵ Pa nyomáson (ekkor a hőmérséklet spontán 60 °C-ra emelkedik). Ezután az elegyet 20 °C-ra hűtjük, majd szűrjük, a kiszűrt anyagot 400 ml etanollal utánamossuk, és a szűrletet 50 °C-on vákuumban bepároljuk.

Ily módon 5-amino-2-butilbenzofuránt kapunk.

Hozam: 99,2 %

II. eljárás g 2-butil-5-nitrobenzofuránt és 4 ml etanolt egy zárt reaktorba mérünk, majd 1,48 g ammónium-formiátot és 0,1 g 5 %-os szénhordozós palládiumkatalizátort adunk hozzá. Az elegyet 50 °C-on 5 órán át keverjük és melegítjük, majd 20 °C-ra hűtjük és szűrjük. A kiszűrt anyagot 4 ml etanollal utánaöblítjük, majd a szűrletet 50 °C-on vákuumban bepároljuk.

Ily módon 5-amino-2-butilbenzofuránt kapunk.

2. példa 2-Butil-5-(metánszulfonamido)benzofurán

100 g 5-amino-2-butilbenzofuránt, 192 ml tetrahidrofuránt és 96 ml metil-(terc-butil)-étert egy gömblombikba mérünk, és az elegyhez 20 °C-on 59,35 g metánszulfonil-kloridot, majd 43,23 g 20 %-os vizes ammóniát, ezt követően 44,51 g metánszulfonilkloridot és 86,47 g 20 %-os vizes ammóniát adunk. Ezután a reakcióelegyhez 48 ml vizet adunk, és hagyjuk a fázisokat elkülönülni. A szerves fázist 211 g 10 %-os vizes nátrium klorid-oldattal mossuk. A fázisokat elválasztjuk, és a szerves fázist 40 °C-on vákuumban bepároljuk, így a kívánt vegyületet nyers formában, 100 %-os hozammal kapjuk.

Ebből a maradékból 135,6 g-ot 1220 ml metil-(terc-butil)éterrel és 13,56 g aktív szénnel 15 percig visszafolyatás és keverés közben forralunk, majd az elegyet szűrjük, és a kiszűrt anyagot 204 ml metil-(terc-butil)-éterrel utánamossuk. A szűrletet ismét forrásig melegítjük, majd 40 °C-ra hűtjük, és 2butil-3-(metánszulfonamido)benzofuránnal beoltjuk, ezután -5 °Cra tovább hűtjük, és ezen a hőmérsékleten 30 percig keverjük. Az elegyet szűrjük, és a kiszűrt anyagot -5 °C-on két alkalommal 11 térfogat metil-(terc-butil)-éterrel utánamossuk.

Ily módon a kívánt vegyületet 78,5 %-os hozammal kapjuk.

NMR (magmágneses rezonancia) spektrum (300 MHz) Oldószer: CDCI3 Koncentráció: 40 mg/ml

Az analízis hőmérséklete: 26,88 °C

Kémiai eltolódások δ ± 0.01 ppm	Multiplicitás	Integrál	Kapcsolási állandók \|J\| ± 0.5 Hz	Hozzárendelés
7.42	dublett	1	⁴J_h__h« 2.0	H(4)
7.36	dublett	1	³Jh-h~ 8.5	H (7)
7.08	dublett dublettje	1	³Jh-h~ θ · 5 ⁴Jh-h* 2.0	H(6)
6.83-6.89	széles jelek	1	-	NH
6.35	szingulett	1	-	H(3)
2.97	s zingulett	3	-	CH₃SO₂
2.76	triplett	2	³Jh-h~ 7.5	CH₂(10)
1.72	kvintuplett	2	³Jh-h~ 7.5	ch₂(11)
1.42	szextuplett	2	³Jh-h^!® 7.5	CH₂(12)
0.95	triplett	3	³Jh-h® 7.5	CH₃(13)

3. példa Dronedaron-hidroklorid g 2-butil-5-(metánszulfonamido)benzofurán, 11,9 g 4—[3— (dibutilamino)propoxi]benzoil-klorid-hidroklorid és 24 ml diklórmetán elegyét 11,9 g vas (III)-klorid és 24 ml diklórmetán elegyéhez adjuk. A reakcióelegyet 2 órán át visszafolyatás közben forraljuk, majd 20 °C-ra hűtjük. 40 ml víz hozzáadása után a fázisokat elválasztjuk.

