HRP980379A2

HRP980379A2 - Sertraline salts and sustained-release dosage forms of sertraline

Info

Publication number: HRP980379A2
Application number: HR60/051,498A
Authority: HR
Inventors: James Blair West
Original assignee: James Blair West
Priority date: 1997-07-01
Filing date: 1998-07-01
Publication date: 1999-04-30
Also published as: ID23503A; CO4940402A1; PA8454401A1; AR015919A1; BR9810403A; IS5265A; KR20010014043A; AU7544998A; EP0999830A1; IL133080A0; AU739261B2; CN1261793A; UY25067A1; MY129175A; KR100446366B1; AP9801281A0; EA002482B1; NZ513456A; AR065827A2; PL337806A1

Description

Područje tehnike

Isti izum se odnosi na izvjesne soli sertralina, i na oblik za doziranje sertralina koji ima poboljšan profil sporednih efekata, i na postupak za tretiranje duševnih i drugih bolesti koji obuhvaća primjenu sertralina u takvom obliku za doziranje s neprekidnim oslobađanjem kod sisavca, uključujući i humane pacijente, kojima je takav tretman potreban.

Stanje tehnike

Sertralin je selektivni inhibitor reapsorpcije serotonina (SSRI); koji je primjenjiv, inter alia, kao antidepresiv i anoreksični agens, i u tretiranju opsesivno-kompulzivnog poremećaja, predmenstrualnog disforičnog poremećaja, post-traumatskog stresa, kemijskih ovisnosti, poremećaja vezanih sa anksioznošću, panične i prerane ejakulacije. Navedeno se spominje u US 4,536,518, objavljenoj PCT prijava WO 92/18005, US 5,130,338, US 4,971,998, objavljenoj PCT prijavi WO 92/00103, US 5,061,728, US 4,940,731 i US 4,962,128, od kojih je svaka ubačena ovdje kao referenca. Sertralin je također poznat kao (1S-cis)-4-(3,4-diklorofenil)-1,2,3,4-tetrahidro-N-metil-1-naftalenamin, i ima empirijsku formulu C12H17NCl2, i strukturnu formulu:

[image]

Sertralin je najčešće prepisivana terapija za depresivne bolesti, obično u dozi od 50-200 mg/dan. Sertralin ima eliminacijski poluživot od 23 sata, i dozira se jednom dnevno.

Pacijenti su obično početno na sertralinu pri dozi od 50 mg/dan. Pacijenti koji ne odgovaraju na dozu od 50 mg su bili podvrgavani većim dozama. Početne doze veće od 50 mg se obično izbjegavaju, ako je to moguće, zbog sporednih efekta, kao što su vrtoglavica, drhtavica i znojenje, želučano-crijevni poremećaji i uopće se vjeruje u štetnost pri većim dozama. Ako je potrebno zbog postizanja efikasnosti, veće doze mogu biti dostignute pomoću spore titracije prema većim počevši od nižih doza. Poboljšani sertralinski oblici za doziranje koji pokazuju nižu incidentnost i/ili ozbiljnost sporednih efekta su podesni zato što (1) komfor pacijenta može biti poboljšan i (2) doziranje može biti otpočeto pri dozama većim od 50 mg bez potrebe za titriranjem doze prema većim dozama. Otpočinjanje sa većim početnim dozama može biti primjenjeno zbog potencijalno bržeg uspostavljanja anti-depresivnog djelovanja. Takav poboljšan sertralinski oblik za doziranje koji dozvoljava oralno doziranje većih doza sertralina (na primjer, 200 mg i više) sa relativno smanjenim sporednim efektima treba omogućiti širu terapijsku primjenu sertralinske terapije i treba stoga omogućiti značajno poboljšanje u poštovanju i podesnosti doziranja. Isto tako, poboljšani oblik za doziranje koji omogućava smanjenu incidentnost i/ili ozbiljnosti sporednih efekata pri manjim dozama također je od značajne vrijednosti.

Bit izuma

Isti izum daje oralni oblik za doziranje sa neprekidnim oslobađanjem sertralina koji snižava (u odnosu na trenutno na tržištu dostupan oblik za doziranje tablete sertralina sa trenutnim oslobađanjem koja isporučuje ekvivalentnu dozu) pojavu i/ili ozbiljnost želučano-crijevnih i/ili drugih sporednih efekta, kao što su vrtoglavica, drhtavica i znojenje. Oblik za doziranje djeluje putem utjecaja na oslobađanje sertralina omogućavajući dovoljno malu brzinu oslobađanja sertralina u cilju eliminiranja sporednih efekta.

Oblici za doziranje koji oslobađaju više od 70% svojeg sadržaja sertralina tijekom jednog sata ili brže nisu "neprekidno oslobađajući", i ne čine dio ovog izuma. Ista odlika tako isključuje iz izuma odmah oslobađajuće oblike za doziranje koji sadrže 40 mg sertralina ili manje. Takvi oblici za doziranje će tehnički oslobađati sertralin pri brzini manjoj od 40 mgA/sat, ali su isključeni iz izuma pošto ne omogućavaju neprekidno oslobađanje.

U jednom aspektu isti izum omogućava oblik za doziranje s neprekidnim oslobađanjem podesan za primjenu kod sisavca, koji obuhvaća sertralin ili njegovu farmaceutski prihvatljivu sol i farmaceutski prihvatljiv nosač, gdje oblik za doziranje oslobađa sertralin u okolinu za uporabu pri brzini koja ne prelazi 0,8 mgA/sat/kg, poželjno pri brzini koja ne prelazi 0,7 mgA/sat/kg, uz pretpostavku da spomenuti oblik za doziranje (1) ne oslobađa više od 70% sertralina koji sadrži u tijeku prvog sata poslije ulaska u okolinu za uporabu i (2) oslobađa sertralin pri brzini barem 0,02 mgA/sat/kg. Isti aspekt izuma opisuje oblik za doziranje bez obzira na veličinu određenog sisavca.

U drugom aspektu isti izum omogućava oblik za doziranje sa neprekidnim oslobađanjem podesan za oralnu primjenu kod sisavca, koji obuhvaća sertralin ili njegovu farmaceutski prihvatljivu sol i farmaceutski prihvatljiv nosač, gdje oblik za doziranje oslobađa sertralin u okolinu za uporabu pri brzini koja ne prelazi 40 mgA/sat uz pretpostavku da spomenuti oblik za doziranje (1) ne oslobađa više od 70% sertralina koji sadrži u tijeku prvog sata poslije ulaska u okolinu za uporabu i (2) oslobađa sertralin pri brzini barem 1 mgA/sat/kg. Isti aspekt izuma opisuje oblik za doziranje podesan za primjenu i kod sisavca kao što je čovjek prosječne veličine. Oblik za doziranje prema izumu oslobađa sertralin pri brzini od 1 do 40 mgA/sat. Određena brzina oslobađanja ide od 2 do 40 mgA/sat, 3 do 40 mgA/sat, 1 do 30 mgA/sat, 2 do 30 mgA/sat i 3 do 30 mgA/sat. Područja 1 do 30 mgA/sat i 2 do 30 mgA/sat su poželjna. Područja 1 do 25 mgA/sat i 2 do 25 mgA/sat su još poželjnija.

Referiranje na oblik za doziranje koji "oslobađa" sertralin označava (1) oslobađanje sertralina u želučano-crijevnom (GI) traktu sisavaca poslije gutanja ili (2) oslobađanje sertralina u in vitro sredinu za testiranje za analizu pomoću in vitro testiranja kao što je niže opisano. Referiranje na "u okolinu za uporabu" može biti ili in vivo u želučano-crijevnim fluidima ili in vitro u sredini za testiranje.

Brzine oslobađanja sertralina manje od 25, 30 ili 40 mgA/sat su također u opsegu izuma i mogu proizvesti čak bolje profile sporednih efekta, naročito kod pacijenata mase ispod 50 kg, na primjer, kod djece. Tako brzina oslobađanja sertralina od 7 mgA/sat poslije gutanja predstavlja profil oslobađanja koji je u opsegu izuma i može biti čak još efikasniji za eliminiranje sporednih efekta. Brzina oslobađanja mora biti dovoljno velika da omogući terapijsku efikasnost, to jest, terapijski dovoljna količina sertralina treba biti isporučena iz oblika za doziranje prije nego što oblik za doziranje bude izlučen sa izmetom. Stoga, oblici za doziranje prema izumu trebaju oslobađati sertralin pri brzini barem 1 mgA/sat.

Jedinica "kg" kao što je korištena ovdje u "mgA/sat/kg" se odnosi na kilograme tjelesne mase sisavca koji se tretira.

Zapaženo je da prolazno vrijeme od usta-do-anusa nerazorenog (na primjer, tablete ili višečestičnog oblika) oblika za doziranje je oko 24 sata. Oblici za doziranje ovog izuma oslobađaju bar 60%, poželjno bar 70%, svojeg sadržaja sertralina tijekom 24 sata. Apsorpcija sertralina iz donjeg želučano-crijevnog (GI) trakta, naročito iz debelog crijeva, je manje efikasna od apsorpcije iz gornjeg želučano-crijevnog (GI) trakta na primjer, iz tankog crijeva, kao što je pokazano u Primjeru 3. Stoga terapijski poželjno je isporučiti manje sertralina u niži GI trakt i isporučiti više sertralina u gornji GI trakt. Stoga, oblici za doziranje sa kontroliranim oslobađanjem sertralina prema izumu oslobađaju bar 60%, poželjno bar 70% svojeg sadržaja sertralina tijekom 24 sata, poželjno tijekom 18 sati, najpoželjnije tijekom 16 sati.

Mada oblici za doziranje definirani naprijed, obično oslobađaju bar 70% svojeg sadržaja sertralina tijekom 24 sata, oblik za doziranje prema izumu može osloboditi uglavnom cijeli svoj sertralin puno prije isteka 24 sata tako da brzina oslobađanja sertralina ne prelazi 40 mgA/sat ili 0,8 mgA/sat.

Termin "gutati" kao što je korišten ovdje je uglavnom sinonim terminu "progutati".

Izum je naročito podesan za primjenu relativno velikih količina sertralina kod pacijenta. Količina sertralina sadržana u obliku za doziranje je bar 10 mgA i može biti 500 mgA kao i više. Količina sadržana u obliku za doziranje je još poželjnije 25 mgA do 400 mgA. Oblik za doziranje može biti jedinstven ili podijeljen, na primjer sastavljen od dvije ili više jedinica (kao što su kapsule ili tablete koje, uzete zajedno, čine oblik za doziranje) koje se uzimaju istovremeno ili skoro istovremeno.

Sertralin može biti korišten u doznim oblicima ovog izuma u obliku svojih farmaceutski prihvatljivih soli, i također u anhidriranim i isto tako i u hidratiziranim oblicima. Svi takvi oblici mogu biti korišteni u opsegu ovog izuma. Sertralin se koristi poželjno u obliku slobodne baze ili soli, na primjer, hidroklorida, asparata, acetata ili laktata. Zbog podesnosti i konzistentnosti, referiranje na "sertralin" u cilju navođenja terapijskih količina ili brzina oslobađanja u zahtjevima se odnosi na aktivni sertralin, skraćeno ovdje kao "mgA", to jest, ne odnosi se na sol već na nehidratiziranu bazu koja ima molekularnu masu od 306,2. Količine u mgA, ako se to želi, mogu se na odgovarajući način prevesti u ekvivalentne mase za oblik soli.

Oblici za doziranje koji čine subjekt predmetnog izuma su, kao što je već spomenuto, formulacije sa neprekidnim oslobađanjem. Oblik za doziranje može biti u obliku tablete, kapsule, višečestičnog oblika tablete ili kapsule, ili u obliku jediničnog doznog paketića (ponekad označenog u tehnici kao "sašeta"). Ovdje su također uključeni kombinirani oblici za doziranje, na primjer oni koji obuhvaćaju jednu ili više tableta sa neprekidnim oslobađanjem sadržanih u omotoču kapsule takvom kao što je želatinski omotoč kapsule.

Termin "tableta" je namijenjen da obuhvati prešane tablete, matrične tablete, osmotičke tablete i druge oblike poznate u tehnici, i kao što je potpunije dano u opisu niže.

Termin "kapsula" je namijenjen da obuhvati kapsule koje se u organizmu razlažu poslije gutanja zbog oslobađanja sadržaja u obliku čestica, koje pokazuju željeno ponašanje neprekidnog oslobađanja, i također kapsule koje u organizmu ostaju uglavnom nedirnute tijekom svojeg boravka u GI traktu.

U daljem aspektu, isti izum omogućava postupak za tretiranje duševnih ili drugih bolesti, koji obuhvaća primjenu kod sisavca koji treba takav tretman, uključujući humanog pacijenta, terapijski efikasne količine sertralina u oralnom obliku za doziranje sa neprekidnim oslobađanjem koji oslobađa sertralin prema brzini oslobađanja koja je opisana naprijed. Takve bolesti uključuju te za koja se zna da mogu biti tretirane sertralinom, uključujući one spomenute naprijed.

U daljem aspektu, isti izum omogućava oblik za doziranje sa neprekidnim oslobađanjem podesan za primjenu kod sisavca, koji obuhvaća sertralin ili njegovu farmaceutski prihvatljivu sol i farmaceutski prihvatljiv nosač, gdje oblik za doziranje oslobađa sertralin in vitro pri brzini manjoj od 40 mgA/sat, kada se otapanje testira u USP-2 uređaju koji sadrži sredstvo za testiranje koje obuhvaća 900 ml acetatnog pufera, pH 4,0, koji je 0,05 M u NaCl, na 37°C, kao što slijedi:

(1) ako spomenuti oblik za doziranje je tableta sa neprekidnim oslobađanjem ili nerazlažuća kapsula sa neprekidnim oslobađanjem; spomenut USP-2 uređaj je snabdjeven lopaticom za miješanje sa 50 okretaja u minuti; ili

(2) ako spomenuti oblik za doziranje je višečestičan, spomenuti USP-2 uređaj je snabdjeven lopaticom za miješanje sa 100 okretaja u minuti;

uz pretpostavku da spomenuti oblik za doziranje (a) ne oslobađa više od 70% sertralina sadržanog u njemu tijekom prvog sata poslije početka testiranja i (b) oslobađa sertralin pri brzini barem 1 mgA/sat.

Primjeri oblika za doziranje koji spadaju u kategoriju (1) naprijed uključuju:

a. tablete sa spremnikom sa neprekidnim oslobađanjem kao što su presvučene difuzne tablete, osmotske tablete i tablete presvučene membranom od hidrogela koji bubri;

b. matrične tablete, razlagajuće i nerazlagajuće; i

c. nerazlagajuće kapsule. Materijal za obloge kapsule treba biti neželatinski polimer, kao što je etilceluloza ili acetat celuloze.

Primjeri oblika za doziranje koji spadaju u kategoriju (2) naprijed uključuju paketiće jedinične doze (također poznate u tehnici kao "sašete") i praškove za oralnu suspenziju. Idealno, svaka čestica u multipartikulatu čini samo-sadržajnu jedinicu sa neprekidnim oslobađanjem. Čestice mogu biti formirane u obliku većih jedinica kao na primjer pomoću prešanja u veću jedinicu sličnu tableti koja je podesnija za gutanje. Međutim, veće jedinice se razlažu brzo poslije gutanja prelazeći u multipartikulatni oblik.

Termin "multipartikulat" ovdje korišten označava mnoštvo čestica gdje svaka čestica (partikula) se razlaže zbog omogućavanja kontroliranog oslobađanja sertralina. Idealno, svaka čestica u multipartikulatu čini samo sadržanu jedinicu sa neprekidnim oslobađanjem. Čestice mogu biti formirane u veće jedinice. Svaka čestica multipartikulata obuhvaća sertralin i jedan ili više ekscipieneta koji su potrebni za proizvodnju i performanse. Veličina individualne čestice je obično između oko 50 µm i oko 3 mm. Multipartikulat koji je uglavnom sastavljen od čestica veličine sa donje granice navedenog opsega se ponekad označava ovdje kao prašak. Multipartikulati koji su uglavnom sastavljeni od čestica veličine oko gornje granice navedenog opsega ponekad se označavaju i kao kuglice. Kuglice koje imaju veličinu izvan istog područja također se mogu koristiti.

Neki od oblika za doziranje u (1) ili (2) naprijed mogu biti ugrađeni u želatinsku kapsulu. Ako je oblik za doziranje u želatinskoj kapsuli ili na drugi način presvučen želatinom, tada se oblik za doziranje testira na USP-2 uređaju sa lopaticom za miješanje opisanom u (1) ili (20); kao što je odgovarajuće u ovisnosti od točnog određenog oblika za doziranje, ali sa tripsinom koji je dodat acetatnom puferu do koncentracije od 0,1 mg/ml. Obično, količina ili veličina testiranog oblika za doziranje treba sadržavati ekvivalent do 200 mgA sertralina ili manje. Ako oblik za doziranje sadrži više od 200 mgA, tada količina acetatnog pufera kao sredine za testiranje treba biti proporcionalno uvećana.

Otopina za testiranje koja je naprijed korištena je puferska otopina octene kiseline/acetata, pH 4,0, gdje je pufer 0,075 u NaCl i koji je namijenjen za simuliranje želučano-crijevnih fluida. Otopina za testiranje je dobivena pomoću 0,13M otopine octene kiseline u vodi i prevođenjem iste otopine u pufer octena kiselina/acetat pomoću dodavanja kalij hidroksida, obično u obliku 0,5M u vodi otopljenog otopine, do dostizanja pH vrijednosti od 4,0. Dodaje se dovoljno natrijevog klorida zbog dobivanja 0,75M otopine u NaCl. Temperatura otopine za testiranje se održava na 37 °C tijekom testiranja otapanja.

In vitro brzina oslobađanja je određena pomoću množenja ugrađene doze sa 0,8 i dijeljenja ovog broja sa izmjerenim vremenom pri kome 80% ugrađene doze je oslobođeno i otopljeno, kao što je diskutirano ovdje niže. Ako 80% ugrađenog sertralina nije oslobođeno tijekom 24 sata, tada mgA sertralina oslobođenog tijekom 24 sata treba podijeliti sa 24 sata, zbog dobivanja brzine oslobađanja. Dalje, manje od 40 mgA je oslobođeno u tijeku jednog sata. Isti aspekt izuma tako definira oblik za doziranje sa neprekidnim oslobađanjem pomoću uobičajeno izvedenog in vitro testiranja koje se vrši u standardnom, dobro poznatom uređaju. Kao što je prethodno spomenuto, manje od 40 mgA treba biti oslobođeno u jednom satu testiranja. Zapaža se da USP-2 uređaj, snabdjeven sa lopaticom za miješanje, je dobro poznat i opisan u United States Pharmacopoeia XXIII (USP) Dissolution test Chapter 711, Aparatus 2.

Otapanje jediničnog oblika za doziranje se testira pomoću njegovog unošenja u USP-2 uređaj koji je snabdjeven lopaticom za miješanje i sadrži 900 ml otopine za testiranje upravo opisane, otopina za testiranje ima temperaturu od 37 °C i lopatica se okreće brzinom od 50 okretaja u minuti. Ako je oblik za doziranje je kapsula, ista se testira na isti način osim što se otopina za testiranje obogaćuje tako sadržavati 0,1 mg/ml tripsina. Profiltrirani alikvoti (obično 2 ili 10 ml) medija za otapanje uzimaju se u različito vrijeme, označeno ovdje kao "točka izvlačenja". Točno vrijeme na koje se alikvot uklanja nije naročito kritično, mada točke izvlačenja zbog podesnosti mogu biti standardizirane. Alikvot se profiltrira i ispita na sadržaj sertralina uz uporabu HPLC ispitivanja ili drugog podesnog ispitivanja. Podaci se prikazuju grafički kao mgA oslobođenog sertralina (aktivan sertralin) (ili % oslobođene sertralinske baze) na y-osi u odnosu na vrijeme na x-osi. Bilježi se vrijeme kada je oslobođeno 80% sertralinske doze.

Zbog osiguravanja točnosti rezultata, više od jednog, na primjer tri, ili više, poželjno šest odvojenih testiranja otapanja treba izvesti i izračunati srednju vrijednost brzine na temelju dobivenih brzina.

Kao što je spomenuto naprijed, in vitro brzina oslobađanja se izračunava iz testiranja otapanja pomoću dijeljenja količine sertralina koja odgovara 80% oslobađanja (određeno pomoću množenja ugrađene doze sa 0,8) sa vremenom koje daje 80% oslobađanja. Na primjer, ako se testira oralni oblik za doziranje od 100 mgA sertralina na isti način, 80% ugrađenog sertralina se oslobađa za 8 sati, tada je brzina oslobađanja (100 mg x 0,8)/8 sati ili 10 mgA/sat. Isti oblik za doziranje je tako u opsegu ovog izuma. Kao drugi primjer, ako oralni oblik za doziranje 50 mgA sertralina testiranog in vitro, i 80% ugrađenog sertralina (kao sertralinske baze) se oslobodi tijekom 0,4 sata, tada brzina oslobađanja je (50 mg x 0,8)/0,4 sata ili 100 mgA/sat, i isti oblik za doziranje nije u opsegu izuma.

Mada postoji mnogo postupaka koji opisuju in vitro određivanje brzine oslobađanja lijeka iz oblika za doziranje (to jest, kostante brzine prvog reda, konstante brzine nultog reda, početne brzine); postupak opisan naprijed omogućava jasan test koji je nezavisan od mehanizma oslobađanja sertralina iz oblika za doziranje.

Zabilježeno je da su oblici za doziranje sa trenutnim oslobađanjem sertralina poznati i komercijalno dostupni (ZOLOFTR, registrirano trgovačko ime Pfizer Inc.) u obliku 50 mgA i 100 mgA jačina tableta. Kad su ZOLOFT tablete 50 mgA ispitivane uz uporabu testiranja otapanja in vitro koje je prije opisano, prosječno 80% sadržanog sertralina je oslobođeno (na primjer, otopljeno u fluidu za testiranje) u tijeku 0,7 sati poslije početka testiranja otapa. Tako tableta za trenutno oslobađanje od 50 mgA je oslobodila sertralin brzinom od 57 mgA/sat, što je izračunano pomoću postupka koji je opisan naprijed. Kada su ispitivane dvije ZOLFT tablete od 100 mgA (ukupna doza 200 mgA) pomoću testa za ispitivanje otapanja koji je opisan naprijed, 80% sadržanog sertralina je oslobođeno za 1,2 sata poslije početka testiranja. Tako svaka tableta od 100 mg je oslobodila sertralin pri brzini od 67 mg/satu a oslobađanje za 200 mg dozu je bilo 134 mg/sat, što je izračunato pomoću postupka koji je opisan ovdje naprijed. Tako kako gornji in vitro test ilustrira takve oblike za doziranje koji su izvan opsega ovog izuma.

U daljem aspektu, isti izum omogućava oblik za doziranje sa neprekidnim oslobađanjem sertralina koji je podesan za oralnu primjenu kod sisavaca, koji daje maksimalnu koncentraciju sertralina u plazmi, Cmax koji je manji od 80% Cmax koji je određen za istu dozu oralno primjenjenu u obliku bolusa (veće mase ili tablete nepravilnog oblika) sa trenutnim oslobađanjem (takvim kao što je tableta sa trenutnim oslobađanjem). Isti aspekt izuma definira oblik za doziranje sa neprekidnim oslobađanjem prema izumu pomoću odgovarajućeg in vivo testa koji je izvršen na zanimljivim vrstama sisavaca. Na primjer, zbog testiranja da li oralni oblik za doziranje sertralina sa neprekidnim oslobađanjem ima štetne sporedne efekte kod ljudi, testirani oblik za doziranje sertralina je doziran polovini skupine od 12 ili više ljudi i poslije isteka odgovarajućeg perioda (na primjer jedna sedmica) isti subjekti su dozirani sa doznim bolusom sa trenutnim oslobađanjem iste jačine. Druga polovina skupine je dozirana sa bolusom sa trenutnim oslobađanja prve doze a zatim sa testiranim doznim oblikom sertralina sa neprekidnim oslobađanjem i plazma sertralinski nivoi su mjereni kao funkcija vremena. Poslije određivanja Cmax za svaku individuu koja je tretirana, određena je prosječna Cmax vrijednost. Ako je vrijednost Cmax za testirani oblik za doziranje sa neprekidnim oslobađanjem sertralina manja od 80% vrijednosti Cmax za dozni bolus, tada testirani oblik za doziranje daje poboljšan sporedni efekt u odnosu na oblik za doziranje bolusa i nalazi se u opsegu izuma. U ovoj realizaciji, oblik za doziranje može biti sa neprekidnim oslobađanjem napravljen sa ili bez početnog perioda odlaganja, kao što je niže opisano. Zabilježeno je da "trenutno oslobađajući" označava bolus koji nije napravljen sa sredstvom za sporo razlaganje ili otapanje oblika za doziranje.

Oblici za doziranje koji zadovolje bilo in vitro odgovarajući test kao što je opisano, bilo in vivo odgovarajući test kao što je opisano (uključujući Cmax testiranje upravo opisano) su u opsegu izuma, kao i oblici za doziranje koji zadovoljavaju sve takve odgovarajuće testove.

Kao što je dano naprijed, oblici za doziranje sa neprekidnim oslobađanjem sertralina omogućavaju snižene Cmax vrijednosti u odnosu na one Cmax vrijednosti za oblike za doziranje sa trenutnim oslobađanjem koji sadrže iste količine sertralina. To jest, oblici za doziranje sa neprekidnim oslobađanjem pokazuju Cmax vrijednost koja je manja ili jednaka 80% one Cmax vrijednosti koju daje oblik za doziranje sa trenutnim oslobađanjem sa ekvivalentnom količinom sertralina. Poželjni oblici za doziranje dodatno omogućavaju ukupno izlaganje krvi lijeku koje opet u odnosu na ekvivalentne oblike za doziranje sa trenutnim oslobađanjem nije proporcionalno sniženo tako kao Cmax za neprekidno oslobađanje. "Ukupno izlaganje krvi lijeku" je određeno kao UAC, površina ispod krivulje određene pomoću prikazivanja koncentracije lijeka u plazmi (Y-os) u funkciji vremena (X-os). AUC je obično srednja vrijednost i može biti određena uzimanjem u obzir svih subjekata ispitivanih u opisanom proučavanju. Određivanje za AUC je dobro poznata procedura, i opisana je, na primjer, u "Pharmacokinetics; Processes and Mathematics" Peter Welling (ACS Monograph 185, Amjer. Chem. D.C.; 1986). Zbog primjera, uzima se da, oblik za doziranje A sertralina 100 mgA sa neprekidnim oslobađanjem pokazuje Cmax koji je 65% vrijednosti Cmax koju prozivodi 100 mgA bolusa sertralina sa trenutnim oslobađanjem. U poželjnoj realizaciji, oblik za doziranje A sa neprekidnim oslobađanjem također će pokazati vrijednost AUC koja je viša od 65% vrijednosti koju daje bolus.

U daljem aspektu izum omogućava oblik za doziranje sa neprekidnim oslobađanjem sertralina koji pokazuje početno odlaganje u oslobađanju sertralina kada oblik za doziranje uđe u svoju okolinu za uporabu, na primjer, poslije gutanja, koje je praćeno sa neprekidnim oslobađanjem sertralina kao što je prije opisano. Tijekom odgođenog perioda uglavnom nema oslobađanja sertralina, mada termin "uglavnom nema oslobađanja sertralina" podrazumijeva veoma malu brzinu oslobađanja koja je manja od 1 mgA/sat. Isti dozni tip je ponekad označen ovdje kao oblik za doziranje sa "odgođenim plus neprekidnim oslobađanjem". Izumitelji su pokazali da izvjesni sporedni efekti sertralina, naime gađenje, vraćanje hrane iz želuca i diarea, su djelomično ili primarno izazvani putem direktnog kontakta sertralina sa gornjim želučano-crijevnim traktom, primarno u trbuhu, prije nego su izazvani sistemski, to jest putem izlaganja sertralina krvotoku poslije apsorpcije. Prije nego što su izvedena humana klinička proučavanja od strane izumitelja (prikazana kao Primjer 6 niže); priroda ista tri sporedna lokalno izazvana efekta sertralina nije bila poznata. Tako, podesni oblici za doziranje sertralina ovog izuma uključuju oblike za doziranje koji pokazuju prostorno ili vremensko odgođeno oslobađanje sertralina poslije gutanja. Oblici za doziranje sa neprekidnim oslobađanjem sertralina koji pokazuju prostorno odlaganje uključuju one koji su osjetljivi na svoj položaj duž GI trakta, koji su neovisni od vremena i koji posjeduju mehanizam koji značajno ili potpuno sprečava oslobađanje sertralina u želucu, i koji tada počinju neprekidno oslobađanje pošto oblik za doziranje prijeđe u dvanaesterac. Jednom otpočeto neprekidno oslobađanje sertralina je ograničeno u brzini i opsegu kao što je prije opisano za oblike za doziranje sa "ne-odgođenim" oslobađanjem sertralina. Oblici za doziranje sa prostorno odgođenim neprekidnim oslobađanjem sertralina ovog izuma otpočinju neprekidno oslobađanje sertralina tijekom oko 30 minuta, poželjno u tijeku oko 15 minuta pošto prođu iz želuca u dvanaesterac.

Oblici za doziranje sa vremenski-odgođenim neprekidnim oslobađanjem sertralina prema izumu su oni koji, poslije gutanja pokazuju vremensko odlaganje prije početka neprekidnog oslobađanja sertralina. Pod vremenski odgođenim u ovom kontekstu se podrazumijeva odlaganje koje prati gutanje koje se ne odnosi na prostornu lokaciju oblika za doziranje u GI traktu. Oblici za doziranje sa vremenski-odgođenim neprekidnim oslobađanjem sertralina pokazuju odlaganje od najviše tri sata poslije gutanja, poželjno do dva sata, najpoželjnije do 1,5 sat poslije gutanja. Isto vremensko odlaganje minimizira izlaganje gornjeg želučano-crijevnog trakta, naročito želuca, sertralinu poslije oralnog uzimanja, tako da se eliminiraju lokalno izazvani sporedni efekti. Poslije odlaganja, oblik za doziranje oslobađa sertralin na ograničen način u brzini i opsegu kao što je prije opisano za "ne-odgođene" oblike za doziranje sa neprekidnim oslobađanjem sertralina.

Treba zabilježiti da u zahtjevima, referiranje na "oblik za doziranje sa neprekidnim oslobađanjem" se odnosi na oblik za doziranje koji nema ugrađen period početnog odlaganja. Referiranje u zahtjevima na oblike za doziranje koji imaju ugrađen period odlaganja specifično dan kao "oblik za doziranje sa neprekidnim oslobađanjem koji ima period početnog odlaganja oslobađanja" se odnosi na oblik za doziranje sa vremenski ili prostornim odgođenim oslobađanjem plus neprekidnim oslobađanjem koji se slično može nazvati "oblik za doziranje koji ima period početnog odlaganja".

Treba istaći da postoji prirodni period zadržavanja, obično ne iznad 15 minuta poslije gutanja, tijekom kojeg oblik za doziranje se kvasi, vlaži i na drugi način trpi djelovanje fluida iz organizma (GI) poslije čega počinje se otapati i oslobađati sertralin. Isti tipičan period zadržavanja ili indukcijski period od približno deset minuta tijekom kojih se odvija kvašenje podvedeno je pod period odlaganja i ugrađeno u oblik za doziranje, tako da period odlaganja može biti od 15 minuta do tri sata, poželjno od 15 minuta do dva sata. Ako indukciono ili vrijeme zadržavanja nije duže od 15 minuta ne smatra se odlaganjem plus neprekidnim odlaganjem. Prije je to jednostavno zadržano oslobađanje.

Tako isti izum omogućava oblik za doziranje za vremenski odgođeno plus neprekidno oslobađanje koji je podesan za primjenu kod sisavaca, koji obuhvaća sertralin ili njegovu farmaceutski prihvatljivu sol i farmaceutski prihvatljiv nosač, gdje spomenuti oblik za doziranje, poslije gutanja sisavca, oslobađa sertralin u GI trakt spomenutog sisavca brzinom manjom od 1 mgA/sat tijekom početno odgođenog perioda oslobađanja od najviše tri sata, poželjno od najviše dva sata, još poželjnije najviše do 1,5 sat, i koji zatim oslobađa sertralin pri brzini od 1 mgA/sat do 40 mgA/sat, uz pretpostavku da spomenuti oblik za doziranje ne oslobađa više od 70% sertralina sadržanog u sebi u prvom satu poslije spomenutog odgođenog perioda.

Oblik za doziranje također može biti sa prostornim plus neprekidnim oslobađanjem što je poželjno za oralnu primjenu kod sisavca, u primjeni koja obuhvaća sertralin ili njegovu farmaceutski prihvatljivu sol i farmaceutski prihvatljiv nosač, gdje spomenuti oblik za doziranje, poslije samog gutanja sisavca, oslobađa sertralin u želucu spomenutog sisavca pri brzini nižoj od 1 mgA/sat, i koji poslije ulazaka u dvanaesterac spomenutog sisavca, oslobađa sertralin pri brzini od približno 1mgA/sat do 40 mgA/sat, uz pretpostavku da spomenuti oblik za doziranje oslobađa manje od 70% sertralina sadržanog u njemu tijekom prvog sata poslije ulaska u dvanaesterac spomenutog sisavca.

Slijedeći in vitro testovi mogu se koristiti zbog određivanja da li ili ne određeni oblik pripada opsegu izuma, zavisno da od toga da li je uspostavljanje neprekidnog oslobađanja komponente vremenski ili prostorno odgođeno.

Kada je oblik za doziranje vremenski ograničen, in vitro test može se izvesti točno kao što je prethodno opisano za oblike za doziranje sa neprekidnim oslobađanjem koji nemaju u sebi ugrađeno vremensko odlaganje oslobađanja. Oblik za doziranje će oslobođati sertralin pri brzini manjoj od 1 mgA/sat tijekom perioda od tri sata ili manje, što odgovara dužini trajanja perioda oslobađanja, koji je praćen sa kasnijim oslobađanjem sertralina pri brzini od 1 mgA/sat do 40 mgA/sat. Uvjeti, uređaj i sredina za testiranje mogu biti isti kao za čiste oblike sa neprekidnim oslobađanjem sertralina. Kao i sa drugim doznim oblicima, oblici za doziranje sa vremenskim odlaganjem oslobađaju manje od 70% preostalog sertralina sadržanog u sebi tijekom prvog sata poslije spomenutog odlaganja.

Kada je oblik za doziranje prostorno odgođen sa pH-aktiviranjem oslobađanja, izum omogućava pH-aktivirajući oblik za doziranje sa neprekidnim oslobađanjem koji je podesan za oralnu primjenu kod sisavaca, spomenuti oblik za doziranje ima početni odgođeni period oslobađanja prije uspostavljanja neprekidnog oslobađanja, koji obuhvaća sertralin ili njegovu farmaceutski prihvatljivu sol i farmaceutski prihvatljiv nosač, gdje oblik za doziranje kada se testira in vitro u USP-2 uređaju, oslobađa sertralin u 0,1M HCl pri brzini manjoj od 1 mgA/sat tijekom bar jednog sata, i zatim oslobađa sertralin u fosfornom puferu, pH=6,8 koji sadrži 1% polisorbata 80 pri brzini od 1 mgA/sat do 40 mgA/sat, uz pretpostavku da oblik za doziranje ne oslobađa više od 70% preostalog sertralina sadržanog u njemu tijekom prvog sata poslije spomenutog odgođenog oslobađanja.

Ako oblik za doziranje je prostorno odgođen sa enzimskim-aktiviranjem oslobađanja, izum omogućava oralni enzimski-aktivirajući oblik za doziranje sa neprekidnim oslobađanjem koji je podesan za oralnu primjenu kod sisavaca, spomenuti oblik za doziranje ima početno odgođeni period oslobađanja prije uspostavljanja neprekidnog oslobađanja, koji obuhvaća sertralin ili njegovu farmaceutski prihvatljivu sol i farmaceutski prihvatljiv nosač, gdje oblik za doziranje testiran in vitro u USP-2 uređaju, oslobađa sertralin u 0,1M HCl pri brzini manjoj od 1 mgA/sat tijekom bar jednog sata, i zatim oslobađa sertralin pri brzini od 1mgA/sat do 40 mgA/sat u fosfornom puferu, pH=6,8 koji sadrži 1% polisorbata 80 i u prisustvu enzima podesnog za aktiviranje spomenutog neprekidnog odlaganja uz pretpostavku da oblik za doziranje ne oslobađa više od 70% preostalog sertralina sadržanog u njemu tijekom prvog sata poslije spomenutog odlaganja oslobađanja.

U ovim in vitro testovima, 1 mgA/sat se računa kao prosječna količina po satu oslobođenog sertralina, računana tijekom početnog jednog sata ili tijekom dužeg vremenskog perioda testiranja koji odgovara periodu odlaganja.

Bit ovog izuma je smanjenje incidentnosti i ozbiljnosti sertralinom induciranih sporednih efekta. To je naročito značajno pri visokim dozama, na primjer 100 mg i više, pri kojoj incidencija sporednih efeketa može biti i veća. Ista bit se ostvaruje, inter alia, putem kontroliranja stupnja izlaganja želučano-crijevnog trakta i sustavne cirkulacije sertralina, u bar dijelu sertralinom doziranih pacijenata, čime se smanjuje cjelokupna incidentnost i ozbiljnost sporednih efekta koji su izazvani sertralinom.

Bilježi se da oblici za doziranje sa neprekidnim oslobađanjem različitog tipa su poznati i uobičajeno se koriste u tehnici zbog dobivanja smanjene frekvencije doziranja za spojeve sa kratkim poluživotom i smanjenja fluktuacija u plazma koncentracijama, ponekad dajući poboljšan sigurnost/efikasnost profil uslijed izbjegavanja pojava višestrukih maksimalnih (pikova) i minimalnih koncentracija lijeka u krvi tijekom dana. Kako je eliminiranje sertralina iz humanog organizma karakterizirano dugim poluživotom od približno 23 sata, međutim, iznenađujuće je da oblik za doziranje sa neprekidnim oslobađanjem može ponuditi neku prednost.

Predmetni izum dalje omogućava novu i primjenjivu acetatnu sol sertralina, kasnije označavanu kao "sertralin acetat", farmaceutske preparate koji sadrže sertralin acetat, postupke za uporabu sertralin acetata i postupke za dobivanje sertralin acetata.

Predmetni izum dalje omogućava novu i primjenjivu L-asparatnu sol sertralina, kasnije označavanu kao "sertralin L-aspartat" farmaceutske preparate koji sadrže sertralin L-aspartat, postupke za uporabu sertralin L-aspartata i postupke za dobivanje sertralin L-aspartata.

Predmetna acetatna sol sertralina je veoma vodeno topiva i kao takva je naročito podesna za uporabu za kontrolirano oslobađanje, na primjer, oblik za doziranje kapsulirane otopine sa neprekidnim oslobađanjem ili odgođenim oslobađanjem sertralina. Dalje, sertralin acetat ima podesne mehaničke osobine i kemijski i fizički je stabilan. Iste osobine dozvoljavaju lako rukovanje sertralinom tijekom formuliranja oblika za doziranje i daju tablete koje su fizički i kemijski stabilne tijekom deponiranja i korištenja.

Predmetna L-laktatna sol sertralina je veoma vodeno topiva i kao takva je naročito podesna za uporabu za kontrolirano oslobađanje, na primjer, oblik za doziranje kapsulirane otopine sa neprekidnim oslobađanjem ili odgođenim oslobađanjem sertralina. Dalje, sertralin L-laktat ima podesne mehaničke osobine i kemijski i fizički je stabilan. Iste osobine dozvoljavaju lako rukovanje sertralinom tijekom formuliranja oblika za doziranje i daju tablete koje su fizički i kemijski stabilne tijekom deponiranja i korištenja.

Predmetna L-aspatatna sol sertralina je veoma vodeno topiva i kao takva je naročito podesna za uporabu za kontrolirano oslobađanje, na primjer, oblik za doziranje kapsulirane otopine sa neprekidnim oslobađanjem ili odgođenim oslobađanjem sertralina. Neprekidno oslobađanje, kapsulirane otopine ili sa odgođenim oslobađanjem, oblika za doziranje sertralina.

Predmetni izum je usmjeren, inter alia, na sertralin acetat.

Predmetni izum je posebno usmjeren na sertralin acetat koji ima kristalnu strukturu prema analizi X-zrakama danu na slici 1 i atomske koordinate dane u Tabeli 40-2.

Predmetni izum je još dalje usmjeren na sertralin acetat 1/4 hidrat.

Predmetni izum je također usmjeren na postupak za tretiranje anoreksije kod subjekta koji pati od anoreksije ili simptoma anoreksije koji obuhvaća primjenu kod spomenutog subjekta efikasne količine sertralin acetata.

Predmetni izum je također usmjeren na postupke za tretiranje impulsnih poremećaja, kao što su trihotilomanija, patološko kockanje, kleptomanija i piromanija kod subjekta koji pati od jednog od impulsnih poremećaja gdje se u tretmanu spomenutom subjektu daju efikasne količine sertralin acetata.

