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HK40080941B - Quinoline compounds and compositions for inhibiting ezh2 as a treatment for cancer diseases - Google Patents

Quinoline compounds and compositions for inhibiting ezh2 as a treatment for cancer diseases Download PDF

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HK40080941B
HK40080941B HK62023068637.5A HK62023068637A HK40080941B HK 40080941 B HK40080941 B HK 40080941B HK 62023068637 A HK62023068637 A HK 62023068637A HK 40080941 B HK40080941 B HK 40080941B
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HK
Hong Kong
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amino
methyl
chloro
methylquinolin
cyclohexyl
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HK62023068637.5A
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German (de)
English (en)
Chinese (zh)
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HK40080941A (en
Inventor
Michael DORE
Xiang-Ju Justin GU
Ling Li
Kun Chin Liu
Sing Yeung Frankie MAK
Yuan Mi
Counde Oyang
Julien Papillon
Wei QI (Vicky)
Xiaoxia Yan
Zhengtian Yu
Ji Yue ZHANG, (Jeff)
Kehao Zhao
Xuan Dai
Original Assignee
Novartis Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Novartis Ag filed Critical Novartis Ag
Publication of HK40080941A publication Critical patent/HK40080941A/en
Publication of HK40080941B publication Critical patent/HK40080941B/en

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Claims (15)

  1. Composé ayant la structure de formule (I) :
    ou stéréoisomère, énantiomère, mélange énantiomérique correspondant ou sel pharmaceutiquement acceptable correspondant ;
    Y étant N ou CRa ;
    Ra, R1, R3, R5, R6, R7, R8 et R9 étant indépendamment H, halogène ou -C1-C4 alkyle ;
    R2 étant -CN, -C1-C6 alkyle, -hydroxyC1-C4 alkylène, -C1-C4 alcoxy, -C2-C4 alcoxy substitué par 1-2 hydroxyle ;         -(CR13R14)nC(=O)NR11R12, -(CR13R14)nC(=O)NR11R15;         -(CR13R14)nC(=O)R15 ;         -(CR2)nNR21C(=O)R15, -(CR2)nNR11(CR2)2C(=O)R15 ;         -(CR2)nNR-C(=O)OR11, -(CR2)nNR-C(=O)O-(CR2)-R15 ;         -NR-C(=O)(CR2)2C(=O)R15, -NR-C(=O)R12 ;         - (CR2)nNR21R12, -(CR2)nNR11 (CR2)nR15 ;         -(CR2)nOR15, -(CR2)nR15; ou un hétéroaryle à 5 à 6 chaînons ayant 1 à 4 hétéroatomes indépendamment choisis parmi O, S et N ;
    R4a, R4b, R4c et R4d étant indépendamment H ou -C1-C4 alkyle ;
    R10 étant H, halogène, -C1-C4 alkyle, -C1-C4 alcoxy, -C1-C4 halogénoalcoxy ou -NH(C1-C4 alkyle) ;
    R11 étant H, -C1-C4 alkyle, -hydroxyC1-C4 alkylène, - cyanoC1-C4 alkylène ou -C1-C4 alkyle substitué par -C1-C4 alcoxy ;
    R12 étant H ou -C1-C4 alkyle ;
    R13 étant H, halogène, -CN, -OH, -C1-C4 alkyle ou - hydroxyC1-C4 alkylène ;
    R14 étant H, halogène ou -C1-C4 alkyle ;
    R15 étant -C3-C6cycloalkyle, ou un hétérocycloalkyle à 4 à 6 chaînons ayant 1-2 hétéroatomes indépendamment choisis parmi O, S, S(=O)2, et N ; ledit -C3-C6cycloalkyle ou hétérocycloalkyle à 4 à 6 chaînons de R15 étant non substitué ou substitué par 1-2 substituants choisis parmi -OH, -C1-C4 alkyle, -hydroxyC1-C4 alkylène, -C1-C4 alcoxy, -SO2 (C1-C4 alkyle) et -N(C1-C4 alkyle)2 ;
    R16, s'il est présent, étant un substituant choisi parmi halogène, -CN, -OH, -C1-C4 alkyle et -hydroxyC1-C4 alkylène ;
    chaque R étant indépendamment H ou -C1-C4 alkyle ;
    m étant 0, 1 ou 2 ; et
    chaque n étant indépendamment choisi parmi 0, 1 et 2.
