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HK40042824B - 10-(di(phenyl)methyl)-4-hydroxy-8,9,9a,10-tetrahydro-7h-pyrrolo[1',2':4,5]pyrazino[1,2-b]pyridazine-3,5-dione derivatives and related compounds as inhibitors of the orthomyxovirus replication for treating influenza - Google Patents

10-(di(phenyl)methyl)-4-hydroxy-8,9,9a,10-tetrahydro-7h-pyrrolo[1',2':4,5]pyrazino[1,2-b]pyridazine-3,5-dione derivatives and related compounds as inhibitors of the orthomyxovirus replication for treating influenza Download PDF

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Publication number
HK40042824B
HK40042824B HK62021033027.5A HK62021033027A HK40042824B HK 40042824 B HK40042824 B HK 40042824B HK 62021033027 A HK62021033027 A HK 62021033027A HK 40042824 B HK40042824 B HK 40042824B
Authority
HK
Hong Kong
Prior art keywords
methyl
pyrazino
pyrrolo
difluorophenyl
phenyl
Prior art date
Application number
HK62021033027.5A
Other languages
German (de)
English (en)
Chinese (zh)
Other versions
HK40042824A (en
Inventor
Maxime DAUPHINAIS
Rama Jain
Dennis Christofer KOESTER
James R. MANNING
Vanessa Marx
Daniel Poon
Lifeng Wan
Xiaojing Michael Wang
Aregahegn Yifru
Qian Zhao
Original Assignee
Novartis Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Novartis Ag filed Critical Novartis Ag
Publication of HK40042824A publication Critical patent/HK40042824A/en
Publication of HK40042824B publication Critical patent/HK40042824B/en

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Claims (12)

  1. Composé d'une formule choisie parmi :
    G étant H ou un groupe choisi parmi R°, -C(O)R0, -C(O)-OR0, -C(RG)2-O-C(O)R0, -C(RG)2-O-C(O)-OR0, -P(=O)(OR0)2,-(CRG)2-O-P(=O)(OR0)2, -C(O)-N(R0)2, et -C(RG)2-O-C(O)N(R0)2,
    où chaque R0 étant indépendamment H ou un groupe choisi parmi C1-C6 alkyle, phényle, pyridinyle, C3-C7 cycloalkyle, et un cycle hétérocyclique à 3 à 6 chaînons contenant un ou deux hétéroatomes choisis parmi N, O et S en tant qu'éléments de cycle ; et chaque R° qui n'est pas H étant éventuellement substitué par un ou deux groupes choisis parmi halogéno, CN, -OH, amino, C1-4 alkyle, COOR, phényle, C1-4 alcoxy, C1-4 halogénoalkyle, C1-4 halogénoalcoxy, et un cycle hétérocyclique à 3 à 6 chaînons contenant un ou deux hétéroatomes choisis parmi N, O et S en tant qu'éléments de cycle, et éventuellement substitué par un ou deux groupes choisis parmi halogéno, CN, -OH, oxo, amino, C1-4 alkyle, phényle, C1-4 alcoxy, C1-4 halogénoalkyle, et C1-4 halogénoalcoxy ;
    et chaque RG étant indépendamment choisi parmi H et C1-4 alkyle.
    ou sel pharmaceutiquement acceptable correspondant.
  2. Composé d'une formule choisie parmi :
    G étant un groupe choisi parmi -C(O)R0, -C(O)-OR0, -C(RG)2-O-C(O)R0, -C(RG)2-O-C(O)-OR0, -P(=O)(OR0)2, -(CRG)2-O-P(=O)(OR0)2, -C(O)-N(R0)2, et -C(RG)2-O-C(O)N(R0)2,
    où chaque R° étant indépendamment H ou un groupe choisi parmi C1-C6 alkyle, phényle, pyridinyle, C3-C7 cycloalkyle, et un cycle hétérocyclique à 3 à 6 chaînons contenant un ou deux hétéroatomes choisis parmi N, O et S en tant qu'éléments de cycle ; et chaque R° qui n'est pas H étant éventuellement substitué par un ou deux groupes choisis parmi halogéno, CN, -OH, amino, C1-4 alkyle, COOR, phényle, C1-4 alcoxy, C1-4 halogénoalkyle, C1-4 halogénoalcoxy, et un cycle hétérocyclique à 3 à 6 chaînons contenant un ou deux hétéroatomes choisis parmi N, O et S en tant qu'éléments de cycle, et éventuellement substitué par un ou deux groupes choisis parmi halogéno, CN, -OH, oxo, amino, C1-4 alkyle, phényle, C1-4 alcoxy, C1-4 halogénoalkyle, et C1-4 halogénoalcoxy ;
    et chaque RG étant indépendamment choisi parmi H et C1-4 alkyle ;
    ou G étant R°, où R° étant choisi parmi C1-C6 alkyle, phényle, pyridinyle, C3-C7 cycloalkyle, et un cyclehétérocyclique à 3 à 6 chaînons contenant un ou deux hétéroatomes choisis parmi N, O et S en tant qu'éléments de cycle ; et R° étant éventuellement substitué par un ou deux groupes choisis parmi halogéno, CN, -OH, amino, C1-4 alkyle, COOR, phényle, C1-4 alcoxy, C1-4 halogénoalkyle, C1-4 halogénoalcoxy, et un cycle hétérocyclique à 3 à 6 chaînons contenant un ou deux hétéroatomes choisis parmi N, O et S en tant qu'éléments de cycle, et éventuellement substitué par un ou deux groupes choisis parmi halogéno, CN, -OH, oxo, amino, C1-4 alkyle, phényle, C1-4 alcoxy, C1-4 halogénoalkyle, et C1-4 halogénoalcoxy ; et chaque RG étant indépendamment choisi parmi H et C1-4 alkyle ;
    ou sel pharmaceutiquement acceptable correspondant.