Predmetni izum je također usmjeren na postupke za tretiranje onikofagije kod subjekta koji pati od onikofagije gdje se u tretmanu spomenutom subjektu daju efikasne količine sertralin acetata.

Predmetni izum je također usmjeren na postupke za tretiranje predmenstrualnog sindroma (također označavanog kao "predmenstrualni disforični poremećaj") kod subjekta koji pati od predmenstrualnog sindroma gdje se u tretmanu spomenutom subjektu daju efikasne količine sertralin acetata.

Predmetni izum je također usmjeren na postupke za tretiranje psihičkih poremećaja tipa šizofrenije kod subjekta koji pati od spomenutih psihičkih poremećaja ili pati od takvih simptoma kao anksioznost, uzrujanost, tenzija, ekscesivna agresija, socijalno povlačenje i emocionalno povlačenje gdje se u tretmanu spomenutom subjektu daju efikasne količine sertralin acetata.

Predmetni izum je također usmjeren na postupke za tretiranje upalnih poremećaja, kao što su psorijaza i artritis kod subjekta koji pati od upalnog poremećaja ili upalnih poremećaja gdje se u tretmanu spomenutom subjektu daju efikasne količine sertralin acetata.

Predmetni izum je također usmjeren na postupke za tretiranje stanja koja su karakterizirana hiperaktivnim imunim sustavom, kao što su reumatski artritis i lupus kod subjekta koji pati od spomenutog stanja gdje se u tretmanu spomenutom subjektu daju efikasne količine sertralin acetata.

Predmetni izum je također usmjeren na postupke za tretiranje mentalne depresije kod mentalno-depresivnog subjekta gdje se u tretmanu spomenutom subjektu daju efikasne količine sertralin acetata.

Predmetni izum je također usmjeren na postupke za tretiranje poremećaja koji su povezani sa anksioznošću, kao što su panični poremećaj, opći anksiozni poremećaj, agorafobiva, jednostavne fobije, postraumatski stresni poremećaj, opsesivno-kompulzivni poremećaj i poremećaj izbjegavanja personalnosti kod subjekta koji pati od jednog ili više spomenutih poremećaja koji su povezani sa anksioznošću gdje se u tretmanu spomenutom subjektu daju efikasne količine sertralin acetata.

Predmetni izum je naročito usmjeren na postupke za tretiranje poremećaja koji su povezani sa anksioznošću, kao je opisano u prethodnom paragrafu gdje poremećaj koji je vezan sa anksioznošću je opsesivno-kompulzivni poremećaj.

Predmetni izum je također usmjeren na postupke za tretiranje kemijske ovisnosti kod subjekta koji pati od kemijske ovisnosti gdje se u tretmanu spomenutom subjektu daju efikasne količine sertralin acetata.

Predmetni izum je također usmjeren na farmaceutske preparate koji obuhvaćaju sertralin acetat i farmaceutski prihvatljiv nosač ili razrjeđivač.

Predmetni izum je također usmjeren na farmaceutske preparate koji obuhvaćaju sertralin acetat koji ima kristalnu strukturu prema analizi X-zrakama prikazanu na slici 1 i farmaceutski prihvatljiv nosač ili razrjeđivač.

Izum je također usmjeren na postupke za dobivanje sertralin acetata koji obuhvaćaju reagiranje soli sertralina sa bazom u prisustvu podesnog organskog otapala zbog dobivanja slobodne sertralinske baze, raspodjelu spomenute slobodne sertralnske baze u organskom otapalu i reagiranje spomenute slobodne sertralinske baze sa kiselinom u prisustvu podesnog organskog otapala.

Predmetni izum je naročito usmjeren na postupke opisane u prethodnom paragrafu gdje spomenuta sol sertralina je sertralin hidroklorid.

Predmetni izum je naročito usmjeren na postupke opisane u prethodnom paragrafu gdje spomenuto otapalo je heksan.

Predmetni izum je dalje usmjeren na postupke za dobivanje sertralin acetata koji obuhvaćaju reagiranje slobodne sertralinske baze sa octenom kiselinom u prisustvu podesnog organskog otapala.

Izum je također usmjeren na postupke za dobivanje sertralin acetata koji obuhvaćaju reagiranje soli sertralina sa bazom u prisustvu podesnog organskog otapala zbog dobivanja slobodne sertralinske baze, raspodjelu spomenute slobodne sertralnske baze u organskom otapalu i reagiranje spomenute slobodne sertralinske baze sa octenom kiselinom u prisustvu podesnog organskog otapala i izoliranje spomenutog sertralin acetata iz spomenutog otapala.

Predmetni izum je također usmjeren na sertralin L-laktat.

Predmetni izum je posebno usmjeren na sertralin L-laktat koji ima kristalnu strukturu prema analizi X-zrakama danu na slici 3 i atomske koordinate dane u Tabeli 48-2.

Predmetni izum je također usmjeren na postupak za tretiranje anoreksije kod subjekta koji pati od anoreksije ili simpotoma anoreksije koji obuhvaća primjenu kod spomenutog subjekta efikasne količine sertralin L-laktata.

Predmetni izum je također usmjeren na postupke za tretiranje impulsnih poremećaja, kao što su trihotilomanija, patološko kockanje, kleptomanija i piromanija kod subjekta koji pati od jednog od impulsnih poremećaja gdje se u tretmanu spomenutom subjektu daju efikasne količine sertralin L-laktata.

Predmetni izum je također usmjeren na postupke za tretiranje predmenstrualnog sindroma kod subjekta koji pati od predmenstrualnog sindroma gdje se u tretmanu spomenutom subjektu daju efikasne količine sertralin L-laktata.

Predmetni izum je također usmjeren na postupke za tretiranje onikofagije kod subjekta koji pati od onikofagije gdje se u tretmanu spomenutom subjektu daju efikasne količine sertralin L-laktata.

Predmetni izum je također usmjeren na postupke za tretiranje psihičkih poremećaja tipa šizofrenije kod subjekta koji pati od spomenutih psihičkih poremećaja ili pati od takvih simptoma kao anksioznost, uzrujanost, tenzija, ekscesivna agresija, socijalno povlačenje i emocionalno povlačenje gdje se u tretmanu spomenutom subjektu daju efikasne količine sertralin L-laktata.

Predmetni izum je također usmjeren na postupke za tretiranje upalnih poremećaja, kao što su psorijaza i artritis kod subjekta koji pati od upalnog poremećaja ili upalnih poremećaja gdje se u tretmanu spomenutom subjektu daju efikasne količine sertralin L-laktata.

Predmetni izum je također usmjeren na postupke za tretiranje stanja koja su okarakterizirana hiperaktivnim imunim sustavom, kao što su reumatski artritis i lupus kod subjekta koji pati od spomenutog stanja gdje se u tretmanu spomenutom subjektu daju efikasne količine sertralin L-laktata.

Predmetni izum je također usmjeren na postupke za tretiranje mentalne depresije kod mentalno-depresivnog subjekta gdje se u tretmanu spomenutom subjektu daju efikasne količine sertralin L-laktata.

Predmetni izum je također usmjeren na postupke za tretiranje poremećaja koji su povezani sa anksioznošću, kao što su panični poremećaj, opći anksiozni poremećaj, agorafobiva, jednostavne fobije, postraumatski stresni poremećaj, opsesivno-kompulzivni poremećaj i poremećaj izbjegavanja personalnosti kod subjekta koji pati od jednog ili više spomenutih poremećaja koji su povezani sa anksioznošću gdje se u tretmanu spomenutom subjektu daju efikasne količine sertralin L-laktata.

Predmetni izum je također usmjeren na postupke za tretiranje kemijske ovisnosti kod subjekta koji pati od kemijske ovisnosti gdje se u tretmanu spomenutom subjektu daju efikasne količine sertralin L-laktata.

Predmetni izum je također usmjeren na farmaceutske preparate koji obuhvaćaju sertralin L-laktat i farmaceutski prihvatljiv nosač ili razrjeđivač.

Predmetni izum je također usmjeren na farmaceutske preparate koji obuhvaćaju sertralin L-laktat koji ima kristalnu strukturu prema analizi X-zrakama danu na slici 3 i farmaceutski prihvatljiv nosač ili razrjeđivač.

Izum je također usmjeren na postupke za dobivanje sertralin L-laktata koji obuhvaćaju reagiranje soli sertralina sa bazom u prisustvu podesnog organskog otapala zbog dobivanja slobodne sertralinske baze, raspodjelu spomenute slobodne sertralnske baze u organskom otapalu i reagiranje spomenute slobodne sertralinske baze sa L-mliječnom kiselinom u prisustvu podesnog organskog otapala.

Predmetni izum je naročito usmjeren na postupke opisane u prethodnom paragrafu gdje spomenuto otapalo je etil acetat.

Predmetni izum je dalje usmjeren na postupke za dobivanje sertralin L-laktata koji obuhvaćaju reagiranje sertralin mandelata sa bazom u prisustvu u prisustvu podesnog organskog otapala zbog dobivanja slobodne sertralinske baze, raspodjelu spomenute slobodne sertralnske baze u organskom otapalu i reagiranje spomenute slobodne sertralinske baze sa L-mliječnom kiselinom.

Izum je također usmjeren na postupke za dobivanje sertralin L-laktata koji obuhvaćaju reagiranje sertralinske slobodne baze sa L-mliječnom kiselinom u prisustvu podesnog organskog otapala.

Predmetni izum je dalje usmjeren na postupke za dobivanje sertralin L-laktata koji obuhvaćaju reagiranje soli sertralina sa bazom u prisustvu podesnog organskog otapala zbog dobivanja slobodne sertralinske baze, raspodjelu spomenute slobodne sertralinske baze u organskom otapalu i reagiranje spomenute slobodne sertralinske baze sa L-mliječnom kiselinom u prisustvu podesnog organskog otapala i izoliranje spomenutog sertralin L-laktata iz spomenutog otapala.

Predmetni izum je također usmjeren na sertralin L-aspartat.

Predmetni izum je također usmjeren na postupak za tretiranje anoreksije kod subjekta koji pati od anoreksije ili simpotoma anoreksije koji obuhvaća primjenu kod spomenutog subjekta efikasne količine sertralin L-aspartata.

Predmetni izum je također usmjeren na postupke za tretiranje impulsnih poremećaja, kao što su trihotilomanija, patološko kockanje, kleptomanija i piromanija kod subjekta koji pati od jednog od impulsnih poremećaja gdje se u tretmanu spomenutom subjektu daju efikasne količine sertralin L-aspartata.

Predmetni izum je također usmjeren na postupke za tretiranje onikofagije kod subjekta koji pati od onikofagije gdje se u tretmanu spomenutom subjektu daju efikasne količine sertralin L-aspartata.

Predmetni izum je također usmjeren na postupke za tretiranje predmenstrualnog sindroma kod subjekta koji pati od predmenstrualnog sindroma gdje se u tretmanu spomenutom subjektu daju efikasne količine sertralin L-aspartata.

Predmetni izum je također usmjeren na postupke za tretiranje psihičkih poremećaja tipa šizofrenije kod subjekta koji pati od spomenutih psihičkih poremećaja ili pati od takvih simptoma kao anksioznost, uzrujanost, tenzija, ekscesivna agresija, socijalno povlačenje i emocionalno povlačenje gdje se u tretmanu spomenutom subjektu daju efikasne količine sertralin L-aspartata.

Predmetni izum je također usmjeren na postupke za tretiranje upalnih poremećaja, kao što su psorijaza i artritis kod subjekta koji pati od upalnog poremećaja ili upalnih poremećaja gdje se u tretmanu spomenutom subjektu daju efikasne količine sertralin L-asparatata.

Predmetni izum je također usmjeren na postupke za tretiranje stanja koja su okarakterizirana hiperaktivnim imunim sustavom, kao što su reumatski artritis i lupus kod subjekta koji pati od spomenutog stanja gdje se u tretmanu spomenutom subjektu daju efikasne količine sertralin L-aspartata.

Predmetni izum je također usmjeren na postupke za tretiranje mentalne depresije kod mentalno-depresivnog subjekta gdje se u tretmanu spomenutom subjektu daju efikasne količine sertralin L-aspartata.

Predmetni izum je također usmjeren na postupke za tretiranje poremećaja koji su povezani sa anksioznošću, kao što su panični poremećaj, opći anksiozni poremećaj, agorafobiva, jednostavne fobije, postraumatski stresni poremećaj, opsesivno-kompulzivni poremećaj i poremećaj izbjegavanja personalnosti kod subjekta koji pati od jednog ili više spomenutih poremećaja koji su povezani sa anksioznošću gdje se u tretmanu spomenutom subjektu daju efikasne količine sertralin L-aspartata.

Predmetni izum je naročito usmjeren na postupke za tretiranje poremećaja koji su povezani sa anksioznošću, kao što je opisano u prethodnom paragrafu gdje poremećaj koji je vezan sa anksioznošću je opsesivno-kompulzivni poremećaj.

Predmetni izum je također usmjeren na postupke za tretiranje kemijske ovisnosti kod subjekta koji pati od kemijske ovisnosti gdje se u tretmanu spomenutom subjektu daju efikasne količine sertralin L-aspartata.

Predmetni izum je također usmjeren na farmaceutske preparate koji obuhvaćaju sertralin L-aspartat i farmaceutski prihvatljiv nosač ili razrjeđivač.

Izum je također usmjeren na postupke za dobivanje sertralin L-aspartata koji obuhvaćaju reagiranje soli sertralina sa bazom u prisustvu podesnog organskog otapala zbog dobivanja slobodne sertralinske baze, raspodjelu spomenute slobodne sertralinske baze u organskom otapalu i reagiranje spomenute slobodne sertralinske baze sa aspartanskom kiselinom u prisustvu podesnog organskog otapala.

Predmetni izum je dalje usmjeren na postupke za dobivanje sertralin L-aspartata koji obuhvaćaju reagiranje sertralin slobodne baze sa aspartanskom kiselinom u prisustvu podesnog organskog otapala.

Predmetni izum je dalje usmjeren na postupke za dobivanje sertralin L-aspartata koji obuhvaćaju reagiranje soli sertralina sa bazom u prisustvu podesnog organskog otapala zbog dobivanja slobodne sertralinske baze, raspodjelu spomenute slobodne sertralinske baze u organskom otapalu i reagiranje spomenute slobodne sertralinske baze sa L-mliječnom kiselinom u prisustvu podesnog organskog otapala i izoliranje spomenutog sertralin L-aspartata iz spomenutog otapala.

Kratak opis slika

Slika 1 je kristalna struktura prema analizi X-zrakama sertralin acetata kristalografijom X-zrakama mono-kristala (Atomske koordinate).

Slika 2 je karakteristični difraktogram napravljen X-zrakama koji pokazuje da je sertralin acetat kristalan (Vertikalne os: Intezitet (CPS); Horizontalna os: 2θ (stupnjeva)).

Slika 3 je kristalna struktura prema analizi X-zrakama sertralin L-laktata kristalografijom X-zrakama mono-kristala (Atomske koordinate).

Slika 4 je karakteristični difraktogram X-zrakama koji pokazuje da je sertralin L-laktat kristalan (Vertikalne os: Intezitet (CPS); Horizontalna os: 2θ (stupnjeva)).

Slika 5 je karakteristični difraktogram X-zrakama koji pokazuje da je sertralin L-aspartat kristalan (Vertikalne os: Intezitet (CPS); Horizontalna os: 2θ (stupnjeva)).

Slika 6 je PK/PD dijagram koji prikazuje vezu između plazma koncentracije sertralina i prosječnog samo-danog vizualnog analognog rezultata za proučavanje tjeranja na povraćanje ili gađenje (nausea) prikazanog u primjerima.

Detaljan opis izuma

Neprekidno oslobađanje

Oblici za doziranje sa neprekidnim oslobađanjem ovog izuma mogu biti široko korišteni. U svrhu diskusije, ne ograničavanja, mnoge realizacije dane ovdje niže mogu biti grupirane u klase prema građi i principu djelovanja.

Prva klasa oblika za doziranje sa neprekidnim oslobađanjem koja je opisana niže je klasa matričnih sustava koji uključuju ali nisu ograničeni na

1) ne-erodirajuće matrice, tablete, multikapsulate i sustave na temelju hidrogela;

2) hidrofilne erodirajuće, disperzibilne ili topive matrične sustave, tablete i multikapsulate; i

3) presvučene matrične sustave.

Druga klasa se sastoji od spremničkih sustava gdje je oslobađanje lijeka modulirano pomoću membrana, kao što su kapsule i presvučene tablete ili multikapsulati.

Treća klasa se sastoji od osmotski-baziranih sustava kao

1) presvučene dvo-slojne tablete;

2) presvučene homogene tablete sa jezgrom;

3) presvučeni multipartikulati; i

4) osmotske kapsule.

Četvrta klasa se sastoji od sustava koji bubre gdje lijek se oslobađa pomoću bubrenja i istiskivanja komponenti jezgra kroz prolaz u prevlaci ili okružujućoj oblozi ili vanjskom sloju.

Prva klasa uključuje matrične sustave, u kojima se sertralin otapa, uklapa ili dispergira u matricu drugog materijala koja služi da uspori oslobađanje sertralina u vodenu okolinu (na primjer lumenalni fluid GI trakta). Kada se sertralin otopi, uklopi ili dispergira u matricu iste vrste, oslobađanje lijeka se odvija uglavnom iz površine matrice. Tako lijek se oslobađa iz površine sustava koji obuhvaća matricu poslije čega difundira kroz matricu u okolni fluid ili lijek biva izložen okolnom fluidu kada se površina sustava otapa ili erodira. U nekim realizacijama, oba mehanizma mogu djelovati istovremeno. Matrični sustavi mogu biti veliki, na primjer, tablete veličine oko 1 cm ali i manje (manje od 0,3 cm). Sustav može biti jedinstven, može biti podijeljen kao što je prethodno diskutirano tako da je sastavljen od više pod-jedinica (na primjer, više tableta koje čine jednu dozu) koje se daju istovremeno, može se sastojati od više malih tableta u kapsuli ili može obuhvaćati mnoštvo čestica označen ovdje kao multipartikulat. Multipartikulat može imati brojne formulacijske primjene. Na primjer, multipartikulat može biti korišten u obliku malih kuglica ili praha za punjenje kapsule sa oblogom, može biti prešan u tabletu ili može biti korišten za miješanje sa hranom (na primjer, sa sladoledom) zbog povećanja palatabilnosti, ili kao sašeta koja može biti dispergirana u tekućinu, takvu kao što je voćni juice ili voda.

Mnoštvo varijabila koje utječu na oslobađanje sertralina iz matričnog sustava dozvoljava obilnost fleksibilnosti u dizajniranju sustava od različitih materijala, veličine i vremena oslobađanja. Primjeri modifikacija profila oslobađanja sertralina iz specifičnih realizacija primjera u opsegu ovog izuma su opisani detaljno ovdje niže.

Ne-erodirajuće matrične tablete koje omogućavaju neprekidno-oslobađanje sertralina mogu biti napravljene sa slobodnom bazom sertralina i sa širokim izborom sertralinskih soli, kao što je sertalin HCl, sertralin laktat, sertralin acetat i sertralin aspartat i sa vodom netopivih materijala, kao što su voskovi, celuloza ili drugi vodeno netopivi polimeri. Matrični materijali primjenjivi za proizvodnju istih oblika za doziranje uključuju mikrokristalnu celulozu, takvu kao što je Avicel (registrirano trgovačko ime FMC Corp., Philadelphia, PA) uključujući kvalitetne mikrokristalne celuloze kojima su dodana veziva, takva kao što je hidroksipropil metil celuloza, voskove kao parafin, modificirana biljna ulja, karnauba vosak, hidrogenizirano ulje ricinusa, pčelinji vosak i slično, isto kao i polimere kao celuloza, celulozni esteri, celulozni eteri, poli(vinil klorid); poli(vinil acetat); kopolimere vinil acetata i etilena, polistiren i slično. Vodeno topiva veziva ili agensi za modificiranje oslobađanja koji mogu po izboru biti formulirani u matricu uključuju vodeno topive polimere, kao što su hidroksipropil celuloza (HPC); hidroksipropil metil celuloza (HPMC); metil celuloza, poli (N-vinil-2-pirolidinon)(PVP); poli(etilen oksid)(PEO); poli(vinil alkohol)(PVP); ksantan guma, karaginan i drugi takvi prirodni i sintetički materijali. Dodatno, matreijali koji djeluju kao agensi za modificiranje oslobađanja uključuju vodeno-topive materijale kao što su šećeri ili soli. Poželjni vodeno-topivi materijali uključuju laktozu, saharozu, glukozu i manitol, isto kao i HPC, HPMC i PVP. Dodatno topivi kiselinski ekscipienti, kao malična kiselina, limunska kiselina i eritorbična kiselina, askorbinska kiselina, adipinska kiselina, glutaminska kiselina, maleinska kiselina, akontinska kiselina i aspartanska kiselina i topivi ekscipienti, kao parcijalni gliceridi, gliceridi, gliceridni derivati, polietilen glikol esteri, polipropilen glikol esteri, esteri polibaznih alkohola, polioskietilen eteri, sorbitan esteri, polioksietilen sorbitan esteri, saharidni esteri, fosfolipidi, polietilen oksid-polipropilen oksidni blok kopolimeri i polietilen glikoli, mogu biti ugrađeni u matrične tablete zbog povećanja brzine oslobađanja sertralina, povećanja ukupne količine oslobođenog sertralina i potencijalnog povećanja apsorpcije i stoga biodostupnosti sertralina, naročito iz matričnih formulacija koje oslobađaju sertralina tijekom perioda od šest sati i duže.

Dodatno komponentama matričnog sustava, veličina matričnog sustava može utjecati na brzinu oslobađanja sertralina, stoga, veliki matrični sustav, takav kao tableta će obično da ima različit sastav u odnosu na onaj male tablete kao što je multipartikulat zbog postizanja sličnih profila oslobađanja. Efekt veličine matričnog sustava na kinetiku oslobađanja sertralina ima ponašanje u obliku skale koje je dobro poznato u proučavanju difuzije. Zbog ilustracije, slijedeća tabela pokazuje difuzijski koeficijent sertralina kroz matricu potrebnu za postizanje karakterističnog vremena za oslobađanje tijekom 10 sati za matrične sustave različitih veličina koji oslobađaju sertralin putem mehanizma koji je baziran na difuziji (prije nego putem erodiranja ili u kombinaciji sa erodiranjem).

[image]

Gornja tabela ilustrira da se difuzijski koeficijenti potrebni za postizanje ciljanog karakterističnog vremena oslobađanja mogu mijenjati za red veličine sa promjenom veličine čestice matričnog materijala. Matrični materijali koji mogu biti korišteni za osiguravanje difuznog koeficijenta sertralina na donjem kraju skale difuznog koeficijenta su polimeri poput acetata celuloze. Suprotno, materijali na gornjem kraju skale su materijali kao polimeri koji grade hidrogele kada su hidratizirani. Brzina difuzije za neki određeni sustav može biti odgovarajuće odabrana pomoću izbora materijala ili materijala i strukture matrice.

U svrhu daljeg ilustriranja, zbog dobivanja neprekidnog oslobađanja ne-erodirajuće matrice sa česticama od približno 50 µm u radijusu, matrični materijal polimera, takav kao celulozni acetat ili sličan materijal će biti podesan, matrični materijal za sporu difuziju zahtjeva malu udaljenost karakterističnu za čestice malih veličina. Na suprot tome, u cilju dobivanja neprekidnog oslobađanja u velikom sustavu (na primjer 1 cm) biti će zahtjevan materijal koji je sličniji tekućini (na primjer hidrogel, vidi dolje) ili sa većom poroznošću. Za sustave intermedijerne veličine, na primjer, oko 1 mm radijusa, koristi se sastav matrice intermedijernih karakteristika.

Također je zabilježeno da efikasni difuzijski koeficijent sertralina u matrici može biti uvećan do željene vrijednosti putem dodavanja plastifikatora, pora ili pora-inducirajućih aditiva kao što je poznato u tehnici. Sporo-hidratizirajući materijali mogu također biti korišteni zbog efikasnog smanjenja brzine difuzije sertralina, naročito kratko vrijeme poslije primjene. Dodatno zbog promjene efikasnog difuznog koeficijenta, brzina oslobađanja može također biti promijenjena putem inkluzije topljivih oblika soli (u odnosu na slobodnu bazu); kao što su sertralin laktat, sertralin acetat ili sertralin aspartat ili pomoću ekscipienta kao što su kiseline i/ili spojeva sličnih sirfaktatntu koji otapaju sertralin i minimiziraju geliranje, naročito u prisustvu kloridnih iona.

Slijedeći ne-erodirajući matrični sustav sa neprekidnim oslobađanjem obuhvaća sertralin dispergiran u hidrogelnu matricu. Ista realizacija razlikuje se od hidrofilne matrične tablete diskutirane niže u tome što hidrogel iste realizacije nije topiva prešana tableta ili erodibilni granularni materijal, već je monolitna polimerna mreža. Hidrogeli mogu biti načinjeni u različitim geometerijama, takvim kao kapsule, tablete i multipartikulati. Kao primjer, tablete se mogu dobiti pomoću standardnih tehnika koje sadrže 10 do 80% umrežavajućeg polimera. Kada su tablete formirane polimer može biti umrežen pomoću kemijskog umrežavajućeg agensa, takvog kao što je gluteraldehid ili pomoću UV radijacije koja gradi hidrogelnu matricu. Hidrogeli su poželjni materijali za matrične sustave zato što mogu apsorbirati ili sadržavati veliku volumensku frakciju vode, čime dozvoljavaju difuziju otopljenog lijeka u matricu. Difuzijski koeficijenti lijekova u hidrogelima su veoma karakteristični, i za vodeno-bubrene gelove, difuzijski koeficijent lijeka u gelu može se približi vrijednosti u čistoj vodi. Isti visok difuzijski koeficijent dozvoljava praktične brzine oslobađanja iz relativno velikih sustava (na primjer, ako nije potrebno da se grade mikročestice). Mada hidrogelni sustavi se mogu dobiti punjeni sa sertralinom, deponirani, isporučeni i dozirani u potpuno hidratiziranom stanju, poželjno je da budu deponirani, isporučeni i dozirani u suhom stanju. Dodatno stabilnosti i podesnosti doziranja u suhom stanju hidrogelni sustavi mogu omogućiti dobru kinetiku oslobađanja sertralina uslijed, u Slučaju II, transporta (na primjer kombinacija bubrenja hidrogela i difuzije lijeka kroz nabubren hidrogel). Poželjni materijali za formiranje hidrogelova uključuju hidrofilni vinil i akrilne polimere, polisaharide, kao kalcij alginat i poli(etilen oksid). Naročito poželjni su poli(2-hidroksietil metakrilat); poli(akrilna kiselina); poli(metakrilatna kiselina); poli(N-vinil-2-pirolidinon); poli(vinil alkohol) i njihovi kopolimeri svaki sa svakim drugim i sa hidrofobnim monomerima, takvim kao metil metakrilat, vinil actetat i slično. Također poželjni su hidrofilni poliuretani koji sadrže velike poli(etilen oskid) blokove. Drugi poželjni materijali uključuju hidrogele koji obuhvaćaju među-prodiruće mreže polimera, koje mogu biti nadgrađene pomoću dodavanja ili pomoću kondenzacijske polimerizacije komponenata koje obuhvaćaju hidrofilne i hidrofobne monomere, kao oni upravo nabrojani.

Ne-erodirajuće matrične tablete se mogu dobiti pomoću postupaka tabletiranja koji su dobro poznati u farmaceutskoj industriji. Poželjne realizacije ne-erodirajućih matričnih tableta sadrže 10 do 80% sertralina, 5 do 50% netopivih matričnih materijala, kao što je celuloza, acetat celuloze ili etilceluloza i po izboru 5 do 85% plastifikatora, ekscipiente za formiranje pora ili topivosti i po izboru oko 0,25 do 2% maziva za tabletiranje, takvog kao magnezij stearat, natrij stearil fumarat, cink stearat, kalcij stearat, stearinska kiselina, polietilenglikol-8000, talk ili smjese magnezij stearata sa natrij lauril sulfatom. Ovi materijali mogu biti izmiješani, granulirani i tabletirani uz uporabu razne opreme uobičajene u farmaceutskoj industriji.

Ne-erodirajući matrični multipartikulat obuhvaća mnoštvo čestica koje sadrže sertralin, svaka čestica obuhvaća smjesu sertralina sa jednim ili više odabranih ekscipienata zbog formiranja matrice sposobne da ograniči brzinu otapanja sertralina u vodenoj sredini. Matrični materijali primjenjivi za ovu realizaciju su obično vodeno-netopivi materijali, kao voskovi, celuloza ili drugi vodeno-netopivi polimeri. Ako je potrebno, matrični materijali mogu po izboru biti formulirani sa vodeno-topivim materijalima koji mogu biti korišteni kao veziva ili kao agensi za modificiranje propusnosti. Matrični materijali primjenljivi za proizvodnju istih oblika za doziranje uključuju mikrokristalnu celulozu takvu kao Avicel (registrirano trgovačko ime FMC corp.-je, Philadelphia, PA) uključujući kvalitetnu mikrokristalnu celulozu kojoj su dodana veziva takva kao hidroksipropil metil celuloza, voskove, kao parafin, modificirana biljna ulja, karnauba vosak, hidrogenizirano ricinusovo ulje, pčelinji vosak i slično, isto kao i sintetičke polimere, kao poli(vinil klorid); poli(vinil acetat); kopolimere vinil acetat i etilena, polistiren i slično. Vodeno topivi agesni za modificiranje oslobađanja koji mogu po izboru biti formulirani u matricu uključuju vodeno-topive polimere, kao što su HPC, HPMC, metil celuloza, PVP, PEO, PVA, ksantan guma, karaginan i drugi takvi prirodni i sintetički materijali. Poželjni vodeno-topivi materijali uključuju laktozu, saharozu, glukozu i manitol, isto kao i HPC, HPMC i PVP. Dodatno tome, neka od topivih kiselina ili sirfaktanata tipa ekscipienata koji su prethodno spomenuti mogu biti ugrađeni u matrične multipartikulate zbog povećanja brzine oslobađanja sertralina, povećanja ukupne količine oslobođenog sertralina i potencijalno povećanje apsorpcije i stoga biodostupnosti sertralina, naročito iz matričnih formulacija koje oslobađaju sertralin tijekom perioda od šest sati ili duže.

Poželjni postupak za proizvodnju matričnih multipartikulata je proces ekstruzije(istiskivanja)/sferizacije. Za ovu svrhu, masa sertralina se skvasi sa vezivom, istisne se kroz izbušenu ploču ili kalup, i stavi na rotirajući disk. Ekstrudat se idealno usitni u komadiće koji su oblikovani u sfere, sferoide ili zaobljene štapiće na rotirajućoj ploči. Poželjan postupak i smjesa sa isti postupak obuhvaća uporabu vode zbog kvašenja mase smjese koja obuhvaća 20 do 75% mikrokristalne celuloze izmiješane sa, kao što je odgovarajuće, oko 80 do 25% sertralina.

Poželjan postupak za proizvodnju matričnih multipartikulata je rotirajući granulacijski postupak. Za ovu svrhu, sertralin i ekscipienti kao mikrokristalna celuloza se stave u rotorsku zdjelu u procesoru sa fluidinim slojem. Lijek i ekscipient se fluidiziraju, pri raspršivanju otopine koja veže lijek i ekscipient zajedno u granule ili multipartikulate. Otopina raspršena u fluidni sloj može biti voda ili vodena otopina ili suspenzija veznih agensa kao što je polivinilpirolidon ili hidroksipropilmetilceluloza. Poželjna smjesa za isti postupak može obuhvaćati 10 do 80% sertralina, 10 do 60% mikrokristalne celuloze i 0 do 25% vezujućeg agensa.

Dalji poželjan postupak za proizvodnju matričnih multipartikulata obuhvaća prevlačenje sertralina, ekscipienta za formiranje matrice i ako se želi ekscipienta za modificiranje oslobađanja ili sa otapanje na jezgri kao klici, takvoj kao jezgre šećera. Takve prevlake mogu biti primjenjene pomoću mnoštva postupaka poznatih u farmaceutskoj industriji, kao raspršivanje prevlake u prevlačećem fluidnom sloju uređaja za prevlačenje, suho raspršivanje i granulacijski postupci kao što je granulacija u fluidnom sloju ili rotirajuća granulacija. Prevlake mogu biti dobivene iz vodenih, organskih ili otopljenih otopina ili suspenzija.

Dalji poželjan postupak za proizvodnju matričnih multipartikulata obuhvaća dobivanje voštanih granula. U ovom postupku, željena količina sertralina se miješa sa tekućim voskom zbog formiranja homogene smjese, ohladi se te se primjenom sile propusti kroz sito zbog formiranja granula. Poželjni matrični materijali su voštane supstance. Naročito poželjni su hidrogenizirano ulje ricinusa i karnauba vosak i stearil alkohol.

Dalji poželjan postupak za proizvodnju matričnih multipartikulata obuhvaća uporabu organskog otapala koje potpomaže miješanje sertralina sa matričnim materijalom. Ista tehnika može se primjeniti kada se to želi zbog korištenja matričnog materijala sa nepodesno visokom točkom taljenja, ako se isti materijal koristi u stopljenom stanju, što bi moglo dovesti do razlaganja lijeka ili matričnog materijala ili dovesti do dobivanja taline neprihvatljive viskoznosti, čime se sprečava miješanje sertralina sa matričnim materijalom. Sertralin i matrični materijal mogu biti kombinirani sa malom količinom otapala zbog formiranja paste i tada primjenom sile provedeni kroz sito zbog formiranja granula iz kojih se tada uklanja otapalo. Alternativno, sertralin i matrični materijal mogu biti kombinirani sa dovoljnom količinom otapala zbog potpunog otapanja matričnog materijala i dobivanja otopine (koja može sadržavati čvrste čestice lijeka) koja se raspršuje zbog formiranja čestičnog oblika za doziranje. Ista tehnika je poželjna kada matrični materijal je sintetički polimer visoke molekularne mase, takav kao eter celuloze ili ester celuloze. Otapala koja se obično koriste za isti postupak uključuju aceton, etanol, izopropanol, etil acetat i smjese dva ili više istih.

Dalji poželjan postupak za proizvodnju matričnih multipartikulata obuhvaća uporabu u vodi otopljene otopine ili suspenzije sertralina i materijala koji gradi matricu. Otopina ili suspenzija može biti sprejano osušena ili raspršena ili ukapana u kupku za naglo hlađenje ili provedena kroz odjeljak sa svjetlosti zbog iniciranja umrežavanja matričnih materijala i učvršćivanja kapljica. Na isti način matrice mogu se napraviti od lateksa (na primjer, dispergirana etilceluloza sa plastifikatorom, takvim kao što je oleinska kiselina ili sa isparljivim otapalom koje se miješa sa vodom, takvim kao što je aceton ili etanol) pomoću tehnika raspršivanja-sušenja. Matrice se mogu isto tako napraviti na isti način pomoću umrežavanja vodeno topivog polimera ili gume. Na primjer, natrij alginat može biti umrežen pomoću raspršivanja u otopinu koji sadrži topive kalcijeve soli, polivinil alkohol može biti umrežen pomoću raspršivanja u otopinu koji sadrži gluteraldehid a di- i tri-akrilati mogu biti umreženi pomoću UV ozračivanja.

Jednom formirani sertralinski matrični multipartikulati mogu biti izmiješani sa ekscipientima za prešanje, takvim kao što je laktoza, mikrokristalna celuloza, dikalcij fosfat i slično i smjesa se preša zbog formiranja tablete. Razorivi sastojci, kao natrijev škrobni glikolat ili umrežen poli(vinil pirolidon) su također uspješno korišteni. Tablete dobivene pomoću ovog postupka se razlažu kada se unesu u vodenu sredinu (takvu kao onu u GI tarktu); kojoj se izlaže multipartikulatna matrica koja iz sebe oslobađa sertralin. Sertralinski matrični multipartikulati mogu tako biti uneseni u kapsule, kao što su tvrde želatinske kapsule.

Dalja realizacija matričnog sustava ima oblik hidrofilne matrične tablete, koja se eventualno otapa ili dispergira u vodi, koja sadrži sertralin i količinu hidrofilnog polimera koja je dovoljna da omogući primjenjljiv stupanj kontrole nad oslobađanjem sertralina. Sertralin može biti oslobođen iz takvih matrica pomoću difuzije, erozije ili otapanjem matrice, ili pomoću kombinacije istih mehanizama. Hidrofilni polimeri koji su primjenjivi za formiranje hidrofilne matrice uključuju HPMC, HPC, hidroksi etil celulozu (HEC); PEO, PVA, ksantan gumu, karbomer, karaginan i zuglan. Poželjni materijal je HPMC. Drugi slični hidrofilni polimeri mogu također biti korišteni. Pri primjeni, hidrofilni materijal nabubri, i eventualno se otopi ili dispergira u vodi. Brzina oslobađanja sertralna iz hidrofilnih matričnih formulacija može biti kontrolirana pomoću količine i molekularna mase korištenog hidrofilnog polimera. Obično, uporaba većih količina hidrofilnog polimera snižava brzinu oslobađanja, isto kao i uporaba polimera više molekularne mase. Uporaba polimera niže molekularne mase povećava brzinu oslobađanja. Brzina oslobađanja može također biti kontrolirana pomoću korištenja vodeno-topivih aditiva, kao što su šećeri, soli ili topivi polimeri. Primjeri istih aditiva su šećeri, kao laktoza, saharoza ili manitol, soli kao NaCl, KCl, NaHCO3 i vodeno topivi polimeri kao PVP, HPC ili HMPC niske molekularne mase ili metil celuloza. Općenito, povećanje frakcije topivog materijala u formulaciji povećava brzinu oslobađanja. Dodatno neki od topivih kiselinskih ekscipienata prethodno spomenutih može ugraditi u matrične tablete zbog povećanja brzine oslobađanja sertralina, povećanja ukupne količine oslobođenog sertralina i potencijalnog povećanja apsorpcije i stoga biodostupnosti sertralina, naročito iz matričnih formulacija koje oslobađaju sertralin tijekom perioda od šest sati ili duže. Hidrofilna matrična tableta obično sadrži oko 10 do 90 masenih % sertralina i oko 80 do 10 masenih % polimera.

Poželjna hidrofilna matrična tableta obuhvaća, odnosi se na masene postotke, oko 30% do oko 80% sertralina, oko 5% do oko 35% HPMC, 0% do 35% laktoze, 0% do oko 15% PVP, 0 do oko 20% mikrokristalne celuloze i oko 0,25% do oko 2% magnezij stearata.

Smjese polimera i/ili guma mogu također biti korištene za dobivanja hidrofilnih matričnih sustava. Na primjer, homopolisaharidne gume (biljne smole) kao galaktomanani (na primjer, guma rogačeva zrna ili guar guma) izmiješane sa heteropolisaharidnim gumama (na primjer, ksantan guma ili njeni derivati) mogu omogućiti sinergistički efekt koji pri radu omogućava brže formiranje i tvrđe matrice za oslobađanje aktivnog agensa (opisane u 5,455,046 i 5,512,297). izboru, agensi za umrežavanje mogu biti dodani zbog poboljšanja osobina matrice.

Hidrofilne matrične formulacije koje se eventualno otapaju ili dispergiraju, se mogu isto tako napraviti u obliku multipartikulata. Hidrofilni matrični multipartikulati mogu biti proizvedeni pomoću tehnika koje su opisane prethodno za ne-erodirajuće matrične multipartikulate. Poželjni postupci za proizvodnju su nanošenje u slojevima sertralina, hidrofilnog matričnog materijala i željenih agensa za modificiranje oslobađanja jezgara od čestica šećera pomoću postupka prevlačenja sprejanjem ili zbog formiranja multipartikulata pomoću granulacije, kao u rotirajućoj granulaciji sertralina, hidrofilnog matričnog materijala i ako se želi agensa za modificiranje oslobađanja.

Matrični sustavi kao klasa često pokazuju ne-konstantno oslobađanje lijeka iz matrice. To može biti posljedica difuznog mehanizma oslobađanja lijeka i modifikacije u geometriji oblika za doziranje i/ili prevlačenje i/ili djelomično prevlačenje oblika za doziranje koji se mogu koristiti po želji zbog osiguravanja konstantnije brzine oslobađanja lijeka kao što je detaljno dano niže.

U daljoj realizaciji, sertralinska matrična tableta se prevlači nepropustanom prevlakom i otvor (na primjer, kružni otvor ili pravokutni otvor) se formira tako da se kroz isti sadržaj tablete izlaže vodenom sadržaju GI trakta. Iste realizacije su na liniji sa onima prikazanim u 4,792,448 Renade-a i kao što je opisao Hansson et al., J. Pharm. Sci. 77(1988) 322-324 koje su ovdje ubačene kao reference. Otvor je obično takve veličine da područje izloženog podsloja sertralinske smjese čini manje od približno 40% specifične površine sustava, poželjno manje od približno 15%.

U drugoj realizaciji, sertralinska matrična tableta je presvučena nepropusnim materijalom na dijelu svoje površine, na primjer, na jednoj ili obje bazne površine ili na radijalnoj površini tablete.

