HK40047648B

HK40047648B - Crystalline form of (s)‑n‑[5‑[1‑(3‑ethoxy‑4‑methoxyphenyl)‑2‑(methylsulfonyl)ethyl]‑4,6‑dioxo‑5,6‑dihydro‑4h‑thieno[3,4‑c]pyrrole‑1‑yl]acetamide

Info

Publication number: HK40047648B
Application number: HK62021037337.4A
Authority: HK
Inventors: 张冬雷; 王立宇; 常玉琨
Original assignee: 天津合美医药科技有限公司
Priority date: 2018-05-02
Filing date: 2019-04-30
Publication date: 2025-12-12

Claims

Kristallform I der Verbindung (S)-N-[5-[1-(3-Ethoxy-4-methoxyphenyl)-2-(methylsulfonyl)ethyl]-4,6-dioxo-5,6-dihydro-4H-thieno[3,4-c]pyrrol-1-yl]acetamid mit charakteristischen Peaks bei Beugungswinkeln 2θ von etwa 5,3°, 9,2°, 16,1°, 17,7°, 20,6°, 26,2° und 26,7° in einem Röntgenpulverdiffraktogramm (XRPD).
Kristallform I der Verbindung (S)-N-[5-[1-(3-Ethoxy-4-methoxyphenyl)-2-(methylsulfonyl)ethyl]-4,6-dioxo-5,6-dihydro-4H-thieno[3,4-c]pyrrol-1-yl]acetamid nach Anspruch 1, mit charakteristischen Peaks bei Beugungswinkeln 2θ von 5,3±0,2°, 9,2±0,2°, 16,1±0,2°, 17,7±0,2°, 20,6±0,2°, 26,2±0,2° und 26,7±0,2° in einem Röntgenpulverdiffraktogramm (XRPD).
Kristallform I der Verbindung (S)-N-[5-[1-(3-Ethoxy-4-methoxyphenyl)-2-(methylsulfonyl)ethyl]-4,6-dioxo-5,6-dihydro-4H-thieno[3,4-c]pyrrol-1-yl]acetamid nach Anspruch 1 oder 2, wobei der Beugungswinkel 2θ, der Gitterebenenabstand d und die relative Intensität des Beugungspeaks in einem Röntgenpulverdiffraktogramm (XRPD) etwa wie folgt sind: 2θ (°) Gitterebenenabstand d (Å) Intensität (%) 5,3 16,5 100,0 9,2 9,6 18,0 16,1 5,5 19,1 17,7 5,0 25,8 20,6 4,3 21,6 26,2 3,4 18,4 26,7 3,3 20,8
Kristallform I der Verbindung (S)-N-[5-[1-(3-Ethoxy-4-methoxyphenyl)-2-(methylsulfonyl)ethyl]-4,6-dioxo-5,6-dihydro-4H-thieno[3,4-c]pyrrol-1-yl]acetamid nach einem der Ansprüche 1 bis 3, wobei der Beugungswinkel 2θ, der Gitterebenenabstand d und die relative Intensität des Beugungspeaks in einem Röntgenpulverdiffraktogramm (XRPD) etwa wie folgt sind: 2θ (°) Gitterebenenabstand d (Å) Intensität (%) 5,3 16,5 100,0 9,2 9,6 18,0 11,5 7,7 7,8 13,0 6,8 6,4 14,2 6,2 8,1 15,6 5,7 9,2 16,1 5,5 19,1 17,7 5,0 25,8 20,6 4,3 21,6 26,2 3,4 18,4 26,7 3,3 20,8
Kristallform I der Verbindung (S)-N-[5-[1-(3-Ethoxy-4-methoxyphenyl)-2-(methylsulfonyl)ethyl]-4,6-dioxo-5,6-dihydro-4H-thieno[3,4-c]pyrrol-1-yl]acetamid nach einem der Ansprüche 1 bis 4, welche einen endothermen Peak bei etwa 136,0 °C aufweist, wenn sie einer thermischen Analyse mittels dynamischer Differenzkalorimetrie (DSC) unterzogen wird.
Kristallform I der Verbindung (S)-N-[5-[1-(3-Ethoxy-4-methoxyphenyl)-2-(methylsulfonyl)ethyl]-4,6-dioxo-5,6-dihydro-4H-thieno[3,4-c]pyrrol-1-yl]acetamid nach einem der Ansprüche 1 bis 5, welche einen Wärmeabsorptionspeak bei 136,0 ± 6 °C aufweist, wenn sie einer thermischen Analyse mittels dynamischer Differenzkalorimetrie (DSC) unterzogen wird.
Kristallform I der Verbindung (S)-N-[5-[1-(3-Ethoxy-4-methoxyphenyl)-2-(methylsulfonyl)ethyl]-4,6-dioxo-5,6-dihydro-4H-thieno[3,4-c]pyrrol-1-yl]acetamid nach einem der Ansprüche 1 bis 6, welche eine DSC-Kurve, wie in Fig. 1 gezeigt, aufweist, wenn sie einer thermischen Analyse mittels dynamischer Differenzkalorimetrie (DSC) unterzogen wird.
Kristallform I der Verbindung (S)-N-[5-[1-(3-Ethoxy-4-methoxyphenyl)-2-(methylsulfonyl)ethyl]-4,6-dioxo-5,6-dihydro-4H-thieno[3,4-c]pyrrol-1-yl]acetamid nach einem der Ansprüche 1 bis 7, welche eine TGA-Kurve, wie in Fig. 2 gezeigt, aufweist, wenn sie einer thermischen Analyse mittels thermogravimetrischer Analyse (TGA) unterzogen wird.
