HK1238262A1 - Anti-cd123 chimeric antigen receptor (car) for use in cancer treatment - Google Patents

Claims (28)

1. Isoliertes Nucleinsäuremolekül, das einen chimären Antigenrezeptor (CAR) kodiert, wobei der CAR eine CD123-Bindungsdomäne, eine Transmembrandomäne und eine intrazelluläre Signalisierungsdomäne umfasst und wobei die genannte CD123-Bindungsdomäne eine komplementaritätsbestimmende Region 1 der schweren Kette (HC CDR1), eine komplementaritätsbestimmende Region 2 der schweren Kette (HC CDR2) und eine komplementaritätsbestimmende Region 3 der schweren Kette (HC CDR3) umfasst, wobei die genannte CD123-Bindungsdomäne ferner eine komplementaritätsbestimmende Region 1 der leichten Kette (LC CDR1), eine komplementaritätsbestimmende Region 2 der leichten Kette (LC CDR2) und eine komplementaritätsbestimmende Region 3 der leichten Kette (LC CDR3) umfasst, wobei:

   (a) die genannten HC CDR1-, HC CDR2-, HC CDR3-, LC CDR1-, LC CDR2- und LC CDR3-Sequenzen jeweils die Aminosequenzen der SEQ ID Nr. 487, 492, 497, 502, 507 und 512 umfassen;

   (b) die genannten HC CDR1-, HC CDR2-, HC CDR3-, LC CDR1-, LC CDR2- und LC CDR3-Sequenzen jeweils die Aminosequenzen der SEQ ID Nr. 517, 522, 527, 532, 537 und 542 umfassen; oder

   (c) die genannten HC CDR1-, HC CDR2-, HC CDR3-, LC CDR1-, LC CDR2- und LC CDR3-Sequenzen jeweils die Aminosequenzen der SEQ ID Nr. 335, 363, 391, 419, 447 und 475 umfassen.
2. Isoliertes Nucleinsäuremolekül nach Anspruch 1, wobei:

   (a) das genannte Nucleinsäuremolekül einen CAR kodiert, der Folgendes umfasst:

   (i) die Aminosäuresequenz der variablen Region der leichten Kette der SEQ ID Nr. 276;

   (ii) eine Aminosäuresequenz mit wenigstens einer, zwei oder drei Modifikationen, aber nicht mehr als 30, 20 oder 10 Modifikationen der Aminosäuresequenz der variablen Region der leichten Kette der SEQ ID Nr. 276; oder

   (iii) eine Aminosäuresequenz mit 95-99 % Identität mit der Aminosäuresequenz der variablen Region der leichten Kette der SEQ ID Nr. 276;

   (b) das genannte Nucleinsäuremolekül einen CAR kodiert, der Folgendes umfasst:

   (i) die Aminosäuresequenz der variablen Region der schweren Kette der SEQ ID Nr. 217;

   (ii) eine Aminosäuresequenz mit wenigstens einer, zwei oder drei Modifikationen, aber nicht mehr als 30, 20 oder 10 Modifikationen der Aminosäuresequenz der variablen Region der schweren Kette der SEQ ID Nr. 217; oder

   (iii) eine Aminosäuresequenz mit 95-99 % Identität mit der Aminosäuresequenz der variablen Region der schweren Kette der SEQ ID Nr. 217;

   (c) die kodierte CD123-Bindungsdomäne Folgendes umfasst:

   (i) die Aminosäuresequenz der SEQ ID Nr. 480;

   (ii) eine Aminosäuresequenz mit wenigstens einer, zwei oder drei Modifikationen, aber nicht mehr als 30, 20 oder 10 Modifikationen an der SEQ ID Nr. 480; oder

   (iii) eine Aminosäuresequenz mit 95-99 % Identität mit SEQ ID Nr. 480;

   (d) die CD123-Bindungsdomäne eine Nucleotidsequenz, die aus der Gruppe bestehend aus SEQ ID Nr. 479 und 481 ausgewählt ist, oder eine Nucleotidsequenz umfasst, die 95-99 % Identität damit hat;