U drugoj realizaciji, sertralinska matrična tableta je presvučena nepropusnim materijalom i otvorom za transport lijeka koji je dobiven bušenjem otvora kroz prevlaku. Otvor može biti načinjen samo kroz prevlaku ili može biti u obliku putanje u samoj tableti.

U drugoj realizaciji, sertralinska matrična tableta se prevlači nepropusnim materijalom i putanja za transport lijeka se dobiva bušenjem putanje kroz čitavu tabletu.

U drugoj realizaciji, sertralinska matrična tableta se prevlači nepropusnim materijalom i jedan ili više prolaza za transport lijeka se proizvodi uklanjanjem jedne ili više traka iz nepropusne prevlake ili zarezivanjem jednog ili više zareza kroz prevlaku, poželjno na radijalnoj površini tablete.

U drugoj realizaciji, sertralinska matrična tableta je oblikovana u oblik kupole i potpuno prekrivena nepropusnim materijalom. Prolaz za transport lijeka se dobiva pomoću rezanja vrha kupole.

U drugoj realizaciji sertralinska matrična tableta je oblikovana u oblik polulopte i potpuno prekrivena sa nepropusnim materijalom. Prolaz za transport lijeka se dobiva pomoću bušenja otvora u centru ravne površine polulopte.

U drugom aspektu realizacije, sertralinska matrična tableta je oblikovana u oblik polucilindra i potpuno presvučena sa nepropusnim materijalom. Prolaz za transport lijeka se dobiva pravljenjem razreza kroz (ili uklanjanjem trake) nepropustanu prevlaku uzduž osi polucilindra uzduž centralne linije ravne površine polucilindra.

Stručnjak ovog područja će shvatiti da geometrijske modifikacije u realizacijama koje su prije opisane mogu biti ekvivalentno dobivene pomoću više od jednog postupka. Na primjer, pravljenje prolaza za transport lijeka rezanjem ili bušenjem može se postići pomoću drugih operacija, tako kao pomoću tehnike koja daje direktno željenu djelomičnu prevlaku.

Pod "nepropusnim materijalom" podrazumijeva se materijal koji ima dovoljnu debljinu i nepropustanost prema sertralinu tako da glavnina sertralina se oslobađa kroz prolaz prije nego kroz isti materijal tijekom vremenskog perioda namijenjenog oslobađanju lijeka (na primjer, tijekom više sati do oko jednog dana). Takva prevlaka može biti dobivena selektiranjem materijala prevlake sa dovoljno malim difuzijskim koeficijentom za sreteralin i dovoljnom gustoćom koja je dovoljna za primjenu. Materijali za formiranje nepropusne prevlake iste realizacije uključuju uglavnom sve materijale u kojima difuzijski koeficijent sertralina je manji od približno 10-7 cm2/s. Zabilježeno je da isti difuzijski koeficijent može biti primjenjen zadovoljavajuće pri oslobađanju sertralina iz matričnog sustava, kao što je diskutirano naprijed. Međutim, za sustav tipa koji se sada diskutira koji je snabdjeven makroskopskim otvorom ili prolazom, materijal sa ovim difuzijskim koeficijentom je efikasno nepropustan prema sertralinu u odnosu na transport sertralina kroz prolaz. Poželjni materijali prevlake uključuju polimere koji formiraju filmove i voskove. Naročito poželjni materijali su termoplastični polimeri, kao poli(etilen-ko-vinil acetat); poli(vinil klorid); etilceluloza i celulozni acetat. Ovi materijali pokazuju željenu nisku brzinu propusnosti sertralina kada se primjene kao prevlake debljine veće od približno 100 µm.

Druga klasa oblika za doziranje sa neprekidnim oslobađanjem sertralina ovog izuma uključuje membranski usporene ili sustave sa spremnikom, kao što su membranski presvučeni bazirani na difuziji kapsula, tableta ili multipartikulata. Kapsule, tablete i multipartikulati svi mogu biti sustavi sa spremnikom, kao membransko-presvučeni sustavi bazirani na difuziji. U ovoj klasi, spremnik sertralina je okružen sa membranom koja ograničava brzinu oslobađanja. Sertralin prolazi kroz membranu pomoću transportnog mehanizma za masu koji je dobro poznat u tehnici, uključujući ali ne isključivo, otapanje u membrani koje je praćeno difuzijom kroz membranu ili difuziju kroz pore ispunjene sa tekućinom u membrani. Ovi oblici za doziranje sa pojedinačnim sustavom sa spremnikom mogu biti veliki, kao u slučaju tablete koja sadrži jedan veliki spremnik ili multipartikulat, kao u slučaju kapsule koja sadrži mnoštvo spremničkih čestica od koji je svaka posebno presvučena membranom. Prevlaka može biti ne-porozna, još propusna za sertralin (na primjer, sertralin može difundirati direktno kroz membranu) ili može biti porozna.

Prevlake za neprekidno oslobađanje kao što je poznato u tehnici mogu biti korištene za proizvodnju membrane, naročito polimerne prevlake, kao što su ester ili eter celuloze, akrilni polimer ili smjesa polimera. Poželjni materijali uključuju etil celulozu, celulozni acetat i hidrat celuloznog acetata. Polimer može biti primjenjen kao otopina u organskom otapalu ili kao vodena disperzija ili lateks. Operacija prevlačenja se može izvesti u standardnoj opremi takvoj kao što je sustav za prevlačenja sa fluidnim slojem, Wurster sustav za prevlačenje ili sustav za prevlačenje sa rotirajućim slojem.

Ako se želi, propusnost prevlake može biti podešena pomoću miješanja dva ili više materijala. Naročito primjenjiv postupak za kreiranje poroznosti prevlake obuhvaća dodavanje prethodno određene količine fino-usitnjenog materijala vodeno topivog, takvog kao šećeri ili soli ili vodeno-topivi polimeri u otopinu ili disperziju (na primjer, vodenu otopinu lateksa) polimera koji se koristi za formiranje membrane. Kada se oblik za doziranje proguta, u vodenoj sredini GI trakta, aditivi iste vodeno topive membrane se izluče iz membrane, ostavljajući pore koje olakšavaju oslobađanje lijeka. Membranska prevlaka također može biti modificirana pomoću dodavanja plastifikatora, kao što je poznato u samoj tehnici.

Naročito podesna varijacija postupka za primjenu membranske prevlake obuhvaća otapanje polimera za prevlaku u smjesi otapala tako odabranih da kako se prevlaka suši, tako se odvija inverzija faza u primjenjenoj otopini prevlake, što daje membranu sa poroznom strukturom. Brojni primjeri ovog tipa sustava za prevlačenje su dani u EP 0 357 369 B1, koja je objavljena 7. ožujka, 1990. koja je ovdje ubačena kao referenca.

Morfologija membrane nije od kritičnog značaja sve dok se postižu karakteristike propusnosti nabrojane ovdje naprijed. Međutim, specifični membranski dizajni će imati membransku morfologiju načinjenu u cilju postizanja željene propusnosti. Membrana može biti amorfna ili kristalna. Može imati neku kategoriju morfologije proizvedenu pomoću nekog određenog postupka i može biti, na primjer, međupovršinski-polimerizirana membrana (koja obuhvaća tanki površinski sloj koji ograničava brzinu na poroznom nosaču); porozna hidrofilna membrana, porozna hidrofobna membrana, hidrogelna membrana, ionska membrana i drugi takvi membranski dizajni koji su karakterizirani kontroliranom propusnošću prema sertralinu.

Realizacija sa primjenom spremničkog sustava je kapsula koja ima oblogu koja obuhvaća meterijal membrane sa ograničenom brzinom oslobađanja koji uključuje materijale za membrane prethodno diskutirane i ispunjena je sa smjesom sertralinskog lijeka. Naročito podesna ista konfiguracija je kada kapsula može biti dobivena neovisno od smjese lijeka, tako uvjeti postupka dobivanja kapsule koji mogu imati negativan utjecaj na lijek mogu biti korišteni za dobivanje kapsule. Poželjna realizacija je kapsula koja ima oblogu načinjenu od poroznog ili propusnog polimera, načinjenu pomoću postupka termičkog formiranja. Naročito poželjna realizacija je obloga kapsule u obliku asimeterične membrane; to jest, membrana koja ima tanko gusto područje na jednoj površini i najveći dio njene debljine je sastavljen od vrlo propusnog poroznog materijala. Poželjni postupak za dobivanje kapsula sa asimetričnom membranom obuhvaća inverzno faznu izmjenu otapala, gdje otopina polimera se nanaša na kalup za oblikovanje kapsule, gdje se inducira razdvajanje faza pomoću zamjene otapala sa otapalom koje se ne miješa. Primjeri asimeteričnih membrana koje su primjenjive u ovom izumu su opisani u naprijed spomenutoj EP 0 357 369 B1.

Tablete mogu također biti sustavi sa spremnikom. Jezgre tableta koja sadrže sertralin mogu biti načinjena pomoću raznih tehnika standardnih u farmaceutskoj industriji. Ta jezgra mogu biti presvučena prevlakom koja kontrolira brzinu oslobađanja kao što je prije opisano, koja dozvoljava sertralinu u spremniku (jezgro tablete) da difundira kroz prevlaku pri željenoj brzini.

Druga realizacija spremničkih sustava obuhvaća multipartikulat gdje je svaka čestica presvučena polimerom namijenjenim da omogući neprekidno oslobađanje sertralina. Svaka čestica multipartikulata obuhvaća sertralin i jedan ili više ekscipienata koji su potrebni za proizvodnju i performanse. Veličina individualne čestice, kao što je prethodno spomenuto je obično između oko 50 µm i oko 3 mm, mada kuglice izvan istog područja također mogu biti primjenjive. Općenito, kuglice obuhvaćaju sertralin i jedno ili više veziva. Kao što je opće poželjno zbog dobivanja oblika za doziranje koji su i lako bubre, poželjne su kuglice koje sadrže visoku frakciju sertralina u odnosu na ekscipiente. Veziva primjenjiva u proizvodnji istih kuglica uključuju mikrokristalnu celulozu (na primjer, AvicelR, FMC Corp.); HPC, HPMC i slične materijale ili njihove kombinacije. Općenito, veziva koja su primjenjiva u granulaciji i tabletiranju, takva kao škrob, prije gelirani škrob i PVP mogu također biti korištena zbog formiranja multipartikulata.

Spremnički sustav sertralinskog multipartikulata može se dobiti uz uporabu tehnika koje su poznate stručnjaku u područja, uključujući, ali ne-ograničavajuće, tehnike ekstruzije i sferizacije, vlažne granulacije, granulacije u fluidnom sloju i granulacije sa rotirajućim slojem. Dodatno, kuglice mogu također biti primjenjene ugrađivanjem sertralinske smjese (lijek plus ekscipienti) na jezgru pomoću tehnike nanošenja sloja lijeka kao što je prevlačenje praha ili pomoću primjene sertralinske smjese pomoću raspršivanja otopine ili disperzije sertralina u odgovarajućoj otopini veziva na jezgre u fluidiziranom sloju, takvom kao što je Wurster sustav za prevlačenje ili rotirajući procesor. Primjer podesne smjese i postupka je raspršivanje disperzije smjese sertralin/hidroksipropil celuloza u vodu. želji, sertralin može biti punjen u vodenu smjesu preko svoje granice topivosti u vodi.

Poželjan postupak za proizvodnju multipartikulatnih jezgara iste realizacije je postupak ekstruzije/sferizacije, kao što je prethodno diskutirano za matrične multipartikulate. Poželjan postupak i smjesa za isti postupak obuhvaćaju uporabu vode u pokvašenoj masi smjese od približno 5 do 75% mikroceluloze sa odgovarajućom količinom od približno 95% do 25% sertralina. Naročito poželjna je uporaba oko 5-30% mikrokristalne celuloze sa odgovarajućom količnom od 95-70% sertralina.

Poželjan postupak za dobivanje multipartikulatnih jezgra iste realizacije je rotaciono-granulacijski postupak, kao što je predohodno diskutirano za matrične multipartikulate.

Poželjan postupak za dobivanje jezgara multipartikulata jezgara iste realizacije je postupak prevlačenja jezgre sa sertralinom i po izboru sa drugim ekscipientima, kao što je prethodno diskutirano za matrične multipartikulate.

Prevlake za sporo oslobađanje kao što je poznato u tehnici, naročito polimerne prevlake, mogu biti korištene zbog proizvodnje membrane, tako kao što je prethodno diskutirano za spremničke sustave. Podesni i poželjni polimerni materijali za prevlake, oprema i postupci prevlačenja također uključuju one prethodno diskutirane.

Brzina oslobađanja sertralina iz presvučenih multipartikulata može biti kontrolirana pomoću faktora, kao što je sastav i sadržaj veziva jezgre koje sadrži lijek, debljine i propusnosti prevlake i odnosa površina/volumenu multipartikulata. Stručnjaku u ovom području će biti jasno da povećanje debljine prevlake će smanjiti brzinu oslobađanja, dok povećanje propusnosti prevlake ili odnosa površina/volumeni multipartikualta će povećati brzinu oslobađanja. Ako se želi, propusnost prevlake može biti podešena pomoću miješanja dva ili više materijala. Uobičajene serije prevlaka obuhvaćaju smjese vodeno-netopivih i vodeno-topivih polimera, na primjer, etilceluloza i hidroksipropil metilceluloza, respektivno. Naročito primjenjiva modifikacija za prevlačenje je dodavanje fino-usitnjenog vodeno-topivog materijala, takvog kao šećeri ili soli. Kada se stavi u vodenu sredinu, ista izluči vodeno topive membranske aditive iz membrane ostavljajući pore koje lako isporučuju lijek. Membranska prevlaka može također biti modificirana pomoću dodavanja plastifikatora, kao što je poznato u tehnici. Naročito je primjenjivo variranje membranske prevlake koje obuhvaća uporabu smjese otapala odabranih tako da kako se prevlaka suši tako se odvija inverzija faza u primjenjenoj otopini prevlake, i dobiva se membrana sa poroznom strukturom.

Poželjna realizacija je multipartikulata sa jezgrama koje obuhvaćaju oko 50 do 95% sertralina i 5 do 50% jedne ili više slijedećih komponenti: mikrokristalna celuloza, PVP, HPC i HPMC. Individualne jezgre su presvučena bilo sa vodenom disperzijem etil celuloze, koja se suši zbog formiranja neprekidnog filma bilo sa filmom celuloznog acetata koji sadrži PEG, sorbitol ili glicerol, kao agens za modificiranje oslobađanja.

Treća klasa oblika za doziranje sa neprekidnim oslobađanjem sertralina uključuje osmotske sustave za isporuku ili "osmotske pumpe" kako su poznate u tehnici. Osmotske pumpe obuhvaćaju jezgru koja sadrži osmotski efikasnu smjesu okruženu sa polu-propusnom membranom. Termin "polu-propusan" u ovom kontekstu podrazumijeva da voda može proći kroz membranu, ali solvati otopljeni u vodi prolaze kroz membranu pri brzini dovoljno manjoj nego voda. U primjeni, kada se stave u vodenu okolinu, sustavi upijaju vodu uslijed osmotske aktivnosti smjese jezgra. Zahvaljujući polupropusnoj prirodi okolne membrane, sadržaji sustava (koji uključuje lijek i neke ekscipiente) ne mogu proći kroz ne-porozna područja membrane i pod djelovanjem osmotskog tlaka napuštaju sustav kroz otvor ili prolaze prethodno načinjenim prolazom u obliku za doziranje ili, alternativno, formiranom in situ u GI traktu kao pomoću pucanja namjerno-ugrađenih slabih točaka u prevlaci pod utjecajem osmotskog tlaka ili, alternativno, nadgrađenih in situ u GI traktu pomoću otapanja i uklanjanja vodeno-topivih poroznih pregrada ugrađenih u prevlaku. Osmotski efikasna smjesa uključuje vodeno-topive vrste, koje stvaraju koloidni osmotski tlak i vodeno-bubreće polimere. Sam lijek (ako je veoma vodeno-topiv) može biti osmotski efikasna komponenta smjese. Sertralin acetat i laktat, koji imaju topivosti od 65 i 125 µg/ml, respektivno, mogu omogućiti osmotski tlak u područja 2-4 atmosfere, dovoljno za učestvovanje u vučnim osmotskim silama. Pošto sertralin je baza, njegova topivost je obično veća pri kiselim pH vrijednostima. Stoga, osmotska efikasnost sertralina je potpomognuta prisustvom kiselinskih pufera u formulaciji. Smjesa lijeka se može odvojiti od osmotski efikasne količine pomoću pokretljive pregrade ili klipa.

Materijali primjenjivi za formiranje polu-propusne membrane uključuju poliamide, poliestere i celulozne derivate. Poželjni su celulozni eteri i esteri. Naročito korisni materijali uključuju one koji spontano grade jednu ili više izlaznih putanja, bilo tijekom paroizvodnje ili poslije stavljanja u okolinu za uporabu. Ovi poželjni materijali uključuju porozne polimere, čije pore su formirane pomoću inverzije faza tijekom proizvodnje, kao što je niže opisano ili pomoću otapanja vodeno-topive komponente prisutne u membrani.

Klasa materijala koji imaju određenu primjenjivost za formiranje polu-propusnih membrana za primjenu u osmotskim sustavima za isporuku je ona poroznih hidrofobnih polimera ili parno-propusnih filmova, kao što je opisano u prijavi prioriteta 08/096, 144 od 22.06.1993, koja je ubačena ovdje kao referenca. Ovi materijali su vrlo propusni prema vodi, ali su veoma nepropusni prema solvatima otopljenim u vodi. Ovi materijali posjeduju visoku vodenu propusnost u prisustvu brojnih mikroskopskih pora (na primjer, pore koje su mnogo veće od dimenzija molekula). Usprkos njihove poroznosti, ovi materijali su nepropusni prema molekulama u vodenoj otopini pošto tekuća voda ne kvasi pore. Voda u parnoj fazi lako prolazi kroz membrane napravljene od istih materijala. Takve membrane su također poznate kao para-propusne membrane.

Poželjna realizacija iste klase osmotskih sustava za isporuku sastoji se od presvučene dvoslojne tablete. Prevlaka takve tablete obuhvaća membranu propusnost prema vodi ali uglavnom nepropusnu prema sertralinu i ekscipientima sadržanim u membrani. Prevlaka sadrži jednu ili više izlaznih putanja u komunikaciji sa slojem koji sadrži sertralin za isporučivanje smjese lijeka. Jezgra tablete se sastoji od dva sloja: jedan sloj sadrži smjesu sertralina (uključujući po izboru spojeve koji pospješuju osmozu i hidrofilne vodeno-topive polimere) a drugi sloj sadrži šireći hidrogel, sa ili bez dodatnih osmotskih agensa. Isti tip sustava za isporuku je ilustriran u Primjeru 20.

Kada se stavi u vodenu sredinu, tableta upija vodu kroz membranu uslijed čega smjesa sertralina gradi raspršivu vodenu smjesu a hidrogelni sloj se širi i potiskuje smjesu sertralina, tjerajući smjesu sertralina van pomoću izlazne putanje. Smjesa sertralina može bubriti i tako potpomaže istiskivanje sertralina. Sertralin može biti isporučen iz ovog tipa sustava za isporuku bilo otapanjem bilo dispergiranjem u smjesi potiskivanoj kroz izlaznu putanju.

Brzina isporučivanja sertralina je kontrolirana pomoću takvih faktora kao propusnost i debljina prevlake, osmotski tlak sloja koji sadrži sertralin, aktivnost vode hidrogelnog sloja i specifična površina sustava. Stručnjak u ovom području će shvatiti da povećanje debljine prevlake će umanjiti brzinu oslobađanja, dok povećanje propusnosti prevlake ili aktivnosti vode hidrogelnog sloja ili osmotskog tlaka sloja koji sadrži sertralin ili specifične površine sustava će povećati brzinu oslobađanja.

Primjeri materijala koji su primjenljivi za formiranje smjese sertralina, dodatno samom sertralinu, uključuju HPMC, PEO i PVP, i duge farmaceutske prihvatljive nosače. Dodatno, spojevi koji pospješuju osmozu kao šećeri ili soli, naročito saharoza, manitol ili natrij klorid, mogu biti dodani. Materijali koji su primjenljivi za formiranje hidrogelnog sloja uključuju natrij karboksimetil celulozu, poli (etilen oksid); poli (akrilna kiselina); natrij (poli-akrilat) i druge hidrofobne materijale velike molekularne mase. Dodatno, spojevi koji pospješuju osmozu kao šećeri ili soli mogu se dodani. Naročito primjenjivi su poli (etilen oksid)i koji imaju molekularnu masu od približno 5000000 do oko 7500000.

Materijali koji su primjenjivi za formiranje prevlake su celulozni esteri, celulozni eteri i celulozni ester-eteri. Poželjni su celulozni acetat i etilceluloza i po izboru sa uključenim PEG kao komponentom za modificiranje propusnosti.

Izlazna putanja mora biti locirana na strani tablete koja sadrži smjesu sertralina. Mora postojati više od jedne takve izlazne putanje. Izlazna putanja može biti proizvedena pomoću mehaničkog sredstva ili pomoću laserskog bušenja ili pomoću stvaranja područja teškog-za-prevlačenje na tableti pomoću specijalnog alata tijekom prešanja tablete ili pomoću drugog sredstva. Brzina isporučivanja sertralina iz sustava može biti optimizirana tako da omogući postupak za isporučivanje sertralina kod sisavca sa optimalnim terapijskim efektom.

Osmotski sustavi također mogu biti napravljeni sa homogenim jezgrom okruženim sa polu-propusnom membranskom prevlakom. Kao što je ilustrirano u Primjerima 16, 17 i 18, sertralin može biti ugrađen u jezgru tablete koje također sadrži bilo ekscipiente koji omogućavaju dovoljnu osmotsku vučnu silu i po izboru topive ekscipiente kao što su kiseline ili spojevi tipa sirfaktanta. Polupropusna membranska prevlaka može se primjeniti pomoću uobičajenih tehnika za prevlačenje tablete, kao što je uporaba uređaja za prevlačenje sa posudom. Putanja za isporuku lijeka može tada biti formirana pomoću bušenja otvora u prevlaci, bilo pomoću lasera ili nekog drugog mehaničkog sredstva. Alternativno, putanja može biti formirana pomoću kidanja dijela prevlake ili pomoću stvaranja područja na tableti koje je tvrdo za premazivanje, kao što je prije opisano.

Realizacija osmotskih oblika za doziranje sa neprekidnim oslobađanjem sertralina ovog izuma obuhvaća osmotsku tabletu koja sadrži sertralin, koja je okružena pomoću asimeterične membrane, gdje spomenuta asimeterična membrana posjeduje jedan ili više tankih gustih područja dodatnih manje gustim poroznim područjima. Isti tip membrane, sličan onoj korištenoj u obrnuto-osmotskoj industriji, obično dozvoljava više osmotske tokove vode od onih koji se mogu dobiti sa gustom membranom. Kada se primjeni na formulaciju lijeka, na primjer tabletu, asimeterična membrana dozvoljava visoke tokove lijeka i dobro kontrolirano neprekidno oslobađanja lijeka. Ista asimeterična membrana obuhvaća polupropustan polimerni materijal, to jest, materijal koji je propustan za vodu, i uglavnom nepropustan za soli i organske topive komponente kao što su lijekovi (na primjer sertralin).

Materijali primjenljivi za formiranje polupropusne membrane uključuju poliamide, poliestere i celulozne derivate. Poželjni su celulozni eteri i esteri. Naročito poželjni su celulozni acetat, hidrat celuloznog acetata i etil celuloza. Naročito primjenjivi materijali uključuju one koji spontano grade jednu ili više izlaznih putanja bilo tijekom proizvodnje bilo kada se stave u okolinu za uporabu. Ovi poželjni materijali obuhvaćaju porozne polimere, čije se pore formiraju pomoću inverzije faza tijekom proizvodnje kao što je prije opisano ili pomoću otapanja vodeno-topive komponente prisutne u membrani.

Asimeterična membrana se formira pomoću postupka inverzije faza. Polimer prevlake, na primjer, etilceluloza ili celulozni acetat se otapa u miješanom sustavu otapala koji obuhvaća smjesu otapala (na primjer, aceton) i ne-otapala (na primjer, voda) za etilcelulozu ili celolozni acetat. Komponente miješanog otapala se biraju tako da otapalo (na primjer, aceton) je isparljiviji od ne-otapala (na primjer, vode). Kada se tableta uroni u takvu otopinu, ukloni se i suši, komponenta otapala smjese otapala isparava brže od ne-otapala. Ista promjena u sastavu otapala tijekom sušenja izaziva inverziju faza, što dovodi do taloženja polimera na tableti u obliku porozne krutine sa tankim gustim vanjskim područjem. Ista vanjska područja posjeduju mnoštvo pora kroz koje se može odvijati isporuka lijeka.

U poželjnoj realizaciji tablete presvučene asimeteričnom membranom, polimer/otapalo/ne-otapalo smjesa se raspršuje na sloj tableta u uređaju za prevlačenje tablete, takvom kao što je Freund HCT-60 mašina za prevlačenje. U ovom postupku, tableta se prevlači čestim poroznim područjima i sa konačnim vanjskim tankim gustim područjem.

U okolini za uporabu, na primjer, GI traktu, voda se upija kroz polu-propusnu asimeteričnu membranu u jezgru tablete. Kako se topivi materijali u jezgri tablete otapaju, tako nastaje gradijent osmotskog tlaka kroz membranu. Kada hidrostatski tlak u membrani koja obuhvaća jezgru prijeđe tlak okoline za uporabu (na primjer GI prolaz); otopina koji sadrži sertralin se "pumpa" iz oblika za doziranje kroz preforirane pore u polu-propusnoj membrani. Konstantna razlika osmotskog tlaka kroz membranu daje konstantnu dobro-kontroliranu isporuku sertralina u okolinu za uporabu. Dio sertralina otopljenog u tableti također postoji uslijed difuzije. Više ilustrativnih formulacija ovog tipa sustava je opisano u Primjerima 16, 17, 18 i 19.

U ovoj realizaciji tablete seteralina presvučene asimeteričnom membranom, soli sertralina su poželjne uslijed njihove topivosti u vodenoj otopini. Hidrokloridne, aspartatne, acetatne i laktatne soli su naročito poželjne. Od istih, acetatne i laktatne soli su najpoželjnije. Također poželjna je inkluzija jednog ili više topivih ekscipienta, na primjer, askorbinska kiselina, eritorbinska kiselina, limunska kiselina, glutaminska kiselina, aspartanska kiselina, parcijalni gliceridi, gliceridi, gliceridni derivati, polietilen glikol esteri, polipropilen glikol esteri, esteri polibaznih alkohola, polioksietilen eteri, sorbitan esteri, polioksietilen sorbitan esteri, saharidni esteri, fosfolipidi, polietilen oksid-polipropilen oksid blok ko-polimeri i polietilen glikoli. Najpoželjniji topivi ekscipienti su askorbinska kiselina, aspartanska kiselina, gliceril monokaprilat, glicerol monosterat, glicerol monolaurat, i C8-C10 parcijalni gliceridi.

Osmotske tablete se mogu isto tako napraviti sa jezgrom tablete koje sadrži spojeve koji pospješuju osmozu i/ili topive ekscipiente i koji su okruženi prvo slojem koji sadrži lijek i drugom polupropusnom prevlakom. Jezgra tablete koja sadrži spojeve koji pospješuju osmozu i/ili topive ekscipiente se može napraviti pomoću standardnih postupaka tabletiranja koje su poznate u farmaceutskoj industriji. Sloj koji sadrži lijek može biti primjenjen oko jezgre pomoću postupaka sprejanog prevlačenja gdje otopina ili suspenzija lijeka i ekscipienata se nanosi na jezgru tablete. Lijek i ekscipienti mogu također biti naneseni kao sloj oko jezgre tablete pomoću pravljenja konfiguracija tipa "sloj" uz uporabu preše za tabletiranje zbog formiranja drugog sloja koji sadrži lijek oko jezgre tablete kao što je opisano u Primjeru 19. Isti tip postupka prešanja prevlake može se koristi zbog primjene praškaste prevlake (bez otapala) oko jezgre tablete. Polupropusna prevlaka može se primjeniti na jezgru u obliku sloja pomoću postupaka koji su poznati u tehnici kao što je raspršivanje prevlake ili postupak prevlačenja uranjanjem koji su prethodno opisani u ovom opisu.

Druga realizacija osmotskih oblika za doziranje sa neprekidnim oslobađanjem sertralina ovog izuma se sastoji od sertralinskih multipartikulata presvučenih sa asimetričnom membranom. Multipartikulati koji sadrže sertralin se dobivaju pomoću, na primjer, ekstruzije/sferizacije ili granulacije u fluidnom sloju, ili pomoću prevlačenja jezgra kao klica sa smjesom sertralina i vodeno-topivog polimera, kao što je naprijed opisano. Multipartikulati koji sadrže sertralin se tada sprejanjem prevuku sa otopinom polimera u smjesi otapala i ne-otapala, kao što je prije opisano, zbog formiranja multipartikulata presvučenih asimetričnom membranom. Ista operacija sprejanog prevlačenja poželjno se izvodi u uređaju koja sadrži fluidni sloj, na primjer, Glatt GPCG-5 uređaj za prevlačenje sa fluidnim slojem. Polimer korišten za formiranje polupropusne asimetrične membrane se bira kao što je prije opisano za tablete presvučene asimetričnom membranom. Odgovarajući ekscipienti za multipartikulatna jezgre mogu biti odabrani kao što je prije opisano za tablete presvučene asimeteričnom membranom.

Osmotske kapsule mogu biti napravljene uz uporabu istih ili sličnih komponenti onima opisanim naprijed za osmotske tablete i multipartikulate. Omot kapsule ili dio omota kapsule može biti polupropusan i načinjen od materijala opisanih naprijed. Kapsula može biti ispunjena bilo prahom bilo tekućinom sastavljenom od sertralina, ekscipienata koji omogućava osmotski potencijal i po izboru topivih ekscipienata. Jezgra kapsule može također biti napravljena da ima dvoslojnu ili multislojnu strukturu analogno dvoslojnoj tableti koja je opisana naprijed.

Četvrta klasa oblika za doziranje sa neprekidnim oslobađanjem sertralina ovog izuma obuhvaća presvučene oblike tableta koje mogu bubriti i multipartikulate, kao što je opisano u prijavi prioriteta 07/296464 od 12.06.1989 (publicirane i kao EP 0 378 404 A2; 07.06.1990) koja je ubačena ovdje kao referenca. Presvučene tablete koje mogu bubriti obuhvaćaju jezgru tablete koje obuhvaća sertralin i materijal koji bubri, poželjno hidrofilni polimer, presvučen membranom koja sadrži otvore ili pore kroz koje se može vršiti ekstruzija i izbacivanje sertralina u vodenu sredinu za primjenu. Alternativno, membrana može sadržavati polimerne ili poroziogene male molekularne mase vodeno topive koji se otapaju u vodenoj okolini primjene, dajući pore kroz koje hidrofilni polimer i sertralin mogu biti istisnuti. Primjeri poroziogena su vodeno-topivi polimeri kao hidroksipropilmetilceluloza, i spojevi male molekularne mase slični glicerolu, saharozi, glukozi i natrij kloridu. Dodatno, pore mogu biti formirane u prevlaci pomoću bušenja otvora u prevlaci uz uporabu lasera ili drugih mehaničkih sredstava. U ovoj četvrtoj klasi oblika za doziranje sa neprekidnim oslobađanjem sertralina, materijal membrane može obuhvaćati neki polimer koji formira film, uključujući polimere koji su vodeno propusni ili nepropusni, uz pretpostavku da membrana deponirana na jezgri tablete je porozna ili sadrži vodeno-topive poroziogene ili posjeduje makroskopski otvor za ulazak vode i oslobađanje sertralina. Multipartikule (ili kuglice) mogu biti slično dobivene smjesom sertralin/materijal koji bubri, presvučene poroznim materijalom ili membranom koja sadrži poroziogen. Realizacije četvrte klase oblika za doziranje sa neprekidnim oslobađanjem sertralina može također biti višeslojna, kao što je opisano u EP 0 378 404 A2.

Formulacije sa neprekidnim oslobađanjem mogu se isto tako dobiti sa malom porcijom doze koja se početno brzo oslobađa, što je dalje praćeno oslobađanjem preostalog većeg dijela doze. Kombinirani profil oslobađanja sertralina u ovom slučaju je u opsegu oblika za doziranje sa neprekidnim oslobađanjem sertralina ovog izuma, to jest, sertralin se oslobađa pri brzini manjoj od 40 mgA/sat, uz osiguravanje da spomenuti oblik za doziranje (1) ne oslobađa više od 70% sertralina u sebi sadržanog tijekom prvog sata poslije gutanja (ili početka testiranja) i (2) oslobađa sertralin pri brzini barem 1 mgA/sat.

Kada se sertralin formulira, može se po želji koristiti visoko topivu sol, formulaciju koja inače povećava topivost sertralina ili kombinaciju obje kolektivno označene sa "oblikom visoke topivosti". Slijedi diskusija o razlozima i prednostima formulacija, iz korištenja oblika sertralina visoke topivosti. Kad uslijed korištenog oblika soli ili određenih ekscipienata korištenih u obliku za doziranje, oblik visoke topivosti treba omogućiti topivost sertralina od barem 10 mgA/ml.

Soli sertralina ili ekscipienta koji u kombinaciji sa sertralinom pomažu u otapanju sertralina mogu biti korisni u skoro svim tipovima oblika za doziranje sa neprekidnim oslobađanjem. Otapani sertralin može pojačati oslobađanje iz oblika za doziranje pomoću povećanja koncentracijskog gradijenta za sustave bazirane na difuziji kao što su matrični oblici za doziranje i spremnički oblici za doziranje. Otapani sertralin može pojačati isporuku iz osmotskih oblika za doziranje u kojima više topivog sertralina može povećati osmotski tlak u jezgri i može povećati koncentraciju sertralina u fluidu koji se pumpa ili istiskuje iz oblika za doziranje. Dodatno, otopljeni sertralin može djelovati na formulaciju sa neprekidnim oslobađanjem pomoću apsorpcije lijeka iz GI trakta. Na primjer, veće koncentracije lijeka u debelom crijevu mogu povećati apsorpciju uslijed većeg gradijenta kroz zid debelog crijeva.

Topivost može biti naročito važna za formulacije sa neprekidnim oslobađanjem sertralina, pošto sertralin teži graditi gelove u mnogim vodenim otopinama, uključujući otopine, kao što su crijevni fluidi koji sadrže kloridne ione. Sertralinski gelovi mogu biti formirani jednostavnim uvođenjem kloridnih iona u otopine sertralin laktata ili sertralin acetata. Slično se mogu formirati gelovi putem uvođenja kiselina, kao što su vinska kiselina ili kombinacije kiselina i sirfaktanata, kao što je sukcinska kiselina i natrij lauril sulfat u sertralinske otopine. Međutim, druge kiseline i/ili spojevi slični sirfaktantu mogu omogućiti topive efekte, uz minimiziranje formiranja i osiguravanje formulacijskih baza sa isporuku sertralina u vodene otopine koje sadrže kloridne ione, kao što su crijevni fluidi.

Geliranje sertralina je iznenađujuće, a sposobnost izvjesnih aditiva da spriječe isto geliranje je iznenađujuće i nepredvidivo.

Geliranje sertralina u doznim oblicima sa neprekidnim oslobađanjem sertralina može biti naročito štetno u ne-erodirajućim matričnim sustavima, spremničkim sustavima i osmotskim sustavima. U svakom od istih oblika formulacija sa neprekidnim oslobađanjem, oslobađanje lijeka je zavisno od transporta lijeka preko udaljenosti u sustavu (matrica ili sloj prevlake) u okolni fluid. Isti transport lijeka se može odvijati putem difuznog ili konvektivnog mehanizma. U oba mehanizma, formiranje može smanjiti transport za red veličine ili više i u mnogim slučajevima daje sustave koji pokazuju nepotpuno oslobađanje lijeka (na primjer manje od 70% ukupnog lijeka u formulaciji).

Poželjna je uporaba postupaka za otapanje sertralina u formulacijama sa neprekidnim oslobađanjem. Jedan postupak otapanje sertralina je pravljenje sertralinskih soli koje imaju veću topivost, kao što su sertralin laktat, sertralin acetat i sertralin aspartat. Poželjne soli pokazuju topivosti u vodi koja je tri puta veća od sertralin hidrokloridne soli, koja ima topivost od približno 3 mgA/ml.

Drugi postupak otapanja sertralina je uporaba agensa, označenog ovdje kao "topivi agens" sa stvarnim funkcijama povećanja i poželjno održavanju topivosti sertralina (ili njegove soli) u okolini za uporabu u odnosu na topivost sertralina u istoj okolini za uporabu kada topivi agens nije prisutan.

Mnogi topivi agensi ovdje primjenjivi mogu biti grupirani u više širokih kategorija:

1. Organske kiseline i soli organskih kiselina;

2. Pracijalni gliceridi, na primjer, niže esterificirani od potpuno esterificiranih derivata glicina;

3. Gliceridi;

4. Gliceridni derivati;

5. Polietilen glikolni esteri;

6. Polipropilen glikolni esteri;

7. Esteri polibaznih alkohola;

8. Polioksietilen eteri;

9. Sorbitan esteri; i

10. Polioksietilen sorbitan esteri;

11. Karbonatne soli.

Količina topivog agensa koji treba biti korišten će zavisiti od određenog topivog agensa.

U slučaju topivih agensa koji su organske kiseline, poželjna količina spoj koji pospješuje topivosta može biti izračunana kao odnos pomnožen sa količinom seteralina koja se koristi, gdje odnos je odnos topivost organske kiseline prema topivosti sertralinske soli, to jest:

[image]

gdje su topivosti izražavane u mg/ml. Gornji izraz je približan i neka podešavanja mogu biti poželjna za optimizaciju. Općenito, gornji izraz daje količinu koja je plus ili minus 25% korištene krajnje vrijednosti, mada veće količine topivog agensa mogu biti ugrađene bez neke određene dodatne prednosti. Dodatno, soli organske kiseline mogu se dodani zbog modificiranja pH i/ili topivosti organske kiseline, koja efikasno optimizira efekt otapanja agensa.

Za druge tipove topivih navedenih agensa, uobičajena količina korištenog topivog agensa u obliku za doziranje će biti 1 do 150 masenih % količine sertralina koja je u njemu korištena, poželjno 1 do 100%, još poželjnije 3 do 75%. Količina topivog agensa veća od 150% može se koristiti, mada se vjeruje da u najvećem broju slučajeva neće osiguravati određeno poboljšanje.

Primjeri organskih kiselina primjenjivih u izumu uključuju maličnu, limunsku, eritorbinsku, adipinsku, glutamisnku, aspartansku, maleinsku, akonitsku i askorbinsku kiselinu. Poželjne kiseline su limunska, eritorbinska, askorbinska, glutaminska i aspartanska. Soli organskih kiselina, kao što su soli zemnoalkalnih metala (magnezij, kalcij) i alkalnih metala (litij, kalij, natrij) su također efikasne kao i smjese organskih kiselina i njihovih soli. Kalcijeve soli, kao kalcij karbonat, kalcij acetat, kalcij askorbat, kalcij citrat, kalcij glukonat monohidrat, kalcij laktobionat, kalcij gluceptat, kalcij levulinat, kalcij pantotenat, kalcij propionat, dibazni kalcij fosfat i kalcij saharat su poželjne soli organskih kiselina.

Primjeri spojeva u drugim kategorijama spomenutih naprijed su dani u Tabeli 1.

Tabela 1

Topivi agensi

[image] [image]

Dodatno drugi spojevi primjenjivani kao topivi agensi u izumu su etil propionat, metil paraben, propil paraben, propil galat, niacinamid, etil vanilin, paraminobenzoeva kisleina, butilizirani hidroksianisol, imidurea i glicin. Također je zapaženo da poželjne smjese uključuju smjese organske kiseline sa ili bez odgovarajuće soli organske kiseline, i jedan ili više ne-organskih topivih agensa navedenih naprijed ili u Tabeli 1. Konačno općenito je nađeno da u biti efikasan topivi agens treba imati u vodenoj okolini primjene koja sadrži kloridni ion topivost barem 1 mg/ml i poželjno više od 5 mg/ml.

Poželjna skupina topivih agensa, dodatno poželjnim organskim kiselinama koje su prethodno spomenute, uključuje one dane u Tabeli 2.

Tabela 2

Poželjni topivi agensi

[image]

Biljeleška: Komercijalni dobavljači prikazani naprijed su slijedeći:

Abitec Corp.

BASF,

Calgene Chemical Inc. IL

Chem Service, Inc.,

Huls , ,

Sigma,

Witco, .

Poželjne kombinacije topivih agensa uključuju (1) organsku kiselinu plus sol iste ili različite organske kiseline, (2) organsku kiselinu plus neionski topivi agens, takav kao neki od onih danih u Tabeli 1, i (3) organsku kiselinu plus sol iste ili različite organske kiseline plus neionski topivi agens.