  3. Composé selon la revendication 1, G étant H, ou sel pharmaceutiquement acceptable correspondant.
  4. Composé selon la revendication 1, G étant choisi parmi R0, -C(O)R0, -C(O)-OR0, -C(RG)2-O-C(O)R0, -C(RG)2-O-C(O)-OR0, -C(O)-N(R0)2, et -C(RG)2-O-C(O)N(R0)2, où chaque R° étant indépendamment H ou C1-C4 alkyle qui est éventuellement substitué par un ou deux groupes choisis parmi halogéno, CN, -OH, amino, C1-4 alkyle, phényle, C1-4 alcoxy, C1-4 halogénoalkyle, C1-4 halogénoalcoxy et un cycle hétérocyclique à 3 à 6 chaînons contenant un ou deux hétéroatomes choisis parmi N, O et S en tant qu'éléments de cycle ;
    éventuellement G étant choisi parmi R0, -C(O)R0, -C(O)-OR0, -C(RG)2-O-C(O)R0, et -C(RG)2-O-C(O)-OR0, où chaque R0 étant indépendamment H ou un groupe choisi parmi C1-C4 alkyle, et chaque RG étant H ou C1-C4 alkyle ;
    ou sel pharmaceutiquement acceptable correspondant.
  5. Composé selon la revendication 2,
    G étant choisi parmi -C(O)R0, -C(O)-OR0, -C(RG)2-O-C(O)R0, -C(RG)2-O-C(O)-OR0, -C(O)-N(R0)2, et -C(RG)2-O-C(O)N(R0)2, où chaque R° étant indépendamment H ou C1-C4 alkyle qui est éventuellement substitué par un ou deux groupes choisis parmi halogéno, CN, -OH, amino, C1-4 alkyle,phényle, C1-4 alcoxy, C1-4 halogénoalkyle, C1-4 halogénoalcoxy et un cycle hétérocyclique à 3 à 6 chaînons contenant un ou deux hétéroatomes choisis parmi N, O et S en tant qu'éléments de cycle ;
    éventuellement G étant choisi parmi -C(O)R0, -C(O)-OR0,-C(RG)2-O-C(O)R0, et -C(RG)2-O-C(O)-OR0, où chaque R° étant indépendamment H ou un groupe choisi parmi C1-C4 alkyle, et chaque RG étant H ou C1-C4 alkyle ; ou
    G étant R0, où R0 étant C1-C4 alkyle qui est éventuellement substitué par un ou deux groupes choisis parmi halogéno, CN, -OH, amino, C1-4 alkyle, phényle, C1-4 alcoxy, C1-4 halogénoalkyle, C1-4 halogénoalcoxy et un cycle hétérocyclique à 3 à 6 chaînons contenant un ou deux hétéroatomes choisis parmi N, O et S en tant qu'éléments de cycle ;
    éventuellement R° étant C1-C4 alkyle ;
    ou sel pharmaceutiquement acceptable correspondant.
  6. Composé selon la revendication 1, 2, 4, ou 5, G étant choisi parmi -C(O)R0, -C(O)-OR0, -CH2-O-C(O)R0, et -CH2-O-C(O)-OR0, chaque R0 étant C1-C4 alkyle ; ou sel pharmaceutiquement acceptable correspondant.
  7. Composé selon l'une des revendications 1,2,4, 5, ou 6, G étant choisi parmi : ou sel pharmaceutiquement acceptable correspondant.
  8. Composé selon la revendication 1 ou la revendication 2, qui est choisi parmi : exemple n° structure nom 1 (9aR,10S)-10-((S)-(4-fluorophényl) (3-(trifluorométhyl)phényl) méthyl)-4-hydroxy-8,9,9a,10-tétrahydro-7H-pyrrolo[1',2':4,5]pyrazi no[1,2-b]pyridazine-3,5-dione 2 (9aR,10S)-10-((R)-(4-fluorophényl)(4-(trifluorométhyl)phényl) méthyl)-4-hydroxy-8,9,9a,10-tétrahydro-7H-pyrrolo[1',2':4,5]pyrazi no[1,2-b]pyridazine-3,5-dione 3 (9aR,10S)-10-((R)-(2,3-difluorophényl)(3-(trifluorométhyl)phényl) méthyl)-4-hydroxy-8,9,9a,10-tétrahydro-7H-pyrrolo[1',2':4,5]pyrazi no[1,2-b]pyridazine-3,5-dione 4 (9aR,10S)-10-((S)-(4-fluorophényl)(3-(trifluorométhoxy)phényl )méthyl)-4-hydroxy-8,9,9a,10-tétrahydro-7H-pyrrolo[1',2':4,5]pyrazi no[1,2-b]pyridazine-3,5-dione 5 (9aR,10S)-10-((R)-(4-fluorophényl)(4-(trifluorométhoxy)phényl )méthyl)-4-hydroxy-8,9,9a,10-tétrahydro-7H-pyrrolo[1',2':4,5]pyrazi no[1,2-b]pyridazine-3,5-dione 6 (9aR,105)-10-((S)-(4-fluorophényl)(2-méthoxyphényl)méthyl)-4-hydroxy-8,9,9a,10-tétrahydro-7H-pyrrolo[1',2':4,5]pyrazi