  2. Composé selon la revendication 1, ou stéréoisomère, énantiomère, mélange énantiomérique correspondant ou sel pharmaceutiquement acceptable correspondant ; R2 étant - (CH2)1-2C(=O)NR11R15 ou -(CR13R14)-C(=O)NR11R15.
  3. Composé selon la revendication 1 ou la revendication 2, ou stéréoisomère, énantiomère, mélange énantiomérique correspondant ou sel pharmaceutiquement acceptable correspondant ; R2 étant ou
  4. Composé selon la revendication 1, ledit composé étant de formule (II), ou stéréoisomère, énantiomère, mélange énantiomérique correspondant ou sel pharmaceutiquement acceptable correspondant ;
    Y étant CH ou N ;
    R1, R3, R4a, R4b, R4c, R4d et R11 étant indépendamment H ou C1-C4 alkyle ;
    R5, R6, R7, R8, R9 et R10 étant indépendamment H, halogène ou C1-C4 alkyle ;
    R13 étant H, halogène, -CN, -OH, -C1-C4 alkyle ou - hydroxyC1-C4 alkylène ;
    R14 étant H, halogène ou -C1-C4 alkyle ; et
    R15 étant un hétérocycloalkyle à 4 à 6 chaînons ayant 1-2 hétéroatomes indépendamment choisis parmi O, S et N ;
    et R15 étant non substitué ou substitué par 1-2 substituants choisis parmi -OH, -C1-C4 alkyle, -hydroxyC2-C4 alkylène, -C1-C4 alcoxy, -SO2 (C1-C4 alkyle) et -N(C1-C4 alkyle)2 ;
    éventuellement R15 étant et éventuellement m étant 1 et R16 étant -C1-C4 alkyle.
  5. Composé selon la revendication 1, ledit composé étant choisi parmi :
    2-(2-(((4-((8-chloro-7-méthylquinoléin-2-yl)amino)cyclohexyl)méthyl)amino)pyrimidin-5-yl)-N-méthyl-N-(oxétan-3-yl)acétamide ;
    2-(2-(((4-((8-chloro-7-méthylquinoléin-2-yl)amino)cyclohexyl)méthyl)amino)pyrimidin-5-yl)-2,2-difluoro-N-(oxétan-3-yl)acétamide ;
    2-(2-(((4-((8-chloro-7-méthylquinoléin-2-yl)amino)cyclohexyl)méthyl)amino)pyrimidin-5-yl)-2-hydroxy-N-(oxétan-3-yl)propanamide ;
    2-(2-(((4-((8-chloro-7-méthylquinoléin-2-yl)amino)cyclohexyl)méthyl)amino)pyrimidin-5-yl)-2-cyano-N-(oxétan-3-yl)acétamide ;
    2-(2-(((4-((8-chloro-7-méthylquinoléin-2-yl)amino)cyclohexyl)méthyl)amino)pyrimidin-5-yl)-3-hydroxy-N-(oxétan-3-yl)propanamide ;
    2-(2-(((4-((8-chloro-7-méthylquinoléin-2-yl)amino)cyclohexyl)méthyl)amino)pyrimidin-5-yl)-3-hydroxy-N-(oxétan-3-yl)propanamide ;
    2-(2-(((4-((8-chloro-7-méthylquinoléin-2-yl)amino)cyclohexyl)méthyl)amino)pyrimidin-5-yl)-2-hydroxy-N-(oxétan-3-yl)acétamide ;
    2-(2-(((4-((8-chloro-7-méthylquinoléin-2-yl)amino)cyclohexyl)méthyl)amino)pyrimidin-5-yl)-N-(oxétan-3-yl)propanamide ; et
    2-(6-(((4-((8-chloro-7-méthylquinoléin-2-yl)amino)cyclohexyl)méthyl)amino)pyridin-3-yl)-N-(oxétan-3-yl)acétamide ;
    ou stéréoisomère, énantiomère, mélange énantiomérique correspondant ou sel pharmaceutiquement acceptable correspondant.