Naročito poželjni individualni topivi agensi uključuju aspartansku kiselinu, gliceril monokaprilat, gliceril monolaurat, kalcij acetat, askorbinsku kiselinu, limunsku kiselinu, glutaminsku kiselinu i kalcij karbonat. Aspartanska kiselina, gliceril monokaprilat i kalcij acetat su najpoželjniji.

Također su poželjne kombinacije odgovarajućih kiselina i poželjnih topivih spojeva sličnih sirfaktantu. Ispitujući test primjenjiv za testiranje kandidata za topive agense za primjenu zajedno sa sertralinskom soli male topivosti, takvom kao što je sertralin hidroklorid dan je u primjerima.

Poželjne realizacije formulacija sa neprekidnim oslobađanjem su osmotski sustavi koji obuhvaćaju jezgru koje sadrži sertralin laktat ili sertralin acetat ili sertralin aspartat, kiselinu, takvu kao askorbinska, eritorbična, limunska, glutamska ili aspartanska kiseline, i ako je potrebno, topivi šećer kao spoj koji pospješuje osmozu, vezivni materijal, takav kao mikrokristalna celoloza i bubrivi hidrofilni polimeri, i mazivi agens, takav kao magnezij stearat. Još poželjnije realizacije ugrađuju sertralin laktat ili sertralin acetat.

Druga poželjna realizacija formulacija sa neprekidnim oslobađanjem su osmotski sustavi koji obuhvaćaju jezgru koje sadrži sertralin laktat ili sertralin acetat, kiselinu, takvu kao askorbinska, eritorbična, limunska, glutamska ili aspartanska kiseline, materijal sličan sirfaktantu, takav kao parcijalni gliceridi, gliceridi, sorbitan esteri, fosfolipidi, polietilen oksid-polipropilen oksid blok ko-polimer i polietilen glikoli, i ako je potrebno, topivi šećer zbog povećanja osmotskog tlaka u jezgri, bubrive hidrofilne polimere, vezivne materijale, kao što je mikrokristalna celuloza i mazivo, takvo kao što je magnezij stearat.

Druga poželjna realizacija formulacija sa neprekidnim oslobađanjem su osmotski sustavi koji obuhvaćaju jezgru koje sadrži sertralin laktat ili sertralin acetat, materijal sličan sirfaktantu, takav kao parcijalni gliceridi, gliceridi, sorbitan esteri, fosfolipidi, polietilen oksid-polipropilen oksid blok ko-polimeri i polietilen glikoli, topivi šećer zbog povećanja osmotskog tlaka u jezgri, i ako je potrebno, bubrive hidrofilne polimere, vezivne materijale, kao što je mikrokristalna celuloza i mazivo, takvo kao što je magnezij stearat.

Poželjne realizacije formulacija sa neprekidnim oslobađanjem su osmotski sustavi kao neki od tri osmotskih sustava diskutiranih neposredno prije, i još presvučeni sa asimeteričnom membranskom prevlakom načinjenom pomoću postupka inverzije faza. Sertralin laktat je naročito poželjan, za primjenu u ovim membranskim sustavima kao to i askorbinska i aspartanska kiseline, i parcijalni gliceridi.

Odgođeno plus neprekidno oslobađanje

Kao što je dodatni objekt ovog izuma smanjenje izlaganja gornjeg GI trakta visokim koncentracijama sertralina u cilju eliminiranja izvjesnih sporednih efekta (na primjer nauseja, diareja i izbacivanje hrane iz usta) dodatna klasa oblika za doziranje uključuje one oblike koji uključuju odlaganje prije uspostavljanja neprekidnog oslobađanja sertralina. Takvi oblici za doziranje mogu biti opisani kao prostorno-plus-neprekidno oslobađajući sertralinski oblik za doziranje ili vremenski-plus-neprekidni oslobađajući sertralinski oblik za doziranje, kao što je prije opisano. U principu, neki sustav sa neprekidnim oslobađanjem, uključujući brojne realizacije prije opisane, može biti presvučen sa vanjskom, obično potpuno prekrivajućom prevlakom koja omogućava odgođeno oslobađanje (na primjer, manje od 1mgA/sat) prije uspostavljanja neprekidnog oslobađanja. Prevlaka može biti takvog tipa da omogućava vremensko odlaganje ili oslobađanje s prostornim odlaganjem.

Prva realizacija može biti ilustrirana pomoću tablete koja obuhvaća jezgru koja odmah oslobađa sertralin presvučenu sa prvom prevlakom od polimernog materijala tipa primjenjivog za osiguravanje neprekidnog oslobađanja sertralina iz jezgre i drugom prevlakom tipa primjenjivog za odlaganje oslobađanja lijekova već progutanog oblika za doziranje. Druga prevlaka se kida i postaje propusna pošto tableta odstoji u trbuhu ili poslije određenog vremena. Prva (unutrašnja) prevlaka se primjenjuje preko i okružuje tabletu. Druga (vanjska) prevlaka se primjenjuje preko iste i okružuje prvu prevlaku.

Tableta se može dobiti pomoću tehnika koje su dobro poznate i sadrži terapijski primjenjivu količinu sertralina plus ekscipienata kao što je potrebno za dobivanje tablete pomoću takvih tehnika. Druga prevlaka je odlažuća prevlaka i to prostorno odlažuća ili vremenski odlažuća.

Prva prevlaka može biti prevlaka sa neprekidnim oslobađanjem poznata u stanju tehnike, naročito polimerne prevlake, za proizvodnju membrane, kao što je prethodno diskutirano za spremničke sustave. Podesni i poželjni, materijali prevlaka, oprema i postupci prevlačenja također uključuju one prethodno diskutirane.

Materijali primjenjivi za dobivanje druge (odlažuće) prevlake na tableti uključuju polimere poznate u tehnici kao jestive prevlake za pH-aktivirajuće farmaceutske preparate sa odgođenim oslobađanjem. Takve prevlake su nepropusne za sertralin za pH vrijednosti u želucu, ali postaju propusne u okruženju tankog crijeva bilo pomoću otapanja, razlaganja ili drugačijeg kidanja, tako da sertralin može slobodno prolaziti kroz prevlaku. pH-osjetljivi polimeri koji su relativno netopivi i nepropusni na pH vrijednosti želuca, ali koji su više topivi i propusniji pri pH vrijednostima u tankom crijevu i debelom crijevu uključuju poliakrilamide, ftalatne derivate, kao što su kiselinski ftalati ugljikohidrata, amilozni acetat ftalat, celulozni acetat ftalat, drugi ftaltani esteri celuloze, eterski ftalati celuloze, hidroksipropilceluloza ftalat, hidroksipropiletilceluloza ftalat, hidroksipropilmetilceluloza ftalat, metilceluloza ftalat, polivinil acetat ftalat, polivinil acetat kiseli ftalat, natrij celulozni acetat ftalat, škrobni kiselinski ftalat, kopolimer stiren-maleinska kiselina dibutil ftalat, celulozni acetat trimelitat, kopolimer stiren-maleinska kiselina polivinilacetat ftalat, kopolimeri stirena i maleinske kiseline, derivati poliakrilne kiseline, kao kopolimeri akrilne kiseline i akrilnog estera, polimetakrilna kiselina i njeni esteri, kopolimeri poli akrilne i metakrilne kiseline, shellac i kopolimeri vinil acetata i krotonske kiseline.

Poželjni pH-osjetljivi polimeri uključuju shellac, ftalatne derivate, naročito celulozni acetat ftalat, polivinilacetat ftalat i hidroksipropilmetilceluloza ftalat; celulozni acetat trimelitat; derivati poliakrilne kiseline, naročito kopolimeri koji obuhvaćaju akrilnu kiselinu i bar jedan ester akrilne kiseline, polimetil metakrilat izmiješan sa akrilnom kiselinom i kopolimerima akrilnog estera; kopolimeri vinil acetata i krotonske kiseline.

Naročito poželjna skupina pH-osjetljivih polimera uključuje celulozni acetat ftalat, polivinilacetat ftalat, hidroksipropilmetilcelulozni ftalat; celulozni acetat trimelitat; anionske akrilne kopolimere metakrilne kiseline i mtilmetakrilat i kopolimere koji obuhvaćaju akrilnu kiselinu i bar jedan ester akrilne kiseline.

Debljina prevlake sa odgođenim oslobađanjem je tako podešena da daje željene osobine odlaganja. Općenito, deblje prevlake su rezistentnije na eroziju i stoga omogućavaju duže odlaganje. Poželjne prevlake imaju debljinu u području od približno 20 µm do oko 1 mm.

Kada se proguta, dva puta presvučena tableta prolazi kroz trbuh, gdje druga prevlaka sprečava oslobađanje sertralina (to jest, održava brzinu oslobađanja ispod 1 mg/sat) pod kiselim uvjetima koji tu prevladavaju. Kada tableta izađe van želuca(gdje mogu biti izazvani izvjesni sporedni efekti) i uđe u tanko crijevo, gdje je pH vrijednost viša, druga prevlaka erodira ili se otapa zavisno od fizičko-kemijskih osobina odabranog materijala iste prevlake. Poslije erozije ili otapanja druge prevlake, prva prevlaka sprečava trenutno ili brzo oslobađanje sertralina i modulira oslobađanje tako što sprečava proizvodnju visokih koncentracija, čime minimizira sporedne efekte.

Druga realizacija oblika za doziranje sa odgođenim plus neprekidnim oslobađanjem obuhvaća multipartikulat gdje je svaka čestica dvostruko presvučena kao što je prije opisano za tablete, prvo polimerom koji treba omogućiti neprekidno oslobađanje sertralina a tada sa polimerom koji treba odložiti uspostavljanje oslobađanja u okolinu GI trakta kada se oblik za doziranje proguta. Kuglice sadrže sertralin i mogu sadržavati jedan ili više ekscipienata koji su potrebni za proizvodnju i performanse. Poželjni su multipartikulati koji sadrže veliku frakciju sertralina u odnosu na vezivo. Multipartikulat može biti smjesa i može biti proizveden pomoću neke od tehnika koje su prethodno opisane za korištene multipartikulate pri pravljenju spremničkih sustava (uključujući ekstruziju i sferizaciju, vlažnu granulaciju, granulaciju u fluidnom sloju i granulaciju u rotirajućem sloju, građenje pomoću klica i tako dalje).

Prevlaka sa neprekidnim oslobađanjem može se primjeniti kao što je poznato u stanju tehnike. Podesni i poželjni polimerni materijali prevlake, oprema i postupci prevlačenja također uključuju one prethodno opisane.

Brzina oslobađanja sertralina iz multipartikulata sa neprekidnim oslobađanjem (na primjer multipartikulati prije nego što se primjeni prevlaka za odgođeno oslobađanje) i postupci za modificiranje prevlake su također kontrolirani pomoću faktora prethodno diskutiranih za sustave sa spremnikom sertralinskih multipartikulata.

Druga membrana ili prevlaka za dvostruko presvučene multipartikulate je prevlaka sa odgođenim oslobađanjem koja se primjenjuje preko prve prevlake sa neprekidnim oslobađanjem, kao što je diskutirano naprijed za tablete, i može se formirati od istih materijala. Međutim, poželjno je vršiti neprekidno ili kontrolirano oslobađanje sertralina nakon što prevlaka za odgođeno oslobađanje bude otopljena ili erodirana. Stoga podesnost te realizacije je realizirana sa odgovarajućom kombinacijom karaktera odgođenog oslobađanja i sa karakterom neprekidnog oslobađanja. Dio za odgođeno oslobađanje može biti sam i nije potrebno prilagođavanje standaradnim USP ulazanim kriterijima. Debljina prevlake za odgođeno oslobađanje se podešava da daje željenu osobinu odlaganja. Općenito, deblje prevlake su rezistentnije na eroziju i, stoga, daju duže odlaganje.

Treća realizacija oblika za doziranje sa odgođenim plus neprekidnim oslobađanjem serteralina obuhvaća erodirajuća ili ne-erodirajuća sertralinske matrične jezgre, obično tablete ili multipartikulati kao što je prije opisano, presvučene sa prevlakom koja odlaže početak neprekidnog oslobađanja sertralina dok presvučena tableta prolazi od trbuha do dvanaesteraca ili još dalje. Polimeri primjenjivi za prevlake za odgođeno oslobađanje su pH-osjetljivi polimeri prethodno opisani za presvučene spremničke tablete i multipartikulate.

pH-aktivirani oblici za doziranje sa odgođenim plus neprekidnim oslobađanjem sertralina također mogu biti formirani pomoću prevlačenja matrične tablete ili multipartikulata ili osmotske tabletne jezgre ili multipartikulatne jezgre sa jednom membranom koja obuhvaća smjesu polimera koji formira u vodi netopivi film, poželjno polupropusnog polimera, takovog kao celulozni acetat ili etilceluloza, i pH-osjetljivog polimera odabranog sa liste prikazane naprijed. Poželjni i naročito poželjni pH-osjetljivi polimeri za ovu realizaciju su oni poželjni i naročito poželjni pH-osjetljivi polimeri prije opisani. Poželjne prevlačeće membrane iste realizacije obuhvaćaju 10-70% pH-osjetljivog polimera. Općenito, deblje prevlačeće membrane daje duže odlaganje. Općenito, niži sadržaj pH-osjetljivog polimera u prevlačećoj membrani daje duže odlaganje. Odlaganje može dalje biti kontrolirano pomoću ugrađivanja, u manjem ili većem stupnju, vodeno-topivih polimera, kao HPMC i spojeva niske molekularna mase, kao što su glicerol, saharoza, glukoza, natrij klorid, limunska kisleina i fumarna kiselina. Vrijeme odlaganja može se povećati izborom vodeno-topivih membranskih porozogena koji imaju nižu topivost ili nižu hidrataciju. Na primjer, limunska kiselina kao porozogen membranske prevlake, u odnosu na fumarnu kiselinu kao porozogen membranske prevlake će uvjetovati kraće odlaganje pošto limunska kiselina ima veću topivost.

Četvrta realizacija uključuje osmotske oblike za doziranje, kao što je prethodno diskutirano u odjeljku koji se odnosi na "Neprekidno odlaganje", ali koji su kreirani da imaju period odlaganja duži od 15 minuta. Uključene u osmsotke realizacije su dvoslojne tablete koje obuhvaćaju (1) sertralin i sloj koji sadrži spoj koji pospješuje osmozu, gdje spoj koji pospješuje osmozu može biti laktoza, saharoza, organska kiselina ili baza, sol ili slično, (2) drugi sloj koji sadrži bubreći polimer, na primjer polietilenoksid i (3) polimernu prevlaku oko čitave dvoslojne tablete, spomenuta prevlaka obuhvaća poželjno polupropusan polimer, takav kao celulozni acetat zajedno sa jednim ili više sertralinskih izlaznih otvora lociranih na strani tablete koja sadrži sertralin. Period odlaganja može po želji biti ugrađen u osmotski oblik za doziranje pomoću povećanja debljine membrane ili pomoću smanjenja poroznosti. Takvo odlaganje može imati terapijske prednosti, kao što su smanjenje sporednih efekta i smanjenje metaboličnih interakcija sa ko-primjenjenim lijekovima.

Osmotski oblici za doziranje koji su oblici za doziranje sa odgođenim plus neprekidnim oslobađanjem ovog izuma uključuju jezgru tablete koje sadrži sertralin i multipartikulate okružene pomoću polupropusne asimeterične membrane. Jezgra tablete sadrži sertralin, osmotski aktivan topiv agens i po izboru kiselinske otopine sertralina, inhibitore slične sirfaktantu sa formiranje sertralina, bubreće polimere, polimere za promjenu viskoznosti i druge uobičajene farmaceutske ekscipiente ako je potrebno. Sam lijek, ako je vrlo topiv u vodi, može biti osmotski efikasna komponenta smjese. Soli seteralina su poželjne. Hidroklorid, aspartat, acetat i laktat su naročito poželjni soli. Od istih, acetat i laktat su najpoželjniji. Sertralin acetat i laktat, koji imaju topivosti od 64 do 125 mg/ml, respektivno, mogu omogućiti osmotski tlak u području 2-4 atmosfere, koji je dovoljan za osiguravanje izvjesne osmotske vučne sile.

Materijali primjenjivi za formiranje polupropusne membrane uključuju poliamide, poliestere i celulozne derivate. Poželjni su celolozni eteri i esteri. Naročito poželjni su celulozni acetat, bihidrat celuloznog acetata i etil celuloza. Naročito poželjni materijali uključuju one koji spontano grade jednu ili više izlaznih putanja, bilo tijekom proizvodnje ili kada se stave u korisničku okolinu. Ovi poželjni materijali se primjenjuju za pravljenje poroznih prevlaka, čije se pore formiraju pomoću inverzije faza tijekom proizvodnje ili pomoću otapanja vodeno-topive komponente prisutne u membrani. Dobivanje fazno-inverznih asimeteričnih polupropusnih membrana je prije opisano u ovom opisu.

U poželjnoj realizaciji tablete presvučene asimeteričnom membranom, smjesa polimer/otapalo/ne-otapalo se rasprši na sloj tableta u uređaju za prevlačenje tablete, takvom kao što je Freund HCT-60 uređaj za prevlačenje tablete. U ovoj realizaciji, tableta se prevlači gustim poroznim područjima i sa konačnim vanjskim tankim gustim područjem. Zbog formiranja gustog područja koja izaziva odlaganje, otopina za raspršivanje se raspršuje pod uvjetima koji su daleko od uvjeta za izazivanje inverzije faza koji bi doveli do formiranja tableta presvučenih asimetričnom membranom bez perioda odlaganja.

U korisničkoj okolini, na primjer GI trakt, voda se upija kroz polupropusnu asimetričnu membranu u tabletnoj jezgri. Kako se topivi materijal u jezgri tablete otapa, stvara se gradijent osmostkog tlaka kroz membranu. Kada hidrostatski tlak u jezgri zatvorenoj u membranu prijeđe tlak korisničke okoline (na primjer GI prolaz); otopina koja sadrži sertralin biva ispumpavana iz oblika za doziranje kroz prethodno formirane pore u polupropusnoj membrani.

Poželjno je uključiti u jezgru tablete ili multipartikulata jedan ili više topivih ekscipienata za sertralin, uključujući askorbinsku kiselinu, eritorbinsku kiselinu, limunsku kiselinu, glutaminsku kiselinu, aspartansku kiselinu, parcijalne gliceride, gliceride, gliceridne derivate, estere polietilen glikola, estere polipropilen glikola estere polibaznih alkohola, polioksietilen estere, sorbitan estere, polioksietilen sorbitan estere, saharidne estere, polietilen oskid-polipropilen oksid blok ko-polimere i polietilen glikole. Najpoželjniji topivi ekscipienti su askorbinska kiselina, aspartanska kiselina, glicerol monokaprilat, glicerol monostearat, glicerol monolaurat i C8-C10 parcijalni gliceridi.

Period odlaganja može biti napravljen od tri sata ili više pomoću selekcije sastava asimeterične membrane, na primjer pomoću selekcije odnosa membranskog polimera (takvog kao što je celulozni acetat ili etilceluloza) prema plastifikatoru (takvom kao što je PEG-3350 ili drugi vodeno-topivi plastifikator). Povećanje debljine membrane ili odnosa membranskog polimera prema plastifikatoru rezultira u povećanju perioda odlaganja. Odlaganje može dalje biti kontrolirano pomoću ugrađivanja u manjem ili većem stupnju, vodeno-topivih polimera, kao HPMC i spojeva male molekularne mase sličnih glicerolu, saharozi, glukozi, natrijevom kloridu, limunskoj kiselini i fumarnoj kiselini. Vrijeme odlaganja može se povećati izborom vodeno-topivih membranskih porozogena koji imaju manju topivost ili nižu hidrataciju. Na primjer, limunska kiselina kao porozogen membranske prevlake, u odnosu na fumarnu kiselinu kao porozogen membranske prevlake, će izazvati kraće odlaganje uslijed svoje veće topivosti. Vrijeme odlaganja može biti uvećano pomoću ugrađivanja manjeg dijela ne-otapala u otopinu za prevlačenje zbog blagog udaljavanja od idealnih uvjeta fazne inverzije. Vrijeme odlaganja može biti smanjeno pomoću ugrađivanja većeg dijela osmotskih ekscipienata, ili ekscipienata sa većim osmotskim tlakom, ili agensa rastapanja u formulaciju jezgre. Oblici za doziranje osmotičke tablete presvučene asimeteričnom membranom sa odgođenim plus neprekidnim oslobađanjem sertralina u ovom izuma su u obliku primjera danim Primjerima 17 i 18.

Peta realizacija oblika za doziranje sa odgođenim plus neprekidnim oslobađanjem obuhvaća presvučene bubreće hidrogelne tablete i multipartikulate, kao što je opisano u prijavi s prioritetom 07/296464 od 12.01.1989 (koja je objavljena i kao EP 0 378 404 A2, 07.06.1990) koja je ovdje ubačena kao referenca. Presvučene bubreće tablete obuhvaćaju jezgru tablete koje obuhvaća sertralin i bubreći materijal, poželjno hidrofilni polimer, presvučen membranom koja sadrži otvore ili pore kroz koje, u vodenoj korisničkoj okolini, hidrofilni polimer biva istisnut noseći sa sobom sertralin. Alternativno, membrana može sadržavati polimerne ili vodeno topive poroziogene male molekularne mase koji se otapaju u vodenastoj korisničkoj okolini dajući pore kroz koje hidrofilni polimer i sertralin bivaju istisnuti. Primjeri poroziogena su vodeno-topivi polimeri, kao HPMC i spojevi male molekularne mase slični glicerolu, saharozi, glukozi, natrijevom kloridu, limunskoj kiselini i fumarnoj kiselini. Dodatno, pore mogu biti formirane u prevlaci pomoću bušenja otvora u prevlaci uz uporabu lasera ili nekog drugog mehaničkog sredstva. U ovoj petoj realizaciji oblika za doziranje sa odgođenim plus neprekidnim oslobađanjem sertralina, membranski materijal može obuhvaćati polimer koji formira film, uključujući polimere koji su vodeno-propusni ili nepropusni, uz pretpostavku da je membrana deponirana na jezgru tablete porozna ili sadrži vodeno-topive poroziogene ili posjeduje makroskopski otvor za ulazak vode i oslobađanje sertralina.

Za bubreće hidrogelne tablete i multipartikulate, poželjni bubreći polimeri za jezgru uključuju polietilen oksid molekularne mase od 3000 do 500000 i karboksimetil-celulozu. Poželjne polimerske prevlake uključuju celulozni acetat i etilcelulozu i hidrofobne polimere, kao etilen vinil acetat.

Za presvučene bubreće hidrogelne tablete i multipartikulate, period odlaganja može do tri sata ili više uz pomoć selekcije sastava membrane, to jest, pomoću selekcije odnosa membrane prema poroziogenu. Povećanje membranske debljine ili odnosa membranskog polimera prema poroziogenu rezultira dužim vremenom odlaganja. Vrijeme odlaganja se može povećati pomoću izbora vodeno-topivih membranskih poroziogena koji imaju manju topivost ili sporiju hidrataciju. Na primjer, limunska kiselina kao poroziogen membranske prevlake, u odnosu na fumarnu kiselinu kao poroziogen membranske prevlake, će izazvati kraće odlaganje uslijed veće topivosti limunske kiseline. Vrijeme odlaganja se može smanjiti pomoću ugrađivanja veće dijela polimera koji bubri manje molekularne mase (to jest, manje od 20000 daltona) u formulaciju jezgre.

Šesta realizacija je enzimski aktiviran sustav, kao enzimski aktiviran podržavajućom tekućom membranskom prevlakom opisanom prijavi PCT/US93/07463, publiciranoj kao WO 94/12159, 09.06.1994 koja je ovdje ubačena kao referenca. Prevlaka je mikroporozna hidrofobna membrana koja posjeduje hidrofobnu tekućinu zahvaćenu u porama membrane. Ista membrana obuhvaća matričnu jezgru ili osmotski aktivnu jezgru koje doprinosi kontroli oslobađanja sertralina poslije izlaska oblika za doziranje iz želuca. Hidrofobna tekućina je uglavnom nepropusna kako na vodenu okolinu tako i za formulaciju sa neprekidnim oslobađanjem koja se nalazi ispod nje. Hidrofobna tekućina je sposobna za promjene tako da postaje propusna za vodenu okolinu. Poslije gutanja oblika za doziranje kod sisavaca, oslobađanje sertralina u želučano-crijevninom sustavu je odgođeno dok oblik za doziranje ne napusti želudac i krene u dvanaesterac. Zahvaćena tekućina podliježe promjeni koja je enzimski katalizirana u lumenu malog crijeva a ne u želucu, tako da hidrofobna tekućina u porama prevlake za odlagano oslobađanja kida pore na način da membrana postaje propusna za vodu i sertralin. Primjeri hidrofobnih tekućine su trigliceridi, anhidridi masnih kiselina, kolesterolni esteri masnih kiselina, hidrofobni aminokiselinski esteri i slično. Poželjni trigliceridi uključuju triolein, trikaprilin, trilaurin, maslinovo ulje, palmino ulje, ulje sezamovog sjemena, kukuruzno ulje, ulje kikirikija, sojino ulje i slično. Poželjni anhidridi masnih kiselina uključuju kaprilni anhidrid, laurinski anhidrid, miristinski anhidrid i slično. Mogu se koristiti smjese hidrofobnih tekućina. Primjeri materijala za mikroporozne hidrofobne podržavajuće membrane za odlaganje ili prevlake uključuju celulozne estere, polikarbonate, polialkene, polistirene, polivinilske estere, polisiloksane, poliakrilate i polietere. Poželjna hidrofobna mikroporozna membrana sa zahvaćenom hidrofobnom tekućinom je nepropusna za sertralin dok želučanocrijevni enzimi ne kataliziraju promjenu u hidrofobnom ulju, kao što je niže opisano.

U korisničkoj okolini, na primjer, prolaz tankog crijeva, lipaze i esteraze razlažu naprijed spomenuta hidrofobna ulja dajući sirfaktantne produkte u porama mikroporozne membrane iste realizacije, te na taj način proizvode vodene otopine i kanale kroz koje sertralin u sustavu jezgre može izaći kroz mikroporoznu hidrofobnu membranu. Kad membrana za odlaganje jednom postane porozna, oslobađanje sertralina je kontrolirano uz pomoć ograničavanja sustava neprekidnog oslobađanja koji se nalazi ispod membrane ili pomoću poroznosti i debljine porozne hidrofobne prevlake.

U enzimski aktiviranoj podržavajućoj tekućoj membrani za odlaganje oslobađanja kao što je opisano prije, mogu biti korištena hidrofobna ulja koja su substrati za proteaze tankog crijeva, kao što su tripsin, karboksipeptidaza i kimotripsin. Primjeri ulja su hidrofobni esteri aminokiselinskih derivata.

U daljoj realizaciji oblika za doziranje sa prostorno-odgođenim plus neprekidnim oslobađanjem sertralina, tablete, kapsule, kuglice ili prašci sa neprekidnim oslobađanjem sertralina su presvučeni prevlakom koja sadrži komponente koje su enzimatski razorive pomoću enzima u lumenu tankog crijeva ali ne u lumenu želuca. Prevlaka obuhvaća voskove ili trigliceride prirodnog ili sintetičkog porijekla koji su na temperaturi tijela kruti. U poželjnim realizacijama, uključeno je 2-20% materijala koji je tekući na temperaturi tijela, i koji se razlaže uz pomoć enzima u tankom crijevu (na primjer, tripsin, kimotripsin, elastaza, lipaza). Poželjne enzimatski-labilne tekućine su one koje su prije opisane za "enzimski aktivirane podržavajuće tekuće membranske sustave". Poželjne voštane prevlake primjenjuju se pri 3-20% mase nepresvučene tablete sertralina, kapsule, kuglice ili praha.

U sedmoj realizaciji, oblik za doziranje tableta, kuglica ili čestica sa vremenski-odgođenim, neprekidnim oslobađanjem sertralina dobivaju se i dalje prevlače sa vodeno-topivim i/ili vodeno-razorivim slojem za odlaganje. U poželjnim realizacijama, razorive i ne-razorive sertralinske matrične tablete ili kuglice se prevlače vremenski odlažućim slojem. Poželjne odlažuće prevlake uključuju hidroksipropilcelulozu (HPC); hidroksipropilmetilcelulozu (HPMC); polietilen oksid (PEO) i polivinil pirolidon (PVP). Za tablete ista prevlaka može se primjeniti u uređaju za prevlačenje tableta, takvom kao što je HCT-30, HCT-60 ili HCT-130 Coater, dostupan od Freund Inc-a. Tablete se prevlače vodenom otopinom HPMC otopine ili drugog polimera do konačne mase prevlake od 5-50% konačne mase presvučene tablete. Prevlake veće mase daju duže odlaganje prije uspostavljanja oslobađanja sertralina u korisničku okolinu, takvu kao što je GI prolaz. Vrijeme odlaganja može biti uvećano pomoću ugrađivanja malih do skromnih količina slabo vodeno-topivih polimera, uključujući ali ne isključivo etilcelulozu (EC); celulozni acetat (CA) i hidrat celuloznog acetata u formulaciju prevlake. Na primjer, formulacija prevlake može se sastojati od 95:5 HPMC/EC do 50:50 HPMC/EC ili 95:5 HPMC/CA do 50:50 HPMC/CA. U slučaju takvih miješanih polimernih prevlačećih sustava, može biti potrebito prilagoditi sastav otapala za otapanje smjese vodeno-topivih i slabo vodeno-topivih polimera. Na primjer, ako je potrebno, mogu biti korištene smjese acetona i vode ili etanola i vode,. Kuglice i čestice mogu biti slično presvučene uz uporabu uređaja za prevlačenje sa fluidnim slojem, kao što je Glatt GPCG-5 Coater. Za kuglice, prevlaka obuhvaća približno 10% do oko 100% mase nepresvučene jezgre kuglice. Za sertralinske praške, prevlaka obuhvaća približno 15% do oko 200% mase nepresvučene jezgre kuglice.

Soli

Isti izum odnosi se na sertralin acetat, koji se može dobiti prema slijedećoj proceduri.

Slobodna baza sertralina se otopi u podesnom organskom otapalu kao što je etil acetat; nezasićen ugljikovodik, kao heksan ili pentan; aromatski ugljikovodik, takav kao benzen ili toluen ili ciklični ili aciklični eter, takav kao dioksan, teterahidrofuran, dietil eter ili metoksimetil eter ili kombinacije jednog od istih sa vodom. Podesno otapalo je neko otapalo u kojem je slobodna baza sertralina slobodno topiva, u kojem acetatna sol sertralina je naročito netopiva i koji olakšava formiranje željenog kristalnog oblika. Poželjan je heksan uslijed svoje sposobnosti da otopi sertralin, nesposobnosti da otopi sertralin acetat i odmah zatim kvaliteta kristala dobivenih poslije granulacije. Temperatura otopine se održava na sobnoj temperaturi ili se podiže do točke ključanja otapala koje se koristi. Poželjno je podići temperaturu do nešto ispod točke ključanja otapala koje se koristi, obično između 30 °C i 60 °C. Kada se koristi heksan, poželjno je podići temperaturu do oko 40 °C. Te se dodaje višak octene kiseline u reakcijsku smjesu. Općenito poželjno je dodani jedan do dva ekvivalenta octene kiseline na svaki ekvivalent sertralina. Obično se dodaje 1,1 ekvivalenta octene kiseline. Kad se reakcija završi, obično se taloži sertralin acetat. Povremeno, zbog dobivanja boljeg prinosa spomenutog sertralinskog acetata, reakcijska smjesa se ohladi, obično do sobne temperature ili do oko 0 °C. Poslije taloženja soli, obično se po želji nastaviti miješanje ili granuliranje taloga. Kad se vrši granuliranje, obično je poželjno vršiti isto na sobnoj temperaturi ili malo iznad sobne temperature ali ne iznad 35 °C. Kristali koji se grade izoliraju se pomoću filtriranja. Kristali acetatne soli sertralina ispiru se heksanom i suše na povišenoj temperaturi i sniženom tlaku, obično 30 °-60 °C tijekom 24 do 48 sati ili tijekom perioda dovoljnog za uklanjanje uglavnom svih tragova heksana i neizreagirane octene kiseline.

Alternativno, sertralin acetat se može dobiti direktno iz soli sertralina, na primjer, sertralin hidroklorida ili sertralin mandelata, bez izoliranja slobodne baze sertralina. U ovom dobivanju, obično se koristi sertralin hidroklorid. Kad se koristi ista procedura, spomenuta sol sertralina se suspendira u vodi i razrijeđena vodena baza se dodaje ukapavanjem ili u malim dijelovima. pH otopine se prati tijekom dodavanja baze zbog sprečavanja dodavanja suviše velike količine baze. Obično, pH se održava između 6,5 do 9,5. Poželjno pH se održava na 8,5. Podesne vodene otopine baze koje mogu biti korištene u ovoj reakciji uključuju natrijev hidroksid, natrijev karbonat, natrijev bikarbonat, kalijev karbonat i kalijev bikarbonat. Poželjno, se koristi vodena otopina natrijevog hidroksida. Tako formirana slobodna baza sertralina se raspodjeljuje u organskom otapalu koje se ne miješa, takvom kao što je heksan, etil acetat, benzen, toluen ili eteri, kao dietil eter, dioksan ili metoksimetil eter. Heksan je poželjan. Nemiješana organska faza se odvoji iz faze vodene otopine i organska faza se ispere vodom zbog uklanjanja kloridnih iona. Organska faza koja sadrži oblik slobodne baze sertralina se tada tretira kao što je opisano u prethodnom paragrafu zbog dobivanja sertralin acetata.

Isti izum se također odnosi na sertralin L-laktat, koji može se dobiti prema slijedećoj proceduri.

Slobodna baza sertralina se otopi u podesnom organskom otapalu kao što je etil acetat; nezasićen ugljikovodik, kao heksan ili pentan; aromatski ugljikovodik, kao benzen ili toluen; ili ciklični ili aciklični eter, takav kao dioksan, teterahidrofuran, dietil eter ili metoksimetil eter ili njihova kombinacija ili kombinacija nekog od istih otapala sa vodom. Podesno organsko otapalo je otapalo u kojem slobodna baza sertralina je slobodno topiva, u kojoj L-laktatna sol sertralina je posebno netopiva i koje olakšava formiranje željenog kristalnog oblika. Etil acetat je poželjan uslijed svoje stabilnosti da otopi sertralin, i zbog svoje nesposobnosti da otopi sertralin L-laktat i zbog kvalitete kristala dobivenih odmah poslije granulacije. Temperatura otopine se održava na sobnoj temperaturi ili se podiže do točke ključanja otapala koji se pri tom koristi. Poželjno je podići temperaturu do nešto ispod točke ključanja korištenog otapala, obično između 30 °C i 60 °C. Kada se koristi etil acetat, poželjno je podići temperaturu do oko 40 °C. Višak L-mliječne kiseline dodaje se tada u reakcijsku smjesu. Općenito je poželjno dodani jedan do dva ekvivalenta L-mliječne kiseline na svaki ekvivalent sertralina. Obično se dodaje, 1,1 ekvivalenta L-mliječne kiseline. Kad se reakcija završi, sertralin obično se taloži L-laktat. Povremeno, zbog dobivanja boljeg prinosa spomenutog sertralin L-laktata, reakcijska smjesa se ohladi, obično do oko sobne temperature ili do oko 0 °C. Poslije taloženja soli, obično je poželjno nastaviti miješanje ili granuliranje taloga. Kad se vrši granuliranje to je poželjno vršiti na sobnoj temperaturi ili malo iznad sobne temperature i ne iznad 35 °C. Kristali koji se grade se izoliraju pomoću filtriranja. Kristali L-laktatne soli sertralina se ispiru etil acetatom ili heksanom i suše na povišenoj temperaturi i sniženom tlaku, obično 30 °-60 °C tijekom 24 do 48 sati ili tijekom perioda dovoljnog za uklanjanje uglavnom svih tragova otapala i neizreagirane L-mliječne kiseline.

Alternativno, sertralin L-laktat može se dobiti direktno iz soli sertralina, na primjer sertralin hidroklorida ili sertralin mandelata, bez izoliranja oblika slobodne baze sertralina. Obično se koristi sertralin hidroklorid u ovom dobivanju. Kada se koristi ista procedura, spomenuta sol sertralina se suspendira u vodi i dodaje se razrijeđena vodena baza ukapavanjem ili u malim dijelovima. Prati se pH otopine tijekom dodavanja baze zbog sprečavanja dodavanja suviše velike količine baze. Obično se pH održava između oko 6,5 do 9,5. Poželjno je pH održavati na 8,5. Podesne vodene otopine baze koje mogu biti korištene u ovoj reakciji uključuju natrijev hidroksid, natrijev karbonat, natrijev bikarbonat, kalijev karbonat i kalijev bikarbonat. Poželjno je koristiti vodenu otopinu natrijevog hidroksida. Tako formirana slobodna baza sertralina se raspodijeli u organskom otapalu s kojim se ne miješa, kao što je heksan, etil acetat, benzen, toluen ili eteri, kao dietil eter, dioksan ili metoksimetil eter. Obično je poželjan etil acetat. Organska faza koja se ne miješa odvoji se od faze vodene otopine i organska faza se ispere vodom zbog uklanjanja kloridnih iona. Organska faza koja sadrži oblik slobodne baze sertralina se tada tretira kao što je opisano u prethodnom paragrafu zbog dobivanja sertralin L-laktata.

Sertralin L-laktat može se također dobiti direktno iz sertralin mandelata. Kada se koristi ista procedura, sertralin mandelat, koji se dobiva pomoću postupka opisanog u Patentu br. 4536518, se suspendira u smjesu vode i podesnog organskog otapala. Podesno organsko otapala za ovu reakciju uključuje etil acetat; nezasićene ugljikovodike, kao što su heksan ili pentan; aromatski ugljikovodici, kao benzen ili toluen; i ciklični ili aciklični eteri kao dioksan, teterahidrofuran, dietil eter i metoksimetil eter. Suspezija se obično ohladi do ispod sobne temperature oko 0 °C do 20 °C. Obično se reakcijska smjesa ohladi do oko 15 °C. Te se stvara slobodna baza sertralina pomoću dodavanja podesne baze. Podesne baze za ovu reakciju uključuju natrij hidroksid, natrij karbonat, natrij bikarbonat, kalij karbonat i kalij bikarbonat. Poželjno je koristiti vodenu otopinu natrijevog hidroksida. Zbog osiguravanja potpune konverzije sertralin mandelata u slobodnu sertralinsku bazu dodaje se dovoljno baze u reakcijsku smjesu. Obično ista konverzija završava kada pH u vodi otopljenog sloja dostigne 9,6. Organski sloj, koji sadrži slobodnu bazu sertralina se odvoji od u vodi otopljene otopine i sloj vodene otopine se obično ekstrahira dodatnim porcijama organskog otapala. Organski slojevi se združe i koncentriraju. Može biti povremeno potrebna filtracija zbog bistrenja otopine. L-mliječna kiselina se dodaje direktno u istu otopinu i reakcijska smjesa se obično miješa tijekom produženog perioda zbog granulacije sertralin L-laktata koji se gradi. Miješanje se nastavlja tijekom 8 do 48 sati i poželjno tijekom 16 do 24 sati. Te se izolira sertralin L-laktat i pročišćava kao što je opisano ovdje naprijed.

Isti izum se također odnosi na sertralin L-aspartat, koji se može dobiti prema slijedećoj proceduri.

Slobodna baza sertralina se otopi u podesnom organskom otapalu takvom kao što je etil acetat; nezasićen ugljikovodik, takav kao heksan ili pentan; aromatski ugljikovodik, takav kao benzen ili toluen; ili ciklični ili aciklični eter, takav kao dioksan, teterahidrofuran, dietil eter ili metoksimetil eter ili njihova kombinacija ili kombinacija nekog od istih otapala sa vodom. Podesno organski otapalo je neko otapalo u kojem je slobodna baza sertralina slobodno topiva, u kojoj L-aspartatna sol sertralina je posebno netopiva i koja olakšava formiranje željenog kristalnog oblika. Etil acetat u kombinaciji sa malom količinom vode je poželjan uslijed svoje stabilnosti da otopi sertralin i L-aspartansku kiselinu, svoje nesposobnosti da otopi sertralin L-aspartat i kvalitete kristala dobivenih poslije granulacije odmah nakon toga. Poželjna je uporaba otopine etil acetata koja sadrži dva do tri postotka vode. Naročito je poželjno uporaba otopine etil acetata koja sadrži tri do pet postotka vode. Temperatura otopine se održava na sobnoj temperaturi ili se podiže do točke ključanja korištenog otapala. Poželjno je održavati temperaturu na sobnoj temperaturi. Višak aspartanske kiseline se tada dodaje u reakcijsku smjesu. Opće je poželjno dodani jedan do dva ekvivalenta aspartanske kiseline na svaki ekvivalent sertralina. Obično, se dodaje 1,1 ekvivalenta aspartanske kiseline. Kada reakcija završi, obično se taloži sertralin L-aspartat. Povremeno, zbog dobivanja boljeg prinosa spomenutog sertralin L-aspartata, reakcijska smjesa se ohladi, obično do oko sobne temperature ili do oko 0 °C. Poslije taloženja soli, obično je poželjno nastaviti miješanje ili granuliranje taloga. Kada se vrši granuliranje, poželjno je vršiti isto na sobnoj temperaturi ili malo iznad sobne temperature i ne iznad 35 °C. Kristali koji se grade izoliraju se filtriranjem. Kristali L-aspartatne soli sertralina se ispiru etil acetatom ili heksanom i suše na povišenoj temperaturi i sniženom tlaku, obično 30 °-60 °C tijekom 24 do 48 sati ili tijekom perioda dovoljnog za uklanjanje uglavnom svih tragova otapala i neizreagirane aspartatne kiseline.

