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HK40028801A - Synthesis of a 2-indolinone derivative known as intermediate for preparing nintedanib - Google Patents

Synthesis of a 2-indolinone derivative known as intermediate for preparing nintedanib Download PDF

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Publication number
HK40028801A
HK40028801A HK62020018660.4A HK62020018660A HK40028801A HK 40028801 A HK40028801 A HK 40028801A HK 62020018660 A HK62020018660 A HK 62020018660A HK 40028801 A HK40028801 A HK 40028801A
Authority
HK
Hong Kong
Prior art keywords
methyl
carboxylate
oxoindoline
reaction
solvent
Prior art date
Application number
HK62020018660.4A
Other languages
English (en)
French (fr)
Chinese (zh)
Other versions
HK40028801B (en
Inventor
Antti PIISOLA
Jan Tois
Original Assignee
Fermion Oy
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Fermion Oy filed Critical Fermion Oy
Publication of HK40028801A publication Critical patent/HK40028801A/en
Publication of HK40028801B publication Critical patent/HK40028801B/en

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Claims (10)

  1. Verfahren zur Herstellung von Methyl-(E)-1-acetyl-3-(methoxy(phenyl)methylen)-2-oxoindolin-6-carboxylat, das die folgenden Schritte umfasst:
    a) Umsetzen von Methyl-2-oxoindolin-6-carboxylat mit Essigsäureanhydrid in einem hochsiedenden aromatischen Kohlenwasserstoff Lösungsmittel, um ein Methyl-1-acetyl-2-oxoindolin-6-carboxylat-Zwischenprodukt in Lösung herzustellen,
    b) Abdestillieren von Teilen des Reaktionslösungsmittelgemisches,
    c) optional Zugeben von frischem Reaktionslösungsmittel in das Reaktionsgefäß, um das abdestillierte Lösungsmittel auszugleichen,
    d) Umsetzen des 1-Acetyl-2-oxoindolin-6-carboxylat-Zwischenprodukts mit Trimethylorthobenzoat,
    e) Abdestillieren von Teilen des Reaktionslösungsmittelgemisches,
    f) Abkühlen des Reaktionsgemisches und
    g) Isolieren des festen Produkts.
  2. Verfahren nach Anspruch 1, wobei das hochsiedende aromatische Kohlenwasserstoff-Lösungsmittel in Schritt a) Toluol, Xylol oder Chlorbenzol ist.
  3. Verfahren nach Anspruch 1, wobei das hochsiedende aromatische Kohlenwasserstoff-Lösungsmittel in Schritt a) Toluol ist.
  4. Verfahren nach Anspruch 1, wobei die Reaktionstemperatur in Schritt a) zwischen 80 °C und 132 °C liegt.
  5. Verfahren nach Anspruch 1, wobei die Menge des in Schritt b) abdestillierten Lösungsmittels 1 bis 4 Volumina Lösungsmittel, bezogen auf die eingesetzte Menge an Methyl-2-oxindolin-6-carboxylat, beträgt.
  6. Verfahren nach Anspruch 5, wobei die Menge des abdestillierten Lösungsmittels 2 bis 3 Volumina, bezogen auf die eingesetzte Menge an Methyl-2-oxindolin-6-carboxylat, beträgt.
  7. Verfahren nach Anspruch 1, wobei die Reaktionstemperatur in Schritt d) zwischen 100 °C und 140 °C liegt.
  8. Verfahren nach Anspruch 4 und 7, wobei die Reaktionstemperatur die Rückflusstemperatur des Reaktionsgemisches ist.
  9. Verfahren nach Anspruch 1, wobei die Destillation des Reaktionslösungsmittels in Schritt b) und e) die Entfernung der gebildeten Essigsäure durch azeotrope Destillation umfasst.
  10. Verfahren nach Anspruch 1, das ferner den Schritt des Umsetzens von Methyl-(E)-1-acetyl-3-(methoxy(phenyl)methylen)-2-oxoindolin-6-carboxylat mit N-(4-Aminophenyl)-N-methyl-2-(4-methylpiperazin-1-yl)acetamid zur Herstellung von Nintedanib umfasst.
HK62020018660.4A 2017-11-17 2018-11-02 Synthesis of a 2-indolinone derivative known as intermediate for preparing nintedanib HK40028801B (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FI20176028 2017-11-17

Publications (2)

Publication Number Publication Date
HK40028801A true HK40028801A (en) 2021-02-05
HK40028801B HK40028801B (en) 2023-08-11

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