  6. Composé selon la revendication 1, ledit composé étant choisi parmi :
    2-(2-((((1R,4R)-4-((8-chloro-7-méthylquinoléin-2-yl)amino)cyclohexyl)méthyl)amino)pyrimidin-5-yl)-N-méthyl-N-(oxétan-3-yl)acétamide ;
    2-(2-((((1R,4R)-4-((8-chloro-7-méthylquinoléin-2-yl)amino)cyclohexyl)méthyl)amino)pyrimidin-5-yl)-2,2-difluoro-N-(oxétan-3-yl)acétamide ;
    2-(2-((((1R,4R)-4-((8-chloro-7-méthylquinoléin-2-yl)amino)cyclohexyl)méthyl)amino)pyrimidin-5-yl)-2-hydroxy-N-(oxétan-3-yl)propanamide ;
    2-(2-((((1R,4R)-4-((8-chloro-7-méthylquinoléin-2-yl)amino)cyclohexyl)méthyl)amino)pyrimidin-5-yl)-2-cyano-N-(oxétan-3-yl)acétamide ;
    2-(2-((((1R,4R)-4-((8-chloro-7-méthylquinoléin-2-yl)amino)cyclohexyl)méthyl)amino)pyrimidin-5-yl)-3-hydroxy-N-(oxétan-3-yl)propanamide ;
    (S)-2-(2-((((1R,4S)-4-((8-chloro-7-méthylquinoléin-2-yl)amino)cyclohexyl)méthyl)amino)pyrimidin-5-yl)-3-hydroxy-N-(oxétan-3-yl)propanamide ;
    (R)-2-(2-((((1R,4R)-4-((8-chloro-7-méthylquinoléin-2-yl)amino)cyclohexyl)méthyl)amino)pyrimidin-5-yl)-3-hydroxy-N-(oxétan-3-yl)propanamide ;
    2-(2-((((1R,4R)-4-((8-chloro-7-méthylquinoléin-2-yl)amino)cyclohexyl)méthyl)amino)pyrimidin-5-yl)-2-hydroxy-N-(oxétan-3-yl)acétamide ;
    (S)-2-(2-((((1R,4S)-4-((8-chloro-7-méthylquinoléin-2-yl)amino)cyclohexyl)méthyl)amino)pyrimidin-5-yl)-2-hydroxy-N-(oxétan-3-yl)acétamide ;
    (R)-2-(2-((((1R,4R)-4-((8-chloro-7-méthylquinoléin-2-yl)amino)cyclohexyl)méthyl)amino)pyrimidin-5-yl)-2-hydroxy-N-(oxétan-3-yl)acétamide ;
    2-(2-((((1R,4R)-4-((8-chloro-7-méthylquinoléin-2-yl)amino)cyclohexyl)méthyl)amino)pyrimidin-5-yl)-N-(oxétan-3-yl)propanamide ;
    (S)-2-(2-((((1R,4S)-4-((8-chloro-7-méthylquinoléin-2-yl)amino)cyclohexyl)méthyl)amino)pyrimidin-5-yl)-N-(oxétan-3-yl)propanamide ;
    (R)-2-(2-((((1R,4R)-4-((8-chloro-7-méthylquinoléin-2-yl)amino)cyclohexyl)méthyl)amino)pyrimidin-5-yl)-N-(oxétan-3-yl)propanamide ; et
    2-(6-((((1R,4R)-4-((8-chloro-7-méthylquinoléin-2-yl)amino)cyclohexyl)méthyl)amino)pyridin-3-yl)-N-(oxétan-3-yl)acétamide ;
    ou mélange énantiomérique correspondant ou sel pharmaceutiquement acceptable correspondant.
  7. Composé selon la revendication 1, ledit composé étant 2-(2-(((4-((8-chloro-7-méthylquinoléin-2-yl)amino)cyclohexyl)méthyl)amino)pyrimidin-5-yl)-N-(oxétan-3-yl)acétamide ; ou stéréoisomère, énantiomère, mélange énantiomérique correspondant ou sel pharmaceutiquement acceptable correspondant.