Alternativno, sertralin L-aspartat se može dobiti direktno iz soli sertralina, na primjer sertralin hidroklorida ili sertralin mandelata, bez izoliranja oblika slobodne baze sertralina. Obično se koristi u ovom dobivanju sertralin hidroklorid. Kad se koristi ista procedura, spomenuta sol sertralina se suspendira u vodi i razrijeđena vodena baza se dodaje ukapavanjem ili u malim porcijama. Prati se pH otopine tijekom dodavanja baze zbog sprečavanja dodavanja suviše velike količine baze. Obično, pH se održava između oko 6,5 do 9,5. Poželjno je održavati pH na 8,5. Podesne vodene otopine baze koje mogu biti korištene u ovoj reakciji uključuju natrijev hidroksid, natrijev karbonat, natrijev bikarbonat, kalijev karbonat i kalijev bikarbonat. Poželjno je koristiti razrijeđenu vodenu otopinu natrijevog hidroksida. Slobodna baza sertralina tako formirana se raspodijeli u organskom otapalu s kojim se ne miješa, takvom kao što je heksan, etil acetat, benzen, toluen ili eteri, kao dietil eter, dioksan ili metoksimetil eter. Obično je poželjno, dva ili tri postotka u vodi otopljenog etil acetata. Organska faza koja se ne miješa se odvoji od faze vodene otopine. Organska faza se ispere vodom zbog uklanjanja kloridnih iona. Organska faza koja sadrži oblik slobodne baze sertralina se tada tretira kao što je opisano u prethodnom paragrafu zbog dobivanja sertralin L-aspartata.

Slobodna baza sertralina se dobiva kao što je opisano u US patentu 4,536,518 ili pomoću neutralizacije u vodi otopljene otopine soli sertralina, kao što je, na primjer, sertralin hidroklorid ili sertralin mandelat sa vodenom bazom takvom kao što je natrij hidroksid, natrij karbonat, natrij bikarbonat, kalij karbonat ili kalij bikarbonat. Slobodna baza sertralina se može koristi u otopini ili može biti izolirana u obliku kristalne krutine.

Sertralin hidroklorid i sertralin mandelat se dobivaju pomoću postupaka koji su opisani u 4,536,518.

Higroskopnosti sertralin acetata, sertralin L-laktata i sertralin aspartata su mjerene uz uporabu mikrovage za vlažnost kao što je VTI Moisture Balance (VTI Moisture Microbalances, MB 300 G i MB 300 W, VTI Corporation, ). Sertralin acetat, sertralin L-laktat i sertralin acetat su izlagani atmosferama koje imaju područje vlažnosti od 10% do 90% vlažnosti. Temperatura od 25 °C je održavana tijekom mjerenja higroskopnosti. Izoterme apsorpcije i desorpcije vlage sertralin acetata, sertralin L-laktata i sertralin aspartata u tim atmosferama su određene uz korištenja VTI mikrovage za vlagu. Sertralin acetat, sertralin L-laktat i sertralin aspartat nisu pokazali higroskopnost iznad proučavanih vlažnosti.

Mehaničke osobine sertralin acetata i sertralin L-laktata su određivane pomoću testiranja stresa prešanja, čvrste frakcije, dinamičkog ulubljivanja, smanjenja modula elastičnosti, kvazistatičkog ulubljivanja, elastičnog modula, modula smicanja i njihove tenzilne jačina. Tabela 1 pokazuje rezultate testiranja mehaničkih osobina sertralin acetata.

TABELA 1: Mehaničke osobine sertraline acetata

[image]

TABELA 1a: Mehaničke osobine sertraline L-laktata

[image]

Mehaničke osobine kao tenzilna jačina, modul elastičnosti i tvrdoća farmaceutskih kompaktnih komada (lijeka, ekscipienta, isto kao lijeka i ekscipienta) ne mogu biti određene pomoću standardnih postupaka korištenih u metalurgiji pošto farmaceustke krutine ne mogu biti prešane u sasvim homogene guste komade. Općenito slijedeće četiri kategorije mehaničkih osobina se rutinski određuju: elastične, viskoznoelastične, plastične i osobine lomljenja. Iste četiri kategorije su uvjetovane procesom kompaktiranja koji općenito obuhvaća tri stupnja, tj., kompresiju, održavanje tlaka i dekpomresiju. Određivanje mehaničkih osobina farmaceutskih prahova je teško pošto kritični parametri koji utječu na mjerenje mehaničkih osobina kao što su distribucija čestica po veličini, kristalni oblik, površinska tekstura, stupanj kristaličnosti i kristalografska simetrija znatno variraju u ovim materijalima. Međutim, indeksi tabletne performanse (kasnije označeni kao "ITP") korišteni su za predviđanje tabletnih performansi farmaceutskih kompaktnih komada (Hiestand, E.N. Smith, D.P. Powder Tech., 38: 145-159, 1984; Hiestand E.N., Smith D.P. Adv. Ceram., 9:47-57, 1984). Ovi indeksi su izvedeni iz kritičkih mjerenja načinjenih zbog procjene mehaničkog odgovora kompaktnih komada (mjerenja nisu vršena tijekom postupka kompaktiranja). Pomoću mjerenja i računanja istih mehaničkih osobina stručnjak u ovom području može razumjeti fundamentalne osobine farmaceutskog praha. Isto razumijevanje dozvoljava stručnjaku u ovom području da odredi da li tabletni oblik za doziranje može biti proizveden. Mjerenje i računanje ITP mehaničkih osobina, kao što su tenzilna jačina, modul ulegnuća i tvrdoća kompresiranog kompaktnog komada, vrše se prema procedurama koje je opisao Hiestand (J. Phar. Sci., 60:758-763, 1971; J. Pharm. Sci., 63:605-621, 1974; J. Pharm. Sci., 74:768-770, 1985; Pharmaceutical Technology, 8: 54-66, 1989; Int. J. Pharm., 67: 217-229, 1991; Int. J. Pharm., 67:231-246, 1991).

Mjerenja mehaničkih osobina mogu rutinski biti izvedena uz uporabu kvadratnih kompaktnih komada čiste supstance lijeka, u slučaju sertralin acetata i sertralin L-laktata. Izvršena su trostruka mjerenja a kompaktni komadi su dobiveni pomoću jednoosne kompresije i troosne dekompresije.

Najkritičnije osobine materijala koje utječu na kompresiju praha su njegova rastezljivost, elastičnost i tenzilna jačina. Rastezljivost je određena pomoću udarnog klatna a dinamičko ulubljivanje je testirano zbog određivanja tvrdoće kompaktnog komada. Tvrdoća spojeva je inverzno povezana sa njegovom rastezljivošću. Pošto plastična deformacija pojačava međučestično vezanje, velika rastezljivost ili niska tvrdoća je najpoželjnija. Obično, vrijednosti tvrdoće dinamičkog ulubljivanja ispod 100 Mpa su visoke; vrijednosti u područja 100-200 MPa su marginalne i veće od 200 MPa su niske.

Modul elastičnosti (također poznat kao Youngov modul) kompaktnog komada određen je pomoću mjerenja stupnja oporavka ulegnuća poslije produženog (kvazielastičnog) testa tvrdoće ulubljivanja. Poželjno je imati nizak elastični odgovor materijala tijekom dekompresije što pokazuje da materijal treba pokazivati nizak modul elastičnosti. Vrijednosti elastičnosti veće od 8 GPa su visoke, vrijednosti između 1-8 GPa su umjerene i vrijednosti niže od 1 GPa su niske.

Tenzilna jačina je mjerena pomoću transverzalne kompresije kompaktnih komada do stvaranja tenzilne frakture. Poželjno je imati visoku tenzilnu jačinu. Tenzilna jačina veća od 2 MPa je velika, vrijednosti u područja 0,8-2,0 MPa su umjerene a vrijednosti niže od 0,8 MPa su niske.

Hiestandov ITP obuhvaća slijedeće karakteristike: indeks frakturne krtosti (ovdje označen kao BFI); indeks slučaja najboljeg vezanja (ovdje označen kao bBI); indeks slučaja najgoreg vezanja (ovdje oznažen kao wBI) i indeks naprezanja (ovdje označen kao SI).

BFI je mjera sklonosti kompaktnog komada na lomljenje ili fragmentaciju pod napetosti ili postanak pukotina i rupa u kompaktnom komadu. BFI se koristi od strane stručnjaka u ovom području za indikaciju sklonosti tablete na lomnjenje ili fragmentaciju tijekom obrade (na primjer, kidanje) takvo kao tijekom izbacivanja iz preše za tabletiranje ili tijekom prevlačenja filmom. Vrijednost indeksa frakturne krtosti od 0 je izvanredna, vrijednosti u području od 0,01-0,09 su dobre; vrijednosti u području 0,1-0,19 su marginalne i vrijednosti od 0,2 do 1,0 su loše.

Indeks vezanja je procjena kapaciteta kompaktnog komada da zadrži interpartikularne veze tijekom elastičnog oporavka. Hiestand je opisao postupak plastične deformacije kao glavni mehanizam za formiranje tabletnih veza kada se farmaceutski prah podvrgava napetosti pod opterećenjem. Procjena indeksa vezanja je značajna kako je dekompresija stupanj u proizvodnji tableta. Indeks najgoreg slučaja vezanja (wBI) i indeks najboljeg slučaja vezanja (bBI) su procjene sposobnosti interpartikularnog vezanja koje se ostvaruje tijekom kompresije zbog osiguravanja oslobađanja energije naprezanja tijekom kompresije. Pod uvjetima velike brzine proizvodnje tableta wBI je primjenjiviji od bBI. Vrijednosti indeksa vezanja veće ili jednake dva su izvanredne; vrijednosti između 0,8-1,9 su dobre; vrijednosti između 0,3-0,7 su marginalne i vrijednosti niže od 0,3 su loše.

Indeks naprezanja je mjera elastičnog oporavka kompaktiranog komada. Može se također vršiti mjerenje stupnja elastičnog oporavka tijekom faze rasterećenja. Elastični oporavak iz postupka ulubljivanja može biti korišten kao procjena elastičnog modula.

Uzorci za testiranje mehaničkih osobina se dobivaju prema standardnim procedurama. Zbog dobivanja vjernih podataka, takvi uzorci moraju biti slobodni od mehaničkih defekta (ne sadrže ih); kao što su mikropukotine. Stoga je korištena specijalizirana tabletna preša, načinjena kako je opisano u 4,880,373. Ista preša vrši kompresiju praha jednoosno (tj. u jednoj dimenziji) te se prah lagano dekompresira troosno (t.j. u tri dimenzije). Uzorci se kompresiraju do danog stupnja kompaktiranja, nazvanog referentno stanje. Isto dozvoljava da podaci za mehaničke osobine budu uspoređeni sa onima za druge materijale koji su kompresirani do istog referentnog stanja. Standardna procedura kompaktiranja je kompaktiranje praha u čvrstu frakciju od 0,85. Čvrsta frakcija, ili relativna gustoća, je prividna gustoća kompaktiranog komada podijeljena sa stvarnom (apsolutnom) gustoćom kompaktiranog komada. Prividna gustoća kompaktiranog komada se određuje pomoću mjerenja njegovog volumena i dijeljenja sa masom. Isto se obično izražava u gramu po kubnim centimetrima. Stvarna gustoća praha je određivana pomoću helijskog piknometera. Obično, zbog dobivanja željene čvrste frakcije, moraju biti izvedena probna kompaktiranja pažljivo odmjerenih praškastih uzoraka i mjeri se čvrsta frakcija dobivenog kompaktiranog komada. Podešavanja u čvrstoj frakciji se postižu povećanjem ili smanjenjem mase praha.

Kvadratni kompaktirani komadi koji služe kao primjerci za testiranje se dobivaju uz uporabu troosne dekompresirajuće tabletne preše, dobivene kao što je opisano u 4,880,373, sa kalupom sa kvadratnim razrezom i 1,9 cm2 gornjim i donjim probojcima. Prethodno mašću namazan kalup i niži probojac se montiraju u tabletnu prešu i kalup se ispuni sa odmjerenom količinom praha. Površina praha se zaravna pomoću špatule i gornji probojac se stavi u kalup na vrh preko praha. Zbog osiguravanja visokog nivoa preciznosti, postupak je obično kompjuteriziran. Hdriaulični klip se dovede u punu ekstenziju tlačeći dobro zajedno obje polovine kalupa. Zatim se klip probojca dovede u punu ekstenziju kompresirajući tako prah jednoosno. Kada klip postigne punu ekstenziju, ostaje u tom položaju tijekom perioda od pet minuta. Tijekom ovog perioda održavanja tlaka, probojac i sile kalupa se nešto relaksiraju uslijed relaksacije napetosti u uzorku. Pri kraju ovog perioda, kompjuter olabavi metal-na-metal sile djelovanja na probojcu i hidrauličnim cilindrima kalupa i tada počinje troosna dekompresija tijekom 15 minuta. Tijekom iste faze probojac i sile kalupa se istovremeno lagano povlače održavajući tlakove u odnosu 1-prema-1, do dostizanja minimalnih sila koje se mogu postići pomoću hidrauličnog sustava. Obrađen kompaktirani komad se dobiva i postupak se ponavlja. Centralni otvor na kompkatiranom komadu se dobiva na isti način sa izuzetkom što donji probojac koji se koristi ima instaliranu opružnu bušilicu. Obično centar otvora prolazi kroz oko 75% kompkatiranog komada. Preša sa mikro bušilicom, snabdjevena vrhom istog radijusa kao što je bušilica probojca, se koristi za kompletiranje otvora. Svi uzorci se ostavljaju da se relaksiraju tijekom perioda od 18 do 24 sati prije testiranja.

Tabela 2. Mehaničke osobine testirajućih tehnika i mjerenja

[image]

Relaksirani kompaktirani komadi se koriste kao primjerci za testiranje za mehanička mjerenja. Tabela 2 sumira tehnike testiranja, ključna mjerenja i osobine određene pomoću testova.

Dinamička tvrdoća ulubljivanja, Ho kompaktiranih komada je mjerena sa udarnim klatnom, i uređaj je kao što je opisano u 4,885,933. Kompaktni komad se postavi u pneumatski-podržavane spone. Sferno klatno ima poznatu masu i radijus i uravnoteži se pri unaprijed određenom početnom kutu prije oslobađanja. Klatno se oslobodi u pravcu kompaktnog komada, udari ga i odskoči. Vrijeme potrebno da klatno prođe između dvije fotoćelije se mjeri i odskočna visina klatna, hr se automatski izračuna. Ista mjerenja i izračunavanja se obično vrše pomoću kompjutera. Ulubljen kompaktni komad se ukloni iz svojih spona i postavi na površinski profilometer (Surfanalyzer 5000, Federal Products, Inc., ). Ista instrumentalna sonda se pažljivo postavi te se skanira ulubljena površina samim prolaskom preko nje. Za svako ulubljenje vrše se tri paralelna skaniranja. Prvo se vrši kroz centar udubljenja a drugo i treće na podjednakoj udaljenosti od centra na jednoj ili drugoj strani prvog skaniranja. Podaci profila za sva tri skaniranja se pohranjuju i analiziraju prilagodbom kružnoj krivulji zbog određivanja tetivnog radijusa udubljenja i izračunavanja Ho prema jednadžbi (1):

[image] (1)

gdje m i r su oznake mase i radijusa ulubljivača, g je gravitacijska konstanta, a je tetivni radijus a hi i hr su početna i odskočna visina ulubljivača.

Kvazistatička tvrdoća ulubljivanja, H10 se određuje pomoću laganog tlačenja sfernim ulubljivačem na motorni pogon, koji je napravljen prema 4,957,003, na površinu kompaktiranog komada do prethodno određenog udaljenosti na kojoj se zadržava tijekom odabranog vremenskog perioda. Isto se naziva period održavanja tlaka. Ulubljivač se obično drži u ovom položaju tijekom pet do dvanaest minuta, ili poželjno tijekom deset minuta. Pri kraju ovog perioda, zabilježi se sila na ulubljivaču. Kompaktirani komad se ukloni i ulubljene se skanira i analizira kao što je prije opisano za test za klatnom a H10 se izračunava prema jednadžbi (2):

[image] (2),

gdje Fr je sila relaksiranja na ulubljivaču poslije isteka perioda održavanja tlaka, a je radijus ulubljenja.

Kompaktirani komad se drži na mjestu pomoću pneumatskih veza. Radijus ulubljenja je isti kao i radijus klatna (2,54 cm). Dubina prodora kvazistatičkog ulubljivača je takva da tetivni radijus ulubljenja usporediv sa onim ulubljenjem dobivenim srazom.

Tenzilna jačina pravilnih kompaktniranih komada, σT , se određuje pomoću poprečne kompresije kompaktiranog komada do frakture između stacionarnog valjka i motorno-pokretanog valjka odgovarajuće širine. Sila na valjcima se prati neprekidno i profil sila-vrijeme se prikazuje na kompjuterskom ekranu poslije testa. Profil se analizira pomoću identificiranja točke frakture za koju je karakterističan nagli pad u sili. Marker događaja se također koristi da pomogne identifikaciju prekida kad uzorak vidljivo puca. Tenzilna jačina se tada računa prema jednadžbi (3):

[image] (3)

gdje Wp je širina valjka, T je debljina kompaktnog komada i PTF je normalna tenzilna sila koja je 0,16 kada je širina valjka 40% širine kompaktiranog komada.

Stupanj kompresije na testu se prati pomoću izračunavanja vremenske konstante i podešavanja brzine valjka tako da vremenska konstanta leži između deset i dvadeset sekundi. Sa ekvivalentnim vremenskim konstantama, efekti viskozoelastičnog materijala se eliminiraju. Vremenska konstanta je definirana kao vrijeme u sekundama na profilu sila-vrijeme između Fkidanja i Fkidanja/e, gdje Fkidanja je sila pri kojoj se kida kompaktirani komad a Fkidanja/e je eksponent. Vremenska razlika između Fkidanja i Fkidanja/e je definirana kao "vremenska konstanta". Ista normalizacija vremenske konstante je ugrađena u proračunavanja zbog eliminiranja doprinosa koji daje viskozoelastičnost materijala frakturi.

Kompromisna tenzilna jačina, σT0 se mjeri na kompaktiranom komadu sa otvorom u sredini uz uporabu istog uređaja i brzine motora kao u testiranju obične tenzilne jačine. Izračunava se prema gornjoj jednadžbi (3).

Procjena protočnosti praha se vrši uz uporabu pojednostavljene stanice za smicanje tipa ploče na ne-kompaktiranom prahu poslije njegovog uravnotežavanja tijekom bar 18 sati u danoj relativnoj vlažnosti (RH); obično 50%, na sobnoj temperaturi. Stanice za smicanje se dobivaju kao što je opisano u Hiestand and Wilcox, J.Pharm. Sci. 1969, 58, 1403-10; Hiestand et al., J. Pharm. Sci., 1973, 62, 1513-1517; i Hiestand and Wells, Proceedings International Powder and Bulk Solids Handing and Processing Conference, Rosemnont, IL, 10-12.maj, (1977). Kružni sloj praha, 4 do 6 mm debljine i radijusa 63,5 do 82,5 mm, se formira na gruboj površini šmirgl papira uz uporabu šablona. Šablona se ukloni i klizač, koji je spojen zbog opterećenja stanice pomoću vučne linije, se stavi na prah. Masa se stavi na klizač i pokrene se motor uređaja koji gura opterećen klizač kroz prah. Sila guranja se neprekidno mjeri pomoću stanice opterećenja. Sila se brzo podigne do maksimalne vrijednosti pri kojoj se klizač počinje kretati kroz prah uz smicanje kada se opaža smanjenje sile. Smjer motora se tada okrene dok se vučna linija olabavi. Motor tada zbog ponovo uključi do postizanja maksimalne sile i smjer motora se ponovo okrene. Postupak se ponavlja više puta dok maksimalna sila nije reproducibilna. Sloj praha se tada obrađuje do svojeg prethodnog oblika. Klizač, koji nosi identičnu masu, se stavi na vrh praha. Gornji postupak se ponavlja do dobivanja platoa sile. Sloj praha se ponovo formira i čitav postupak se ponovi sa različitom masom na klizaču. Efektivan kut unutrašnjeg trenja se izračunava kao arkus tanges nagiba grafa napetosti smicanja prema konsolidacijskoj napetosti. Isti parameter se koristi zbog izračunavanja Broja jednolikog toka, UFN kao što je pokazano jednadžbom (4):

[image] (4)

gdje δ je efektivan kut unutra njeg trenja.

Sertralin acetat ne posjeduje manjkavosti koje ometaju formiranje i očuvanje veza između čestica tijekom kompresije i dekompresije. Specifično, nađeno je da sertralin acetat ima visoku žitkost i relativno nizak modul elastičnosti. Iznad svega, sertralin acetat ima izuzetne mehaničke osobine i sposobnost vezanja čestica i stoga je izvanredan kandidat za proizvodnju tableta.

Vrijednosti vlastitih mehaničkih osobina laktatne soli pokazuju da ista ne posjeduje slabosti koje mogu ometati formiranje veza između čestica i njihovo očuvanje tijekom kompresije i dekompresije. Tenzilna jačina sertralin L-laktata je nađeno da je veoma velika. Dalje, kompresijska napetost laktatne soli sertralina je veća od njegove tvrdoće. Vrijednosti za indekse tabletiranja laktatne soli sertralina sugeriraju da je ista sol izvanredan kandidat za proizvodnju tableta. Iznad svega, sertralin L-laktat ima izvanredne mehaničke osobine, sposobnost povezivanja čestica i vrijednosti indeksa tabletiranja. Tako sertralin L- laktat je izvanredan kandidat za proizvodnju tableta.

Kristaličnost sertralin acetata, sertralin L-laktata i sertralin L-aspartata se određuje pomoću mikroskopije sa polariziranom svjetlošću i difrakcijom X-zraka na prahu. Difraktogram praha napravljen X-zrakama je određen na sobnoj temperaturi uz uporabu X-difraktometera (Diffraktometer 5000, Siemens Analytical X-ray Systems, Inc., ). Obično, uzorci su stavljani u aluminijski držač i skanirani su sa difrakcijskim kutom, 2θ, koji raste od 5 ° do 35 ° sa postepenim povećanjem od 0,02 ° i vremenom brojanja od jedne sekunde. Termičke karakteristike, točka taljenja, toplina fuzije i gubitak u masi tijekom zagrijavanja su određeni uz uporabu dva instrumenta: Diferencijalnog skanirajućeg Kalorimetera (DSC 4, Perkin Elmer, ) i Termogravimeterijskog analizera (SSC 5200, ).

Zbog određivanja topivosti sertralin acetata, sertralin L-laktata i sertralin L-aspartata, alikvoti sertralin acetata, sertralin L-laktata i sertralin L-aspartata se dodaju u odmjerenu količinu vode u ampuli sa poklopcem sa vijkom. Zbog ubrzavanja postizanja ravnoteže, zasićena otopina se može dobiti na temperaturi koja je viša od sobne temperature. Ampula se stavi na rotator koji je uronjen u vodenu kupku na 40 °C. Na ovoj temperaturi dodaje se dovoljno sertralinske soli tako da je u ampuli prisutan višak krutine. Ampula se drži na 40 °C tijekom šest sati i poslije se temperatura snižava do 15 °C tijekom dva sata. Temperatura ampule se tada postavi na 25 °C i održava se na ovoj vrijednosti do dva dana. Pri kraju vremena uravnoteženja, otopina se profiltrira, pH filtrata se izmjeri i alikvot filtrata se ispituje pomoću reverzne fazne HPLC zbog određivanja koncentracije sertralina u otopini. HPLC ispitivanje se vrši uz uporabu Waters Symmetry C-18, 250 x 4,6 mm kolone koja se elucira pri 1,0 ml/min sa otopinom mobilne faze. Kolona može biti dobivena od Wters Corp., . Otopina mobilne faze se dobiva pomoću miješanja 270 ml teterahidrofurana, 230 ml metanola i 400 ml pufera. Pufer se dobiva pomoću dodavanja 1,7 ml fosforne kiseline i 3,5 ml trietilamina u jednom litru vode. Višak krutine u ampuli se prikupi, osuši i tada ispituje na svoju kristaličnost uz uporabu mikroskopa i termičke analize. Predmetna acetatna sol ovog izuma ima vodenu topivost od 84 mg/ml. Predmetni L-laktatat ovog izuma ima vodenu topivost od 125 mg/ml. Predmetna L-aspartatna sol ovog izuma ima vodenu topivost od 28 mgA/ml. Isti visok stupanj vodene topivosti dozvoljava da više sertralina bude isporučeno tijekom kraćeg vremenskog perioda, što je naročito primjenjivo za akutne indikacije. Dalje, velika topivost je podesna u osmotskim doznim oblicima i doznim oblicima sa kontroliranim oslobađanjem koji isporučuju otopinu sertralina na kontroliran način.

Kemijske stabilnosti sertralin acetata, sertralin L-laktata i sertralin L-aspartata su određene uz uporabu reverzne fazne visoko osjetljive tekuće kromatografije (reverzna faza HPLC, isti uvjeti kao naprijed) zbog ispitivanja uzoraka koji su podvrgnuti izazivanju ubrzanog stabiliziranja. U izazivanju ubrzanog stabiliziranja, uzorci sertralin acetata se podvrgavaju promjenjivim kombinacijama uvjeta vlažnosti i temperature tijekom promjenljivog vremenskog perioda. Slijedeće kombinacije vlažnosti i temperature su naročito primjenljive pri procjeni kemijske stabilnosti sertralina i njegovih raznih oblika soli. Aktivnost sertralin acetata kao i prisustvo nečistoća i produkta razlaganja su kvantificirani u ovim ispitivanjima. Obično, lijek koji se ispituje je stabilan ako količina novih detektiranih nečistoća je manja od 0,1% količine korištenog lijeka. Određena je stabilnost sertralin acetata, sertralin L-laktata i sertralin L-aspartata u čvrstom stanju kao i u otopini.

Testiranje ubrzanog stabiliziranja se vrši podvrgavanjem sertralin acetata, sertralin L-laktata i sertralin L-aspartata standradnim uvjetima testiranja temperature i vlažnosti kao što je definirano pomoću (International Conference on Harmonization of Technical Requirements for the Registration of Pharmaceuticals for human Use) upustava spomenutog tijela. Obično, uzorak sertralin acetata, sertralin L-laktata i sertralin L-aspartata se ispituju na 40 °C ± 2 °C/ 75% RH±5% tijekom perioda od 24 sedmica. Dodatno uzorci se stavljaju pod slijedećim uvjetima: 50 °C ± 2 °C/ 20% RH tijekom perioda od 24 sedmica; 70 °C ± 2 °C/ RH < ili =10% RH tijekom perioda od 3 sedmice. Stabilnost sertralin acetata, sertralin L-laktata i sertralin L-aspartata se također ispituju pomoću njihovog stavljanja u 0,01N otopinu klorovodične kiseline tijekom šest sedmica na 50 °C i u 0,01N otopinu natrij hidroksida tijekom šest sedmica na 50 °C. Svi uzorci podvrgnuti testiranju stabilnosti su ispitivani na čistoću i razlaganje pomoću korištenja reverzne fazne HPLC analize uz uporabu istih uvjeta kao što je prije opisano. Kada se gornji eksperimenti vrše na sertralin acetatu, sertralin L-laktatu ili sertralin L-aspartatu, novi produkti razlaganja nisu opaženi na nivoima većim od 0,1% osnovnog spoja. Čistoća svakog sertralin acetata, sertralin L-laktata ili sertralin L-aspartata uzorka je bila veća od 99%.

U tretiranju bolesti i stanja koja su ovdje opisana i zaštićena pridruženim zahtjevima, sertralin acetat, sertralin L-laktat ili sertralin L-aspartat mogu biti formulirani u formi oblika za doziranje sa trenutnim oslobađanjem kao što je opisano, na primjer, u 4,536,518. Alternativno, sertralin acetat, sertralin L-laktat ili sertralin L-aspartat mogu biti formulirani u oblik za doziranje sa kontroliranim oslobađanjem, kao i oblik za doziranje sa neprekidnim oslobađanjem, kao i oblik za doziranje sa neprekidnim oslobađanjem, kao i oblik za doziranje kapsulirane otopine ili oblik za doziranje sa odgođenim oslobađanjem. Način dobivanja i korištenja takvih doznih formulacija sa neprekidnim oslobađanjem, kapsulirane otopine i oblika za doziranje sa odgođenim oslobađanjem su opisani u US prijavama s nazivom "Oblici za doziranje kapsulirane otopine sertralina" i "Oblici za doziranje sertralina sa odgođenim oslobađanjem", respektivno i koji posjeduju Pfizer-ove brojeve dokumenata PC9838JTJ i PC9824JTJ, respektivno, od kojih je svaka PCT prijava podnesena SAD i svaka je ovdje ubačena kao referenca.

Općenito, sertralin acetat, sertralin L-laktat i sertralin L-aspartat mogu biti normalno primjenjivani u dozama koje idu od približno 0,2 mgA/kg tjelesne mase na dan do oko 10 mgA/kg tjelesne mase na dan, mada varijacije će biti potrebne zavisno od stanja subjekta koji se tretira i odabranog određenog načina primjene. Obično, poželjno područje doziranja je od približno 15 mgA sertralin acetata, sertralin L-laktata i sertralin L-aspartata na dan do oko 200 mgA sertralin acetata, sertralin L-laktata i sertralin L-aspartata na dan za prosječnog odraslog subjekta koji ima tjelesnu masu približno 70 kg. Međutim, poželjna dozna količina će zavisiti od oblika za doziranje u kojem se primjenjuje sertralin acetat, sertralin L-laktat i sertralin L-aspartat kao i od drugih faktora koji će lako biti razumljivi stručnjaku u ovom području, npr. liječniku.

Kao što je korišteno ovdje, kratica "MPa" označava mega Paskale a kratica "GPa" označava giga Paskale.

Kao što je korišteno ovdje, termin "osmotska tableta" definira čvrst oblik za doziranje sa kontroliranim oslobađanjem koje se odvija pomoću osmotskog tlaka.

Zbog podesnosti i konzistencije, referiranje na "sertralin" na nivou terapijskih količina ili na brzinu oslobađanja u zahtjevima se odnosi na aktivni sertralin, označen ovdje kao "mgA", to jest, i odnosi se na ne-sol, na ne-hidratiziranu slobodnu bazu koja ima molekularnu masu 306,2 g/mol. Količine u mgA mogu po želji biti prevedene u ekvivalentne mase za sertralin acetat, koji ima molekularnu masu od 363,3 g/molu. Molekularna masa 1/4 hidratnog oblika sertralin acetata je 370,8 g/mol. Molekularna masa sertralin L-laktata je 396,3 g/mol. Molekularna masa sertralin L-aspartata je 439,3 g/mol.

Izum će sada biti ilustriran pomoću slijedećih primjera koji nisu dani zbog ograničavanja opsega invencije. Općenito, primjeri pokazuju pojavu želučanocrijevnih sporednih efekta poslije oralnog i IV doziranja sertralina. Eliminiranje istih sporednih efekta pomoću kontroliranog oslobađanja lijeka, i dobivanje oblika za doziranje sertralina sa neprekidnim oslobađanjem je u opsegu ovog izuma. Također odgovarajuće, soli, postupci za dobivanje istih i tako dalje.

U primjerima koji slijede su korištene, slijedeće definicije i testovi:

1. "Q" je korišteno za naznaku količina sertralina bilo u mgA ili u postocima (%); kao što je naznačeno. Q se povezuje sa vremenom ili "točkom izvlačenja" pri kome naznačeni alikvot otopine se uzima za ispitivanje sertralina, vrijeme uzimanja ili točka izvlačenja su naznačeni u satima kao indeksom. Tako "Q1" od 15% označava da 15% sertralinske doze se otopi za jedan sat.

2. Specifikacija količine u postocima (%) označava postotak mase baziran na ukupnoj masi, ako nije drugačije naglašeno

3. "t80%" označava vrijeme, u satima, za koje 80% sertralinske doze se oslobodi iz oblika za doziranje.

4. Brzina oslobađanja je definirana pomoću slijedeće jednadžbe:

[image] ili [image]

ako 80% sertralina nije oslobođeno tijekom 24 sata.

5. "SureleaseR je registrirano trgovačko ime Colorcon Inc. West Point, PA za vodenu, sasvim plastificiranu polimernu disperziju etilceluloze.

6. "OpadryR je registrirano trgovačko ime Colorcon Inc., za familiju plastificiranih celuloznih etera koji uključuju hidroksipropil metilcelulozu, hidroksipropil celulozu i metilcelulozu koji su dobiveni u obliku praha za re-konstituiranje u vodi.

7. "mgA" je kratica za "miligrame aktivnog sertralina". Na primjer, "200 mgA" označava 200 mg aktivnog sastojka.

8. "X mgA multipartikulat" (gdje X je broj) označava količinu multipartikulata koji sadrži X mgA. Na primjer, "100 mgA multipartikulata" označava masu multipartikulata koja sadrži 100 mg aktivnog sertralina.

9. In vitro test otapa: Slijedeći in vitro test može biti korišten zbog ispitivanja realizacija neprekidnog oslobađanja ovog izuma za in vivo podesnost. Ako određeni oblik za doziranje zadovoljava in vitro kriterije ili in vivo kriterije koji su opisani ovdje, onda je isti u opsegu ovog izuma.

Oblici za doziranje sertralina sa neprekidnim oslobađanjem su testirani u standardnom USP uređaju sa rotirajućom lopaticom kao što je opisano u Farmakopeji SAD XXIII (USP) Testiranje otapanja, odjeljak 711, Uređaj 2. Lopatice rotiraju sa 50 okretaja u minuti (ili 100 okretaja u minuti ako oblik za doziranje je multipartikulat ili se razlaže brzo u multipartikulate) i otapanje se vrši u sredini za testiranje koja je 900 ml acetatnog pufera (0,13M octena kiselina) sa 0,075M natrijevog klorida uz uporabu kalijevog hidroksida zbog podešavanja pH na 4,0 pri 37 °C. Posude za otapanje se pokriju zbog sprečavanja isparavanja. Ako se koriste želatisnke kapsule, tada 0,1 mg/ml enzimskog tripsina mora biti dodan u pufer. Na naznačena vremena poslije otpočinjanja testiranja (to jest, ubacivanja oblika za doziranje u uređaj) profiltrirani alikvoti (obično 2 ili 10 ml) iz sredine za testiranje se izvlače i analiziraju na sertralin pomoću reverzne fazne visoko osjetljive tekuće kromatografije (HPLC) ili drugog podesnog kvantitivnog postupka analiziranja. Rezultati otapanja se daju kao mgA otopljenog sertralina prema vremenu ili postotak aktivnog otopljenog sertralina prema vremenu. Oblici za doziranje sa neprekdinim oslobađanjem koji ispunjavaju slijedeće kriterije su u opsegu izuma: tijekom početnog vremena više od 80% punjenog lijeka se oslobađa (1) brzina oslobađanja sertralina je između 1 mgA/sat i 40 mgA/sat, kao što je definirano naprijed; i (2) brzina oslobađanja sertralina ne može prijeći 4 mgA/sat tijekom perioda od jednog sata; i (3) manje od 70% ugrađenog sertralina se oslobađa tijekom prvog sata u korisničkoj okolini.

Za realizaciju sa neprekidnim plus odgođenim oslobađanjem gdje odlaganje je vremensko, isti test kao što je opisano neposredno iznad za realizacije čistog neprekidnog oslobađanja se koristi bez modifikacije. Oblik za doziranje će oslobađati sertralin pri brzini manjoj od 1 mgA/sat tijekom perioda do tri sata ili niže, što odgovara periodu odlaganja koji je praćen neprekidnim oslobađanjem sertralina pri brzini od 1 mgA/sat do 40 mgA/sat kasnije.

Odgovarajući test za prostorno odgođeno plus neprekidno oslobađanje predmetnog izuma je modificirana verzija dva dijela in vitro testa otapanja, koji je opisan u 1995 US Farmakopeji (USP 23); odjeljak [724], Pododjeljak "Delayed Realease (Enteric-coated) Articls- General Drug Relaese Standard", koji obuhvaća dvosatno testiranje oslobađanja sertralina u simuliranom želučanom fluidu ("kiseli test"); što je praćeno oslobađanjem lijeka u simuliranom crijevnom fluidu ("neutralni test"). Za tablete i kapsule koje ne sadrže multipartikulate ili se ne razlažu brzo u multipartikulate, miješanje se vrši uz uporabu lopatica pri 50 okretaja u minuti. Za multipartikulate ili oblike za doziranje koji se razlažu u multipartikulate, miješanje se vrši uz uporabu lopatica pri 100 okretaja u minuti. Ako se koriste želatinske kapsule, te se mora 0,1 mg/ml enzimskog tripsina dodani u pufer. Ista dva stupnja in vitro testa podešavaju se tako da su primjenjivi u ocjeni prostorno odgođenih plus neprekidno oslobađajućih realizacija ovog izuma.

Za pH-aktivirane prostorno-odgođene plus neprekidno oslobađajuće realizacije, in vitro test se izvodi kao što je opisano u USP "Enteric Test", sa zahtjevima da oblici za doziranje izuma (a) oslobađaju sertralin pri brzini koja ne prelazi 1 mgA/sat tijekom bar jednog sata tijekom "kiselog" faznog testa (u 0,1N HCl) i (b) oslobađaju sertralin pri brzini između 1 mgA/sat i 40 mgA/sat u "neutralnoj" fazi testa, uz pretpostavku da oblici za doziranje oslobađaju manje od 70% ugrađenog sertralina tijekom prvog sata testa u neutralnoj fazi. Ako se želi, kiseli fazni dio testa može se izvodi i kraće od 1 sata, na primjer, čak pod strožijim uvjetima i takve realizacije su također u opsegu ovog izuma. Izračunavanje brzine oslobađanja sertralina tijekom neutralne faze testa je kao što slijedi. Brzina se računa pomoću bilježenja vremena praćenja 1 sat odlaganja tijekom kojih dodatnih 80% doze je oslobođeno u neutralnoj (pH 6,8) sredini, te se vrši dijeljenje u kojoj je brojnik 80% doze u mgA, i nazivnik je vrijeme pri kojem se dodatno 80% doze oslobodi u neutralnoj sredini minus jedan sat (ili drugi vremenski period ako kiselija faza duža od jednog sata). Kiseli dio testa se izvodi u 750 ml 0,1 N HCl, tijekom 1 sata. Poslije jednog sata, 250 ml 0,2M tribaznog natrijevog fosfata koji sadrži 10 gm polysorbate-80 se dodaje kiseloj sredini (koja sadrži oblik za doziranje); i pH se ugodi na pH 6,8, uz uporabu bilo 2M klorovodične kiseline bilo 2M natrijevog hidroksida. Topivost sertralina je niska u fosfornom puferu (pH 6,8). Tako polysorbate 80 (1% m/v) se dodaje u neutralnu (pH 6,8) fosfatnu sredinu zbog povećanja sertralisnke topivosti zbog osiguravanja "uvjeta otapanja" za otapanje.

Za enzimski-aktivirane prostorno-odgođene plus neprekidno oslobađajuće realizacije opisane u ovom opisu, oslobađanje sertralina je "aktivirano" pomoću prisutnosti pankreasne lipaze, esteraze ili proteaze u tankom crijevu. Za in vitro ocjenu lipaza-aktiviranih odgođenih plus neprekidno oslobađajućih oblika za doziranje, 5 mg/ml lipaze pankreasa svinja (Sigma Chem., St. Louis, MO) je uključeno u sredinu za otapanje za drugi neutralni stupanj testa otapanja. Za esterazu ili proteaza-aktivirane sustave sa odgođenim oslobađanjem, odgovarajuće esteraze ili proteaze (na primjer, pankreatična esteraza, tripsin, kimotripsin, elastaza) su uključune u drugi stupanj in vitro testa. Tako test se izvodi na isti način kao za pH-aktivirane prostorno odgođene oblike, ali neutralna faza se izvodi u prisustvu enzima podesnog za aktivirajuće uspostavljanje neprekidnog oslobađanja. Ako esteraza, proteaza ili lipaza se denaturira pomoću polysorbate-80, tada prvi sat "neutralne" faze se izvodi u prisustvu enzima i odsustvu polysorbate 80. Poslije jednog sata u "neutralnoj" fazi, dodaje se 10 g polysorbate 80.

Primjer 1

Primjer pokazuje da neprekidno oslobađanje doziranog sertralina (200 mg doza u obliku 16 doza od 12,5 mg danih u vrijeme 0 i zatim na svaki sat tijekom 15 sati) dovodi do opadanja ozbiljnih sporednih efekta, u odnosu na jednu bolusnu dozu od 200 mg.