   (e) der kodierte CAR eine Transmembrandomäne beinhaltet, die eine Transmembrandomäne eines Proteins umfasst, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus der Alpha-, Beta- oder Zeta-Kette des T-Zell-Rezeptors, CD28, CD3 Epsilon, CD45, CD4, CD5, CD8, CD9, CD16, CD22, CD33, CD37, CD64, CD80, CD86, CD134, CD137 und CD154;

   (f) das genannte Nucleinsäuremolekül:

   (i) eine Transmembrandomäne kodiert, die Folgendes umfasst: die Aminosäuresequenz der SEQ ID Nr. 6, eine Aminosäuresequenz, die wenigstens eine, zwei oder drei Modifikationen, aber nicht mehr als 20, 10 oder 5 Modifikationen der Aminosäuresequenz der SEQ ID Nr. 6 aufweist, oder eine Aminosäuresequenz mit 95-99 % Identität mit der Aminosäuresequenz der SEQ ID Nr. 6; oder

   (ii) eine Nucleinsäuresequenz umfasst, die die Transmembrandomäne kodiert, die die Nucleotidsequenz der SEQ ID Nr. 17 oder eine Nucleotidsequenz umfasst, die 95-99 % Identität damit hat;

   (g) die kodierte CD123-Bindungsdomäne mit der Transmembrandomäne durch eine Gelenkregion verbunden ist, wobei optional entweder:

   (i) die kodierte Gelenkregion Folgendes umfasst: die Aminosäuresequenz der SEQ ID Nr. 2, eine Aminosäuresequenz , die wenigstens eine, zwei oder drei Modifikationen, aber nicht mehr als 20, 10 oder 5 Modifikationen daran aufweist, oder eine Aminosäuresequenz mit 95-99 % Identität mit SEQ ID Nr. 2; oder

   (ii) die Nucleinsäuresequenz, die die Gelenkregion kodiert, die Nucleotidsequenz der SEQ ID Nr. 13 oder eine Nucleotidsequenz umfasst, die 95-99 % Identität damit hat;

   (h) der kodierte CAR Folgendes umfasst:

   (i) die Aminosäuresequenz der SEQ ID Nr. 99;

   (ii) eine Aminosäuresequenz mit wenigstens einer, zwei oder drei Modifikationen, aber nicht mehr als 30, 20 oder 10 Modifikationen an der SEQ ID Nr. 99; oder

   (iii) eine Aminosäuresequenz mit 95-99 % Identität mit SEQ ID Nr. 99; und/oder

   (i) das genannte Nucleinsäuremolekül die Nucleotidsequenz der SEQ ID Nr. 40 oder eine Nucleotidsequenz umfasst, die 95-99 % Identität mit SEQ ID Nr. 40 hat.
3. Isoliertes Nucleinsäuremolekül nach einem der vorherigen Ansprüche, wobei:

   (a) die kodierte intrazelluläre Signalisierungsdomäne eine kostimulierende Domäne umfasst, die eine funktionelle Signalisierungsdomäne ist, die von einem Protein erhalten wird, das ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus einem MHC-Klasse-I-Molekül, einem TNF-Rezeptor-Protein, einem Immunglobulin-ähnlichen Protein, einem Zytokinrezeptor, einem Integrin, einem SLAM- (Signaling Lymphocytic Activation Molecule)-Protein, einem aktivierenden NK-Zellrezeptor, BTLA, einem Toll-Ligand-Rezeptor, OX40, CD2, CD7, CD27, CD28, CD30, CD40, CDS, ICAM-1, LFA-1 (CD11a/CD18), 4-1BB (CD137), B7-H3, CDS, ICAM-1, ICOS (CD278), GITR, BAFFR, LIGHT, HVEM (LIGHTR), KIRDS2, SLAMF7, NKp80 (KLRF1), NKp44, NKp30, NKp46, CD19, CD4, CD8alpha, CD8beta, IL2R Beta, IL2R Gamma, IL7R Alpha, ITGA4, VLA1, CD49a, ITGA4, IA4, CD49D, ITGA6, VLA-6, CD49f, ITGAD, CD11d, ITGAE, CD103, ITGAL, CD11a, LFA-1, ITGAM, CD11b, ITGAX, CD11c, ITGB1, CD29, ITGB2, CD18, LFA-1, ITGB7, NKG2D, NKG2C, TNFR2, TRANCE/RANKL, DNAM1 (CD226), SLAMF4 (CD244, 2B4), CD84, CD96 (Tactile), CEACAM1, CRTAM, Ly9 (CD229), CD160 (BY55), PSGL1, CD100 (SEMA4D), CD69, SLAMF6 (NTB-A, Ly108), SLAM (SLAMF1, CD150, IPO-3), BLAME (SLAMF8), SELPLG (CD162), LTBR, LAT, GADS, SLP-76, PAG/Cbp, CD19a und einem Liganden, der sich spezifisch mit CD83 bindet, wobei optional entweder:

   (i) die kodierte kostimulierende Domäne Folgendes umfasst: die Aminosäuresequenz der SEQ ID Nr. 7 oder eine Aminosäuresequenz mit wenigstens einer, zwei oder drei Modifikationen, aber nicht mehr als 20, 10 oder 5 Modifikationen der Aminosäuresequenz der SEQ ID Nr. 7, oder eine Aminosäuresequenz mit 95-99 % Identität mit der Aminosäuresequenz der SEQ ID Nr. 7; oder

   (ii) die Nucleinsäuresequenz, die die kostimulierende Domäne kodiert, die Nucleotidsequenz der SEQ ID Nr. 18 oder eine Nucleotidsequenz umfasst, die 95-99 % Identität damit hat;

   (b) die kodierte intrazelluläre Signalisierungsdomäne eine funktionelle Signalisierungsdomäne von 4-1BB und/oder eine funktionelle Signalisierungsdomäne von CD3 Zeta umfasst;

   (c) die kodierte intrazelluläre Signalisierungsdomäne Folgendes umfasst: die Aminosäuresequenz der SEQ ID Nr. 7 und/oder die Aminosäuresequenz der SEQ ID Nr. 9 oder SEQ ID Nr. 10; oder eine Aminosäuresequenz mit wenigstens einer, zwei oder drei Modifikationen, aber nicht mehr als 20, 10 oder 5 Modifikationen der Aminosäuresequenz der SEQ ID Nr. 7 und/oder der Aminosäuresequenz der SEQ ID Nr. 9 oder SEQ ID Nr. 10; oder eine Aminosäuresequenz mit 95-99 % Identität mit der Aminosäuresequenz der SEQ ID Nr. 7 und/oder der Aminosäuresequenz der SEQ ID Nr. 9 oder SEQ ID Nr. 10;

   (d) die kodierte intrazelluläre Signalisierungsdomäne die Aminosäuresequenz der SEQ ID Nr. 7 und/oder der Aminosäuresequenz der SEQ ID Nr. 9 oder SEQ ID Nr. 10 umfasst, wobei die Sequenzen, die die intrazelluläre Signalisierungsdomäne umfassen, in demselben Raster und als einzelne Polypeptidkette exprimiert werden;

   (e) die Nucleinsäuresequenz, die die intrazelluläre Signalisierungsdomäne kodiert, Folgendes umfasst: die Nucleotidsequenz der SEQ ID Nr. 18 oder eine Nucleotidsequenz, die 95-99 % Identität damit hat, und/oder die Nucleotidsequenz der SEQ ID Nr. 20 oder SEQ ID Nr. 21 oder eine Nucleotidsequenz, die 95-99 % Identität damit hat; und/oder

   (f) die Nucleinsäure ferner eine Leader-Sequenz umfasst, die die Aminosäuresequenz der SEQ ID Nr. 1 kodiert.
4. Isoliertes Polypeptidmolekül, das durch das Nucleinsäuremolekül nach einem der Ansprüche 1-3 kodiert ist.
5. Isoliertes CAR-(chimärer Antigenrezeptor)- Polypeptid, wobei der CAR einen Antikörper oder ein Antikörperfragment umfasst, der/das eine CD123-Bindungsdomäne, eine Transmembrandomäne und eine intrazelluläre Signalisierungsdomäne beinhaltet, die eine kostimulierende Domäne und/oder eine primäre Signalisierungsdomäne umfasst, und wobei die genannte CD123-Bindungsdomäne eine komplementaritätsbestimmende Region 1 der schweren Kette (HC CDR1), eine komplementaritätsbestimmende Region 2 der schweren Kette (HC CDR2) und eine komplementaritätsbestimmende Region 3 der schweren Kette (HC CDR3) umfasst, wobei ferner die genannte CD123-Bindungsdomäne eine komplementaritätsbestimmende Region 1 der leichten Kette (LC CDR1), eine komplementaritätsbestimmende Region 2 der leichten Kette (LC CDR2) und eine komplementaritätsbestimmende Region 3 der leichten Kette (LC CDR3) umfasst, wobei:

   (a) die genannten HC CDR1-, HC CDR2-, HC CDR3-, LC CDR1-, LC CDR2- und LC CDR3-Sequenzen jeweils die Aminosequenzen der SEQ ID Nr. 487, 492, 497, 502, 507 und 512 umfassen;

   (b) die genannten HC CDR1-, HC CDR2-, HC CDR3-, LC CDR1-, LC CDR2- und LC CDR3-Sequenzen jeweils die Aminosequenzen der SEQ ID Nr. 517, 522, 527, 532, 537 und 542 umfassen; oder

   (c) die genannten HC CDR1-, HC CDR2-, HC CDR3-, LC CDR1-, LC CDR2- und LC CDR3-Sequenzen jeweils die Aminosequenzen der SEQ ID Nr. 335, 363, 391, 419, 447 und 475 umfassen.
6. Isoliertes CAR-Polypeptid nach Anspruch 5, wobei:

   (a) das genannte CAR-Polypeptid Folgendes umfasst:

   (i) die Aminosäuresequenz der variablen Region der leichten Kette der SEQ ID Nr. 276;

   (ii) eine Aminosäuresequenz mit wenigstens einer, zwei oder drei Modifikationen, aber nicht mehr als 30, 20 oder 10 Modifikationen der Aminosäuresequenz der variablen Region der leichten Kette der SEQ ID Nr. 276; oder

   (iii) eine Aminosäuresequenz mit 95-99 % Identität mit der Aminosäuresequenz der variablen Region der leichten Kette der SEQ ID Nr. 276;

   (b) das genannte CAR-Polypeptid Folgendes umfasst:

   (i) die Aminosäuresequenz der variablen Region der schweren Kette der SEQ ID Nr. 217;

   (ii) eine Aminosäuresequenz mit wenigstens einer, zwei oder drei Modifikationen, aber nicht mehr als 30, 20 oder 10 Modifikationen der Aminosäuresequenz der variablen Region der schweren Kette der SEQ ID Nr. 217; oder

   (iii) eine Aminosäuresequenz mit 95-99 % Identität mit der Aminosäuresequenz der variablen Region der schweren Kette der SEQ ID Nr. 217;

   (c) das genannte CAR-Polypeptid Folgendes umfasst:

   (i) die Aminosäuresequenz der SEQ ID Nr. 480;

   (ii) eine Aminosäuresequenz mit wenigstens einer, zwei oder drei Modifikationen, aber nicht mehr als 30, 20 oder 10 Modifikationen an der SEQ ID Nr. 480; oder

   (iii) eine Aminosäuresequenz mit 95-99 % Identität mit SEQ ID Nr. 480;

   (d) die Transmembrandomäne eine Transmembrandomäne von einem Protein umfasst, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus der Alpha-, Beta- oder Zeta-Kette des T-Zell-Rezeptors, CD28, CD3 Epsilon, CD45, CD4, CD5, CD8, CD9, CD16, CD22, CD33, CD37, CD64, CD80, CD86, CD134, CD137 und CD154;

   (e) die Transmembrandomäne Folgendes umfasst:

   (i) die Aminosäuresequenz der SEQ ID Nr. 6,

   (ii) eine Aminosäuresequenz, die wenigstens eine, zwei oder drei Modifikationen, aber nicht mehr als 20, 10 oder 5 Modifikationen der Aminosäuresequenz der SEQ ID Nr. 6 aufweist, oder

   (iii) eine Sequenz mit 95-99 % Identität mit der Aminosäuresequenz der SEQ ID Nr. 6;

