HK40026719B - 5-5 fused rings as c5a inhibitors - Google Patents

Claims (19)

1. Composé de formule (I) ou un sel pharmaceutiquement acceptable de celui-ci, dans lequel,

   le sommet du cycle A¹ est choisi dans le groupe constitué de N, CH, C(O) et C(R⁴) ;

   le sommet du cycle A² est choisi dans le groupe constitué de N, CH et C(R⁴) ;

   chacun des sommets de cycles A³, A⁴, A⁵ et A⁶ est choisi indépendamment dans le groupe constitué de CH et C(R⁴) ;

   chacune des liaisons en pointillés indique indépendamment une liaison simple ou double ;

   R¹ est choisi dans le groupe constitué de -Ci-salkylène-hétéroaryle, -C_1-8alkylène-C_6-10aryle, C_1-8 alkyle, C_1-8haloalkyle, -C(O)-C_1-8alkyle, -C(O)-C_6-10 aryle, -C(O)-hétéroaryle,

   -C(O)-C_3-6cycloalkyle, -C(O)-hétérocycloalkyle, -C(O)NR^1aR^1b, -SO₂-C_6-10aryle,

   -SO₂-hétéroaryle, -C(O)-C_1-8alkylène-O-hétéroaryle, -C(O)-C_1-8 alkylène-O-C_6-10 aryle, -C(O)-C_1-8alkylène-O-hétérocycloalkyle, -C(O)-C_1-8 alkylène-O-C_3-6cycloalkyle, -C(O)-C_1-8alkylène-hétéroaryle, -C(O)-C_1-8 alkylène-C_6-10 aryle,

   -C(O)-C_1-8alkylène-hétérocycloalkyle, -C(O)-C_1-8 alkylène-C_3-6cycloalkyle et

   -CO₂R^1a; l'hétérocycloalkyle est un cycle de 4 à 8 chaînons ayant de 1 à 3 hétéroatomes comme sommets de cycle choisis parmi N, O et S ; et le groupe hétéroaryle est un cycle aromatique à 5 à 10 chaînons ayant de 1 à 3 hétéroatomes comme sommets de cycle choisis parmi N, O et S ;

   dans lequel R^1a et R^1b sont chacun indépendamment choisis dans le groupe constitué par hydrogène, Ci-salkyle et Ci-shaloalkyle;

   dans lequel R¹ est éventuellement substitué par 1 à 5 substituants R⁵ ;

   R^2a et R^2e sont chacun indépendamment choisis dans le groupe constitué par C_1-6 alkyle, C_1-6alcoxy, C_1-6haloalkyle, -O-C_1-6haloalkyle, -S-C_1-6 alkyle, -C_1-6 alkyle-O-C_1-6alkyle, -C_1-6 alkyle-S-C_1-6alkyle, CN et halogène ;

   R^2b, R^2c et R^2d sont chacun indépendamment choisis dans le groupe constituépar hydrogène, C_1-6alkyle, C_1-6alcoxy, C_1-6 haloalkyle, -O-C_1-6haloalkyle, -S-C_1-6 alkyle, -C_1-6alkyl-O-C_1-6 alkyle, - C_1-6 alkyl-S-C_1-6 alkyle, cyano et halogène ;

   chaque R³ est choisi indépendamment dans le groupe constitué par C_1-6 alkyle, C_1-6haloalkyle, halogène et hydroxyle, et éventuellement deux groupes R³ sur le même atome de carbone sont combinés pour former oxo (=O) ou pour former un cycle cycloalkyleà trois à cinq chaînons ;

   chaque R⁴ est indépendamment choisi dans le groupe constitué par C_1-6 alkyle, C_1-6 alcoxy, C_1-6hydroxyalkyle, C_1-6haloalkyle, C_1-6haloalcoxy, -O-C_1-6haloalkyle, halogène, cyano, hydroxyle, - S-C_1-6 alkyle, -C_1-6 alkyle-O-C_1-6 alkyle, -C_1-6 alkyle-S-C_1-6 alkyle, -NR^4aR^4b, -CONR^4aR^4b, - CO₂R^4a, -COR^4a, -OC(O)NR^4aR^4b, -NR^4aC(O)R^4b, -NR^4aC(O)₂R^4b et -NR^4a-C(O)NR^4aR^4b ;

   chaque R^4a et R^4b est indépendamment choisi dans le groupe constitué par hydrogène, C_1-4alkyle et C_1-4 haloalkyle ;