U dvostrukoj slijepoj, slučajnoj, placebo kontrolnoj paralelno proučavanoj skupini, zdravi muški humani subjekti su podijeljeni u tri skupine. Skupina A, označena kao "skupina tretirana bolusom" primila je 200 mg sertralinsku dozu u obliku dvije 100 mg sertralinske odmah oslobađajuće tablete (ZOLOFTR). Tablete su primjenjene sa 50 ml vode. Bolusom dozirana skupina je također primala 50 ml placebo otopine na svaki sat tijekom 15 sati. Placebo otopina je sadržavala laktozu, metanol i polivinilporolidon u cilju imitiranja izgleda i osjećaja u ustima sertralisnke otopine. Skupina B, označena kao "skupina tretirana sa podijeljenom dozom" primila je istu ukupnu dozu, primjenjenu u obliku otopine 12,5 mg sertralina otopljenog u 50 ml vode pri brzini od jedna 12,5 mg doza na svaki sat tijekom 15 sati. Skupina B je također primala dvije placebo tablete u prvo vrijeme doziranja. Skupina C, označena kao "placebo skupina" primala je placebo tablete i placebo otopine u odgovarajućim vremenima. Svi subjekti su bili dozirani poslije noći provedene bez hrane.

Uzorci krvi su uzimani prije doziranja i na 0,5, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 18, 20, 22, 24, 36, 48, 72, 96, 120, 144, 168, 192 i 240 sati poslije doziranja. Koncentracije sertralina u plazmi su određivane uz uporabu kapilarne plinske kromatografije. Ukupno sustavno izlaganje sertralinu je određivano pomoću mjerenja površine ispod krivulje plazmatske sertralin koncentracije u vremenu (AUC) za svaki subjekt u danoj skupini, i tada pomoću računanja prosječne AUC vrijednosti za svaku skupinu. Cmax je maksimum opažene plazmene sertralinske koncentracije postignute u subjektu. Tmax je vrijeme u kome se postiže Cmax. Farmakokinetički podaci plazme za isti primjer su dani u Tabeli 1-1.

Prije doziranja i na svako vrijeme uzimanja uzoraka krvi, svaki subjekt je ispunio anketni listić koji se sastojao od serija "Vizualno analognih mjerila" po kojima je subjekt vršio procjenu na skali 0-10, ozbiljnost potencijalnih sporednih efekta. Subjekti su poučeni da "0" naznačuje odsutnost efekta i "10" naznačuje najgori mogući efekt.

Ukupno 45 subjekata je učestvovalo u ovoj studiji: po 15 u svakoj u skupinama A, B i C. Za osam sporednih efekta procjenjivanih na 30 vremenskih točaka, dobiveno je ukupno 10800 individualno-analogno-mjerilo procjena.

Tabela 1-1 pokazuje da potpuno sustavno sertralinsko izalaganje dvije dozirane skupine, Skupine A i B, kako se pokazuje u AUC je slično. Za podijeljenu doziranu skupinu Cmax je bila niža a Tmax duže, kako se i očekuje, pošto se doziranje odvija tijekom 15 sati, prije nego u jednoj bolusnoj dozi. Tri subjekta u 200 mg bolusno doziranoj skupini su imali emezis (povraćanje) na 4,25, 11,2 i 7,6 sata. Pošto emezis se javio uglavnom poslije uspostavlja plazma koncentracije kod sva tri subjekta i poslije dostizanja Tmax kod dva subjekta, podaci za iste subjekte nisu tretirani na drugi način nego što su tretirani podaci za druge subjekte. Subjekti na režimu podijeljene doze na tijekom 15 sati nisu imali pojavu emezisa. Tako režim podijeljene doze na 15 sati pokazuje smanjenu pojavu emezisa, u odnosu na režim bolusne doze.

Analiza podataka vizualno-analognog-mjerila se vrši kao što slijedi: Za određen sporedni efekt (na primjer, abdominalni bol) kod određenog subjekta vizualno-analogno-mjerila rezultata tijekom 24 satnog perioda post-doziranja su sumirani zbog dobivanja "kumulativnog rezultata". "Kumulativni rezultati" za sve članove tretirajuće skupine su sumirani i podijeljeni sa brojem subjekta u skupini, zbog dobivanja prosječnog kumulativnog rezultata. Vrijednost ovog prosječnog kumulativnog rezultata ne odgovara originalnoj 0-10 skali, pošto pokazuje sumiranje svih ne-nula rezultata tijekom čitavog produkta procjene. Tabela 1-2 predstavlja Prosječne kumulativne rezultate za serije želučano-crijevnih sporednih efekta: abdominalni bol, nauseja, hitno pražnjenje crijeva, izbacivanje hrane iz usta, diareja i abdominalni grčevi. Ne-želučano-crijevni sporedni efekti vrtoglavica i drhtavica također su procjenjivani.

Tabela 1-2 pokazuje da cjelokupna ozbiljnost sertralin-induciranih efekta je niža za tretman sa dozom podijeljenom na 15 sati.

Tabela 1-1

Sertralinska farmokinetika za 200mg dozu danu u obliku jedne doze ili u obliku šesnaest doza od 12,5 mg davanih na svaki sat tijekom 15 sati (prosječne vrijednosti)

[image]

Primjer 1 dalje pokazuje da (1) sporedni efekti mogu biti eliminirani pomoću kontroliranja brzine pri kojoj se sertralin oslobađa u želučano-crijevnom traktu, (2) isporučivanje pri brzini od 200 mg/sat=13,3 mg/sat daje opadanje u želučano-crijevnim i sistemskim sporednim efektima u usporedbi sa bolusnim doziranjem sa sporednim efektima za podijeljenu dozu koji su isti ili bliski placebo nivou (Tabela 1-2) i (3) oblici za doziranje sa neprekidnim oslobađanjem koji sadrže manje od 200 mg sertralina također imaju podesan profil sporednih efekta. U tijeku proučavanja primjene prve polovine od 200 mg podijeljene doze ovog primjera, osam doza od 12,5 mg isporučenih tijekom 7 sati, opažen je sporedni efekt malog inteziteta (ukupna doza 100 mg). Slično tijekom prve četvrtine 200 mg doze podijeljene na 15 sati ovog primjera, četiri doze od 12,5 mg je isporučeno tijekom tri sata, opažen je sporedni efekt malog inteziteta (ukupna doza 50 mg)

Tabela 1-2

Podaci za prosječni kumulativni vizuelno analogno rezultat za različite sporedne efekte, prosječno za svih 15 subjekata u svakoj skupini Vidi tekst za objašnjenje termina "prosječni kumulativni rezultat"

PROSJEČAN KUMULATIVNI REZULTAT

[image]

Iz druge perspektive, sporedni efekti (naročito drhtavica i vrtoglavica, koji su sistemski izazvani i nisu izazvani pomoću direktnog kontakta sertralina sa želučano-crijevnim traktom) mogu biti eliminirani pomoću kontroliranja maksimalne koncentracije sertralina u sustavnoj cirkulaciji poslije oralnog doziranja. U ovom primjeru, 16 x 12,5 mg podijeljena doza daje Cmax od 32 ng/ml, sa sporednim efektom male ozbiljnosti. Sa druge strane, 200 mg bolusna doza daje Cmax od 74 ng/ml i pokazuje značajne sporedne efekte.

Primjer 2

Primjer pokazuje da doza sertralina za neprekidnim oslobađanjem (200 mg doza u obliku osam 25 mg doza koje se daju u vremenu nula i zatim na svakih 1 sat tijekom 7 sati) rezultira s opadanjem ozbiljnosti sporednih efekta u odnosu na jednu od 200 mg bolusnu dozu.

U dvostruko-slijepoj, slučajnoj, placebo-kontrolnoj paralelno proučavanoj skupini, zdravi muški humani subjekti su podijeljeni u tri skupine. Skupina A (n=14) primila je jednu 200 mg sertralinsku dozu u obliku dvije 100 mg sertralinske odmah oslobađajuće tablete (ZOLOFTR). Tablete su primjenjene sa 50 ml vode. Skupina A je također primala 50 ml placebo otopine na svaki sat tijekom 7 sati. Placebo otopina je sadržavala laktozu i metanol. Skupina B (n=16) primila je istu ukupnu dozu, primjenjenu u obliku otopine 25 mg sertralina otopljenog u 50 ml vode pri brzini od jedne 25 mg doze na svaki sat tijekom 7 sati (skupina "podijeljene doze"). Skupina B je također primala dvije placebo tablete u prvo vrijeme doziranja. Skupina C (n=15) primala je placebo tablete i placebo otopine u odgovarajućim vremenskim točke. Svi subjekti su bili dozirani poslije noći provedene bez hrane.

Uzorci krvi su uzimani prije doziranja i na 0,5, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 11, 13, 15, 17, 24, 48, 72, 96, 120 i 144 sati poslije doziranja. Sertralinske koncentracije u plazmi Cmax, Tmax ji AUC su također određivane na isti način. Farmakokinetički podaci plazme za isti primjer su dani u Tabeli 2-1.

Prije doziranja i u vrijeme uzimanja uzoraka krvi, svaki subjekt je ispunio upitnik, koji se sastojao od serija "Vizualno analoganh mjerila" kao što je opisano u Primjeru 1. Ukupno 45 subjekata je učestvovalo u ovoj studiji. Za tri sporedna efekta procjenjivanih u 30 vremenskih točaka, dobiveno je ukupno 4500 individualno-analogno-mjernih procjena.

Tabela 2-1 pokazuje da potpuno sustavno sertralinsko izlaganje dvije dozirane skupine, kako se pokazuje u AUC je slično. Za podijeljenu doziranu skupinu Cmax je bila niža a Tmax duže, kako se i očekuje, pošto se doziranje odvija tijekom 7 sati, prije nego u jednoj bolusnoj dozi. Četiri subjekta u 200 mg bolusno doziranoj skupini su imali emezis na 2,6, 2,8, 2,8 i 3,8 sata. Farmakokinetički podaci za ista četiri subjekta nisu uključeni u prosječne vrijednosti prikazane u Tabeli 2-1. Jedan subjekt na režimu podijeljene doze tijekom 7 sati imao je emezis na 12,6 sata. Pošto se isto dešavalo 3,5 sata poslije Tmax za ovu individuu, njegovi podaci su uključeni u prosječnu analizu za skupinu tretiranu sa podijeljenom dozom. Opažanje pojave 4 i 1 emezisa u skupinama za bolusnu dozu i za podijeljenu dozu, respektivno, pokazuje da podijeljeno doziranje na 7 sati daje nižu pojavu emfezisa uz osiguravanje terapijski efikasne doze sertralina kao što je evidentno pomoću farmokokinetičkog AUC.

Analiza podataka vizualno-analognog-mjerila se vrši kao što je opisano u Primjeru 1. Tabela 2-2 pokazuje da cjelokupna ozbiljnost sertralinski-induciranih sporednih efekta je manja za tretman sa osam podijeljenih doza.

Tako sporedni efekti mogu biti eliminirani pomoću kontrole brzine pri kojoj se sertralin oslobađa u želučano-crijevnom traktu. Primjer 2 tako pokazuje da isporuka pri brzini od 200 mg/7 sati (ili sporije) rezultira u opadanju u ozbiljnosti sporednog efekta (Tabela 2-2).

Primjer 2 također pokazuje da oblici za doziranje sa neprekidnim oslobađanjem koji sadrže manje od 200 mg sertralina posjeduju podesan profil sporednog efekta. U tijeku realizacije prve polovine primjera 2, četiri doze od 25 mg su isporučene tijekom tri sata, sa niskim intezitetom opaženog sporednog efekta (ukupna doza 100 mg).

Kao za Primjer 1, isti primjer također pokazuje da sporedni efekti, naročito drhtavica i vrtoglavica, mogu biti eliminirani pomoću kontroliranja maksimalne koncentracije sertralina u sustavu cirkulacije poslije oralnog doziranja. U ovom primjeru, režim 8 x 25 mg podijeljene doze daje Cmax od 46 ng/ml, dok 200 mg bolusna doza daje Cmax od 75 ng/ml. Režim 8x 25 mg podijeljena doza pokazala je manju ozbiljnost sporednog efekta od režima bolusnog doziranja.

Tabela 2-1

Sertralinska farmokinetika za A 200mg dozu danu u obliku jedne doze ili u obliku osam doza od 25 mg davanih svaki sat tijekom 7 sati (prosječne vrijednosti)

[image]

Tabela 2-2

Podaci za prosječni kumulativni vizuelno analogni rezultat za različite sporedne efekte, prosječno za svih 15 subjekata u svakoj skupini. Vidi tekst za objašnjenje "prosječnog kumulativnog rezultata"

PROSJEČAN KUMULATIVNI REZULTAT

[image]

Primjer 3

Primjer pokazuje da absopcija sertralina se razlikuje kada se sertralin dozira direktno u različitim porcijama u želučano-crijevni trakt. Oblici za doziranje koji mogu isporučiti većinu svoje sertralinske šarže prije nego što dosegnu do poprečnog ili donjeg dijela debelog crijeva daju više sustavno sertralinsko izlaganje od oblika za doziranje koji isporučuju značajnu porciju svoje sertralinske šarže u poprečnom ili donjem dijelu debelog crijeva.

Dvije skupine od po šest volontera (Skupina A i B) su dozirane sa 200 mg sertralina ili placebo pomoću četiri različita puta doziranja. Doziranje je bilo vršeno preko (1) oralnih tableta ili (2) infuzije otopine preko nazalnog crijeva u želudac, dvanaesterac ili ileocekalni region tankog crijeva ili (3) infuzije u poprečno debelo crijevo analnom intubacijom.

Na četiri različita načina, Skupina A je primila (1) oralno tablete sa trenutnim oslobađanjem sertralina plus placebo otopinu infuzijom u želudac ili (2) oralne placebo tablete plus sertralinsku otopinu infuzijom u želudac ili (3) oralne placebo tablete plus sertralin infuzijom u tanko crijevo na ileocekalnom spoju ili (4) oralne placebo tablete plus placebo otopinu infuzijom u tanko crijevo na ileocekalnom spoju.

Na četiri različita načina, Skupina B je primila (1) oralno tablete sa trenutnim oslobađanjem sertralina plus placebo otopinu infuzijom u dvanaesterac ili (2) oralne placebo tablete plus sertralinsku otopinu infuzijom u dvanaesterac ili (3) oralne placebo tablete plus sertralin infuzijom u poprečno debelo crijevo ili (4) oralne placebo tablete plus placebo otopinu infuzijom u poprečno debelo crijevo.

Oralne sertralinske doze su primjenjivane u obliku dvije tablete od 100 mg. Infuzije su primjenjivane u obliku 2 mg/ml otopine pri brzini od 20 ml/min tijekom pet minuta.

Uzorci krvi su uzimani prije doziranja i na 0,5, 1, 1,5, 2, 4, 6, 8, 10, 12, 16, 24, 36, 48, 72, 96, 120, 144, 192 i 240 sati poslije doziranja. Sertralinske koncentracije u plazmi Cmax, Tmax ji AUC su također određene kao u Primjeru 1. Farmakokinetički podaci plazme za isti primjer su dani u Tabeli 3-1.

Tabela 3-1

Farmokinetika za 200 mg dozu sertralina isporučenu u razne dijelove želučano-crijevnog trakta

[image]

Tabela 3-1 prikazuje opažene prosječne vrijednosti Cmax, Tmax i AUC za različite dozne režime. Infuzija u trbuh i dudenalne regione daje AUC (ukupno sustavno izlaganje) koje je bilo 79% i 110% za AUC opažene poslije doziranja oralnim tabletama. Tako apsorpcija iz istih regiona želučano-crijevnog trakta (dodatno u još perifernijim regionima pošto se doziran materijal kreće periferno sa vremenom) bila je slična onoj iz oralnih tableta. Infuzija u ileocekalni region tankog crijeva je rezultirala sa AUC koji je bio 62% onog opaženog poslije doziranja oralnim tabletama. Tako ileocekalni region (dodatno u još perifernijim regionima) ima ograničen kapacitet apsorpcije sertralina. Infuzija u poprečno debelo crijevo rezultira u AUC koji je 16% onog opaženog poslije doziranja oralnih tableta. Tako poprečno (i još perifernije donje) debelo crijevo ima ograničeniji kapacitet za apsorpciju sertralina.

Primjer 4

Primjer ilustrira dobivanje hidrofilnih matričnih tableta sa neprekidnim oslobađanjem sertralina pri različitim brzinama, zavisno od svojeg sastava, veličine i oblika. Postupak obuhvaća (1) miješanje svih komponenti, kao što je naznačeno u Tabelama 4-1, 4-2 i 4-3, izuzev za magnezijev stearat; (2) prosijavanje i ponovo miješanje istih komponenti; (3) dodavanje i miješanje magnezijevog stearata; i (4) kompresiranje konačne smjese u tablete.

U šaržnoj količini od 200-350 grama, sertralin hidroklorid se izmiješa u podesnoj posudi sa svim drugim komponentama izuzev magnezijevog stearata tijekom 15 minuta uz uporabu Turbula shaker sustava (Basel, Switzerland). Zatim, smjesa se provede kroz sito od 20 oka i smjesa se miješa ponovo tijekom 15 minuta. Nakon toga, se dodaje magnezij stearat i smjesa se mućka tijekom dva minuta. Uz uporabu uobičajene preše za tabletiranje (Manesty F-Press, Manesty Machines, Liverpool, England); konačna smjesa se kompresira u tablete uz uporabu bilo s 1/4 inča kapsularnog alatnog probojca za primjere 4A-4M, 13/32 inča standardnih okruglih konkavnih (SRC) probojaca za primjere 4N i 4O, 1/4 puta 1/2 inča kapsularne alatne probojce za primjere 4P-4X, 1/4 puta 9/16 inča kapsularne alatne probojce za primjere 4Y-4AD. Izvađanje preparata dobivenih pomoću direktne kompresije formulacijske smjese pri 200 mgA sertralina po tableti je prikazan u Tabeli 4-1 za primjere 4A do 4O, pri 100 mgA sertralina po tableti je prikazan u Tabeli 4-2 za primjere 4P do 4X i pri 50 mgA sertralina po tableti je prikazan u Tabeli 4-3 za primjere 4Y do 4AD, respektivno.

Tabela 4-1

Preparati hidrofobne matrične tablete sa neprekidnim oslobađanjem proizvedeni pomoću direktne kompresije na F-preši sa doznom jačinom od 200 mgA/tableti

[image]

1 HPMC označava hidroksipropil metilcelulozu, Methocel K100LV (Dow Chemical, Midland, MI)

2 HPMC označava hidroksipropil metilcelulozu, Methocel K4M (Dow Chemical, Midland, MI)

3 DCP označava dihidrat dibaznog kalcij fosfata (Edward Mendell Co., Surrey, UK)

4 MgSt označava magnezij stearat

* % sertralinskog spoja pokazuje količinu sertralinske soli potrebne za dostizanje 200 mgA.

Tabela 4-2

Perperati hidrofobne matrične tablete sa neprekidnim oslobađanjem proizvedeni pomoću direktne kompresije na F-preši sa doznom jačinom od 100 mgA/tableti

[image]

3 MgSt označava magnezij stearat

Tabela 4-3

Perperati hidrofobne matrične tablete sa neprekidnim oslobađanjem proizvedeni pomoću direktne kompresije na F-preši sa doznom jačinom od 50 mgA/tableti

[image]

3 MgSt označava magnezij stearat

Primjer 5

Odabrane matrične tablete sa neprekidnim oslobađanjem iz primjera 4, kao što je prikazano u Tabelama 5-1, su testirane na neprekidno oslobađanje in vitro uz uporabu procedure testa otapanja za kvantifikacijum pomoću reverzne fazne visoko precizne tekuće kromatografske analize (HPLC) za sertralin zbog određivanja oslobađanja kao postotka ukupne doze, kao što je niže opisano.

Oblici za doziranje sertralina sa neprekidnim oslobađanjem su testirani u standardnom USP uređaju sa rotirajućom lopaticom kao što je opisano u Farmakopeji US XXIII (USP) Test otapanja odjeljak 711, Uređaj 2. Rotaciona lopatica je postavljena na 50 okretaja/minuti i otapanje je vršeno u sredini za testiranje, 900 ml acetatnog pufera (0,13M octene kiseline) sa 0,075M natrijevog klorida uz uporabu kalijevog hidroksida zbog podešavanja pH na 4,0 na 37 °C. Posude za otapanje su poklopljene zbog izbjegavanja isparavanja. Na naznačena vremena poslije početka testiranja (to jest, ubacivanje oblika za doziranje u posudu uređaja); profiltrini alikvoti (obično 2 ili 10 ml) uzimani su iz sredine za testiranje i analizirani na sertralin pomoću reverzno-fazne HPLC kao što je niže opisano.

Kvantifikacija sertralina je vršena pomoću reverzno-fazne visoko točne kromatografije kao što slijedi. Fiksiran volumen od 20 µl je injektiran u analitičku kolonu (150 mm dužine x 3,9 mm radijusa Nova-Pac C-18 kolona). Izokratna mobilna faza bila je sastavljena od u vodi otopljenog acetatnog pufera, metanola i acetonitrila u volumenskim postocima od 40/15/45. Vodena otopina acetatnog pufer je dobivena kao što slijedi: (1) 2,86 ml glacijalne octene kiseline se dodaje u Elenmajersku bocu od 1000 ml sa magnetskom šipkom kao miješalicom u ledenoj kupki; (2) uz miješanje, dodaje se 3,48 ml trietilamina u bocu; i (3) boca se dopuni do punog volumena i dobro izmiješa. U vodenu otopinu acetatnog pufera (40%) dodaje se HPLC-kvalitetan metanol (15% v/v) i HPLC-kvlitetan acetonitril (45% v/v). Poslije dobrog miješanja, mobilna faza se vakuumski profiltrira i otplinjuje uz uporabu 0,45 µm PTEE filtra (Lid-X 305 dostupnih čvrsto-tekuće separatora). Brzina toka mobilne faze bila je 1,8 ml/min sa UV detekcijom sertralina na 245 nm.

Rezultati otapanja dani kao postotak otopljenog sertralina u vremenu su prikazani u Tabeli 5-1 (n=3 tablete). Primjeri 4Q, 4V, 4X, 4AB, 4AC I 4AD zadovoljili su kriterije otapanja za realizacije neprekidnog oslobađanja sertralina ovog izuma. Druge formulacije iz Tabela 4-1, 4-2 i 4-3 nisu testirane, ali su također realizacije sa neprekidnim oslobađanjem ovog izuma.

Tabela 5-1

In vitro neprekidno oslobađanje sertralina iz preparata hidrofilnih matričnih tableta naznačenih u Tabelama 4-1, 4-2 i 4-3

[image]

Q= daje vrijednosti % oslobađanja lijeka kao srednju vrijednost za tri tablete.

Primjer 6

Primjer pokazuje da izvjesni sertralinski sporedni efekti (na primjer, nauseja, izbacivanje hrane iz usta i diareja) su djelomično ili potpuno izazvani pomoću direktnog kontakta oralno doziranog sertralina sa gornjim želučano-crijevnim traktom, prije nego što su izazvani pomoću prisutnosti sertralina u sustavu cirkulacije poslije apsorpcije. Zaobilaženjem želuca putem doziranja sertralina oralno u obliku za doziranje koji pokazuje odgođeno oslobađanje prije neprekidnog oslobađanja (na primjer, oblik za doziranje sa odgođenim plus neprekidnim oslobađanjem) može tako lokalno eliminirati sporedni efekti sertralina.

U studiranoj paralelnoj placebo-kontroliranoj potskupini, zdravi muški humani subjekti su podijeljeni u dvije skupine (Studija 1). Skupina A je primila jednu 200 mg sertralinsku dozu u obliku dvije tablete sertralina (Zoloft komercijalne 100 mg tablete) ("bolusno dozirana skupina"). Tablete su primjenjivane sa 50 ml vode. Skupina B je primila dvije placebo tablete. Svi subjekti su dozirani poslije provedene noći bez uzimanja hrane.

Uzorci krvi su uzimani prije doziranja i na 0,5, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 18, 20, 22, 24, 36, 48, 72, 96, 120, 144, 168, 192 i 240 sata poslije doziranja. Sertralinske koncentracije u plazmi su određivane pomoću kapilarne plinske kromatografije. Ukupno sustavno izlaganje sertralinu je bilo određeno pomoću mjerenja površine ispod krivulje koncentracije srtralina u plazmi prema vremenu (AUC) za svaki subjekt u danoj skupini, i tada pomoću računanja prosječnog AUC za skupinu. Cmax je maksimalna opažena koncentracije sertralina u plazmi postignuta u subjektu. Tmax je vrijeme pri kome Cmax je postignuto. Poslije 200 mg sertralinske doze, prosječno Cmax je bilo 74 ng/ml, prosječno Tmax je bilo šest sati i prosječno AUC je bilo 1646 ng.sat/ml (usrednjeno za 15 subjekata).

Izvedena je druga slična studija (Studija II). Poslije 200 mg sertralinske doze prosječno Cmax je bilo 75 ng/ml, prosječno Tmax je bilo 5,4 sata i prosječno AUC je bilo 1744 ng.sat/ml (usrednjeno za 11 subjekata). Četiri subjekta u skupini sa 200 mg doziranjem je imalo emezis na 2,6, 2,8, 2,8 i 3,8 sata. Podaci za ista četiri subjekta nisu uključeni u farmakokinetičke prosječne vrijednosti.

Prije doziranja i za svako vrijeme uzimanja uzoraka krvi, svaki subjekt je ispunio upitnik, koji se sastojao od serija "Vizualno analognih mjerila" u kojima je od subjekta zahtjevano da procjeni, na skali 0-10 ozbiljnost potencijalnih sporednih efekta. Subjekti su poučeni da "0" označava odsustvo efekta a "10" označava najgori mogući efekt. Subjekti su poučeni da izvrše interpolaciju između 0 i 10 za umjerenije sporedne efekte.

Ukupno 30 subjekata je učestvovalo u Studiji I. Po 15 u svakoj Skupini A i B. Za svaki sporedni efekt procjenjivan u 30 vremenskih točaka, dobiveno je ukupno 900 individualno-analognih procjena. Ukupno 29 subjekata je učestvovalo u Studiji II. 14 u Skupini A i 15 Skupini B. Za svaki sporedan efekt procjenjivan na 30 vremenskih točaka, dobiveno je ukupno 870 individualno-analognih procjena.

Slika 6 prikazuje vezu između sertralinske koncentracije u plazmi i prosječnog samo-danog vizuelnog analognog rezultata za nauseju u Studiji I. Ista ovisnost, poznata kao farmakokinetička-farmakodinamička ovisnost ("PK/PD ovisnost") je dobivena kako slijedi. Za 15 subjekata u Skupini A, koncentracije sertralina u plazmi je uzimana kao prosječna vrijednost u tri točke za svaki uzeti krvni uzorak, zbog dobivanja prosječne sertralinske koncentracije za Skupinu A u svakoj vremenskoj točki. Isto tako, za 15 subjekata u Skupini A, vizuelni analogni rezultat za nauseju je izračunan kao prosječna vrijednost u svakoj vremenskoj točki. Prosječni rezultati nauseje u svakoj vremenskoj točki (y-os) prikazani su grafički prema nivoima sertralina u plazmi u odgovarajućoj vremenskoj točki (x-os). Strelica na dijagramu pokazuje napredovanje PK/PD veze kao napreduje vrijeme. PK/Pd ovisnost na slici 6 pokazuje "histerezu u smjeru kretanja kazaljke na satu" za 200 mg bolusnu dozu. Tako, kako vrijeme napreduje, broj nauseja i koncentracije sertralina u plazmi rastu tako da broj nauseja dostiže maksimalnu vrijednost pri sertralinskoj koncentraciji u plazmi koja je ispod maksimalne sertralinske koncentracije u plazmi Cmax. Kako zatim sertralinske koncentracije u plazmi opadaju, pretpostavlja se da je broj nauseja manji od broja opaženih nauseja za iste sertralinske koncentracije u plazmi u ranijim vremenskim točkama. Ista "histereza u smjeru kretanja kazaljke na satu" (ili "protereza") se slaže sa interpretacijom da sertralinom-izazvana nauseja je u znatnoj mjeri izazvana direktnim kontaktom sertralina sa GI traktom i nije sasvim uvjetovana prisustvom sertralina u krvnom sustavu, pošto prosječan broj nauseja nije monotono povezan sa koncentracijom sertralina u plazmi. U ranim vremenskim točkama poslije doziranja (0-3 sata); oralno doziran sertralin je primarno u kontaktu sa želucem. Pošto nauseja nije direktno monotono vezana sa koncentracijom sertralina u plazmi, i prividno je primarno izazvana lokalno u kontaktu sa želučano-crijevnim traktom, oslobađanje sertralina u donjem želučano-crijevnom traktu, na primjer, dvanaesterac ili sredina tankog crijeva, će dovesti do opadanja vremena kontakta sa gornjim želučano-crijevnim zidom, i tako umanjiti nauseju.

U studiji 1, pokazano je također da diareja pokazuje histerezu u smjeru kretanja kazaljke na satu na svojoj krivulji broja sporednih efekta prema sertralinskoj koncentraciji u plazmi. Maksimalni broj diareja je dostignut za 3 sata poslije doziranja, dugo prije opažene plazma Tmax od 6 sati u ovim subjektima. Tako odgođeno oslobađanje oralno doziranog sertralina dok prolazi kroz želudac će rezultirati u manjem broju diareja.

Kao što je prije opisano, u Studiji 2, četiri subjekta je pokazivalo izbacivanje hrane iz usta. Individualne PK/PD ovisnosti za iste subjekte, za sporedne efekte izbacivanja hrane iz usta, pokazuju histerezu u smjeru kretanja kazaljke na satu. Tako, odlaganje oslobađanja za oralno doziran sertralin dok prolazi kroz želudac može rezultirati u manjem izbacivanju hrane iz usta.

Primjer 7

Primjer ilustrira postupak za dobivanje multipartikulata sa neprekidnim oslobađanjem sertralina prema izumu. Postupak za dobivanje multipartikulata sa neprekidnim oslobađanjem sastoji se u dobivanju nepresvučenih multipartikulatnih jezgri sa neprekidnim oslobađanjem sertralina pomoću rotirajuće granulacije sa mikrokristalnom celulozom kao sferizirajućim agensom i vodom kao granulacijskim agensom do dobivanja granula prosječne veličine > 1mm.

Sertralinski multipartikulati se dobivaju uz uporabu procesora sa fluidnim slojem sa rotorskim umetkom (Glatt GPCG-1 pomoću Glatt Air tehnika, Ramsey, NY). Rotorska posuda se šaržira sa 300 grama sertralinskog lijeka i 300 grama mikrokristalne celuloze kao sferizirajućeg agensa. Nakon toga, se voda tangencijalno raspršuje u rotirajući sloj lijeka i mikrokristalne celuloze do dostizanja aglomeracijske krajnje točke (definirane pomoću prosječne veličine granule). Poslije završetka granulacije, multipartikulati se suše u rotirajućem fluidnom sloju do svojeg u vodi otopljenog sadržaja ispod 2% (mjereno pomoću gubitka mase pri sušenju ili LOD). Sastav i ključni parametri postupka istih multipartikulata su dani u Tabeli 7-1.

Tabela 7-1

Sastav multipartikulata sa neprekidnim oslobađanjem sertralina i ključni parametri proizvodnje korišteni tijekom

rotirajućeg granulacijskog postupka

[image]

* količine sertralina u obliku hidrokloridne soli

Primjer 8

Primjer ilustrira postupak za dobivanje multipartikulata sa neprekidnim oslobađanjem sertralina prema izumu koji oslobađa sertralin pri različitim brzinama zavisno od debljine prevlake za neprekidno oslobađanje. Postupak obuhvaća (1) dobivanje nepresvučenih multipartikulatnih jezgara pomoću rotirajuće granulacije sa ili bez mikrokristalne celuloze kao granulacionog agensa i vode ili otopine veziva; i (2) primjenu prevlake koja ograničava brzinu oslobađanja sertralina preko jezgre. Primjer dalje procjenjuje profil oslobađanja multiparitikulata sa neprekidnim oslobađanjem.

Sertralinski multipartikulati se dobivaju uz uporabu procesora sa fluidnim slojem sa rotorskim umetkom (Glatt GPCG-1 pomoću Glatt Air tehnika, Ramsey, NY). Rotorska posuda se šaržira sa 300 grama sertralinskog lijeka i 0-500 grama mikrokristalne celuloze kao sferiziraujućeg agensa. Voda, plastificirana hidroksipropil metilceluloza (OpadryTM) ili polivinilpirolidon (Povidon C15) kao otopina veziva (10% koncentracija čvrstih komponenti) se tangencijalno raspršuje u rotirajući sloj do dostizanja aglomeracijske krajnje točke (definirane pomoću prosječne veličine granule). Željena veličina granula se varira od 100 do 1400 µm tijekom proizvodnje istih formulacija. Po završetku granulacije, konačni multipartikulati se osuše u rotirajućem fluidnom sloju do ispod 2% svojeg u vodi otopljenog sadržaja (mjereno pomoću gubitka mase pri sušenju ili LOD). Kratak opis sastava multipartikulata dobivenih je uz uporabu vode kao granulacionog agensa i detaljno je dan u Tabeli 8-1 za primjere 8A do 8F. Kratak opis sastava jezgre multipartikulata, parametara proizvodnje i prosječne veličine konačnih granula dobivenih tijekom proizvodnje formulacija koje koriste otopljena veziva sastavljena od u vodi otopljene Opadry ili Povidone otopine kao granulacionog agensa su prikazani u Tabeli 8-2 za Primjere 8G-8S.

Tabela 8-1

Sastavi jezgara multipartikulata sertralina i parametri proizvodnje korišteni tijekom rotirajućeg granulacionog postupka uz uporabu vode kao granulacionog agensa

[image]

(a) mlazno samljeven sertralin hidroklorid < 10 µm

(b) LOD- gubitak pri sušenju

Tabela 8-2

Sastavi jezgra multipartikulata sa sertralinom i parameteri proizvodnje korišteni tijekom rotirajućeg granulacionog postupka uz uporabu otopine veziva kao granulacijskog agensa

[image]

OC označava OpadryTM, plastificirana hidroksipropil metilceluloza

PVP označava Povidone C15, plasticiriran polivinilpirolidon

Zatim, jezgre granula multipartikulatnog sertralina (Primjer 8D) se raspršivanjem prevlače sa prevlakom koja ograničava brzinu oslobađanja u rotirajućem fluidnom sloju (Glatt GPCG-1, Glatt Air yehnike, Ramsey, NY) do dostizanja željene krajnje točke (% mase prevlake). U ovom primjeru, prevlaka koja ograničava brzinu oslobađanja je sastavljena od suspenzije plastificirane etilceluloze (SureleaseTM) razrijeđene do 25% čvrstih komponenti i hidroksipropil metilceluloze (OpadryTM, Colorcon, Inc.) u masenom odnosu od 85% SureleaseTM do 15% OpadryTM. Ista prevlaka se primjenjuje na multipartikulatne jezgre granula proizvedenih prema ovom Primjeru do nivoa prevlaka koje idu od 5 mas.% do 25 mas.%.

Primjer 9

Primjer ilustrira postupak za dobivanje ne-erodirane matrične tablete sa neprekidnim oslobađanjem sertralina. Postupak obuhvaća (1) miješanje svih komponenti izuzev magnezijevog stearata; (2) prosijavanje i ponovo miješanje istih komponenti; (3) dodavanje i miješanje magnezij stearata; i (4) kompersiju konačne smjese u tablete. Primjer dalje procjenjuje in vitro profil oslobađanja sertralina iz matričnih tableta uz uporabu in vitro testa koji je opisan specifikacijama.

Za šaržu veličine 100 grama, sertralin se miješa u podesnoj posudi sa drugim komponentama izuzev sa magnezijevim stearatom tijekom 10 minuta uz uporabu Turbula system miješalice (Basel, Švicarska). Zatim se smjesa propusti kroz sito od 40 oka i ponovo se izmiješa tijekom pet minuta. Nakon toga, se u smjesu dodaje magnezij stearat i ista se miješa tijekom pet minuta. Uz uporabu Manesty F-Press-e (Manesty Machines, Liverpool, England); konačna smjesa se kompresira u tablete uz uporabu alatnih probojaca za konusne tablete sa odnosom radijusa vrha-prema-bazi od 1:3 i odnosa visine-prema-bazi od 2:5. Kratak opis preparata proizvedenog pomoću direktne kompresije formulacijske smjese na 127 mgA sertralina po tableti je dan u Tabeli 9-1.

Tabela 9-1

Sastav ne-erodirane matrične tablete sa neprekidnim oslobađanjem koja je proizvedena pomoću direktne kompresije na F-preši sa jačinom doze od 127 mgA/tableti

[image]

1 EthocelTM Etilceluloza NF Standard Peremium, viskoznost 10, Dow Chemical

* količina sertralinskog spojeva u obliku hidrokloridne soli.

Konačne ne-erodirane matrične tablete sa neprekidnim oslobađanjem su testirane uz uporabu in vitro testne procedure za doziranje u obliku neprekidnog oslobađanja koja je opisana u Primjeru 5. Rezultati su prikazani u Tabeli 9-2 (n=1 tableta). Ista ne-erodirana matrična tableta sa neprekidnim oslobađanjem zadovoljava kriterije otapanja i realizacije neprekidnog oslobađanja ovog izuma.

Tabela 9-2

In vitro neprekidno oslobađanje sertralina iz ne-erodirane matrične tablete čiji je sastav dan u Tabeli 9-1 u 900 ml 0,13 M acetatnom puferu sa 0,075M natrijevog kloridom, pH 4,0 na 37 oC u USP Uređaju #2 sa brzinom lopatice postavljenom na 50 okretaja/minuti

[image]

Q= daje vrijednosti % oslobođenog lijeka prisutnog u jednoj tableti

t znači da je brzina oslobađanja sertralina izračunana na osnovu 24 sata nakon što se 80% oslobađanja nije odvijalo tijekom 24 satnog perioda testiranja

Primjer 10

Primjer ilustrira da organske kiseline imaju sposobnost povećanja topivosti hidrokloridne soli sertralina. Kiseline su testirane pomoću otapanja kiseline kandidata za primjenu u vodi i nakon toga miješanjem viška sertralinskog hidroklorida u otopini kiseline tijekom bar 8 sati. Koncentracija sertralina u supernatantu se tada mjeri pomoću HPLC analize. Rezultati ovog testa dani su u Tabeli 10-1 niže. Najveći broj kiselina danih u Tabeli uspješno povećava topivost sertralin hidroklorida (normalna topivost je 2,5 mg/ml).

Tabela 10-1

[image]

Poželjne kiseline, bazirane prema ovom testu su malična, limunska, eritorbna i adipinska kiseline. Maleinska, L-aspartanska, vinska i L-glutaminska kiselina su također značajno povećavale topivost sertralin hidroklorida. Neki oblici za doziranje sa kontroliranim oslobađanjem sa takvim kiselinama u jezgri će se pokazati boljim od onih bez takvih kiselina. To je naročito tako za osmotski bazirane formulacije koje isporučuju otopinu lijeka.

Primjer 11

Primjer ilustrira da organske kiseline imaju sposobnost povećanja topivosti acetatne soli sertralina pomoću postupka sličnog onom koji je korišten za hidrokloridnu sol opisanog u Primjeru 10. Ekscipient, koncentracija ekscipienta i topivost sertralina su dani u Tabeli 11-1, niže. Bazirano na ovim rezultatima, poželjne kiseline za uključenje u oblik za doziranje gdje je poželjna povećana topivost acetat sertralina su askorbinska, limunska, mliječna, aspartanska, glutaminska i akonitinska kiseline.

Tabela 11-1

[image]

Primjer 12

Primjer ilustrira da organske kiseline i tri soli kalcija imaju sposobnost povećanja topivosti laktatne soli sertralina pomoću postupka sličnog onom koji je korišten za hidrokloridnu sol opisan u Primjeru 10. Ekscipient, koncentracija ekscipienta u vodenom otopini za testiranje i topivost sertralina u otopini dani su u Tabeli 12-1, niže. Topivost sertralin laktata u vodi je oko 125 mg/ml. Podaci dani niže pokazuju da osam organskih kiselina ima topivosti sertralin lakatata skoro iste ili više od 125 mg/ml: adipinska, eritrobična, itakonska, limunska, aspartanska, glutaminska, histidinska i askorbinska. Također, otopina smjese dvije od istih kiselina također ima visoku topivost; askorbinska i aspartanska. Topivost sertralin lakatata je bila također velika u otopinama kalcijevih soli, bilo samih (kalcij citrat) ili u smjesi sa askorbinskom kiselinom.