no[1,2-b]pyridazine-3,5-dione 7 (9aR,10S)-10-((R)-(4-fluorophényl)(4-méthoxyphényl)méthyl)-4-hydroxy-8,9,9a,10-tétrahydro-7H-pyrrolo[1',2':4,5]pyrazi no[1,2-b]pyridazine-3,5-dione 8 (9aR,10S)-10-((R)-(2,3-difluorophényl)(2-fluorophényl)méthyl)-4-hydroxy-8,9,9a,10-tétrahydro-7H-pyrrolo[1',2':4,5]pyrazi no[1,2-b]pyridazine-3,5-dione 9 (9aR,10S)-10-((S)-(4-fluorophényl)(3-méthoxyphényl)méthyl)-4-hydroxy-8,9,9a,10-tétrahydro-7H-pyrrolo[1',2':4,5]pyrazi no[1,2-b]pyridazine-3,5-dione 10 (9aR,10S)-10-((S)-(4-fluorophényl)(m-tolyl)méthyl)-4-hydroxy-8,9,9a,10-tétrahydro-7H-pyrrolo[1',2':4,5]pyrazi no[1,2-b]pyridazine-3,5-dione 11 (9aR,10S)-10-((R)-(3,4-difluoro-2-méthylphényl)(3-fluorophényl)méthyl)-4-hydroxy-8,9,9a,10-tétrahydro-7H-pyrrolo[1',2':4,5]pyrazi no[1,2-b]pyridazine-3,5-dione 12 (9aR, 10S) -10- ((R) - (2-fluoro-3-méthylphényl)(3-fluorophényl)méthyl)-4-hydroxy-8,9,9a,10-tétrahydro-7H-pyrrolo[1',2':4,5]pyrazi no[1,2-b]pyridazine-3,5-dione 13 (9aR,10S)-10-(bis(3-fluorophényl)méthyl)-8,8-difluoro-4-hydroxy-8,9,9a,10-tétrahydro-7H-pyrrolo[1',2':4,5]pyrazi no[1,2-b]pyridazine-3,5-dione 14 (10aR,11S)-11-((R)-(2,3-difluorophényl)(phényl) m éthyl)-4-hydroxy-7,8,10a,11-tétrahydro-10H-pyridazino[1',6':4,5]pyr azino[2,1-c] [1,4]oxazine-3,5-dione 15 (9aR,10S)-10-((R)-(3-fluoro-2-méthylphényl)(3-fluorophényl)méthyl)-4-hydroxy-8,9,9a,10-tétrahydro-7H-pyrrolo[1',2':4,5]pyrazi no[1,2-b]pyridazine-3,5-dione 16 (9aR,10S)-4-hydroxy-10-((R)-phényl(2,3,6-trifluorophényl)méthyl)-8,9,9a,10-tétrahydro-7H-pyrrolo[1',2':4,5]pyrazi no[1,2-b]pyridazine-3,5-dione 17 (9aR,10S)-10-((R)-(2-fluoro-3-méthylphényl)(o-tolyl)méthyl)-4-hydroxy-8,9,9a,10-tétrahydro-7H-pyrrolo[1',2':4,5]pyrazi no[1,2-b]pyridazine-3,5-dione 18 (9aR,10S)-10-((R)-(3-fluoro-2-méthylphényl)(4-fluorophényl)méthyl)-4-hydroxy-8,9,9a,10-tétrahydro-7H-pyrrolo[1',2':4,5]pyrazi no[1,2-b]pyridazine-3,5-dione 19 (9aR,10S)-10-((R)-(3-fluoro-2-méthylphényl)(phényl) mét hyl)-4-(I1-oxydanyl)-8,9,9a,10-tétrahydro-7H-pyrrolo[1',2':4,5]pyrazi no[1,2-b]pyridazine-3,5-dione 20 (9aR,10S)-10-((R)-(4-fluorophényl)(3-(trifluorométhyl)phényl) méthyl)-4-hydroxy-8,9,9a,10-tétrahydro-7H-pyrrolo[1',2':4,5]pyrazi no[1,2-b]pyridazine-3,5-dione 21 (9aR,10S)-10-((S)-(4-fluorophényl)(4-(trifluorométhyl)phényl) méthyl)-4-hydroxy-8,9,9a,10-tétrahydro-7H-pyrrolo[1',2':4,5]pyrazi no[1,2-b]pyridazine-3,5-dione 22 (9aR,10S)-10-((R)-(4-fluorophényl)(3-(trifluorométhoxy)phényl )méthyl)-4-hydroxy-8,9,9a,10-tétrahydro-7H-pyrrolo[1',2':4,5]pyrazi no[1,2-b]pyridazine-3,5-dione 23 (9aR,10S)-10-((S)-(4-fluorophényl)(4-(trifluorométhoxy)phényl )méthyl)-4-hydroxy-8,9,9a,10-tétrahydro-7H-pyrrolo[1',2':4,5]pyrazi no[1,2-b]pyridazine-3,5-dione 24 (9aR,10S)-10-((R)-(4-fluorophényl)(3-méthoxyphényl)méthyl)-4-hydroxy-8,9,9a,10-tétrahydro-7H-pyrrolo[1',2':4,5]pyrazi no[1,2-b]pyridazine-3,5-dione 25 (9aR,10S)-10-((R)-(4-fluorophényl)(2-méthoxyphényl)méthyl)-4-hydroxy-8,9,9a,10-tétrahydro-7H-pyrrolo[1',2':4,5]pyrazi no[1,2-b]pyridazine-3,5-dione 26 (9aR,10S)-10-((S)-(4-fluorophényl)(4-méthoxyphényl)méthyl)-4-hydroxy-8,9,9a,10-tétrahydro-7H-pyrrolo[1',2':4,5]pyrazi no[1,2-b]pyridazine-3,5-dione 27 (9aR,10S)-10-((S)-(2,3-difluorophényl)(3,4-difluorophényl)méthyl)-4-hydroxy-8,9,9a,10-tétrahydro-7H-pyrrolo[1',2':4,5]pyrazi no[1,2-b]pyridazine-3,5-dione 28 (9aR,10S)-10-((S)-(2,3-difluorophényl)(2-fluorophényl)méthyl)-4-hydroxy-8,9,9a,10-tétrahydro-7H-pyrrolo[1',2':4,5]pyrazi