   (f) die CD 123-Bindungsdomäne mit der Transmembrandomäne durch eine Gelenkregion verbunden ist, wobei die Gelenkregion optional SEQ ID Nr. 2 oder eine Sequenz mit 95-99 % Identität damit umfasst; und/oder

   (g) das CAR-Polypeptid Folgendes umfasst:

   (i) die Aminosäuresequenz der SEQ ID Nr. 99;

   (ii) eine Aminosäuresequenz mit wenigstens einer, zwei oder drei Modifikationen, aber nicht mehr als 30, 20 oder 10 Modifikationen an der SEQ ID Nr. 99; oder

   (iii) eine Aminosäuresequenz mit 95-99 % Identität mit SEQ ID Nr. 99.
7. Isoliertes CAR-Polypeptid nach Anspruch 5 oder 6, wobei:

   (a) die kostimulierende Domäne eine funktionelle Signalisierungsdomäne ist, die von einem Protein erhalten wird, das ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus einem MHC-Klasse-I-Molekül, einem TNF-Rezeptor-Protein, einem Immunglobulin-ähnlichen Protein, einem Zytokinrezeptor, einem Integrin, einem SLAM-(Signaling Lymphocytic Activation Molecule)-Protein, einem aktivierenden NK-Zellrezeptor, BTLA, einem Toll-Ligand-Rezeptor, OX40, CD2, CD7, CD27, CD28, CD30, CD40, CDS, ICAM-1, LFA-1 (CD11a/CD18), 4-1BB (CD137), B7-H3, CDS, ICAM-1, ICOS (CD278), GITR, BAFFR, LIGHT, HVEM (LIGHTR), KIRDS2, SLAMF7, NKp80 (KLRF1), NKp44, NKp30, NKp46, CD19, CD4, CD8alpha, CD8beta, IL2R Beta, IL2R Gamma, IL7R Alpha, ITGA4, VLA1, CD49a, ITGA4, IA4, CD49D, ITGA6, VLA-6, CD49f, ITGAD, CD11d, ITGAE, CD103, ITGAL, CD11a, LFA-1, ITGAM, CD11b, ITGAX, CD11c, ITGB1, CD29, ITGB2, CD18, LFA-1, ITGB7, NKG2D, NKG2C, TNFR2, TRANCE/RANKL, DNAM1 (CD226), SLAMF4 (CD244, 2B4), CD84, CD96 (Tactile), CEACAM1, CRTAM, Ly9 (CD229), CD160 (BY55), PSGL1, CD100 (SEMA4D), CD69, SLAMF6 (NTB-A, Ly108), SLAM (SLAMF1, CD150, IPO-3), BLAME (SLAMF8), SELPLG (CD162), LTBR, LAT, GADS, SLP-76, PAG/Cbp, CD19a und einem Liganden, der sich spezifisch mit CD83 bindet;

   (b) die kostimulierende Domäne Folgendes umfasst: die Aminosäuresequenz der SEQ ID Nr. 7 oder eine Aminosäuresequenz mit wenigstens einer, zwei oder drei Modifikationen, aber nicht mehr als 20, 10 oder 5 Modifikationen der Aminosäuresequenz der SEQ ID Nr. 7, oder eine Sequenz mit 95-99 % Identität mit der Aminosäuresequenz der SEQ ID Nr. 7;

   (c) die intrazelluläre Signalisierungsdomäne eine funktionelle Signalisierungsdomäne von 4-1BB und/oder eine funktionelle Signalisierungsdomäne von CD3 Zeta umfasst;

   (d) die intrazelluläre Signalisierungsdomäne Folgendes umfasst: die Aminosäuresequenz der SEQ ID Nr. 7 und/oder die Aminosäuresequenz der SEQ ID Nr. 9 oder SEQ ID Nr. 10; oder eine Aminosäuresequenz mit wenigstens einer, zwei oder drei Modifikationen, aber nicht mehr als 20, 10 oder 5 Modifikationen der Aminosäuresequenz der SEQ ID Nr. 7 und/oder der Aminosäuresequenz der SEQ ID Nr. 9 oder SEQ ID Nr. 10; oder eine Aminosäuresequenz mit 95-99 % Identität mit der Aminosäuresequenz der SEQ ID Nr. 7 und/oder der Aminosäuresequenz der SEQ ID Nr. 9 oder SEQ ID Nr. 10;