   chaque R⁵ est indépendamment choisi dans le groupe constitué par C_1-8 alkyle, C_1-8alcoxy, C_1-shaloalkyle, C_1-8haloalcoxy, C_1-8hydroxyalkyle, -C_1-8alkylène-hétérocycloalkyle, -C_1-8 alkylène-C_3-6cycloalkyle, C_3-6cycloalkyle, hétérocycloalkyle, halogène, OH, C_2-8alcényle, C_2-8alcynyle, CN, C(O)R^5a, -NR^5bC(O)R^5a, -CONR^5aR^5b, -NR^5aR^5b, -C_1-8 alkylène-NR^5aR^5b, -S-C_1-6 alkyle, -C_1-6 alkylène-O-C_1-6 alkyle, -C_1-6 alkylène-S-C_1-6 alkyle, -OC(O)NR^5aR^5b, -NR^5aC(O)₂R^5b, -NR^5a-C(O)NR^5bR^5b et CO₂R^5a ;

   dans lequel le groupe hétérocycloalkyle est un cycle de 4 à 8 chaînons ayant de 1 à 3 hétéroatomes comme sommets de cycle choisis parmi N, O et S ;

   dans lequel chaque R^5a et R^5b est indépendamment choisi dans le groupe constitué par hydrogène, C_1-8alkyle et C_1-8haloalkyle, ou lorsque R^5a et R^5b sont attachés au même atome d'azote, ils sont combinés avec l'atome d'azote pour former un cycle à 5 ou6 chaînons ayant de 0 à 1 hétéroatomes supplémentaires en tant que sommets de cycle choisis parmi N, O ou S ; et l'indice n est 0, 1, 2 ou 3.
2. Composé selon la revendication 1, ou un sel pharmaceutiquement acceptable de celui-ci, dans lequel la partie de cycle ayant A¹, A², A³, A⁴, A⁵ et A⁶ comme sommets de cycle est un hétéroarylebicyclique choisi dans le groupe constitué par dans lequel m est 0, 1, 2 ou 3 ; et dans lequel les substituants R⁴ peuvent être attachés à n'importe quel sommet de cycle carboné approprié de l'hétéroarylebicyclique.
3. Composé selon l'une quelconque des revendications 1 ou 2, ou un sel pharmaceutiquement acceptable de celui-ci, dans lequel

   a) la partie de cycle ayant A¹, A², A³, A⁴, A⁵ et A⁶ comme sommets de cycle est un hétéroarylebicyclique représenté par la structure dans lequel m est 0, 1, 2 ou 3 ; et dans lequel les substituants R⁴ peuvent être attachés à n'importe quel sommet de cycle carboné approprié de l'hétéroarylebicyclique ; et/ou

   b)

   i) chaque R⁴ est indépendamment choisi dans le groupe constitué parC_1-4alkyle, C_1-4alcoxy, C_1-6hydroxyalkyle, halogène, cyano et -CO₂R^4a ; et dans lequel les substituants R⁴ peuvent être attachés à n'importe quel sommet de cycle carboné approprié de l'hétéroarylebicyclique ; ou

   ii) la partie de cycle ayant A¹, A², A³, A⁴, A⁵ et A⁶ comme sommets de cycle est un hétéroarylebicyclique choisi dans le groupe constitué par :et
4. Composé selon l'une quelconque des revendications 1 à 3, ou un sel pharmaceutiquement acceptable de celui-ci, dans lequel

   a) la partie de cycle ayant A¹, A², A³, A⁴, A⁵ et A⁶ comme sommets de cycle est un hétéroarylebicyclique choisi dans le groupe constituépar : et/ou

   b) R¹ est choisi dans le groupe consistant par -C_1-8 alkylène-hétéroaryle, -C_1-8 alkylène-C_6-10aryle en, C_1-8alkyle, C_1-8 haloalkyle, -C(O)-C_1-8 alkyle, -C(O)-C_6-10 aryle, -C(O)-hétéroaryle, -C(O)-C_3-scycloalkyle, -C(O)NR^1aR^1b, -SO₂-C_6-10 aryle, -C(O)-C_1-8 alkylène-O-C_6-10 aryle et -CO₂R^1a ; où l'hétérocycloalkyle est un cycle de 4 à 8 chaînons ayant de 1 à 3 hétéroatomes comme sommets de cycle choisis parmi N, O et S ; et le groupe hétéroaryle est un cycle aromatique de 5 à 10 chaînons ayant de 1 à 3 hétéroatomes comme sommets de cycle choisis parmi N, O et S ; et dans lequel R^1a et R^1b sont chacun indépendamment choisis dans le groupe constitué par hydrogène, Ci-salkyle et C_1-8haloalkyle ; et R¹ est éventuellement substitué par 1 à 5 substituants R⁵ ; et/ou

   c)

   i) chaque R⁵ est indépendamment choisi dans le groupe constitué par C_1-8 alkyle, C_1-8alcoxy, C_1-8haloalkyle, C_1-8haloalcoxy, C_1-8hydroxyalkyle, C_3-6cycloalkyle, halogène, OH, -NR^5aR^5b et CO₂R^5a, dans lequel chaque R^5a et R^5b est indépendamment choisi dans le groupe constitué par hydrogène, C_1-8 alkyle et C_1-8 haloalkyle ; ou