no[1,2-b]pyridazine-3,5-dione 29 (9aR,10S)-10-((S)-(2,3-difluorophényl)(3-méthoxyphényl)méthyl)-4-hydroxy-8,9,9a,10-tétrahydro-7H-pyrrolo[1',2':4,5]pyrazi no[1,2-b]pyridazine-3,5-dione 30 carbonate de méthyle et de (((9aR,10S)-10-((R)-(2,3-difluorophényl)(phényl) m éthyl)-3,5-dioxo-3,5,8,9,9a,10-hexahydro-7H-pyrrolo[1',2':4,5]pyrazi no[1,2-b]pyridazin-4-yl)oxy)méthyle 31 isobutyrate de (9aR,10S)-10-((R)-(2,3-difluorophényl)(phényl)m éthyl)-3,5-dioxo-3,5,8,9,9a,10-hexahydro-7H-pyrrolo[1',2':4,5]pyrazi no[1,2-b]pyridazin-4-yle 32 isobutyrate de (((9aR,10S)-10-((R)-(2,3-difluorophényl)(phényl) m éthyl)-3,5-dioxo-3,5,8,9,9a,10-hexahydro-7H-pyrrolo[1',2':4,5]pyrazi no[1,2-b]pyridazin-4-yl)oxy)méthyle 33 carbonate de méthyle et de 1-(((9aR,10S)-10-((R)-(2,3-difluorophényl)(phényl) m éthyl)-3,5-dioxo-3,5,8,9,9a,10-hexahydro-7H-pyrrolo[1',2':4,5]pyrazi no[1,2-b]pyridazin-4-yl)oxy)éthyle 34 carbonate d'isopropyle et de (9aR,10S)-10-((R)-(2,3-difluorophényl) (phényl) m éthyl)-3,5-dioxo-3,5,8,9,9a,10-hexahydro-7H-pyrrolo[1',2':4,5]pyrazi no[1,2-b]pyridazin-4-yle 35 diméthylcarbamate de (9aR,10S)-10-((R)-(2,3-difluorophényl)(phényl) m éthyl)-3,5-dioxo-3,5,8,9,9a,10-hexahydro-7H-pyrrolo[1',2':4,5]pyrazi no[1,2-b]pyridazin-4-yle 36 4-méthylpipérazine-1-carboxylate de (((9aR,10S)-10-((R)-(2,3-difluorophényl) (phényl) m éthyl)-3,5-dioxo-3,5,8,9,9a,10-hexahydro-7H-pyrrolo[1',2':4,5]pyrazi no[1,2-b]pyridazin-4-yl)oxy)méthyle 37 L-valinate de (((9aR,10S)-10-((R)-(2,3-difluorophényl)(phényl) m éthyl)-3,5-dioxo-3,5,8,9,9a,10-hexahydro-7H-pyrrolo[1',2':4,5]pyrazi no[1,2-b]pyridazin-4-yl)oxy)méthyle 38 (9aR,10S)-10-((R)-(2,3-difluorophényl)(phényl) m éthyl)-4-méthoxy-8,9,9a,10-tétrahydro-7H-pyrrolo[1',2':4,5]pyrazi no[1,2-b]pyridazine-3,5-dione 39 3-méthoxy-3-méthylbutanoate de (9aR,10S)-10-((R)-(2,3-difluorophényl)(phényl) m éthyl)-3,5-dioxo-3,5,8,9,9a,10-hexahydro-7H-pyrrolo[1',2':4,5]pyrazi no[1,2-b]pyridazin-4-yle 40 2-méthoxy-2-méthylpropanoate de (9aR,10S)-10-((R)-(2,3-difluorophényl)(phényl) m éthyl)-3,5-dioxo-3,5,8,9,9a,10-hexahydro-7H-pyrrolo[1',2':4,5]pyrazi no[1,2-b]pyridazin-4-yle 41 2-méthoxy-2-méthylpropanoate de (((9aR,10S)-10-((R)-(2,3-difluorophényl) (phényl) m éthyl)-3,5-dioxo-3,5,8,9,9a,10-hexahydro-7H-pyrrolo[1',2':4,5]pyrazi no[1,2-b]pyridazin-4-yl)oxy)méthyle 42 2-((((((9aR,10S)-10-((R)-(2,3-difluorophényl)(phényl)m éthyl)-3,5-dioxo-3,5,8,9,9a,10-hexahydro-7H-pyrrolo[1',2':4,5]pyrazi no[1,2-b]pyridazin-4-yl)oxy)méthoxy)carbonyl) oxy)-2-méthylpropanoate de méthyle 43 (9aR,10S)-10-((R)-(2,3-difluorophényl)(phényl) m éthyl)-4-((5-méthyl-2-oxo-1,3-dioxol-4-yl)méthoxy)-8,9,9a,10-tétrahydro-7H-pyrrolo[1',2':4,5]pyrazi no[1,2-b]pyridazine-3,5-dione 44 4-méthylpipérazine-1-carboxylate de (9aR,10S)-10-((R)-(2,3-difluorophényl) (phényl)m éthyl)-3,5-dioxo-3,5,8,9,9a,10-hexahydro-7H-pyrrolo[1',2':4,5]pyrazi no[1,2-b]pyridazin-4-yle 45 carbonate de méthyle et de (((9aR,10S)-10-((R)-(3,4-difluorophényl)(3-fluorophényl)méthyl)-3,5-dioxo-3,5,8,9,9a,10-hexahydro-7H-pyrrolo[1',2':4,5]pyrazi no[1,2-b]pyridazin-4-yl)oxy)méthyle 46 carbonate de (((9aR,10S)-10-((R)-(2,3-difluorophényl)(phényl) m éthyl)-3,5-dioxo-3,5,8,9,9a,10-hexahydro-7H-pyrrolo[1',2':4,5]pyrazi no[1,2-b]pyridazin-4-yl)oxy)méthyle et de (2-méthoxyéthyle) 47 éthyl(méthyl)carbamate de (9aR,10S)-10-((R)-(2,3-difluorophényl)(phényl) m