  8. Composé selon la revendication 1, ledit composé étant 2-(2-((((1R,4R)-4-((8-chloro-7-méthylquinoléin-2-yl)amino)cyclohexyl)méthyl)amino)pyrimidin-5-yl)-N-(oxétan-3-yl)acétamide ; ou mélange énantiomérique correspondant ou sel pharmaceutiquement acceptable correspondant.
  9. Composé selon la revendication 1, ledit composé étant 2-(2-(((4-((8-chloro-7-méthylquinoléin-2-yl)amino)cyclohexyl)méthyl)amino)pyrimidin-5-yl)-N-(oxétan-3-yl)propanamide ; ou stéréoisomère, énantiomère, ou mélange énantiomérique correspondant ou sel pharmaceutiquement acceptable correspondant.
  10. Composé selon la revendication 1, ledit composé étant (S)-2-(2-((((1R,4S)-4-((8-chloro-7-méthylquinoléin-2-yl)amino)cyclohexyl)méthyl)amino)pyrimidin-5-yl)-N-(oxétan-3-yl)propanamide ou (R)-2-(2-((((1R,4R)-4-((8-chloro-7-méthylquinoléin-2-yl)amino)cyclohexyl)méthyl)amino)pyrimidin-5-yl)-N-(oxétan-3-yl)propanamide ; ou mélange énantiomérique correspondant ou sel pharmaceutiquement acceptable correspondant.
  11. Composé selon la revendication 1, ledit composé étant 2-(6-(((4-((8-chloro-7-méthylquinoléin-2-yl)amino)cyclohexyl)méthyl)amino)pyridin-3-yl)-N-(oxétan-3-yl)acétamide ; ou stéréoisomère, énantiomère, ou mélange énantiomérique correspondant ou sel pharmaceutiquement acceptable correspondant.
  12. Composé selon la revendication 1, ledit composé étant 2-(6-((((1R,4R)-4-((8-chloro-7-méthylquinoléin-2-yl)amino)cyclohexyl)méthyl)amino)pyridin-3-yl)-N-(oxétan-3-yl)acétamide ; ou mélange énantiomérique correspondant ou sel pharmaceutiquement acceptable correspondant.
  13. Composition pharmaceutique comprenant un composé selon l'une quelconque des revendications 1 à 12 et un support pharmaceutiquement acceptable.
  14. Combinaison comprenant un composé selon l'une quelconque des revendications 1-12, et un ou plusieurs agents thérapeutiquement actifs ; éventuellement ledit ou lesdits agents thérapeutiquement actifs étant choisis parmi un agent anticancéreux, un immunomodulateur, un agent anti-allergique, un agent anti-nausée, un agent de soulagement de douleur et un agent cytoprotecteur.
  15. Composé selon l'une quelconque des revendications 1-12 pour une utilisation dans un procédé de traitement d'une maladie ou affection médiée par l'Enhancer of Zeste Homolog 2 (EZH2), le Polycomb Repressive Complex 2 (PRC2), ou une combinaison de l'Enhancer of Zeste Homolog 2 (EZH2) et du Polycomb Repressive Complex 2 (PRC2), ladite maladie ou affection étant un lymphome diffus à grandes cellules B (DLBCL), un lymphome folliculaire, une leucémie, un myélome multiple, un cancer gastrique, une tumeur rhabdoïde maligne, un carcinome hépatocellulaire, un cancer de la prostate, un carcinome du sein, des cancers des voies biliaires et de la vésicule biliaire, un carcinome de la vessie, un neuroblastome, un schwannome, un gliome, un glioblastome et un astrocytome, un cancer du col de l'utérus, un cancer du côlon, un mélanome, un cancer de l'endomètre, un cancer de l'œsophage, un cancer de la tête et du cou, un cancer du poumon, un carcinome du nasopharynx, un cancer des ovaires, un cancer du pancréas, un carcinome rénal, un cancer rectal, des cancers de la thyroïde, des tumeurs parathyroïdiennes, des tumeurs utérines, un rhabdomyosarcome, un sarcome de Kaposi, un sarcome synovial, un ostéosarcome ou un sarcome d'Ewing ; éventuellement le composé étant administré en combinaison avec un deuxième agent thérapeutique.
HK62023068637.5A 2020-08-10 2021-08-10 Quinoline compounds and compositions for inhibiting ezh2 as a treatment for cancer diseases HK40080941B (en)

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