Tabela 12-1

[image]

Primjer 13

Niža topivost kloridne soli sertralina i soli sertralin lakatata i sertralin acetata u prisustvu visokih kloridnih koncentracija sugeriraju da formulacije jezgri koje su poželjne da sertralin ostaje u otopini, to jest da se ne taloži se ili da ne gradi materijal sličan gelu je kada je klorid prisutan. Za izvjesne organske kiseline i soli nađeno je da inhibiraju taloženje ili geliranje sertralina kada je klorid prisutan što je pokazano putem slijedećeg testiranja. Sertralin laktat se otopi u vodi bilo sam (kao kontrola) ili sa kandidatom za ekscipienta. Te se dodaje natrij klorid (u obliku koncentrirane otopine) i promatra se rezultat. Ekscipient se smatra podesnim ako otopina ostaje bistra i fluidna. Što više klorida može biti dodano u otopinu ekscipienta a da otopina ostaje bistra, to je ekscipient podesniji. Tabela 13-1 niže pokazuje rezultate ispitivanja, i pokazuje da svi korišteni ekscipienti povećavaju koncentraciju sertralina u kloridnim otopinama.

Tabela 13-1

[image]

Primjer 14

Organski spojevi (koji poboljšavaju topivost) su ispitivani na svoju sposobnost da poboljšaju topivost sertralin laktata u vodenim otopinama sa ili bez prisutnosti klorida. Višak sertralinskog laktata se dodaje u vodenu otopinu kandidata za spoj koji pospješuje topivost i u najvećem broju slučajeva to je organska kiselina. Organske kiseline su u obliku zasićenih otopina i dodatni agensi otapanja su dodani pri koncentracijama prikazanim u Tabeli 14-1. Mjerena je ravnotežna topivost sertralina. Nakon toga, natrij klorid se dodaje u zasićenu otopinu i mjeri se konačna koncentracija sertralina. Rezultati istih testova su sumirani u Tabeli 14-1.

Tabela 14-1

[image]

Primjer 15

Primjer ilustrira da spojevi koji pospješuju topivosti za sertralin također mogu povećati brzinu otapanja sertralina. Efekti kandidata za ekscipient za brzinu otapanja sertralina se određuju pomoću dodavanja krutog lijeka, kandidata za topivi ekscipient, u nekim slučajevima i drugih ekscipienta, kao što su organske kiseline i spojevi koji pospješuju osmozu (takvi kao šećer) u epruvetu od 1,8 ml za centrifugiranje. Epruvete uzorka su okretane pri 14K G tijekom pet minuta u mikrocentrifugi zbog pakiranja praha. 150 µl kiselog pufera (želučanog) se dodaje pakiranom prahu i uzorci se lagano miješaju, te se rotiraju na 14K G u mikrocentrifugi tijekom dva minuta. Uzorci se tada uklone iz mikrocentrifuge i ostave se stajati neporemećeni do uklanjanja otopine. Otopina se odvoji od uzoraka poslije 10 minuta od dodavanja pufera i analizira se pomoću HPLC zbog određivanja koncentracije sertralina.

Brzina otapanja (mg sertralina/ml min) se izračunava iz izmjerene koncentracije otopljenog sertralina u superntantu kao funkcije vremena tijekom prvih deset minuta otapanja. Iste brzine otapanja i smjese ekscipienata koji su mjereni su sumirani u Tabeli 15-1 niže. Kao što je prikazano, više smjesa ekscipienata koje sadrže spojeve koji pospješuju topivosti značajno (oko 3 puta ili više) povećavaju brzinu otapanja sertralina u usporedbi sa samim sertralinom i u usporedbi sa sertralinom i askorbinskom kiselinom.

Tabela 15-1

[image]

Primjer 16

Primjer ilustrira postupak za dobivanje osmotskih tableta koje obuhvaćaju jezgru tablete koja obuhvaća sertralin okružen polupropusnom asimetričnom membranskom prevlakom. Sertralin hidroklorid se ručno triturira tijekom 10 minuta sa limunskom kiselinom i mikrokristalnom celulozom (Avicel pH 102, FMC) uz uporabu tarionika sa tučkom radijusa 6,5 inča. Magnezij stearat se tada umiješa kao mazivo pomoću miješanja sa špatulom tijekom 60 minuta. Maseni odnos sertralin hidroklorida prema limunskoj kiselini prema mikrokristalnoj celulozi prema magnezij stearatu bio je 8,5 : 63,8 : 23,7 : 4 sa ukupnom masom od 10 grama. Izmiješena smjesa se preša u tablete od 470 mg u modificiranoj hidrauličnoj preši (produkt Dayton) snabdjevenom mjeračem tlaka i konkavnim probojcem od 3/8 inča, pod tlakom od 2500 PSI tijekom dvije sekunde. Dimenzije dobivenih tableta su radijusa 3/8 inča i debljine 1/4 inča. Polupropusna membranska prevlaka (kao što je opisano u US patentnoj prijavi br. 397974, od 10/6/96, pod naslovom "The Use of Asymmeteric Membranes in Delovery Devices" primjenjuje se na iste tablete uz uporabu LDCS-20 Pan Coater (Vector Corp.) pri brzini raspršivanja od 20 grama po minuti, gdje izlazna temperatura je 40°C a zračni protok je 40 cfm. Otopina prevlake je sadržavala 10 masenih postotaka acetata celuloze (Eastman Chemical, CA398-10); 2,5% polietilen glikola (BASF, PEG 3350); 15% vode i 72,5% acetona. Presvučene tablete su sušene 1 sat na 50 °C prije testiranja. Poslije sušenja, masa primjenjenog materijala prevlake je bila 15,4% ukupne mase. Iste tablete su sadržavale dozu od 50 mgA/tableti.

Primjer 17

Tablete sa osmotskom isporukom dobivaju se uporabom uglavnom iste procedure za dobivanje jezgra tableta i primjenom asimeterične membranske prevlake na jezgre kao što je opisano u Primjeru 16. Sastav jezgra i otopine prevlake je variran od onih korištenih u Primjeru 16 kao što je prikazano u Tabeli 17-1. Primjer 16 je dan u Tabeli 17-1 zbog uspoređenja. Značajne prikazane promjene sastava jezgri uključuju: oblik soli sertralina, tip i količinu spoja koji pospješuje topivost i tip i količinu spoja koji pospješuje osmozu. Količina veziva (Avicel); maziva (magnezij stearat) i spoja koji pospješuje topivost su varirani zbog dobivanja dobrih osobina kvašenja i tabletiranja. Iste tablete su sadržavale sertralinsku dozu od 50 mgA/tableti.

Tabela 17-1

[image] [image]

IM=Imwitor 312 Capmul=Campul MCM Tween=Tween 80CA=celulozni acetat 398-10

MC=monokaprilin Mg.St.=magnezij stearat Klucel=Klucel EFEC=Ethecel S-100

PEG=polietilen glikol 3350 myrj= Myrj 52SLS=natrij lauril sulfat

Primjer 18

Brzine oslobađanja sertralina iz odabranih formulacija opisanih u Primjerima 16 i 17 su određene prema procedurama koje su opisane u Primjeru 5 sa izuzetcima što je 750 ml otopine korišteno u uređaju za otapanje i brzina miješanja je bila 100 okretaja/min. Analiza oslobođenog sertralina je izvršena pomoću reverzne fazne visoko osjetljive tekuće kromatografije (RP HPLC).

Rezultati testova brzine oslobađanja uz uporabu istih procedura su dani u Tabeli 18-1. Prve dvije navedene formulacije, 18a i 18b (formulacije 16 i 17a) pokazuju brzine oslobađanja niže od onih koje se štite u ovom izumu i uključene su kao primjeri za uspoređivanje. Obje iste formulacije sadrže sertralinsku sol (hidroklorid ili laktat) i samo laktozu kao spoj koji pospješuje osmozu i ne uključuju topive ekscipiente. Formulacije 18c, 18e i 18h dane u Tabeli 18-1 sve sadrže topivi ekscipient i sve pokazuju neprekidno oslobađanje sertralina i predstavljaju realizacije ovog izuma. Formulacije 18d, 18f i 18g su odgođene plus neprekidno oslobađajuće realizacije ovog izuma. Inače formulacije u primjeru 17 (17b-17w) su također sertralinske formulacije koje su realizacije ovog izuma.

Tabela 18-1

[image]

Primjer 19

Primjer ilustrira osmotski bazirane tablete sertralina koje se sastoje od unutrašnjeg jezgre koje sadrži spoj koji pospješuje osmozu i topivi ekscipient okružen slojem sertralina i ekscipienta koji je okružen polupropusnom membranom. Tablete ovog primjera variraju od jednog primjera do drugog u tome što unutrašnja jezgra koje sadrži kiselinu, vezivo i sredstvo koje pospješuje topivost, je tabletirano i stavljeno unutar velike tablete koja sadrži lijek. Limunska kiselina i mikrokristalna celuloza (Avicel, pH 102, FMC) se trituriraju tijekom pet minuta uz uporabu tarionika sa tučkom radijusa 4,5 inča. Te se dodaje Polyoxyethylene 40 monostearate (Myrj 52, BASF) i triturira se tijekom 1 minuta. Maseni odnos mikrokristalne celuloze prema Myrj-u je bio 86,1 : 9,8 : 4,1, sa ukupnom masom od 4 grama. Izmiješana smjesa se preša u tablete od 232 mg kao u Primjeru 16 sa izuzetkom što tabletni probojac je od 1/4 inča. Dobivena jezgra tablete je bila radijusa 1/4 inča i 1/4 inča debljine. Smjesa sa spljošti i tabelta je dobivena slično kao u Primjeru 17. Ista sadrži sertralin laktat, limunsku kiselinu, laktozu, Avicel i polioksietil sorbitan (Tween 80, ICI) u masenom odnosu 14 : 50 : 20 : 15 : 1. Konačna tableta je dobivena pomoću stavljanja smjese koja sadrži 200 mg lijeka na dno standardnog kalupa od 3/8 inča, tada je na vrh istog stavljena tableta od 232 mg limunske kiseline i dodatno je na kraju dodana smjesa koja sadrži 270 mg lijeka. Tableta je tada prešana uz uporabu istih uvjeta kao u Primjeru 16. Dimenzije dobivene tablete su bile 3/8 inča radijus i 1/2 inča debljine. Polupropusna membranska prevlaka je primjenjena na tablete uz uporabu istog postupka kao u Primjeru 16. Rezultati iz testiranja brzine oslobađanja slični su onima koji su opisani u Primjeru 5 i pokazuju da ista osmotska formulacija sertralina je predmet ovog izuma.

Primjer 20

Primjer ilustrira postupak za dobivanje osmotske tablete koja se sastoji od dvoslojne tabletne jezgre okružene pomoću polupropusne prevlake. Zbog dobivanja granulacije koja sadrži lijek, slijedeći materijali su izmiješane i vlažni granulirani u mikseru: 50 do 200 g sertralina i njegovih farmaceutski prihvatljivih soli; od 250 do 325 g polietilen oksida koji ima molekularnu masu od približno 100000 i od 0 do 275 g polietilen oksida koji ima molekularnu masu od približno 200000; od 10 do 30 g hidroksipropilmetilceluloze koja ima prosječnu molekularnu masu od približno 11300; i od 0 do 10 mg magnezij stearata. Druga granulacija zbog formiranja drugog sloja u tabletnom jezgru obuhvaća približno 110 do 140 g polietilen oksida koji ima prosječnu molekularnu masu koja ide od približno 5000000 do 7500000; od 5 do 25 g hidroksipropilmetilceluloze koja ima prosječnu molekularnu masu od približno 11300; od 40 do 70 g saharoze i od 0 do 10 g magnezijevog stearata. Iste granule su korištene za dobivanje dvoslojne tabletne jezgre sa jednim slojem koji sadrži sertralin i drugim slojem koji je uglavnom neki od bubrivih hidrofilnih materijala. Iste dvoslojne tablete su tada presvučene sa polupropusnom prevlakom koja obuhvaća 70% do 98% acetata celuloze koja ima acetilski sadržaj od 32% do 39,8% i od 2 do 30% polietilen glikola koji ima prosječnu molekularnu masu od približno 3350. U prevlaci se formira bar jedna izlazna putanja na strani tablete koja sadrži sertralin.

Primjer 21

Tablete sa osmotskim isporučivanjem su dobivene sa vodeno propusnom vanjskom prevlakom kroz koju su izbušeni otvori za isporuku i za prolazak sertralina otopljenog u vodenoj otopini sadržanoj u tabletnoj jezgri. Tabletna jezgra sastavljena je od 14,0 mas.% sertralin laktata, 11,0 mas.% aspartanske kiseline, 47,4 mas.% saharoze, 25,0 mas.% Avicel-a PH 101 i 2,6 mas.% magnezijevog stearata (ukupna masa jezgre je bila 470 mg) i dobivena je uglavnom istim postupkom koji je dan u Primjeru 17. Iste tabletne jezgre su tada presvučene sa otopinom sastavljenom od 6% etilceluloze (Ethocel S-100, Dow Chemical); 4 mas.% polietilen glikola (PEG 3350, BASF) i 8 mas.% vode u acetonu uz korištenja postupka koji je opisan u Primjeru 17, tako da je prevlaka imala masu 70,4 mg po tableti (ukupna masa presvučene tablete je bila 540,4 mg). Za neke tablete su izbušeni na svakoj baznoj strani svake tablete 3 otvora, svaki radijusa od 340 µm, (ukupno 6 otvora po tableti). Za drugi set tableta je bilo probušeno na svakoj baznoj stranici tablete, 18 otvora, svaki od po 340 µ radijusa (ukupno 36 otvora po tableti).

Tableta svakog tipa je testirana na oslobađanje sertralina uz uporabu 0,75 litra acetat/slane otopine pufera kao što je opisano u Primjeru 5. Postotak sertralina oslobođenog u receptorsku otopinu kao funkcija vremena je prikazano za svaki tip tablete Tabeli 21-1 niže. Oba tipa tableta su pokazala slične profile oslobađanja, što pokazuje da je oslobađanje lijeka uglavnom vršeno pod djelovanjem sile osmotskog tlaka (ako je oslobađanje uglavnom difuzijsko, tablete sa 36 otvora trebaju oslobađati lijek približno 6 puta brže od tableta sa 6 otvora).

Tabela 21-1

[image]

Primjer 22

Primjer opisuje tablete sertralina sa bubrivim hidrogelom koji kontrolira oslobađanje sertralina. Sertralin hidroklorid ili acetat ili laktat ili aspartat (50 mgA Sertralina) je izmiješan sa polietilen oksidom molekularna mase 20K (PEO-20K)(350 mg) sa drugim spojevima koji pospješuju topivosti i ekscipientima i smjesa je tabletirana na Manesty Type-F3-preši. Tablete su sprejano-presvučene otopinom acetatne celuloze u smjesi aceton/etanol, do konačne suhe mase koja sadrži 14% ukupne mase presvučene tablete. Otvor radijusa 2mm je probušen (pomoću mehaničkog, laserskog ili nekog drugog sredstva) kroz prevlaku na jednoj baznoj strani za jedan dio tableta. Otvor radijusa 2mm je probušen kroz čitav centar tablete za drugi dio tableta.

Primjer 23

Primjer opisuje tablete sertralina sa bubrivim hidrogelom koji kontrolira oslobađanjem sertralina. Sertralin hidroklorid ili acetat ili laktat ili aspartat (50 mgA Sertralina) je izmiješan sa polietilen oksidom molekularna mase 20K (PEO-20K)(350 mg) i sa drugim spojevima koji pospješuju topivosti i ekscipientima i smjesa je tabletirana na Manesty Type-F3-preši. Tablete su sprejano-presvučene otopinom acetat celuloze/hidroksipropilceluloza (1:1) u 9:1 u aceton/metanol otopini, do konačne mase prevlake koja sadrži 15% ukupne mase presvučene tablete.

Primjer 24

Primjer opisuje tablete sertralina sa bubrivim hidrogelom koji kontrolira oslobađanje sertralina. Sertralin hidroklorid ili acetat ili laktat ili aspartat (50 mgA Sertralina) je izmiješan sa polietilen oksidom molekularna mase 100K (PEO-100K)(350 mg) i sa drugim spojevima koji pospješuju topivost i ekscipientima i smjesa je tabletirana na Manesty Type-F3-preši. Tablete su sprejanjem-presvučene sa otopinom acetat celuloze u smjesi aceton/etanol, do konačne suhe mase prevlake koja sadrži 14% ukupne mase presvučene tablete. Otvor radijusa od 2mm je probušen (pomoću mehaničkog, laserskog ili nekog drugog sredstva) kroz prevlaku na jednoj baznoj strani za jedan dio tableta. Otvor radijusa od 2mm je probušen kroz čitav centar tablete za drugi dio tableta.

Primjer 25

Primjer opisuje tablete sertralina sa bubrivim hidrogelom koji kontrolira oslobađanje sertralina. Sertralin hidroklorid ili acetat ili laktat ili aspartat (50 mgA Sertralina) je izmiješan sa polietilen oksidom molekularna mase 20K (PEO-20K)(350 mg) i sa drugim spojevima koji pospješuju topivost i ekscipientima i smjesa je tabletirana na Manesty Type-F3-preši. Tablete su sprejanjem-presvučene suspenzijom saharoze (50/50 miješa) u acetonskom otopini acetata celuloze (2,5%) i PEG-600 (2,5%). Maseni odnos acetat celuloza : PEG-600 : saharoza u prevlaci je 1 : 1 : 2. Konačna prevlaka čini 15% mase ukupne presvučene tablete.

Primjer 26

Primjer opisuje tablete sertralina sa bubrivim hidrogelom koji kontrolira oslobađanje sertralina. Sertralin hidroklorid ili acetat ili laktat ili aspartat (50 mgA Sertralina) je izmiješan sa polietilen oksidom molekularna mase 20K (PEO-20K)(350 mg) i sa drugim spojevima koji pospješuju topivost i ekscipientima i smjesa je tabletirana na Manesty Type-F3-preši. Tablete su sprejanjem-presvučene sa 9/1 aceton/metanol otopinom acetata celuloze (2,2%) i hidroksipropilceluloze (HPC)(2,2%). Maseni odnos acetat celuloza : HPC u prevlaci je 1 : 1. Konačna prevlaka čini 15% mase ukupne presvučene tablete.

Primjer 27

Primjer opisuje probušenu tabletnu formulaciju sa neprekidnim oslobađanjem sertralina gdje se oslobađanje sertralina vrši kroz centralni otvor. Sertralin hidroklorid ili acetat ili laktat ili aspartat (50 mgA Sertralina) je izmiješan sa laktozom, magnezij stearartom i po izboru sa etilcelulozom i sa drugim ekscipientima i smjesa je tabletirana na Manesty Type-F3-preši. Tablete su presvučene sa otopinom etilen vinil aceatata u metanolu. Poslije sušenja, masa prevlake je 15% mase ukupne nepresvučene tablete. Otvor radijusa od 2mm je probušen (pomoću mehaničkog, laserskog ili nekog drugog sredstva) kroz prevlaku na jednoj baznoj strani za jedan dio tableta. Otvor radijusa od 2mm je probušen kroz čitav centar tablete za drugi dio tableta. Brzina oslobađanja sertralina je varirana pomoću variranja etilceluloznog sadržaja tablete.

Primjer 28

Primjer opisuje dobivanje pH-aktivirane tablete sertralina (presvučene-za crijevni dio) s prostorno odgođenim plus neprekidnim oslobađanjem. Tablete sa neprekidnim oslobađanjem sertralina matrične, osmostke ili hidrogelno oboložene dobivene su kao što je opisano u primjerima 4, 9, 16, 17, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26 i 27.

Formulacija za prevlaku je dobivena prema formulaciji u Tabeli 28-1.

Tabela 28-1

Formulacija prevlake

[image]

Otopina prevlake se rasprši na tablete za neprekidnim oslobađanjem sertralina uz uporabu Ferund HCT-30 Hi-Coater-a. Prevlake [Eudragit polimer + trietil citrat + talk] su primjenjene u količini od 5 do 25 % mase nepresvučene tablete. Iste presvučene tablete oslobađaju malo ili ne oslobađaju sertralin pri pH vrijednosti želuca i oslobađaju sertralin na neprekidan način (1 mgA/sat do 40 mgA/sat) poslije ulaska u dvanaesterac.

Primjer 29

Primjer ilustrira postupak za dobivanje pH-aktiviranih multipartikulata sertralina sa prostornim odgođenim plus neprekidnim oslobađanjem.

Multipartikulati sa neprekidnim oslobađanjem sertralina se dobivaju prema Primjerima 7 i 8. Wurster bottom spray fluid bed processor (Glat GPCG-1) se koristi zbog primjene prevlake za odgođeno oslobađanje. Tipičan nivoi odgođenog oslobađanja prevlake su oko 5 do oko 50%. Prevlaka za odgođeno oslobađanje je suspenzija koja sadrži 12,3% kopolimera metakrilne kiseline (EudragitR L 30 D-55); 6,2% talka, 1,5% trietil citrata i 80% vode.

Kako je prevlaka za odgođeno oslobađanje topiva u okolinama (sredinama) gdje je pH veće od 5,5, multipartikulati tako dobiveni sprečavaju oslobađanje sertralina iz presvučenih čestičnih jezgri u želucu, gdje je pH manji i dozvoljavaju oslobađanje sertralina iz presvučenih čestičnih jezgri u tankom i debelom crijevu, gdje je pH veći od 5,5.

Primjer 30

Primjer ilustrira postupak za dobivanje pH-aktiviranih sertralinskih multipartikulata sa prostorno odgođenim plus neprekidnim oslobađanjem sa zaštitnim slojem između multipartikulatne jezgre sa neprekidnim oslobađanjem i pH-aktivirajuće membrane sa odgođenim oslobađanjem. Isti oblik za doziranje eliminira sve fizičke i kemijske inkompatibilnosti između jezgre sa neprekidnim oslobađanjem i membrane sa odgođenim oslobađanjem. Isti postupak obuhvaća (1) dobivanje multipartikulatnih jezgri sa neprekidnim oslobađanjem sertralina; (2) primjenu zaštitne prevlake preko jezgri čestica i (3) primjenu druge, pH-osjetljive prevlake odgođenog oslobađanja preko prve prevlake.

Multipatikulatna jezgre sa neprekidnim oslobađanjem sertralina se dobiva kao što je opisano u Primjerima 7 i 8. Uz uporabu procesora sa fluidnim slojem, na jezgre čestica sa neprekidnim solobađanjem raspršuje se otopina koja sadrži 5% plastificirane hidroksipropil metilceluloze (OpadryR) do primjene 10% prevlake.

Prevlaka za odgođeno oslobađanje (obično 5% do 50% ukupne mase presvučenih multipartikulata) se primjenjuje uz uporabu istog procesora sa fluidnim slojem kao naprijed. Prevlaka sa neprekidnim oslobađanjem je suspenzija koja sadrži 12,3% kopolimera metakrilne kiseline (EudragitR L 30 D-55); 6,2% talka i 1,5% trietil citrata i 80% vode.

Primjer 31

Primjer ilustrira postupak za dobivanje pH-aktiviranih tableta sertralina sa prostorno odgođenim plus neprekidnog oslobađanjem presvučenih prevlakom od celuloznog acetata ftalata.

Tablete sa neprekidnim oslobađanjem sertralina dobivene su kao što je opisano u primjerima 4, 9, 16, 17, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26 i 27. Tablete sa neprekidnim oslobađanjem su tada sprejanjem-presvučene acetonskom otopinom celuloznog acetat ftalata (CAP) u HCT-60 Hi-CoaterR uređaju za sprejano prevlačenje (Freund Ind. Corp. Tokyo). CAP je plastificiran sa 25% (masenih) dietilftalata (DEP). Dovoljno CAP-a se rasprši na tablete zbog dobivanja konačne polimerne prevlake koja ima masu poslije sušenja od 5-50 mas. % u odnosu na masu neprekrivene tablete.

Primjer 32

Primjer ilustrira postupak za dobivanje pH-aktiviranih sertralinskih tableta sa prostornim odgađanjem plus neprekidnim oslobađanja presvučene sa CAP-om barijernom prevlakom.

Tablete sa neprekidnim oslobađanjem sertralina su dobivene kao što je opisano u primjerima 4, 9, 16, 17, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26 i 27. Tablete su sprejanjem-presvučene sa otopinom hidroksipropilmetilceluloze (HPMC; Colorcon, Inc.) u vodi, uz uporabu HCT-60 Hi-CoaterR-a. Na isti način, tablete se prevlače sa 5 mas.% barijernom prevlakom, u odnosu na početnu tabletu sa neprekidnim oslobađanjem. Tablete su tada dalje sprejanjem-presvučene sa celuloznim acetatom ftalatom i DEP-plastifikatorom (kao što je opisano u Primjeru 31, u HCT-60 Hi-Coater-u. Dovoljno CAP-a se rasprši na tablete zbog dobivanja konačne polimerne prevlake s masom, poslije sušenja od 5-50 mas.% u odnosu na masu neprekrivene tablete. HPMC prevlaka služi kao barijera između tablete sa neprekidnim oslobađanjem i pH-osjetljive CAP prevlake. Barijerna prevlaka sprečava prijevremeno otapanje (ili slabljenje) CAP prevlake, na primjer u okolini male pH vrijednosti želuca, potencijalno izazvanoj pomoću lokalno više pH vrijednosti u unutrašnjosti tablete zbog prisutnosti sertralina.

Primjer 33

Primjer ilustrira postupak za dobivanje pH-aktiviranih tableta sertralina (presvučenih akrilnom smolom) sa prostorno odgođenim plus neprekidnim oslobađanjem sa barijernom prevlakom.

Tablete sa neprekidnim oslobađanjem sertralina su dobivene kao što je opisano u primjerima 4, 9, 16, 17, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26 i 27. Tablete sa neprekidnim oslobađanjem seteralina su sprejanjem-presvučene sa otopinom hidroksipropilmetilceluloze (HPMC; Colorcon, Inc.) u vodi, uz uporabu HCT-60 Hi-CoaterR-a. Na isti način, tablete se prevlače sa 5 mas.% barijernom prevlakom, u odnosu na početnu tabletu sa neprekidnim oslobađanjem.

Formulacija za prevlačenje se dobiva prema formulaciji u Tabeli 28-1.

Otopina prevlake se rasprši na HPMC-presvučene tablete sa neprekidnim oslobađanjem uz uporabu Freund HCT-30 Hi-Coater-a.

Ukupna masa primjenjene polimerne akrilne smole je 5-50 % mase tablete za neprekidnim oslobađanjem sertralina. HPMC služi kao barijera između tablete sa neprekidnim oslobađanjem i pH-osjetljive prevlake akrilne smole. Ista barijerna prevlaka sprečava prijevremeno otapanje (ili slabljenje) prevlake akrilne smole, na primjer, u okolini male pH vrijednosti želuca, potencijalno izazvanoj pomoću lokalno više pH vrijednosti u unutrašnjosti tablete zbog prisutnosti sertralina.

Primjer 34

Primjer ilustrira postupak za dobivanje vremenski odgođenog (vodeno-aktiviranog) plus neprekidnog oslobađanja sertralinskog tabletnog oblika za doziranje.

Tablete sa neprekidnim oslobađanjem sertralina dobivene su kao što je opisano u primjerima 4, 9, 16, 17, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26 i 27. Iste tablete su tada presvučene sa vodeno-topivim i/ili vodeno-razarajućim slojem za odlaganje, u uređaju za prevlačenje tableta, takvom kao što je HCT-30, HCT-60 ili HCT-130 Coater (Freund Inc.). Tablete su presvučene vodenom otopinom HPMC do konačne mase prevlake od 5-50 mas.% konačne mase presvučene tablete. Teže prevlake daju duža odlaganja prije otpočinjanja oslobađanja sertralina u korisničku okolinu (želučano-crijevni prolaz). Vrijeme odlaganja također može biti uvećano pomoću ugrađivanja malih do umjerenih količina slabo vodeno-topivih polimera (uključujući ali ne ograničavajući se na, etil celulozu (EC); acetatne celuloze (CA); hidrate acetata celuloze) u formulaciju prevlake. Na primjer, formulacija za prevlaku može se sastojati od 95:5 HPMC/EC do 50:50 HPMC/EC ili 95:5 HPMC/CA do 50:5 HPMC/CA. U slučaju takvih miješanih polimernih sustava prevlaka, može biti potrebno podešavanje sastava otapala zbog otapanja smjese vodeno-topivih i slabo vodeno-topivih polimera. Na primjer ako je potrebno mogu biti korištene, smjese acetona, etanola i vode.

U korisničkoj okolini, oblici za doziranje ovog primjera pokazuju odlaganje u oslobađanju sertralina, tijekom kojeg vremena se polimer prevlake otapa sa površine tablete sa odgođenim plus neprekidnim oslobađanjem sertralina. Poslije odlaganja, tableta sa neprekidnim oslobađanjem sertralina oslobađa svoj ugrađeni sertralin pri brzini između 1 mg/sat i 40 mg/sat.

Primjer 35

Primjer ilustrira postupak za dobivanje osmotskih tableta koje obuhvaćaju tabletnu jezgru koja sadrži sertralin-laktat okružen sa polupropusnom asimetričnom membranskom prevlakom. Tabletne jezgre su dobivene uz uporabu opreme koja je standardna u farmaceutskoj industriji. Komponente tabletne jezgre koje obuhvaćaju 13,8 mas.% sertralin laktata, 11 mas.% L-aspartanske kiseline, 5 mas.% kalcij acetata, 29,5 mas.% mikrokristalne celuloze i 38,2 mas.% fruktoze se izmiješaju, te se propuste kroz kompaktor sa valjkom i samelju se. Isti samljeven materijal se tada izmiješa sa 2,5 mas.% magnezij stearata zbog dobivanja konačnog izmiješanog materijala koji se koristi za dobivanje tableta sa ukupnom masom od 470 mg na uobičajenoj preši za tabletiranje (Kilian T-100). Polupropusne asimeterične membranske prevlake (kao što je opisano u patentu 5,612,059) se primjenjuju na tablete uz uporabu uređaja za nanošenje prevlake sa posudom koja bočno-ventilirana (LDCS-20, Vector Corp.). Otopina prevlake koja obuhvaća 10 mas.% acetata celuloze 398-10, 2,5 mas.% polietilen glikola 3350, 15 mas.% vode i 72,5 mas.% acetona, se sprejanjem (rasprši) nanese na tablete pri brzini od 20 g/min do nivoa prevlake od 10 mas.% u odnosu na masu dobivene tablete.

Primjer 36

Primjer ilustrira postupak za dobivanje osmotskih tableta koje obuhvaćaju tabletnu jezgru koje sadrži sertralin-laktat okružen sa polupropusnom asimeteričnom membranskom prevlakom. Tabletne jezgre su dobivena uz uporabu opreme koja je standardna u farmaceutskoj industriji. Komponente tabletne jezgre koje obuhvaćaju 13,8 mas.% sertralin laktata, 5 mas.% gliceril monolaurata, 11 mas.% L-aspartanske kiseline, 5 mas.% kalcijevog acetata, 27 mas.% mikrokristalne celuloze i 35,7 mas.% fruktoze se izmiješaju, zbog dobivanja tabletnih jezgri. Na početku glicerol monolaurat se vlažno granulira sa 14 mas. % mikrokristalne celuloze uz uporabu etanola (95 %) k za kvašenje granulacionog otapala. Poslije sušenja i mljevenja, vlažan granulat se izmiješa sa komponentama nabrojanim naprijed (uključujući uravnotežavanje sa mikrokristalnom celulozom); te se propusti kroz kompaktor i samelje se. Isti samljeven materijal se tada miješa sa 2,5 mas.% magnezij stearata zbog dobivanja konačno izmiješanog materijala koji se koristi za dobivanje tableta koje imaju ukupnu masu od 470 mg na uobičajenoj preši za tabletiranje (Kilian T-100). Polupropusne asimetrične membranske prevlake (kao što je opisano u patentu 5,612,059) primjenjuju se na tablete uz uporabu uređaja za nanošenje prevlake sa bočno-ventiliranom posudom (LDCS-20, Vector Corp.). Otopina prevlake koja obuhvaća 10 mas.% acetata celuloze 398-10, 2,5 mas.% polietilen glikola 3350, 15 mas.% vode i 72,5 mas.% acetona, se sprejanjem (rasprši) nanese na tablete pri brzini od 20 g/min. Jedna šarža tableta se priprema tako da obuhvaća prevlaku od 10 mas.% a druga šarža tableta se dobiva tako da obuhvaća prevlaku od 20 mas.%.

Primjer 37

Sertralin acetat. Sertralinska baza (spoj preparata AA, 200,2 mg) se otopi u etil acetatu (200 µl) u reakcijskoj epruveti od 5 ml. Glacijalna octena kiselina (41,2 µl) se dodaje u otopinu sertralinske baze uz neprekidno miješanje. Zbog olakšavanja otapanja dodaje se dodatnih 500 µl etil acetata. Reakcijska smjesa se ostavi granulirati na sobnoj temperaturi tijekom pet sati. Krutina se profiltrira, ispere sa 10 ml etil acetata te se osuši u vakuumskoj peći na 40 °C tijekom 20 sati. Prinos je određen kao 16%. Tt. 126 °C.

Primjer 38

Sertralin acetat. Sertralinska baza (spoj preparata AA, 200,2 mg) se otopi u heksanu (1,5 ml) u reakcijskoj epruveti od 10 ml. Otopina se zagrije do 40 °C. Glacijalna octena kiselina (41,2 µl) se dodaje u otopinu sertralinske baze. Reakcijska smjesa se ostavi hladiti do sobne temperature te se granulira tijekom jednog sata. Krutina se profiltrira, osuši se u vakuumskoj peći na 40 °C tijekom 72 sata. Prinos je određen kao 90%. Tt. 126 °C.

Primjer 39

Sertralin acetat. Sertralin hidroklorid (125 g) se suspendira u smjesu vode (1 litra) i heksana (2 litre). Dodaje se NaOH (25% vodena otopina, 35 ml). Sertralinska baza se raspodijeli u heksansku fazu. Heksanski sloj se odvoji. Sloj vodene otopine se ekstrahira drugi put sa heksanom (500 ml). Heksanski slojevi se združe. Otopina sertralinske baze u heksanu se zagrije do 50 °C. Glacijalna octena kiselina (23 ml) se dodaje u otopinu sertralinske baze. Reakcijska smjesa se miješa na 50 °C tijekom 30 minuta. Reakcijska smjesa se ostavi hladiti do sobne temperature i miješa se na sobnoj temperaturi preko noći. Kristali se profiltriraju i isperu pet puta sa ukupno 250 ml heksana. Krutina se osuši u vakuumskoj peći na 40 °C tijekom 48 sata. Prinos je određen kao 89%. Tt. 126 °C.

Primjer 40

Analiza monokristala X-zrakama. Reprezentativni kristal je ispitan i 1Å set podataka (maksimum sin θ/λ=0,5) je prikupljen na Siemens R3RA/v difraktometeru, Siemens Analytical X-ray Systems, Inc., 6300 Enterprise Lane, Madison, WI 53719-1173. Atomski faktori raspršenja su uzeti iz Međunarodnih tablica za kristalografiju X-zrakama. International Tables for X-ray Crystallography, vol. IV, str. 55, 99, 149 : Kynoch Press, 1974. Svi kristalografski proračuni su bili olakšani primjenom SHELXTL sustava. G.M. Sheldrick, SHELXTL User Manual, Nicolet Instrument Corp., , 1981). Svi difraktometarski podaci bili su prikupljeni na sobnoj temperaturi. Odgovarajući kristal, kolekcija podataka i parametri pročišćavanja podataka su dani u Tabeli 40-1 niže.

Probna struktura je dobivena pomoću direktnih postupaka. Ista probna struktura je rutinski pročišćena. Mapa diferencija potvrdila je prisustvo male količine vode locirane na dvostrukoj osi. Pročišćavanje je pokazalo da zaposjednuće te vode je oko 0,25. Gdje je to bilo moguće, izračunani su položaji vodika. Vodici metila i vodici na dušiku su bili locirani pomoću diferencijalne Fourierove analize. Vodici vode nisu locirani. Parametri vodika su dodani izračunavanjima strukturnih faktora ali nisu pročišćeni. Pomaci izračunani u konačnom ciklusu kvadratno-korjenskog pročišćavanja su svi bili manji od 0,1 njihove odgovarajuće standardne devijacije. Konačni R-indeks je bio 8,97%. Konačna diferencijalna Fourierova analiza je potvrdila da nema nedostatka ili pomaka elektronske gustoće.

Pročišćena struktura je prikazana na Slici 1, i nacrtana je uz uporabu SHELXTL paketa za crtanje koji je opisan u spomenutom SHELXTL User Manualu (uputama za korištenje). Apsolutna konfiguracija nije određena.

Tabela 40-1

[image]

Tabela 40-2

Atomske koordinate (x104) i ekvivalnetni izotropni koeficijenti pomaka (A2 x 103)

[image]

* Ekvivalentno izotropno U je definirano kao jedna trećina traga ortoganiliziranog Uij tenzora

Primjer 41

Osmotske tablete sertralinskog acetata. Primjer ilustrira postupak za dobivanje osmotskih tableta koje obuhvaćaju tabletnu jezgru koja sadrži sertralin-acetat okružen sa polupropusnom asimetričnom membranskom prevlakom. Tabletne jezgre su dobivene uz uporabu opreme koja je standardna u farmaceutskoj industriji. Komponente tabletnih jezgra koje obuhvaćaju sertralin acetat (14 mas.%); aksorbinsku kiselinu( 50 mas.%); laktozu (20 mas.%); mikrokristalnu celulozu (15 mas.%) i polietilen glikol stearil eter (1 mas.%, Myrj 52, Sigma Chemical, St. Lous, MO) se izmiješaju ručno uz tarionik i tučak. Izmiješan materijal se koristi zbog dobivanja tableta koje imaju ukupnu masu 470 mg na preši za tabletiranje (F-preša). Polupropusne asimetrične membranske prevlake (kao što je opisano u patentu 5,612,059 čije spoznaje su ugrađene ovdje kao referenca) se primjenjuju na tablete uz uporabu uređaja za nanošenje prevlake sa bočno-ventiliranom posudom (LDCS-20, Vector Corp.). Otopina prevlake koja obuhvaća etil celulozu S-100 (6 mas.%); polietilen glikol 3350 (4 mas.%); vodu (10 mas.%) i aceton (80 mas.%); se sprejanjem (rasprši) i nanese na tablete pri brzini od 20 g/min do nivoa prevlake od 10 mas.% u odnosu na masu dobivene tablete.

Primjer 42

Isti izum ilustrira postupak za dobivanje multipartikulata za primjenu u dobivanju oblika za doziranje sa odgođenim oslobađanjem namijenjenih da oslobode sertralin uglavnom u traktu ispod želuca. Postupak obuhvaća (1) dobivanje nepresvučenih multipartikulatnih jezgri sertralin acetata; (2) primjenu zaštitne prevlake preko jezgre čestica; i (3) primjenu druge, pH-osjetljive prevlake sa odgođenim oslobađanjem preko prve prevlake.

Multipartikularne jezgre koja sadrže lijek dobivaju se uz uporabu procesora sa fluidnim slojem sa rotorskim umetkom (Model GPCG-1, Glatt Air Techniques, ). Rotorska posuda se početno šaržira sa 400 gA sertralniskog lijeka (u obliku sertralin acetata, sertralin lakatta ili sertralin aspartata) i otopinom veziva koja sadr1ži 5% poli(etil akrilata, metil akrilata)(EudragitR NE-30-D); 5% plastificirane hidroksipropil metilceluloze (OpadryR, Colorcon, West Point, PA 19486) i 90% vode se raspršuje u rotirajući sloj do dobivanja prosječne veličine jezgraste granule od približno 250 µm.

Na ne presvučene jezgre čestica u istom fluidnom sloju procesora sa rotorskim umetkom, otopina veziva koja sadrži 5% otopine plastificirane hidroksipropil metilceluloze (OpadryR) se rasprši dok se ne dobije prevlaka od 10%. Ista inetermedijerna prevlaka poboljšava adheziju na čestice jezgre konačne prevlake za odgođeno oslobađanje.

Prevlaka za odgođeno oslobađanje (obično 5% do 50% potrebna je zbog ispunjavanja kriterija odgođenog oslobađanja) se primjenjuje uz uporabu istog procesora sa fluidnim slojem kao naprijed. Prevlaka za odgođeno oslobađanje je suspenzija koja sadrži 12,3% kopolimera metakrilne kiseline (EudragitRL 30 D-55, Rohm GMBH, Darstadt, Nemačka; US Office Somerset, NY); 6,2% talka, 1,5% trietil citrata i 80% vode. Konačni produkt je multipartikulat sa odgođenim oslobađanjem sa česticama koje imaju prosječnu veličinu od približno 300 µm.

Primjer 43

Sertralin L-laktat. Sertralinska baza (spoj preparata AA, 200 mg) se otopi u etil acetatu (200 µl) u konusnoj reakcijskoj epruveti od 10 ml. L-mliječna kiselina (čvrsta 68,5 mg) se posebno otopi u etil acetatu (100 µl). Otopina L-mliječne kiseline se dodaje u otopinu sertralinske baze uz neprekidno miješanje sa magnetskom miješalicom. Taloženje se opaža po isteku od dvije minute od završetka dodavanja otopine L-mliječne kiseline u otopinu sertralinske baze. Reakcijska smjesa se ostavi granulirati preko noći (18 sati) na sobnoj temperaturi. Talog se profiltrira i krutina se ispere sa 1ml etil acetata. Krutina se osuši u vakuumskoj peći na 40 °C tijekom 20 sati. Osušena krutina je karakterizirana i identificirana kao L-laktatna sol sertralina. Određeno je da je prinos bio 72%. tt 153 °C.