éthyl)-3,5-dioxo-3,5,8,9,9a,10-hexahydro-7H-pyrrolo[1',2':4,5]pyrazi no[1,2-b]pyridazin-4-yle 48 pipéridine-1-carboxylate de (9aR,10S)-10-((R)-(2,3-difluorophényl)(phényl) m éthyl)-3,5-dioxo-3,5,8,9,9a,10-hexahydro-7H-pyrrolo[1',2':4,5]pyrazi no[1,2-b]pyridazin-4-yle 49 carbonate de tert-butyle et de ((9aR,10S)-10-((R)-(2,3-difluorophényl)(phényl) m éthyl)-3,5-dioxo-3,5,8,9,9a,10-hexahydro-7H-pyrrolo[1',2':4,5]pyrazi no[1,2-b]pyridazin-4-yle) 50 carbonate de (9aR,10S)-10-((R)-(2,3-difluorophényl)(phényl)m éthyl)-3,5-dioxo-3,5,8,9,9a,10-hexahydro-7H-pyrrolo[1',2':4,5]pyrazi no[1,2-b]pyridazin-4-yle et de (2-méthoxyéthyle) 51 carbonate de (((9aR,10S)-10-((R)-(2,3-difluorophényl)(phényl) m éthyl)-3,5-dioxo-3,5,8,9,9a,10-hexahydro-7H-pyrrolo[1',2':4,5]pyrazi no[1,2-b]pyridazin-4-yl)oxy)méthyle et d'éthyle 52 carbonate de (((9aR,10S)-10-((R)-(2,3-difluorophényl)(phényl) m éthyl)-3,5-dioxo-3,5,8,9,9a,10-hexahydro-7H-pyrrolo[1',2':4,5]pyrazi no[1,2-b]pyridazin-4-yl)oxy)méthyle et d'isopropyle 53 carbonate de (9aR,10S)-10-((R)-(2,3-difluorophényl) (phényl) m éthyl)-3,5-dioxo-3,5,8,9,9a,10-hexahydro-7H-pyrrolo[1',2':4,5]pyrazi no[1,2-b]pyridazin-4-yle et d'éthyle 54 carbonate de (9aR,10S)-10-((R)-(2,3-difluorophényl)(phényl)m éthyl)-3,5-dioxo-3,5,8,9,9a,10-hexahydro-7H-pyrrolo[1',2':4,5]pyrazi no[1,2-b]pyridazin-4-yle et de méthyle 55 carbonate de tert-butyle et de ((((9aR,10S)-10-((R)-(2,3-difluorophényl)(phényl) m éthyl)-3,5-dioxo-3,5,8,9,9a,10-hexahydro-7H-pyrrolo[1',2':4,5]pyrazi no[1,2-b]pyridazin-4-yl)oxy)méthyle) 56 carbonate de 1-(((9aR,10S)-10-((R)-(2,3-difluorophényl)(phényl) m éthyl)-3,5-dioxo-3,5,8,9,9a,10-hexahydro-7H-pyrrolo[1',2':4,5]pyrazi no[1,2-b]pyridazin-4-yl)oxy)éthyle et d'éthyle 57 diméthylcarbamate de (((9aR,10S)-10-((R)-(2,3-difluorophényl)(phényl) m éthyl)-3,5-dioxo-3,5,8,9,9a,10-hexahydro-7H-pyrrolo[1',2':4,5]pyrazi no[1,2-b]pyridazin-4-yl)oxy)méthyle 58 acétate de (9aR, 10S)-10-((R)-(2,3-difluorophényl)(phényl)m éthyl)-3,5-dioxo-3,5,8,9,9a,10-hexahydro-7H-pyrrolo[1',2':4,5]pyrazi no[1,2-b]pyridazin-4-yle 59 propionate de (9aR,10S)-10-((R)-(2,3-difluorophényl)(phényl) m éthyl)-3,5-dioxo-3,5,8,9,9a,10-hexahydro-7H-pyrrolo[1',2':4,5]pyrazi no[1,2-b]pyridazin-4-yle 60 3-méthylbutanoate de (9aR,10S)-10-((R)-(2,3-difluorophényl)(phényl) m éthyl)-3,5-dioxo-3, 5, 8, 9, 9a, 10-hexahydro-7H-pyrrolo[1',2':4,5]pyrazi no[1,2-b]pyridazin-4-yle 61 3-méthoxypropanoate de (9aR,10S)-10-((R)-(2,3-difluorophényl)(phényl)m éthyl)-3,5-dioxo-3,5,8,9,9a,10-hexahydro-7H-pyrrolo[1',2':4,5]pyrazi no[1,2-b]pyridazin-4-yle 62 pivalate de (9aR,10S)-10-((R)-(2,3-difluorophényl)(phényl)m éthyl)-3,5-dioxo-3,5,8,9,9a,10-hexahydro-7H-pyrrolo[1',2':4,5]pyrazi no[1,2-b]pyridazin-4-yle 63 pivalate de (((9aR,10S)-10-((R)-(2,3-difluorophényl)(phényl) m éthyl)-3,5-dioxo-3,5,8,9,9a,10-hexahydro-7H-pyrrolo[1',2':4,5]pyrazi no[1,2-b]pyridazin-4-yl)oxy)méthyle 64 3-méthoxypropanoate de (((9aR,10S)-10-((R)-(2,3-difluorophényl)(phényl) m éthyl)-3,5-dioxo-3,5,8,9,9a,10-hexahydro-7H-pyrrolo[1',2':4,5]pyrazi no[1,2-b]pyridazin-4-yl)oxy)méthyle 65 [1,4'-bipipéridine]-1'-carboxylate de (9aR,10S)-10-((R)-(2,3-difluorophényl)(phényl) m éthyl)-3,5-dioxo-3,5,8,9,9a,10-hexahydro-7H-pyrrolo[1',2':4,5]pyrazi no[1,2-b]pyridazin-4-yle 66 morpholine-4-carboxylate de (9aR,10S)-10-((R)-(2,3-difluorophényl)(phényl) m éthyl)-3,5-dioxo-3,5,8,9,9a,10-hexahydro-7H-pyrrolo[1',2':4,5]pyrazi no[1,2-b]pyridazin-4-yle 