Ily módon dronedaron-hidrokloridot kapunk nyers formában. Kémiai hozam: 90 %.

4. példa

Dronedaron-hidroklorid

A) Dronedaron

A fenti 3. példában kapott dronedaron-hidrokloridot két alkalommal 24 ml vízzel, majd 16 ml 10 %-os nátrium-hidroxidoldattal ás végül 16 ml vízzel mossuk.

Ily módon a dronedaront nyers formában kapjuk.

Kémiai hozam: 86 %

B) Dronedaron-hidroklorid

Az előző A) lépésben nyers formában kapott dronedaront bepároljuk, és a maradékot 24 ml izopropanolban felvesszük, majd 3,24 g 37 %-os sósav hozzáadása után 0 °C-ra hűtjük. Az elegyet ezt követően szűrjük, és a kiszűrt anyagot 8 ml izopropanollal mossuk.

Ily módon dronedaron-hidrokloridot kapunk.

5. példa Dronedaron-hidroklorid előállítása üzemi méretben

5.1. Dronedaron-hidroklorid kg 2-butil-5-(metánszulfonamido)benzofurán, 13 kg 4—[3— (dibutilamino)propoxi]benzoil-klorid-hidroklorid és 70 liter diklórmetán elegyéhez 19,9 kg alumínium-kloridot adunk (így 4 mólekvivalens Lewis-savat használunk; a fenti 3. példában 2,5 mólekvivalens vas(III)-kloridot használunk). Az elegyet 2 órán át 25 °C-on keverjük. Ezután 60 liter vízhez adjuk, és a fázisokat elválasztjuk.

Ily módon dronedaron-hidrokloridot kapunk nyers formában.

Kémiai hozam: 90 %

5.2. Dronedaron és azután dronedaron-hidroklorid

Az előző lépésben kapott dronedaron-hidrokloridot öt alkalommal 60 liter vízzel mossuk. Ezután bepároljuk és 94 liter izopropanolban felvesszük. Az oldathoz 1,8 kg vizet és 0,38 kg sósavat adunk. A képződött elegyet -5 °C-ra hűtjük, majd szűrjük és a kiszűrt anyagot 22 liter izopropanollal mossuk.

Ily módon dronedaron-hidrokloridot kapunk.

Kémiai hozam: 90 %

Claims

SSY-74 Szabadalmi igénypontok:

1. 2-Butil-5-(metánszulfonamido)benzofurán.
2. Eljárás 2-butil-5-(metánszulfonamido)benzofurán előállítására, azzal jellemezve, hogy 5-amino-2-butilbenzofuránt metánszulfonil-kloriddal vagy metánszulfonsav-anhidriddel egy savmegkötő anyag jelenlétében reagáltatunk, így a kívánt vegyületet kapjuk.
3. Eljárás dronedaron előállítására, azzal jellemezve, hogy egy szerves fázisban, amelyet halogénezett vagy nem-halogénezett szénhidrogének közül választott egy vagy több oldószer alkot, 2butil-5-(metánszulfonamido)benzofuránt, katalizátorként maximum 5 mólekvivalens Lewis-sav jelenlétében 4-[3- (dibutilamino)propoxi]benzoil-klorid-hidrokloriddal reagáltatunk, majd a képződött terméket dronedaron-hidrokloriddá hidrolizáljuk, amelyet a szerves fázisban nyerünk ki, amelyet elválasztunk és bázikus szerrel kezelünk, így a kívánt vegyületet kapjuk.
4. A 3. igénypont szerinti eljárás, ahol a 2-butil-5(metánszulfonamido)benzofuránt a 4-[3- (dibutilamino)propoxi]benzoil-klorid-hidrokloriddal maximum 4 mólekvivalens Lewis-sav jelenlétében reagálhatjuk.
5. A 3. vagy 4. igénypont szerinti eljárás, ahol a 2-butil5-(metánszulfonamido)benzofuránt a 4-[3-