   ii) R¹ est choisi dans le groupe constitué par et
5. Composé selon l'une quelconque des revendications 1 à 4, ou un sel pharmaceutiquement acceptable de celui-ci, dans lequel

   a) R¹ est -CH₂-phényle éventuellement substitué par 1 à 3 R⁵ ; et/ou

   b) R¹ est -CH₂-phényle substitué par 1 ou 2 R⁵, dans lequel chaque R⁵ est indépendamment C_1-4haloalkyle; et/ou

   c) R¹ est -CH₂-phényle substitué par 1 ou 2 CF₃ ; et/ou

   d) R¹ est et/ou

   e) R^2b, R^2c et R^2d sont chacun H; et/ou

   f) R^2a et R^2e sont chacun indépendamment choisis dans le groupe constitué par C_1-6 alkyle et C_1-6haloalkyle ; et/ou

   g) R^2a et R^2e sont chacun indépendamment C_1-6alkyle ; et/ou

   h) R^2a et R^2e sont chacun indépendamment choisis dans le groupe constitué par méthyle et éthyle ; et/ou

   i) R^2a et R^2e sont tous les deux méthyle ou sont tous les deux éthyle ; et/ou

   j) est choisi dans le groupe constitué par et/ou

   k) n vaut 0, 1 ou 2 ; et/ou

   l)

   i) chaque R³ est indépendamment C_1-4 alkyle ; ou

   ii) est choisi dans le groupe constitué par et
6. Composé selon la revendication 1, ou un sel pharmaceutiquement acceptable de celui-ci, ayant une structure représentée par la formule (la), (Ib) ou (Ic) :
7. Composé selon la revendication 2, ou un sel pharmaceutiquement acceptable de celui-ci, ayant une structure représentée par

   a) la formule (Id), (le) ou (If) : dans laquelle m vaut 0, 1 ou 2 ; dans laquelle les substituants R⁴ peuvent être attachés à n'importe quel sommet de cycle carboné approprié de l'hétéroarylebicyclique ; et dans laquelle p vaut 0, 1 ou 2 ; ou

   b) la formule (Ig) ou (Ih) :dans laquelle m vaut 0, 1 ou 2 et dans laquelle les substituants R⁴ peuvent être attachés à n'importe quel sommet de cycle carboné approprié de l'hétéroaryle indole.
8. Composé selon l'une quelconque des revendications 1 à 7, ou un sel pharmaceutiquement acceptable de celui-ci, ledit composé étant choisi dans le groupe du tableau suivant :
9. Composé selon la revendication 1, ou un sel pharmaceutiquement acceptable de celui-ci, dans lequel ledit composé est
10. Composé selon la revendication 1, ou un sel pharmaceutiquement acceptable de celui-ci, dans lequel ledit composé est
11. Composé selon la revendication 1, ou un sel pharmaceutiquement acceptable de celui-ci, dans lequel ledit composé est
12. Composé selon la revendication 1, ou un sel pharmaceutiquement acceptable de celui-ci, dans lequel ledit composé est
13. Composition pharmaceutique comprenant un composé selon l'une quelconque des revendications 1 à 12 ou un sel pharmaceutiquement acceptable de celui-ci et un véhicule pharmaceutiquement acceptable.
14. Composition pharmaceutique selon la revendication 13, comprenant en outre un ou plusieurs agents thérapeutiques supplémentaires, éventuellement dans laquelle l'un ou plusieurs agents thérapeutiques supplémentaires sont choisis dans le groupe constitué par

    a) les corticostéroïdes, les stéroïdes, les immunosuppresseurs et les inhibiteurs de CD20 ; ou

    b) obinutuzumab, rituximab, ocrélizumab, cyclophosphamide, prednisone, hydrocortisone, acétate d'hydrocortisone, acétate de cortisone, pivalate de tixocortol, prednisolone, méthylprednisolone, acétonide de triamcinolone, alcool de triamcinolone, mométasone, amcinonide, budésonide, désonide, fluocinonide, acétonide de fluocinolone,halcinonide, bétaméthanonide, phosphate de bétaméthasone sodique, dexaméthasone, phosphate de dexaméthasone sodique, fluocortolone, hydrocortisone-17-valérate, halométasone, dipropionate d'alclométasone, béclométhasone, valérate de bétaméthasone, dipropionate de bétaméthasone, prednicarbate, clobétasone-17-butyrate, clobétasol-17-propionate, fluocortocortolonecaproate, fluocortocortolonepivalate, acétate de fluprednidène, hydrocortisone-17-butyrate, hydrocortisone-17-aceponate, hydrocortisone-17-buteprate, ciclésonide.
15. Composé selon l'une quelconque des revendications 1 à 12, ou un sel pharmaceutiquement acceptable de celui-ci, pour une utilisation dans unprocédé thérapeutique.
16. Composé selon l'une quelconque des revendications 1 à 12, ou un sel pharmaceutiquement acceptable de celui-ci, ou une composition selon l'une quelconque des revendications 13 à 14, pour une utilisation dans le traitement d'un mammifère souffrant de ou sensible à une maladie ou à un trouble impliquant une activation pathologiquede C5a, comprenant l'administration au mammifère d'une quantité efficace dudit composé ou de ladite composition, dans lequel la maladie ou le trouble est