67 diéthylcarbamate de (((9aR,10S)-10-((R)-(2,3-difluorophényl)(phényl) m éthyl)-3,5-dioxo-3,5,8,9,9a,10-hexahydro-7H-pyrrolo[1',2':4,5]pyrazi no[1,2-b]pyridazin-4-yl)oxy)méthyle 68 éthyl(méthyl)carbamate de (((9aR,10S)-10-((R)-(2,3-difluorophényl)(phényl) m éthyl)-3,5-dioxo-3,5,8,9,9a,10-hexahydro-7H-pyrrolo[1',2':4,5]pyrazi no[1,2-b]pyridazin-4-yl)oxy)méthyle 69 benzoate de (9aR,10S)-10-((R)-(2,3-difluorophényl)(phényl) m éthyl)-3,5-dioxo-3,5,8,9,9a,10-hexahydro-7H-pyrrolo[1',2':4,5]pyrazi no[1,2-b]pyridazin-4-yle 70 phtalate de (9aR,10S)-10-((R)-(2,3-difluorophényl)(phényl)m éthyl)-3,5-dioxo-3,5,8,9,9a,10-hexahydro-7H-pyrrolo[1',2':4,5]pyrazi no[1,2-b]pyridazin-4-yle méthyle 71 diéthylcarbamate de (9aR,10S)-10-((R)-(2,3-difluorophényl)(phényl) m éthyl)-3,5-dioxo-3,5,8,9,9a,10-hexahydro-7H-pyrrolo[1',2':4,5]pyrazi no[1,2-b]pyridazin-4-yle 72 3-méthylbutanoate de (((9aR,10S)-10-((R)-(2,3-difluorophényl) (phényl) m éthyl)-3,5-dioxo-3,5,8,9,9a,10-hexahydro-7H-pyrrolo[1',2':4,5]pyrazi no[1,2-b]pyridazin-4-yl)oxy)méthyle 73 2-(tétrahydro-2H-pyran-4-yl)acétate de (9aR,10S)-10-((R)-(2,3-difluorophényl)(phényl) m éthyl)-3,5-dioxo-3,5,8,9,9a,10-hexahydro-7H-pyrrolo[1',2':4,5]pyrazi no[1,2-b]pyridazin-4-yle 74 carbonate de (9aR,10S)-10-((R)-(2,3-difluorophényl) (phényl)m éthyl)-3,5-dioxo-3,5,8,9,9a,10-hexahydro-7H-pyrrolo[1',2':4,5]pyrazi no[1,2-b]pyridazin-4-yle et de (tétrahydro-2H-pyran-4-yle) 75 tétrahydro-2H-pyran-4-carboxylate de (9aR,10S)-10-((R)-(2,3-difluorophényl)(phényl) m éthyl)-3,5-dioxo-3,5,8,9,9a,10-hexahydro-7H-pyrrolo[1',2':4,5]pyrazi no[1,2-b]pyridazin-4-yle 76 acétate de (((9aR,10S)-10-((R)-(2,3-difluorophényl)(phényl) m éthyl)-3,5-dioxo-3,5,8,9,9a,10-hexahydro-7H-pyrrolo[1',2':4,5]pyrazi no[1,2-b]pyridazin-4-yl)oxy)méthyle 77 propionate de (((9aR,10S)-10-((R)-(2,3-difluorophényl)(phényl) m éthyl)-3,5-dioxo-3,5,8,9,9a,10-hexahydro-7H-pyrrolo[1',2':4,5]pyrazi no[1,2-b]pyridazin-4-yl)oxy)méthyle 78 morpholine-4-carboxylate de (((9aR,10S)-10-((R)-(2,3-difluorophényl)(phényl)m éthyl)-3,5-dioxo-3,5,8,9,9a,10-hexahydro-7H-pyrrolo[1',2':4,5]pyrazi no[1,2-b]pyridazin-4-yl)oxy)méthyle 79 [1,4'-bipipéridine]-1'-carboxylate de (((9aR,10S)-10-((R)-(2,3-difluorophényl) (phényl) m éthyl)-3,5-dioxo-3,5,8,9,9a,10-hexahydro-7H-pyrrolo[1',2':4,5]pyrazi no[1,2-b]pyridazin-4-yl)oxy)méthyle 80 (9aR,10S)-10-((R)-(2,3-difluorophényl)(4-fluorophényl)méthyl)-4-((5-méthyl-2-oxo-1,3-dioxol-4-yl)méthoxy)-8,9,9a,10-tétrahydro-7H-pyrrolo[1',2':4,5]pyrazi no[1,2-b]pyridazine-3,5-dione 81 (9aR,10S)-10-((R)-(2,3-difluorophényl)(4-fluorophényl)méthyl)-4-méthoxy-8,9,9a,10-tétrahydro-7H-pyrrolo[1',2':4,5]pyrazi no[1,2-b]pyridazine-3,5-dione 82 carbonate de méthyle et de (((9aR,10S)-10-((R)-(2,3-difluorophényl)(4-fluorophényl)méthyl)-3,5-dioxo-3,5,8,9,9a,10-hexahydro-7H-pyrrolo[1',2':4,5]pyrazi no[1,2-b]pyridazin-4-yl)oxy)méthyle 83 acétate de (9aR, 10S)-10-((R)-(2,3-difluorophényl)(4-fluorophényl)méthyl)-3,5-dioxo-3,5,8,9,9a,10-hexahydro-7H-pyrrolo[1',2':4,5]pyrazi no[1,2-b]pyridazin-4-yle 84 isobutyrate de (9aR,10S)-10-((R)-(2,3-difluorophényl) (4-fluorophényl)méthyl)-3,5-dioxo-3,5,8,9,9a,10-hexahydro-7H-pyrrolo[1',2':4,5]pyrazi no[1,2-b]pyridazin-4-yle 85 diméthylcarbamate de (((9aR,10S)-10-((R)-(2,3-difluorophényl)(4-fluorophényl)méthyl)-3,5-dioxo-3,5,8,9,9a,10-hexahydro-7H-pyrrolo[1',2':4,5]pyrazi no[1,2-b]pyridazin-4-yl)oxy)méthyle 86 carbonate de (((9aR,10S)-10-((R)-(2,3-difluorophényl)(4-fluorophényl)méthyl)-3,5-dioxo-3,5,8,9,9a,10-hexahydro-7H-pyrrolo[1',2':4,5]pyrazi no[1,2-b]pyridazin-4-yl)oxy)méthyle et de (2-méthoxyéthyle) 87 diméthylcarbamate de (9aR,10S)-10-((R)-(2,3-difluorophényl)(4-fluorophényl)méthyl)-3,5-dioxo-3,5,8,9,9a,10-hexahydro-7H-pyrrolo[1',2':4,5]pyrazi no[1,2-b]pyridazin-4-yle 88 carbonate de (9aR,10S)-10-((R)-(2,3-difluorophényl) (4-fluorophényl)méthyl)-3,5-dioxo-3,5,8,9,9a,10-hexahydro-7H-pyrrolo[1',2':4,5]pyrazi no[1,2-b]pyridazin-4-yle et d'isopropyle 89 carbonate de (((9aR,10S)-10-((R)-(2,3-difluorophényl)(4-fluorophényl)méthyl)-3,5-dioxo-3,5,8,9,9a,10-hexahydro-7H-pyrrolo[1',2':4,5]pyrazi no[1,2-b]pyridazin-4-yl)oxy)méthyle et d'isopropyle 90 2-méthoxy-2-méthylpropanoate de (9aR,10S)-10-((R)-(2,3-difluorophényl)(4-fluorophényl)méthyl)-3,5-dioxo-3,5,8,9,9a,10-hexahydro-7H-pyrrolo[1',2':4,5]pyrazi no[1,2-b]pyridazin-4-yle 91 carbonate de tert-butyle et de ((((9aR,10S)-10-((R)-(2,3-difluorophényl)(4-fluorophényl)méthyl)-3,5-dioxo-3,5,8,9,9a,10-hexahydro-7H-pyrrolo[1',2':4,5]pyrazi no[1,2-b]pyridazin-4-yl)oxy)méthyle) 92 carbonate de (((9aR,10S)-10-((R)-(2,3-difluorophényl)(4-fluorophényl)méthyl)-3,5-dioxo-3,5,8,9,9a,10-hexahydro-7H-pyrrolo[1',2':4,5]pyrazi no[1,2-b]pyridazin-4-yl)oxy)méthyle et d'éthyle 93 3-méthylbutanoate de (9aR,10S)-10-((R)-(2,3-difluorophényl)(4-fluorophényl)méthyl)-3,5-dioxo-3,5,8,9,9a,10-hexahydro-7H-pyrrolo[1',2':4,5]pyrazi no[1,2-b]pyridazin-4-yle 94 acétate de (((9aR,10S)-10-((R)-(2,3-difluorophényl)(4-fluorophényl)méthyl)-3,5-dioxo-3,5,8,9,9a,10-hexahydro-7H-pyrrolo[1',2':4,5]pyrazi no[1,2-b]pyridazin-4-yl)oxy)méthyle 95 carbonate de méthyle et de (((9aR,10S)-10-((R)-(2,3-difluorophényl)(3-fluorophényl)méthyl)-3,5-dioxo-3,5,8,9,9a,10-hexahydro-7H-pyrrolo[1',2':4,5]pyrazi no[1,2-b]pyridazin-4-yl)oxy)méthyle 96 diméthylcarbamate de (9aR,10S)-10-((R)-(2,3-difluorophényl)(3-fluorophényl)méthyl)-3,5-dioxo-3,5,8,9,9a,10-hexahydro-7H-pyrrolo[1',2':4,5]pyrazi no[1,2-b]pyridazin-4-yle 97 carbonate de (9aR,10S)-10-((R)-(2,3-difluorophényl)(3-fluorophényl)méthyl)-3,5-dioxo-3,5,8,9,9a,10-hexahydro-7H-pyrrolo[1',2':4,5]pyrazi no[1,2-b]pyridazin-4-yle et de (2-méthoxyéthyle) 98 pipéridine-1-carboxylate de (9aR,10S)-10-((R)-(2,3-difluorophényl)(3-fluorophényl)méthyl)-3,5-dioxo-3,5,8,9,9a,10-hexahydro-7H-pyrrolo[1',2':4,5]pyrazi no[1,2-b]pyridazin-4-yle 99 carbonate de (((9aR,10S)-10-((R)-(2,3-difluorophényl)(3-fluorophényl)méthyl)-3,5-dioxo-3,5,8,9,9a,10-hexahydro-7H-pyrrolo[1',2':4,5]pyrazi no[1,2-b]pyridazin-4-yl)oxy)méthyle et de (2-méthoxyéthyle) 100 4-méthylpipérazine-1-carboxylate de (9aR,10S)-10-((R)-(2,3-difluorophényl)(3-fluorophényl)méthyl)-3,5-dioxo-3,5,8,9,9a,10-hexahydro-7H-pyrrolo[1',2':4,5]pyrazi no[1,2-b]pyridazin-4-yle 101 (((9aR,10S)-10-((R)-(2,3-difluorophényl)(3-fluorophényl)méthyl)-3,5-dioxo-3,5,8,9,9a,10-hexahydro-7H-pyrrolo[1',2':4,5]pyrazi no[1,2-b]pyridazin-4-yl)oxy)méthyldiméthylcar bamate 102 [1,4'-bipipéridine]-1'-carboxylate de (9aR,10S)-10-((R)-(2,3-difluorophényl)(3-fluorophényl)méthyl)-3,5-dioxo-3,5,8,9,9a,10-hexahydro-7H-pyrrolo[1',2':4,5]pyrazi no[1,2-b]pyridazin-4-yle 103 carbonate de (9aR,10S)-10-((R)-(2,3-difluorophényl)(3-fluorophényl)méthyl)-3,5-dioxo-3,5,8,9,9a,10-hexahydro-7H-pyrrolo[1',2':4,5]pyrazi no[1,2-b]pyridazin-4-yle et d'isopropyle 104 2-((((((9aR,10S)-10-((R)-(2,3-difluorophényl)(3-fluorophényl)méthyl)-3,5-dioxo-3,5,8,9,9a,10-hexahydro-7H-pyrrolo[1',2':4,5]pyrazi