Kristallform I der Verbindung (S)-N-[5-[1-(3-Ethoxy-4-methoxyphenyl)-2-(methylsulfonyl)ethyl]-4,6-dioxo-5,6-dihydro-4H-thieno[3,4-c]pyrrol-1-yl]acetamid nach einem der Ansprüche 1 bis 8, wobei Position und Intensität des Absorptionspeaks der Kristallform I in einer Infrarot-(IR)-Spektroskopie etwa wie folgt sind: Intensität des Absorptionspeaks (%) 3441,18 65,98 3299,26 65,59 3115,56 74,71 2978,81 70,47 2930,33 68,72 1758,76 43,82 1701,59 20,94 1589,94 42,15 1557,4 50,03 1517,27 44,9 1443,5 64,61 1429,22 65,06 1393,78 56,23 1372,26 53,19 1334,48 43,59 1298,5 30,29 1264,01 41,49 1235,94 40,5 1137,06 38,92 1088,54 47,63 1028,06 60,83 966,48 70,09 944,46 75,31 881,39 73,77 811,65 78,09 769,81 72,57 735,31 61,87 695,56 76,79 641,58 74,76 602,59 74,88 581,06 76,5 531,75 68,96 487,88 71,37 454,52 74,62
Kristallform I der Verbindung (S)-N-[5-[1-(3-Ethoxy-4-methoxyphenyl)-2-(methylsulfonyl)ethyl]-4,6-dioxo-5,6-dihydro-4H-thieno[3,4-c]pyrrol-1-yl]acetamid nach einem der Ansprüche 1 bis 9, welche eine Infrarot-(IR)-Spektroskopie, wie in Fig. 3, gezeigt aufweist.
Kristallform I der Verbindung (S)-N-[5-[1-(3-Ethoxy-4-methoxyphenyl)-2-(methylsulfonyl)ethyl]-4,6-dioxo-5,6-dihydro-4H-thieno[3,4-c]pyrrol-1-yl]acetamid nach einem der Ansprüche 1 bis 10, die frei von Lösungsmittel ist.
Kristallform I der Verbindung (S)-N-[5-[1-(3-Ethoxy-4-methoxyphenyl)-2-(methylsulfonyl)ethyl]-4,6-dioxo-5,6-dihydro-4H-thieno[3,4-c]pyrrol-1-yl]acetamid nach einem der Ansprüche 1 bis 11, die wasserfrei ist.
Kristallform I der Verbindung (S)-N-[5-[1-(3-Ethoxy-4-methoxyphenyl)-2-(methylsulfonyl)ethyl]-4,6-dioxo-5,6-dihydro-4H-thieno[3,4-c]pyrrol-1-yl]acetamid nach einem der Ansprüche 1 bis 12, die rein ist.
Kristallform I der Verbindung (S)-N-[5-[1-(3-Ethoxy-4-methoxyphenyl)-2-(methylsulfonyl)ethyl]-4,6-dioxo-5,6-dihydro-4H-thieno[3,4-c]pyrrol-1-yl]acetamid nach einem der Ansprüche 1 bis 13, die frei von Lösungsmittel und Wasser ist.
Pharmazeutische Zusammensetzung, umfassend die Kristallform I der Verbindung (S)-N-[5-[1-(3-Ethoxy-4-methoxyphenyl)-2-(methylsulfonyl)ethyl]-4,6-dioxo-5,6-dihydro-4H-thieno[3,4-c]pyrrol-1-yl]acetamid nach einem der Ansprüche 1 bis 14 und einen pharmazeutisch akzeptablen Träger, Verdünnungsmittel oder Hilfsstoff.
Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 15, formuliert als Tablette, Granulat, Pflaster, Salbe, Gel, Kapsel, Aerosol oder Zäpfchen, die über parenteralen, transdermalen, mukosalen, nasalen, bukkalen, sublingualen oder oralen Weg verabreicht wird.
Verfahren zur Herstellung der Kristallform I der Verbindung (S)-N-[5-[1-(3-Ethoxy-4-methoxyphenyl)-2-(methylsulfonyl)ethyl]-4,6-dioxo-5,6-dihydro-4H-thieno[3,4-c]pyrrol-1-yl]acetamid nach einem der Ansprüche 1 bis 14, umfassend das Kristallisieren von (S)-N-[5-[1-(3-Ethoxy-4-methoxyphenyl)-2-(methylsulfonyl)ethyl]-4,6-dioxo-5,6-dihydro-4H-thieno[3,4-c]pyrrol-1-yl]acetamid in Acetonitril, um die Kristallform I zu erhalten.
Verfahren nach Anspruch 17, umfassend:
Auflösen von (S)-N-[5-[1-(3-Ethoxy-4-methoxyphenyl)-2-(methylsulfonyl)ethyl]-4,6-dioxo-5,6-dihydro-4H-thieno[3,4-c]pyrrol-1-yl]acetamid in Acetonitril, bis es vollständig gelöst ist; und