    a) une maladie ou un trouble inflammatoire, un trouble cardiovasculaire ou cérébrovasculaire, un trouble auto-immun ou une maladie ou un trouble oncologique ; ou

    b) choisi dans le groupe constitué de

    i) neutropénie, neutrophilie, glomérulopathie C3, glomérulonéphrite C3, maladie à dépôts denses, glomérulonéphrite membranoproliférative, maladie de Kawasaki, syndrome hémolytique et urémique, syndrome hémolytique et urémique atypique (SHUa), rejet de greffe tissulaire, rejet d'organes transplantéshyperaigu, polyarthrite rhumatoïde, lupus érythémateux disséminé, néphrite lupique, glomérulonéphrite lupique, vascularite, vascularite associée aux ANCA, granulomatose de Wegener, polyanguite microscopique, états hémolytiques et thrombocytopéniques auto-immuns, vascularite immunitaire, maladie du greffon contre l'hôte, néphropathie lupique, néphrite de Heyman, néphrite membraneuse, glomérulonéphrite et néphropathie IGA ; ou

    ii) mélanome, cancer du poumon, lymphome, sarcome, carcinome, fibrosarcome, liposarcome, chondrosarcome, sarcome ostéogénique, angiosarcome, lymphangiosarcome, synoviome, mésothéliome, méningiome, leucémie, lymphome, léiomyosarcome, rhabdomyosarcome, carcinome épidermoïde, carcinomebasocellulaire, adénocarcinome, carcinome papillaire, cystadénocarcinome, carcinome bronchique, carcinome à cellules rénales, carcinome hépatocellulaire, carcinome à cellules transitionnelles, choriocarcinome, séminome, carcinome embryonnaire, tumeur de Wilm, adénome pléomorphe, papillome hépatique, adénome tubulaire rénal, cystadénome, papillome, adénome, léiomyome, rhabdomyome, hémangiome, lymphangiome, ostéome, chondrome, lipome et fibrome.
17. Procédé in vitro d'inhibition de la chimiotaxie cellulaire médiée par C5a comprenant la mise en contact de globules blancs de mammifère avec une quantité modulatrice de C5a d'un composé selon l'une quelconque des revendications 1 à 12, ou d'un sel pharmaceutiquement acceptable de celui-ci.
18. Composé selon l'une quelconque des revendications 1 à 12, ou un sel pharmaceutiquement acceptable de celui-ci pour une utilisation dans l'inhibition de la chimiotaxie cellulaire médiée par C5a comprenant la mise en contact de globules blancs de mammifère avec une quantité modulatrice de C5a dudit composé.
19. Composé ou composition pour l'utilisation selon l'une quelconque des revendications 16 et 18 dans le traitement d'un être humain, comprenant en outre l'administration à l'être humain d'une quantité thérapeutiquement efficace d'un ou plusieurs agents thérapeutiques supplémentaires, éventuellement dans lequel l'un ou plusieurs agents thérapeutiques supplémentaires est choisi dans le groupe constitué par

    a) les corticostéroïdes, les stéroïdes, les immunosuppresseurs et les inhibiteurs de CD20 ; ou

    b) obinutuzumab, rituximab, ocrélizumab, cyclophosphamide, prednisone, hydrocortisone, acétate d'hydrocortisone, acétate de cortisone, pivalate de tixocortol, prednisolone, méthylprednisolone, acétonide de triamcinolone, alcool de triamcinolone, mométasone, amcinonide, budésonide, désonide, fluocinonide, acétonide de fluocinolone, halcinonide, bétaméthanonide, phosphate de bétaméthasone sodique, dexaméthasone, phosphate de dexaméthasone sodique, fluocortolone, hydrocortisone-17-valérate, halométasone, dipropionate d'alclométasone, béclométhasone, valérate de bétaméthasone, dipropionate de bétaméthasone, prednicarbate, clobétasone-17-butyrate, clobétasol-17-propionate, fluocortocortolonecaproate, fluocortocortolonepivalate, acétate de fluprednidène, hydrocortisone-17-butyrate, hydrocortisone-17-aceponate, hydrocortisone-17-buteprate, ciclésonide et prednicarbate.