(dibutilamino)propoxi]benzoil-klorid-hidrokloriddal maximum 3 mólekvivalens Lewis-sav jelenlétében reagálhatjuk.
6. Eljárás dronedaron előállítására, azzal jellemezve, hogy egy szerves fázisban, amelyet a halogénezett vagy nemhalogénezett szénhidrogének közül választott egy vagy több oldószer alkot, 2-butil-5-(metánszulfonamido)benzofuránt, katalizátorként maximum 5 mólekvivalens Lewis-sav jelenlétében 4-[3-(dibutilamino)propoxi]benzoil-klorid-hidrokloriddal reagálhatunk, a képződött terméket elkülönítés nélkül dronedaron-hidroklorid közbenső termékké hidrolizáljuk, amelyet a szerves fázisban nyerünk ki, és amelyet egy bázikus szerrel kezelünk, így a kívánt vegyületet kapjuk.
7. A 6. igénypont szerinti eljárás, ahol a 2-butil-5(metánszulfonamido)benzofuránt a 4-[3- (dibutilamino)propoxi]benzoil-klorid-hidrokloriddal maximum 4 mólekvivalens Lewis-sav jelenlétében reagálhatjuk.
8. A 6. vagy 7. igénypont szerinti eljárás, ahol a 2-butil5-(metánszulfonamido)benzofuránt a 4-[3- (dibutilamino)propoxi]benzoil-klorid-hidrokloriddal maximum 3 mólekvivalens Lewis-sav jelenlétében reagálhatjuk.
9. Eljárás dronedaron előállítására, azzal jellemezve, hogy a) 2-butil-5-nitrobenzofuránt megfelelő katalizátor jelenlétében 5-amino-2-butilbenzofuránná hidrogénezünk, b) az így kapott vegyületet metánszulfonil-kloriddal vagy metánszulfonsav-anhidriddel reagáltatjuk egy savmegkötő anyag

jelenlétében 2-butil-5-(metánszulfonamido)benzofurán előállítására,

c) az így kapott metánszulfonamido-származékot egy szerves fázisban, amelyet a halogénezett vagy nem-halogénezett szénhidrogének közül választott egy vagy több oldószer alkot, 4[3-(dibutilamino)propoxi]benzoil-klorid-hidrokloriddal, katalizátorként maximum 5 mólekvivalens Lewis-sav jelenlétében reagáltatunk, a képződött terméket elkülönítés nélkül a dronedaron-hidroklorid közbenső termékké hidrolizáljuk, amelyet a szerves fázisban nyerünk ki, és amelyet bázikus szerrel kezelünk, ily módon dronedaront kapunk.
10. A 9. igénypont szerinti eljárás, ahol a c) lépésben a kapott metánszulfonamido-származékot a 4—[3— (dibutilamino)propoxi]benzoil-klorid-hidrokloriddal maximum 4 mólekvivalens Lewis-sav jelenlétében reagáltatjuk.
11. A 9. vagy 10. igénypont szerinti eljárás, ahol a c) lépésben kapott metánszulfonamido-származékot a 4-[3(dibutílamino)propoxi]benzoil-klorid-hidrokloriddal maximum 3 mólekvivalens Lewis-sav jelenlétében reagáltatjuk.
12. A 3-11. igénypontok bármelyike szerinti eljárás, ahol a szerves fázist alifás, aliciklusos vagy aromás típusú halogénezett szénhidrogének közül választott egy vagy több oldószer alkotja.
13. A 3-12. igénypontok bármelyike szerinti eljárás, ahol a Lewis-savat az alumínium-klorid, cink-klorid, bór-trifluorid, ón (IV)-klorid, titán-tetraklorid, vas(III)-klorid és ezek keverékei közül választjuk.
14. A 3-13. igénypontok bármelyike szerinti eljárás, ahol Lewis-savként vas (III)-kloridot alkalmazunk.
15. A3., 6., 9., 13. és 14. igénypontok bármelyike szerinti eljárás, ahol a Lewis-savat 2-5 mólekvivalens mennyiségben alkalmazzuk.
16. A 3-11., 13. és 14. igénypontok bármelyike szerinti eljárás, ahol a Lewis-savat 2-3 mólekvivalens mennyiségben alkalmazzuk.
17. A 3-16. igénypontok bármelyike szerinti eljárás, ahol a 4-[3-(dibutilamino)propoxi]benzoil-klorid-hidrokloridot 1-1, 3 mólekvivalens koncentrációban alkalmazzuk.
18. A 3-17. igénypontok bármelyike szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy bázikus szerként nátrium-hidroxidot vagy nátrium-hidrogén-karbonétót alkalmazunk.

Bejelentő helyett a Meghatalmazott

ix i fap