Filtrieren und Abkühlen des Filtrats, um die Kristallform I auszufällen.
Verfahren zur Herstellung der Kristallform I der Verbindung (S)-N-[5-[1-(3-Ethoxy-4-methoxyphenyl)-2-(methylsulfonyl)ethyl]-4,6-dioxo-5,6-dihydro-4H-thieno[3,4-c]pyrrol-1-yl]acetamid nach einem der Ansprüche 1 bis 14, umfassend das Kristallisieren von (S)-N-[5-[1-(3-Ethoxy-4-methoxyphenyl)-2-(methylsulfonyl)ethyl]-4,6-dioxo-5,6-dihydro-4H-thieno[3,4-c]pyrrol-1-yl]acetamid in einer Mischung aus Dichlormethan und N-Hexan, um die Kristallform I zu erhalten.
Verfahren nach Anspruch 19, umfassend:
Auflösen von (S)-N-[5-[1-(3-Ethoxy-4-methoxyphenyl)-2-(methylsulfonyl)ethyl]-4,6-dioxo-5,6-dihydro-4H-thieno[3,4-c]pyrrol-1-yl]acetamid in einer Mischung aus Dichlormethan und N-Hexan, bis es vollständig gelöst ist; und

Hitzefiltrieren und Abkühlen, um die Kristallform I auszufällen.
Verfahren nach Anspruch 20, ferner umfassend das fortgesetzte Abkühlen auf 0-10°C, Filtrieren und Trocknen im Vakuum.
Verfahren zur Herstellung der Kristallform I der Verbindung (S)-N-[5-[1-(3-Ethoxy-4-methoxyphenyl)-2-(methylsulfonyl)ethyl]-4,6-dioxo-5,6-dihydro-4H-thieno[3,4-c]pyrrol-1-yl]acetamid nach einem der Ansprüche 1 bis 14, umfassend:
Auflösen von (S)-N-[5-[1-(3-Ethoxy-4-methoxyphenyl)-2-(methylsulfonyl)ethyl]-4,6-dioxo-5,6-dihydro-4H-thieno[3,4-c]pyrrol-1-yl]acetamid in Acetonitril, bis es vollständig gelöst ist; und