no[1,2-b]pyridazin-4-yl)oxy)méthoxy)carbonyl) oxy)-2-méthylpropanoate de méthyle 105 acétate de (9aR, 10S)-10-((R)-(2,3-difluorophényl)(3-fluorophényl)méthyl)-3,5-dioxo-3,5,8,9,9a,10-hexahydro-7H-pyrrolo[1',2':4,5]pyrazi no[1,2-b]pyridazin-4-yle 106 propionate de (9aR,10S)-10-((R)-(2,3-difluorophényl)(3-fluorophényl)méthyl)-3,5-dioxo-3,5,8,9,9a,10-hexahydro-7H-pyrrolo[1',2':4,5]pyrazi no[1,2-b]pyridazin-4-yle 107 isobutyrate de (9aR,10S)-10-((R)-(2,3-difluorophényl)(3-fluorophényl)méthyl)-3,5-dioxo-3,5,8,9,9a,10-hexahydro-7H-pyrrolo[1',2':4,5]pyrazi no[1,2-b]pyridazin-4-yle 108 isobutyrate de (((9aR,10S)-10-((R)-(2,3-difluorophényl)(3-fluorophényl)méthyl)-3,5-dioxo-3,5,8,9,9a,10-hexahydro-7H-pyrrolo[1',2':4,5]pyrazi no[1,2-b]pyridazin-4-yl)oxy)méthyle 109 pivalate de (((9aR,10S)-10-((R)-(2,3-difluorophényl)(3-fluorophényl)méthyl)-3,5-dioxo-3,5,8,9,9a,10-hexahydro-7H-pyrrolo[1',2':4,5]pyrazi no[1,2-b]pyridazin-4-yl)oxy)méthyle 110 3-méthylbutanoate de (9aR,10S)-10-((R)-(2,3-difluorophényl)(3-fluorophényl)méthyl)-3,5-dioxo-3,5,8,9,9a,10-hexahydro-7H-pyrrolo[1',2':4,5]pyrazi no[1,2-b]pyridazin-4-yle 111 pivalate de (9aR,10S)-10-((R)-(2,3-difluorophényl)(3-fluorophényl)méthyl)-3,5-dioxo-3,5,8,9,9a,10-hexahydro-7H-pyrrolo[1',2':4,5]pyrazi no[1,2-b]pyridazin-4-yle 112 3-méthoxypropanoate de (9aR,10S)-10-((R)-(2,3-difluorophényl)(3-fluorophényl)méthyl)-3,5-dioxo-3,5,8,9,9a,10-hexahydro-7H-pyrrolo[1',2':4,5]pyrazi no[1,2-b]pyridazin-4-yle 113 3-méthoxypropanoate de (((9aR,10S)-10-((R)-(2,3-difluorophényl)(3-fluorophényl)méthyl)-3,5-dioxo-3,5,8,9,9a,10-hexahydro-7H-pyrrolo[1',2':4,5]pyrazi no[1,2-b]pyridazin-4-yl)oxy)méthyle 114 acétate de (((9aR,10S)-10-((R)-(2,3-difluorophényl)(3-fluorophényl)méthyl)-3,5-dioxo-3,5,8,9,9a,10-hexahydro-7H-pyrrolo[1',2':4,5]pyrazi no[1,2-b]pyridazin-4-yl)oxy)méthyle 115 carbonate de (9aR,10S)-10-((R)-(2,3-difluorophényl)(3-fluorophényl)méthyl)-3,5-dioxo-3,5,8,9,9a,10-hexahydro-7H-pyrrolo[1',2':4,5]pyrazi no[1,2-b]pyridazin-4-yle et de méthyle et 116 (9aR,10S)-10-((R)-(2,3-difluorophényl)(3-fluorophényl)méthyl)-4-((5-méthyl-2-oxo-1,3-dioxol-4-yl)méthoxy)-8,9,9a,10-tétrahydro-7H-pyrrolo[1',2':4,5]pyrazi no[1,2-b]pyridazine-3,5-dione
    ou sel pharmaceutiquement acceptable correspondant.
  9. Composition pharmaceutique comprenant un composé selon l'une quelconque des revendications précédentes, ou un sel pharmaceutiquement acceptable correspondant, et un ou plusieurs supports pharmaceutiquement acceptables.
  10. Combinaison comprenant une quantité thérapeutiquement efficace d'un composé selon l'une quelconque des revendications 1 à 8, ou d'un sel pharmaceutiquement acceptable correspondant, et un ou plusieurs co-agents thérapeutiquement actifs.
  11. Composé selon l'une quelconque des revendications 1 à 8, ou sel pharmaceutiquement acceptable correspondant, pour une utilisation en tant que médicament.
  12. Composé selon l'une quelconque des revendications 1 à 8, ou sel pharmaceutiquement acceptable correspondant, pour une utilisation dans le traitement de la grippe.
HK62021033027.5A 2018-02-28 2019-02-26 10-(di(phenyl)methyl)-4-hydroxy-8,9,9a,10-tetrahydro-7h-pyrrolo[1',2':4,5]pyrazino[1,2-b]pyridazine-3,5-dione derivatives and related compounds as inhibitors of the orthomyxovirus replication for treating influenza HK40042824B (en)

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