Primjer 44

Sertralin L-laktat Sertralinska baza (spoj preparata AA, 1,0 g) se otopi u etil acetatu (20 ml) u balonu od 50 ml i otopina se zagrije do 40 °C. L-mliječna kiselina (342,5 mg) se posebno otopi u etil acetatu (5 ml). Otopina L-mliječne kiseline se dodaje u malim porcijama u otopinu sertralinske baze uz neprekidno miješanje magnetskom miješalicom. Reakcijska smjesa se miješa na 40 °C tijekom dva sata poslije dodavanja otopine L-mliječne kiseline. Reakcijska smjesa se tada ostavi hladiti do sobne temperature i krutina se profiltrira. Krutina se ispere sa 5 ml etil acetata te se osuši pod vakuumom na 40 °C tijekom 24 sata. Osušena krutina je karakterizirana i identificirana kao L-laktatna sol sertralina. Određeno je da je prinos bio 86%. tt 153 °C.

Primjer 45

Sertralin L-laktat. Sertralinska baza (10 g) se otopi u izopropanolu (150 ml) u balonu od 50 ml i otopina se zagrije do 40.C. L-mliječna kiselina (3,4 mg) se posebno otopi u etil acetatu (25 ml). Otopina L-mliječne kiseline se dodaje u malim porcijama u otopinu sertralinske baze uz neprekidno miješanje magnetskom miješalicom. Reakcijska smjesa se miješa na 40 °C tijekom 4 sata poslije završetka dodavanja otopine L-mliječne kiseline. Reakcijska smjesa se ostavi hladiti do sobne temperature i krutina se profiltrira. Krutina se ispere sa 50 ml heksana te se osuši u vakuumskoj peći na 40 °C tijekom 48 sata. Osušena krutina je karakterizirana i identificirana kao L-laktatna sol sertralina. Određeno je da je prinos bio 94%. tt 153 °C.

Primjer 46

Sertralin L-laktat. Sertralin mandelat (750 mg) se suspendira u smjesu vode (3,9 litre) i etil acetata (3,9 litara). Suspenzija se ohladi do 15 °C. Dodaje se NaOH (25% vodenu otopinu, 250 ml) što rezultira sa pH vrijednosti u otopini od 9,6. Sertralinska slobodna baza se raspodijeli u etil acetatni sloj koji se odvaja. Sloj vodene otopine se ekstrahira dodatno sa 3,4 litra etil acetata. Združeni etil acetatni slojevi se isperu sa 3,9 litre vode. Etil acetatni sloj koji sadrži sertralinsku bazu se koncentrira pod vakuumom i profiltrira zbog dobivanja bistre otopine. U istu otopinu se dodaje L-mliječna kiselina (155 g). Reakcijska smjesa se granulira tijekom 20 sati na sobnoj temperaturi. Krutina se profiltrira, ispere se 4 puta sa etil acetatom (svaki put sa po 400 ml). Kristali se suše preko noći pod vakuumom na 40 °C. Prinos je određen kao 84%. Tt. 153 °C.

Primjer 47

Sertralin L-laktat. Sertralin hidroklorid (300 g) se suspendira u 3:1 smjesu vode (3 litre) i etil acetata (1 litra). pH suspenzije se ugodi na 8,0 pomoću dodavanja oko 1 litre 1N otopine natrijevog hidroksida. Sertralinska slobodna baza se raspodijeli u etil acetatnu fazu. Dvije faze ostave se da se potpuno razdvoje ostavljanjem dvo-fazne otopine da stoji preko noći na sobnoj temperaturi bez miješanja. Etil acetatni sloj se tada odvoji i ispere dva puta sa tri litre deionizirane vode zbog uklanjanja kloridnih iona. Konačni etil acetatni sloj koji sadrži sertralinsku bazu se koncentrira do 300 ml pod vakuumom zbog uklanjanja zaostale vode. Etil acetatni sloj koji sadrži sertralinsku bazu se zagrije na 40 °C. L-mliječna kiselina se otopi u etil acetatu zbog formiranja 7,5 M otopine. Otopina mliječne kiseline se dodaje otopini sertralinske baze u malim porcijama uz neprekidno miješanje. Reakcijska smjesa se ostavi miješati i granulira se preko noći (16-20 sati). Kristali se profiltriraju i isperu 4 puta sa istim volumenom (svaki put sa 200 ml) etil acetata. Kristali se suše preko noći u vakuumskoj peći na 40 °C. Prinos je određen kao 97%. Tt. 153 °C.

Primjer 48

Analiza monokristala X-zrakama. Reprezentativni kristal je izmjeren i 1A set podataka (maksimum sin θ/λ=0,5) je prikupljen na Siemens R3RA/v difraktometeru. Atomski faktori raspršenja su uzeti iz Međunarodnih tablica za kristalografiju X-zrakama. International Tables for X-ray Crystallography, vol. IV, str. 55, 99 i 149. Sva kristalografska proračunavanja su olakšana primjenom SHELXTL (vidi G.M. Sheldrick, SHELXTL. User Manual, Nicolet Instrument Corp., , 1981) sustava. Svi difraktometrijski podaci su prikupljeni na sobnoj temperaturi. Određeni kristal, kolekcija podataka i parametri pročišćavanja su sumirani u Tabeli 48-1.

Tabela 48-1

[image]

Probna struktura je dobivena pomoću direktnih postupaka. Ista probna struktura je pročišćena rutinski. Položaji vodika su izračunani tamo gdje je to bilo moguće. Vodici metila i vodici na dušiku i kisiku su bili locirani pomoću diferencijalne Fourierove analize. Parametri vodika su dodani izračunavanjima strukturnih faktora ali nisu pročišćeni. Pomaci izračunani u konačnom ciklusu kvadratno korijenskog pročišćavanja su svi bili manji od 0,1 njihove odgovarajuće standardne devijacije. Konačni R-indeks je bio 5,49%. Konačna diferencijalna Fourierova analiza je potvrdila da nema nedostatka ili pomaka elektronske gustoće.

Pročišćena struktura, prikazana na Slici 3, je nacrtana uz uporabu SHELXTL paketa za crtanje. Apsolutna konfiguracija je određena pomoću postupka Ibers and Hamilton (Hamilton, Acta Cryst, 1965, 18, 502-510 i Ibers et al., Acta Ryst., 1964, 17, 781-782). Apsolutna konfiguracija određena X-zrakama je bila u suglasnosti sa konfiguracijom L-lakatta. Atomske kordinate su dane u Tabeli 48-2.

Tabela 48-2

Atomske koordinate (x104) i koeficijenti ekvivalentnih izotropnih pomaka (A2 x103)

[image] [image]

* Ekvivalentno izotropni U definiran kao jedna trećina traga indikatora ortogonaliziranog Uij tenzora

Primjer 49

Osmotske tablete sertralin L-laktata. Primjer ilustrira postupak za dobivanje osmotskih tableta koje obuhvaćaju tabletnu jezgru koja sadrži sertralin l-laktat okružen sa polupropusnom asimetričnom membranskom prevlakom. Tabletne jezgre su dobivena uz uporabu opreme koja je standardna u farmaceutskoj industriji. Komponente tabletne jezgre koje obuhvaćaju sertralin L-laktat (13,8 mas.%); L-aspartansku kiselinu( 11 mas.%); kalcijev acetat (5 mas.%); mikrokristalnu celulozu (29,5 mas.%) i fruktozu (38,2 mas.%) se izmiješaju, te se propuste kroz kompaktor sa valjkom i samelju se. Isti izmiješani materijal se tada izmiješa sa 2,5 mas.% magnezijevog stearata zbog dobivanja konačnog izmiješanog materijala koji se koristi zbog dobivanja tableta koje imaju ukupnu masu 470 mg na preši za tabletiranje (Killian T-100). Polupropusne asimeterične membranske prevlake (kao što je opisano u patentu 5,612,059 čije su ideje ugrađene ovdje kao reference) se primjenjuju na tablete uz uporabu uređaja za nanošenje prevlake sa bočno-ventiliranom posudom (LDCS-20, Vector Corp., ). Otopina prevlake koja obuhvaća 10 mas.% acetata celuloze 398-10, 2,5 mas.% polietilen glikola 3350, 15 mas.% vode i 72,5 mas.% acetona se sprejanjem (rasprši) nanese na tablete pri brzini od 20 g/min do nivoa prevlake od 10 mas.% u odnosu na masu dobivene tablete.

Primjer 50

Osmotske tablete sertralin L-laktata. Primjer ilustrira postupak za dobivanje osmotskih tableta koje obuhvaćaju tabletne jezgre koje sadrže sertralin l-laktat okružen sa polupropusnom asimetričnom membranskom prevlakom. Tabletne jezgre su dobivena uz uporabu opreme koja je standardna u farmaceutskoj industriji. Tabletne jezgre se dobivaju kao što slijedi: Glicerol monolaurat (5 mas.%) se granulira sa mikrokristalnom celulozom (14 mas.%) uz uporabu etanola (95%) kao otapala za vlažnu granulaciju. Poslije sušenja i mljevenja, vlažan granulat se izmiješa sa L-laktatom (13,8 mas.%); L-aspartanskom kiselinom (11 mas.%); kalcijevim acetatom (5 mas.%); mikrokristalnom celulozom (dodatnih 13 mas.%) i fruktozom (35,7 mas.%). Pošto su sve komponente dodane, granulat se propusti kroz kompaktor sa valjkom i samelju se. Samljeven materijal se izmiješa sa magnezij stearatom (2,5 mas.%) zbog dobivanja konačnog izmiješanog materijala koji se koristi u dobivanju tableta koje imaju ukupnu masu 470 mg na uobičajenoj preši za tabletiranje (Killian T-100, Kilian & Co., 415 Sargon Way Unit 1, Horsham, PA 19044)). Polupropusne asimetrične membranske prevlake (kao što je opisano u patentu 5,612,059) se primjenjuju na tablete uz uporabu uređaja za nanošenje prevlake sa bočno-ventiliranom posudom (LDCS-20, Vector Corp.). Otopina prevlake koji obuhvaća 10 mas.% acetata celuloze 398-10, 2,5 mas.% polietilen glikola 3350, 15 mas.% vode i 72,5 mas.% acetona se sprejanjem (rasprši) nanese na tablete pri brzini od 20 g/min. Jedna šarža tableta se pravi sa prevlakom od 10 mas.% a druga šarža tableta se pravi sa prevlakom od 20 mas.%.

Primjer 51

Oblik za doziranje kapsulirane otopine sertralin L-laktata. Otopine sertralin L-laktata su dobivene u Capmul MCMTM-u (mono- i di-gliceridi kaprilne i kaprinske kiselina, Abitec Corporation, ) pri koncentraciji od 75 mgA/ml. Otopine su kapsulirane u meku želatinu pri volumeni punjenja od 0,67 ml, dajući tako jediničnu dozu od 50 mgA.

Primjer 52

Sertralin L-aspartat. Sertralinska baza (spoj preparata AA, 200,3 mg) se otopi u etil acetatu (800 µl, koji je prethodno zasićen vodom). L-aspartanska octena kiselina (95,53 mg) se suspendira u etil acetat (3 ml, koji je prethodno zasićen sa vodom). Suspenzija aspartanske kiseline se dodaje u otopinu sertralinske slobodne baze. Reakcijska smjesa se miješa tijekom 24 sata. Krutina se profiltrira, ispere sa etil acetatom koji je zasićen sa vodom te se osuši u vakuumskoj peći na 40 °C tijekom 48 sati. Prinos sertralin L-aspartata je određen kao 96,4%. Tt. 247 °C.

Preparat AA

Sertralinska slobodna baza Sertralin hidroklorid (2,5 grama) se otopi u vodi (jedna litra). U istu otopinu se dodaje tražena količina 1N NaOH za podešavanje pH otopine od 8,0. Dobivena krutina se profiltrira i ispere sa deioniziranom vodom (50 ml po gramu krutine). Krutina se osuši u vakuumskoj peći na 40 °C tijekom 48 sati. Prinos je određena kao 98%. Tt. 67 °C.

Preparat BB

Sertralinska slobodna baza Sertralin hidroklorid (300 grama) se suspendira u smjesu 3:1 vode (3 litra) i etil acetata (1 litra). pH suspenzije se ugodi na 8,0 pomoću dodavanja približno 1 litre 1N NaOH otopine. Slobodna baza sertralina se raspodijeli u etil acetatnu fazu. Dvije faze su ostavljene da se potpuno razdvoje stajanjem dvofazne otopine preko noći bez miješanja. Etil acetatni sloj se tada odvoji i ispere dva puta sa tri litre deionizirane vode zbog uklanjanja kloridnih iona. Konačno etil acetatni sloj koji sadrži sertralinsku bazu se koncentrira do 300 ml pod vakuumom zbog uklanjanja zaostale vode.

Claims

1. Oblik za doziranje sa neprekidnim oslobađanjem podesan za oralnu primjenu kod sisavca, naznačen time, da obuhvaća sertralin ili njegovu farmaceutski prihvatljivu sol i farmaceutski prihvatljiv nosač, gdje oblik za doziranje oslobađa sertralin u korisničku okolinu pri brzini koja ne prelazi 0,8 mgA/sat/kg, uz pretpostavku da oblik za doziranje (1) oslobađa manje od 70% sertralina sadržanog u njemu u tijeku prvog sata poslije ulaska u spomenutu korisničku okolinu i (2) oslobađa sertralin pri brzini barem 0,02 mgA/sat/kg.

2. Oblik za doziranje prema zahtjevu 1, naznačen time, da je sertralin prisutan u obliku slobodne sertralinske baze, sertralin hidroklorida, sertralin aspartata, sertralin acetata ili sertralin laktata.

3. Oblik za doziranje prema zahtjevu 1, naznačen time, da je spomenuti sisavac čovjek.

4. Oblik za doziranje prema zahtjevu 1, naznačen time, da čini oblik matrične tablete koja ostaje uglavnom nedirnuta tijekom perioda neprekidnog oslobađanja.

5. Oblik za doziranje prema zahtjevu 1, naznačen time, da čini obliku matrične tablete koja se raspada.

6. Oblik za doziranje prema zahtjevu 1, naznačen time, da čini oblik matrične tablete djelomično pokrivene polimerom koji ometa oslobađanje sertralina.

7. Oblik za doziranje prema zahtjevu 1, naznačen time, da čini obliku osmotske tablete.

8. Oblik za doziranje prema zahtjevu 1, naznačen time, da čini oblik tablete presvučene hidrogelnom membranom.

9. Oblik za doziranje prema zahtjevu 1, naznačen time, da je multipartikulat.

10. Oblik za doziranje prema zahtjevu 1, naznačen time, da čini oblik membranom-presvučene difuzijski- zasnovane kapsule, tablete ili multipartikulata.

11. Oblik za doziranje sa neprekidnim oslobađanjem podesan za primjenu kod sisavca, naznačen time, što obuhvaća sertralin ili njegovu farmaceutski prihvatljivu sol i farmaceutski prihvatljiv nosač, gdje oblik za doziranje oslobađa sertralin u korisničku okolinu pri brzini koja ne prelazi 40 mgA/sat/kg, uz pretpostavku da oblik za doziranje (1) oslobađa manje od 70% sertralina sadržanog u njemu u tijeku prvog sata poslije ulaska u spomenutu korisničku okolinu i (2) oslobađa sertralin pri brzini barem 1 mgA/sat/kg.

12. Oblik za doziranje prema zahtjevu 11, naznačen time, da je sertralin prisutan u obliku slobodne sertralinske baze, sertralin hidroklorida, sertralin aspartata, sertralin acetata ili sertralin laktata.

13. Oblik za doziranje prema zahtjevu 11, naznačen time, da je spomenuti sisavac čovjek.

14. Oblik za doziranje prema zahtjevu 11, naznačen time, da čini oblik matrične tablete koja ostaje uglavnom nedirnuta tijekom perioda neprekidnog oslobađanja.

15. Oblik za doziranje prema zahtjevu 11, naznačen time, da čini oblik matrične tablete koja se raspada.

16. Oblik za doziranje prema zahtjevu 11, naznačen time, da čini oblik matrične tablete djelomično pokrivene sa polimerom koji ometa oslobađanje sertralina.

17. Oblik za doziranje prema zahtjevu 11, naznačen time, da čini oblik osmotske tablete.

18. Oblik za doziranje prema zahtjevu 11, naznačen time, da čini oblik tablete presvučene hidrogelnom membranom.

19. Oblik za doziranje prema zahtjevu 11, naznačen time, da je multipartikulat.

20. Oblik za doziranje prema zahtjevu 11, naznačen time, da čini oblik membranom-presvučene difuzijski- zasnovane kapsule, tablete ili multipartikulata.

21. Oblik za doziranje sa neprekidnim oslobađanjem podesan za oralnu primjenu kod sisavca, naznačen time, što obuhvaća sertralin ili njegovu farmaceutski prihvatljivu sol i farmaceutski prihvatljiv nosač, gdje oblik za doziranje oslobađa sertralin brzinom manjoj od 40 mgA/sat/kg, in vitro kad se otapanje testira u USP-2 uređaju koji sadrži 900 ml acetatnog pufera, pH 4,0, koji je 0,075 M u NaCl, na slijedeći način: (1) ako spomenuti oblik za doziranje je tableta sa neprekidnim oslobađanjem ili ne-raspadljiva kapsula sa neprekidnim oslobađanjem, spomenuti USP-2 uređaj je snabdjeven lopaticom za miješanje pri brzini od 50 okretaja/minuti; (2) ako spomenuti oblik za doziranje je multipartikulat, spomenuti USP-2 uređaj je snabdjeven lopaticom za miješanje pri brzini od 100 okreta/minuti; uz pretpostavku da oblik za doziranje (a) oslobađa manje od 70% sertralina sadržanog u njemu u tijeku prvog sata poslije ulaska u spomenutu korisničku okolinu i (b) oslobađa sertralin pri brzini barem 1 mgA/sat/kg.

22. Oblik za doziranje prema zahtjevu 21, naznačen time, da je sertralin prisutan u obliku slobodne sertralinske baze, sertralin hidroklorida, sertralin aspartata, sertralin acetata ili sertralin laktata.

23. Oblik za doziranje prema zahtjevu 21, naznačen time, da je spomenuti sisavac čovjek.

24. Oblik za doziranje prema zahtjevu 21, naznačen time, da čini oblik matrične tablete koja ostaje uglavnom nedirnuta tijekom perioda neprekidnog oslobađanja.

25. Oblik za doziranje prema zahtjevu 21, naznačen time, da čini oblik matrične tablete koja se raspada.

26. Oblik za doziranje prema zahtjevu 21, naznačen time, da čini oblik matrične tablete djelomično pokrivene sa polimerom koji ometa oslobađanje sertralina.

27. Oblik za doziranje prema zahtjevu 21, naznačen time, da čini oblik osmotske tablete.

28. Oblik za doziranje prema zahtjevu 21, naznačen time, da čini oblik tablete presvučene hidrogelnom membranom.

29. Oblik za doziranje prema zahtjevu 21, naznačen time, da je multipartikulat.

30. Oblik za doziranje prema zahtjevu 21, naznačen time, da čini oblik membranom-presvučene difuzijski- zasnovane kapsule, tablete ili multipartikulata.

31. Oblik za doziranje sa vremenskim odgođenim plus neprekidnim oslobađanjem podesan za oralnu primjenu kod sisavca, naznačen time, što obuhvaća sertralin ili njegovu farmaceutski prihvatljivu sol i farmaceutski prihvatljiv nosač, gdje oblik za doziranje poslije gutanja od strane spomenutog sisavca oslobađa sertralin u želučano-crijevni trakt spomenutog sisavca pri brzini manjoj od 1 mgA/sat/kg, tijekom početnog perioda odlaganja od do tri sata, uz pretpostavku da oblik za doziranje oslobađa manje od 70% sertralina sadržanog u njemu u tijeku prvog sata poslije perioda odlaganja.

32. Oblik za doziranje prema zahtjevu 31, naznačen time, što spomenuti period odlaganja je do dva sata.

33. Oblik za doziranje prema zahtjevu 31, naznačen time, što brzina oslobađanja koja prati period odlaganja oslobađanja je od 1 mgA/sat do 30 mgA/sat.

34. Oblik za doziranje prema zahtjevu 31, naznačen time, da je sertralin prisutan u obliku slobodne sertralinske baze, sertralin hidroklorida, sertralin aspartata, sertralin acetata ili sertralin laktata.

35. Oblik za doziranje prema zahtjevu 31, naznačen time, da je spomenuti sisavac čovjek.

36. Oblik za doziranje sa vremenski odgođenim plus neprekidnim oslobađanjem podesan za primjenu kod sisavca, koji ima početno vremenski odgođen period odlaganja do tri sata, naznačen time, da obuhvaća sertralin ili njegovu farmaceutski prihvatljivu sol i farmaceutski prihvatljiv nosač, gdje oblik za doziranje oslobađa sertralin pri brzini manjoj od 40 mgA/sat/kg, in vitro kada se otapanje testira u USP-2 uređaju koja sadrži 900 ml acetatnog pufera, pH 4,0, koji je 0,075 M u NaCl, na slijedeći način: oslobađa sertralin pri brzini manjoj od 1 mgA/sat/kg, tijekom perioda koji odgovara periodu odlaganja i zatim, oslobađa sertralin pri brzini od 1 mgA/sat do 40 mgA/sat, uz pretpostavku da oblik za doziranje oslobađa manje od 70% sertralina sadržanog u njemu u tijeku prvog sata poslije perioda odlaganja.

37. Oblik za doziranje prema zahtjevu 36, naznačen time, što spomenuti period odlaganja je do dva sata.

38. Oblik za doziranje prema zahtjevu 36, naznačen time, da brzina oslobađanja koja prati period odlaganja oslobađanja je od 1 mgA/sat do 30 mgA/sat.

39. Oblik za doziranje prema zahtjevu 36, naznačen time, da je sertralin prisutan u obliku slobodne sertralinske baze, sertralin hidroklorida, sertralin aspartata, sertralin acetata ili sertralin laktata.

40. Oblik za doziranje prema zahtjevu 36, naznačen time, da je spomenuti sisavac čovjek.

41. Oblik za doziranje prema zahtjevu 36, naznačen time, da je u obliku tablete.

42. Oblik za doziranje prema zahtjevu 36, naznačen time, da je u obliku multipartikulata.

43. Oblik za doziranje sa prostorno odgođenim plus neprekidnim oslobađanjem podesan za oralnu primjenu kod sisavca, naznačen time, što obuhvaća sertralin ili njegovu farmaceutski prihvatljivu sol i farmaceutski prihvatljiv nosač, gdje oblik za doziranje poslije gutanja od strane spomenutog sisavca, oslobađa sertralin u želucu spomenutog sisavca pri brzini manjoj od 1 mgA/sat/kg, i koji poslije prolaska u tanko crijevo spomenutog sisavca vrši neprekidno oslobađanje sertralina pri brzini od 1 mgA/sat do 40 mgA/sat, uz pretpostavku da oblik za doziranje oslobađa manje od 70% sertralina sadržanog u njemu u tijeku prvog sata poslije ulaska u tanko crijevo spomenutog sisavca.

44. Oblik za doziranje prema zahtjevu 43, naznačen time, što se neprekidno oslobađanje uspostavlja pomoću pH-aktivacije.

45. Oblik za doziranje prema zahtjevu 44, naznačen time, da obuhvaća oblik za doziranje sa neprekidnim oslobađanjem presvučen polimerom koji sprečava oslobađanje sertralina na pH vrijednostima želuca, ali koji je propusan prema sertralinu na pH vrijednostima tankog crijeva.

46. Oblik za doziranje prema zahtjevu 44, naznačen time, da je oblik za doziranje sa neprekidnim oslobađanjem multipartikulat.

47. Oblik za doziranje prema zahtjevu 44, naznačen time, da je oblik za doziranje sa neprekidnim oslobađanjem tableta.

48. Oblik za doziranje prema zahtjevu 43, naznačen time, da je oblik za doziranje enzimski aktiviran.

49. Oblik za doziranje prema zahtjevu 48, naznačen time, što obuhvaća oblik za doziranje sa neprekidnim oslobađanjem presvučen membranom koja ima hidrofobnu tekućina zahvaćenu u njenim porama, spomenuta tekućina je uglavnom nepropusna prema vodi i sertralinu, ali može biti promijenjena preko enzimskog razlaganja, tako da spomenuta membrana postaje uglavnom propusna prema vodi i sertralinu kad spomenuti oblik za doziranje dospije u okolinu šupljine tankog crijeva.

50. Oblik za doziranje prema zahtjevu 48, naznačen time, da je oblik za doziranje sa neprekidnim oslobađanjem multipartikulat.

51. Oblik za doziranje prema zahtjevu 48, naznačen time, da je oblik za doziranje sa neprekidnim oslobađanjem matrica.

52. Oblik za doziranje prema zahtjevu 43, naznačen time, da je sertralin prisutan u obliku slobodne sertralinske baze, sertralin hidroklorida, sertralin aspartata, sertralin acetata ili sertralin laktata.

53. Oblik za doziranje prema zahtjevu 43, naznačen time, da je spomenuti sisavac čovjek.

54. Oblik za doziranje sa neprekidnim oslobađanjem pH-aktiviran podesan za oralnu primjenu kod sisavca, koji ima početni period odlaganja prije uspostavljanja neprekidnog oslobađanja, naznačen time, što obuhvaća sertralin ili njegovu farmaceutski prihvatljivu sol i farmaceutski prihvatljiv nosač, gdje oblik za doziranje kada se testira in vitro u USP-2 uređaju, oslobađa sertralin u 0,1 N HCl pri brzini manjoj od 1 mgA/sat tijekom 1 sata i, zatim, oslobađa sertralin u fosfatni pufer, pH 6,8 koji sadrži 1% polysorbate-80 pri brzini od 1 mgA/sat do 40 mgA/sat, uz pretpostavku da oblik za doziranje ne oslobađa više od 70% preostalog sertralina sadržanog u njemu tijekom prvog sata poslije spomenutog odlaganja.

55. Oblik za doziranje prema zahtjevu 54, naznačen time, da obuhvaća oblik za doziranje sa neprekidnim oslobađanjem sertralina presvučen prevlakom koja obuhvaća polimer koji sprečava oslobađanje sertralina u spomenutu HCl pri brzini manjoj od 1 mgA/sat, ali koja je propusna i dozvoljava neprekidno oslobađanje sertralina u spomenutom fosfatnom puferu.

56. Oblik za doziranje prema zahtjevu 55, naznačen time, da je oblik za doziranje sa neprekidnim oslobađanjem multipartikulat.

57. Oblik za doziranje prema zahtjevu 55, naznačen time, da je oblik za doziranje sa neprekidnim oslobađanjem tableta.

58. Oblik za doziranje prema zahtjevu 54, naznačen time, da je sertralin prisutan u obliku slobodne sertralinske baze, sertralin hidroklorida, sertralin aspartata, sertralin acetata ili sertralin laktata.

59. Oblik za doziranje prema zahtjevu 54, naznačen time, da je spomenuti sisavac čovjek.

60. Oblik za doziranje sa neprekidnim oslobađanjem enzimski-aktiviran, podesan za oralnu primjenu kod sisavca, koji ima početni period odlaganja prije uspostavljanja neprekidnog oslobađanja, naznačen time, što obuhvaća sertralin ili njegovu farmaceutski prihvatljivu sol i farmaceutski prihvatljiv nosač, gdje oblik za doziranje kada se testira in vitro u USP-2 uređaju, oslobađa sertralin u 0,1 N HCl pri brzini manjoj od 1 mgA/sat tijekom 1 sata i, zatim, oslobađa sertralin u fosfatni pufer, pH 6,8 koji sadrži 1% polysorbate-80 pri brzini od 1 mgA/sat do 40 mgA/sat u prisustvu enzima podesnog za aktiviranje uspostavljanja spomenutog neprekidnog oslobađanja, uz pretpostavku da oblik za doziranje ne oslobađa više od 70% preostalog sertralina sadržanog u njemu tijekom prvog sata poslije spomenutog odlaganja.

61. Oblik za doziranje prema zahtjevu 60, naznačen time, što obuhvaća oblik za doziranje sa neprekidnim oslobađanjem sertralina presvučen prevlakom koja obuhvaća membranu koja ima hidrofobnu tekućina zahvaćenu u njenim porama, spomenuta hidrofobna tekućina je uglavnom nepropusna prema vodi i sertralinu u spomenutoj kiselini, ali je sposobna da se mijenja u spomenutom puferu preko enzimatskog razlaganja u prisustvu enzima, tako da spomenuta membrana postaje uglavnom propusna prema vodi i sertralinu.

62. Oblik za doziranje prema zahtjevu 60, naznačen time, da je oblik za doziranje sa neprekidnim oslobađanjem multipartikulat.

63. Oblik za doziranje prema zahtjevu 60, naznačen time, da je oblik za doziranje sa neprekidnim oslobađanjem tableta.

64. Oblik za doziranje prema zahtjevu 60, naznačen time, da je sertralin prisutan u obliku slobodne sertralinske baze, sertralin hidroklorida, sertralin aspartata, sertralin acetata ili sertralin laktata.

65. Oblik za doziranje prema zahtjevu 60, naznačen time, da je spomenuti sisavac čovjek.

66. Oblik za doziranje sa neprekidnim oslobađanjem podesan za oralnu primjenu kod sisavca, naznačen time, što obuhvaća sertralin ili njegovu farmaceutski prihvatljivu sol i farmaceutski prihvatljiv nosač, gdje oblik za doziranje, kada se oralno dozira kod spomenutog sisavca, rezultira u maksimalnoj koncentraciji sertralina u plazmi, Cmax koja je manja od 80% Cmax određenoj kada se ista doza sertralina oralno primjeni u obliku bolusa sa trenutnim oslobađanjem uz pretpostavku da oblik za doziranje sa neprekidnim oslobađanjem (1) ne oslobađa više od 70% sertralina sadržanog u njemu tijekom prvog sata poslije gutanja i (2) oslobađa sertralin pri brzini barem 1 mgA/sat.

67. Oblik za doziranje prema zahtjevu 66, naznačen time, da omogućava ukupno izlaganje krvi tom lijeku koje nije proporcionalno umanjeno sa Cmax.

68. Oblik za doziranje prema zahtjevu 66, naznačen time, da je sertralin prisutan u obliku slobodne sertralinske baze, sertralin hidroklorida, sertralin aspartata, sertralin acetata ili sertralin laktata.

69. Oblik za doziranje prema zahtjevu 66, naznačen time, da je spomenuti sisavac čovjek.

70. Oblik za doziranje prema zahtjevu 66, naznačen time, da je oblik za doziranje sa neprekidnim oslobađanjem tableta.

71. Oblik za doziranje prema zahtjevu 66, naznačen time, da je oblik za doziranje sa neprekidnim oslobađanjem multipartikulat.

72. Oblik za doziranje prema zahtjevu 66, naznačen time, da je oblik za doziranje sa odgođenim plus neprekidnim oslobađanjem sa periodom odlaganja do tri sata prije uspostavljanja neprekidnog oslobađanja, gdje spomenuti oblik za doziranje oslobađa sertralin pri brzini koja nije veća od 1 mgA/sat tijekom spomenutog perioda odlaganja.

73. Oblik za doziranje prema zahtjevu 72, naznačen time, da je spomenuto odlaganje je vremensko.

74. Oblik za doziranje prema zahtjevu 72, naznačen time, da je spomenuto odlaganje je prostorno.

75. Postupak za tretiranje duševnih bolesti, prerane ejakulacije, kemijske ovisnosti, predmenstrualnog disfornog poremećaja ili ugojenosti, naznačen time, što obuhvaća primjenu kod sisavca koji trebaju takav tretman, uključivo i humane pacijente, terapijski efikasne količine sertralina u oralnom obliku za doziranje sa neprekidnim oslobađanjem kao što je definirano u zahtjevu 1.

76. Postupak za tretiranje duševnih bolesti, prerane ejakulacije, kemijske ovisnosti, predmenstrualnog disfornog poremećaja ili ugojenosti, naznačen time, što obuhvaća primjenu kod sisavca koji trebaju takav tretman, uključivo i humane pacijente, terapijski efikasne količine sertralina u oralnom obliku za doziranje sa neprekidnim oslobađanjem kao što je definirano u zahtjevu 11.

77. Postupak za tretiranje duševnih bolesti, prerane ejakulacije, kemijske ovisnosti, predmenstrualnog disfornog poremećaja ili ugojenosti, naznačen time, što obuhvaća primjenu kod sisavca koji trebaju takav tretman, uključivo i humane pacijente, terapijski efikasne količine sertralina u oralnom obliku za doziranje sa neprekidnim oslobađanjem kao što je definirano u zahtjevu 21.

78. Postupak za tretiranje duševnih bolesti, prerane ejakulacije, kemijske ovisnosti, predmenstrualnog disfornog poremećaja ili ugojenosti, naznačen time, što obuhvaća primjenu kod sisavca koji trebaju takav tretman, uključivo i humane pacijente, terapijski efikasne količine sertralina u oralnom obliku za doziranje sa odgođenim plus neprekidnim oslobađanjem kao što je definirano u zahtjevu 31.

79. Postupak za tretiranje duševnih bolesti, prerane ejakulacije, kemijske ovisnosti, predmenstrualnog disfornog poremećaja ili ugojenosti, naznačen time, što obuhvaća primjenu kod sisavca koji trebaju takav tretman, uključivo i humane pacijente, terapijski efikasne količine sertralina u oralnom obliku za doziranje sa odgođenim plus neprekidnim oslobađanjem kao što je definirano u zahtjevu 36.

80. Postupak za tretiranje duševnih bolesti, prerane ejakulacije, kemijske ovisnosti, predmenstrualnog disfornog poremećaja ili ugojenosti, naznačen time, što obuhvaća primjenu kod sisavca koji trebaju takav tretman, uključivo i humane pacijente, terapijski efikasne količine sertralina u oralnom obliku za doziranje sa odgođenim plus neprekidnim oslobađanjem kao što je definirano u zahtjevu 43.

81. Postupak za tretiranje duševnih bolesti, prerane ejakulacije, kemijske ovisnosti, predmenstrualnog disfornog poremećaja ili ugojenosti, naznačen time, što obuhvaća primjenu kod sisavca koji trebaju takav tretman, uključivo i humane pacijente, terapijski efikasne količine sertralina u oralnom obliku za doziranje sa odgođenim plus neprekidnim oslobađanjem kao što je definirano u zahtjevu 54.

82. Postupak za tretiranje duševnih bolesti, prerane ejakulacije, kemijske ovisnosti, predmenstrualnog disfornog poremećaja ili ugojenosti, naznačen time, što obuhvaća primjenu kod sisavca koji trebaju takav tretman, uključivo i humane pacijente, terapijski efikasne količine sertralina u oralnom obliku za doziranje sa odgođenim plus neprekidnim oslobađanjem kao što je definirano u zahtjevu 60.

83. Postupak za tretiranje duševnih bolesti, prerane ejakulacije, kemijske ovisnosti, predmenstrualnog disfornog poremećaja ili ugojenosti, naznačen time, što obuhvaća primjenu kod sisavca koji trebaju takav tretman, uključivo i humane pacijente, terapijski efikasne količine sertralina u oralnom obliku za doziranje sa odgođenim plus neprekidnim oslobađanjem kao što je definirano u zahtjevu 66.

84. Spoj, naznačen time, da je sertralin acetat.

85. Sertralin acetat prema zahtjevu 84, naznačen time, da posjeduje kristalnu strukturu napravljenu X-zrakama kao na slici 1.

86. Spoj, naznačen time, da je sertralin acetat .1/4 hidrat.

87. Farmaceutski preparat, naznačen time, da obuhvaća sertralin acetat iz zahtjeva 84 i farmaceutski prihvatljiv nosač ili razrjeđivač.

88. Farmaceutski preparat, naznačen time, da obuhvaća sertralin acetat iz zahtjeva 85 i farmaceutski prihvatljiv nosač ili razrjeđivač.

89. Farmaceutski preparat, naznačen time, da obuhvaća sertralin acetat iz zahtjeva 86 i farmaceutski prihvatljiv nosač ili razrjeđivač.

90. Spoj, naznačen time, da je sertralin L-laktat.

91. Sertralin L-laktat prema zahtjevu 90, naznačen time, da posjeduje kristalnu strukturu napravljenu X-zrakama kao na slici 3.

92. Farmaceutski preparat, naznačen time, da obuhvaća sertralin L-laktat iz zahtjeva 90 i farmaceutski prihvatljiv nosač ili razrjeđivač.

93. Farmaceutski preparat, naznačen time, što obuhvaća sertralin L-laktat iz zahtjeva 91 i farmaceutski prihvatljiv nosač ili razrjeđivač.

94. Spoj, naznačen time, da je sertralin L-aspartat.

95. Farmaceutski preparat, naznačen time, da obuhvaća sertralin L-aspartat iz zahtjeva 11 i farmaceutski prihvatljiv nosač ili razrjeđivač.

96. Postupak tretiranja bolesti ili stanja odabranog između anoreksije, impulsnih poremećaja, onikofagije, predmenstrualnog sindroma, psihičkih poremećaja tipa šizofrenije, upalnih poremećaja, poremećaja hiperaktivnosti imunitetnog sustava i kemijske ovisnosti kod subjekta koji pati od jednog ili više spomenutih poremećaja ili stanja, naznačen time, da obuhvaća primjenu kod spominjanog subjekta efikasne količine sertralin acetata, sertralin L-laktata ili sertralin L-aspartata.

97. Postupak prema zahtjevu 96, naznačen time, što se primjenjuje sertralin acetat.

98. Postupak prema zahtjevu 96, naznačen time, što se primjenjuje sertralin L-laktat.

99. Postupak za tretiranje mentalne depresije kod mentalno depresivnog subjekta, naznačen time, što obuhvaća primjenu kod spomenutog subjekta efikasne količine sertralin acetata, sertralin L-laktata ili sertralin L-aspartata.

100. Postupak prema zahtjevu 99, naznačen time, da se primjenjuje sertralin acetat.

101. Postupak prema zahtjevu 99, naznačen time, što se primjenjuje sertralin L-laktat.

102. Postupak za tretiranje poremećaja povezanog sa anksioznošću kod subjekta koji pati od istog, naznačen time, što obuhvaća primjenu kod spomenutog subjekta efikasne količine sertralin acetata, sertralin L-laktata ili sertralin L-aspartata.

103. Postupak prema zahtjevu 102, naznačen time, da se poremećaj povezan sa anksioznošću je opsesivno-kompulzivni poremećaj.

104. Postupak prema zahtjevu 103, naznačen time, da se primjenjuje sertralin acetat.

105. Postupak prema zahtjevu 103, naznačen time, da se primjenjuje sertralin L-laktat.

106. Postupak za dobivanje sertralin acetata, naznačen time, što obuhvaća reagiranje soli sertralina sa bazom u prisustvu podesnog organskog otapala zbog formiranja sertralinske slobodne baze u organskom otapalu i reagiranje spomenute sertralinske slobodne baze sa octenom kiselinom u prisustvu podesnog organskog otapala.

107. Postupak prema zahtjevu 106, naznačen time, što spomenuta sol sertralina je sertralin hidroklorid a spomenuto otapalo je heksan.

108. Postupak za dobivanje sertralin acetata, naznačen time, da obuhvaća reagiranje sertralinske slobodne baze sa octenom kiselinom u prisustvu podesnog organskog otapala.

109. Postupak za dobivanje sertralin L-laktata, naznačen time, da obuhvaća reagiranje soli sertralina sa bazom u prisustvu podesnog organskog otapala zbog formiranja sertralinske slobodne baze u organskom otapalu i reagiranje spomenute sertralinske slobodne baze sa L-mliječnom kiselinom u prisustvu podesnog organskog otapala.

110. Postupak prema zahtjevu 109, naznačen time, da spomenuta sol sertralina je sertralin hidroklorid a spomenuto otapalo je etil acetat.

111. Postupak prema zahtjevu 109, naznačen time, da spomenuta sol sertralina je sertralin mandelat a spomenuto otapalo je etil acetat.

112. Postupak za dobivanje sertralin L-laktata, naznačen time, da obuhvaća reagiranje sertralinske slobodne baze sa L-mliječnom kiselinom u prisustvu podesnog organskog otapala.

113. Postupak za dobivanje sertralin L-aspartata, naznačen time, da obuhvaća reagiranje soli sertralina sa bazom u prisustvu podesnog organskog otapala zbog formiranja sertralinske slobodne baze u organskom otapalu i reagiranje spomenute sertralinske slobodne baze sa aspartanskom kiselinom u prisustvu podesnog organskog otapala.

114. Postupak prema zahtjevu 113, naznačen time, da spomenuta sol sertralina je sertralin hidroklorid a spomenuto otapalo je etil acetat zasićen vodom.

115. Postupak za dobivanje sertralin L-aspartata, naznačen time, da obuhvaća reagiranje sertralinske slobodne baze sa L-aspartanskom kiselinom u prisustvu podesnog organskog otapala.