Hitzefiltrieren und Abkühlen, und Zugabe von destilliertem Wasser und einem Keim der Kristallform I von (S)-N-[5-[1-(3-Ethoxy-4-methoxyphenyl)-2-(methylsulfonyl)ethyl]-4,6-dioxo-5,6-dihydro-4H-thieno[3,4-c]pyrrol-1-yl]acetamid bei derselben Temperatur, um die Kristallform I zu erhalten.
Verfahren nach Anspruch 22, ferner umfassend kontinuierliches Rühren, Abkühlen auf 0°C, Filtrieren und Trocknen im Vakuum, um die Kristallform I zu erhalten.
Kristallform I der Verbindung (S)-N-[5-[1-(3-Ethoxy-4-methoxyphenyl)-2-(methylsulfonyl)ethyl]-4,6-dioxo-5,6-dihydro-4H-thieno[3,4-c]pyrrol-1-yl]acetamid nach einem der Ansprüche 1 bis 14 zur Verwendung in einem Verfahren zur Behandlung oder Vorbeugung einer Krankheit oder eines Zustands, die/der mit dem PDE4-Enzym in Verbindung steht, vorzugsweise durch das PDE4-Enzym vermittelt wird, umfassend das Verabreichen einer therapeutisch wirksamen Menge der Kristallform I der Verbindung (S)-N-[5-[1-(3-Ethoxy-4-methoxyphenyl)-2-(methylsulfonyl)ethyl]-4,6-dioxo-5,6-dihydro-4H-thieno[3,4-c]pyrrol-1-yl]acetamid nach einem der Ansprüche 1 bis 14 oder einer therapeutisch wirksamen Menge der pharmazeutischen Zusammensetzung, welche die Kristallform I der Verbindung (S)-N-[5-[1-(3-Ethoxy-4-methoxyphenyl)-2-(methylsulfonyl)ethyl]-4,6-dioxo-5,6-dihydro-4H-thieno[3,4-c]pyrrol-1-yl]acetamid nach Anspruch 15 oder 16 umfasst, an ein Subjekt, das dessen bedarf, wobei die Krankheit oder der Zustand ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus einer inflammatorischen Krankheit oder einem inflammatorischen Zustand, einer Infektionskrankheit oder einem Infektionszustand, einer Immunkrankheit oder einem Immunstatus und einer Krebserkrankung oder einem Krebszustand.
Kristallform I zur Verwendung nach Anspruch 24, wobei das Subjekt ein Säugetier, vorzugsweise ein Mensch, ist.
Kristallform I zur Verwendung nach einem der Ansprüche 24 oder 25, wobei die Krankheit oder der Zustand ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Kopfkarzinom, Schilddrüsenkarzinom, Halskrebs, Augenkrebs, Hautkrebs, Mundkrebs, Rachenkrebs, Speiseröhrenkrebs, Brustkrebs, Knochenkrebs, Leukämie, Myelom, Lungenkrebs, Dickdarmkrebs, Sigmakarzinom, Rektumkrebs, Magenkrebs, Prostatakrebs, Brustkrebs, Eierstockkrebs, Nierenkrebs, Leberkrebs, Pankreaskrebs, Hirntumor, Darmkrebs, Herzkrebs, Nebennierenkarzinom, subkutaner Gewebekrebs, Lymphknotenkrebs, malignes Melanom, malignes Gliom, HIV, Hepatitis, Atemnotsyndrom bei Erwachsenen, Knochenresorptionskrankheit, chronisch obstruktive Lungenerkrankung, chronische Lungenentzündung, Dermatitis, entzündliche Hauterkrankung, atopische Dermatitis, Mukoviszidose, septischer Schock, Pyämie, Endotoxinschock, blutdynamischer Schock, septisches Krankheitssyndrom, Ischämie-Reperfusionsschaden, Meningitis, Psoriasis, Fibrose, Kachexie, Transplantatabstoßung bei der Transplantat-gegen-Wirt-Krankheit, Autoimmunerkrankung, rheumatoide Spondylitis, Arthritis-Symptome (wie rheumatoide Arthritis oder Osteoarthritis), Osteoporose, Morbus Crohn, Colitis ulcerosa, Enteritis, Multiple Sklerose, systemischer Lupus erythematodes, Erythema nodosum, Lepra (ENL), Strahlenschäden, Asthma, durch Sauerstoffanreicherung bedingte Lungenschäden, Infektionen durch Mikroorganismen und Mikroorganismen-Infektionssyndrom.
In vitro PDE4-Inhibitor, umfassend die Kristallform I der Verbindung (S)-N-[5-[1-(3-Ethoxy-4-methoxyphenyl)-2-(methylsulfonyl)ethyl]-4,6-dioxo-5,6-dihydro-4H-thieno[3,4-c]pyrrol-1-yl]acetamid nach einem der Ansprüche 1 bis 4.