   (e) die intrazelluläre Signalisierungsdomäne die Aminosäuresequenz der SEQ ID Nr. 7 und die Aminosäuresequenz der SEQ ID Nr. 9 oder SEQ ID Nr. 10 umfasst, wobei die Aminosäuresequenzen, die die intrazelluläre Signalisierungsdomäne umfassen, in demselben Raster und als einzelne Polypeptidkette exprimiert werden; und/oder

   (f) das CAR-Polypeptid ferner eine Leader-Sequenz umfasst, die die Aminosäuresequenz der SEQ ID Nr. 1 umfasst.
8. Nucleinsäuremolekül nach einem der Ansprüche 1-3, das ein DNA-Molekül, ein RNA-Molekül oder eine Kombination davon ist, wobei das Nucleinsäuremolekül optional eine mRNA ist, die das CAR-Polypeptid nach Anspruch 4-7 kodiert.
9. Vektor, der das Nucleinsäuremolekül nach einem der Ansprüche 1-3 oder eine Nucleinsäure umfasst, die das CAR-Polypeptid nach einem der Ansprüche 4-7 kodiert, wobei der Vektor ein DNA-Vektor oder ein RNA-Vektor ist, wobei optional:

   (a) der Vektor ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus einem Plasmid, einem Lentivirusvektor, einem Adenovirusvektor und einem Retrovirusvektor ; und/oder

   (b) der Vektor ferner einen EF-1-Promotor umfasst, der die Sequenz der SEQ ID Nr. 11 umfasst.
10. Zelle, z.B. eine Immuneffektorzelle, die das Nucleinsäuremolekül nach einem der Ansprüche 1-3 oder 8, das CAR-Polypeptid nach einem der Ansprüche 4-7 oder den Vektor nach Anspruch 9 umfasst.
11. Zelle nach Anspruch 10, wobei die Zelle ferner ein chimäres Molekül exprimiert, das ein erstes Polypeptid, das wenigstens einen Teil eines inhibitorischen Moleküls umfasst, assoziiert mit einem zweiten Polypeptid umfasst, das ein positives Signal von einer intrazellulären Signalisierungsdomäne aufweist, wobei das chimäre Molekül optional ein erstes Polypeptid, das wenigstens einen Teil der extrazellulären Domäne von PD1 umfasst, und ein zweites Polypeptid umfasst, das eine kostimulierende Domäne und eine primäre Signalisierungsdomäne umfasst.
12. Verfahren entweder zum Herstellen einer Zelle, z.B. einer Immuneffektorzelle, oder zum Erzeugen einer Population von Zellen, wobei das genannte Verfahren zum Herstellen einer Zelle das Einbringen, z.B. Transduzieren, des Nucleinsäuremoleküls nach Anspruch 1-3 oder 8 oder des Vektors nach Anspruch 9 in eine Immuneffektorzelle beinhaltet und wobei das genannte Verfahren zum Erzeugen einer Population von Zellen das Einbringen von RNA in eine Zelle beinhaltet, wobei die RNA das Nucleinsäuremolekül nach einem der Ansprüche 1-3 oder 8 oder eine Nucleinsäure umfasst, die das CAR-Polypeptid nach einem der Ansprüche 4-7 kodiert, wobei das genannte Verfahren kein Verfahren zum Behandeln des menschlichen oder tierischen Körpers durch Chirurgie oder Therapie ist.
13. Zelle oder Population von Zellen, z.B. eine Immuneffektorzelle oder Population von Immuneffektorzellen, die das Nucleinsäuremolekül nach einem der Ansprüche 1-3 oder das CAR-Polypeptid nach einem der Ansprüche 4-7 umfasst, zur Verwendung in:

    (A) einem Verfahren zum Erzielen einer Anti-Tumor-Immunität in einem Säugetier, wobei das genannte Verfahren das Verabreichen einer wirksamen Menge der Zelle oder Population von Zellen an das Säugetier beinhaltet, wobei die Zelle optional eine autologe T-Zelle oder eine allogene T-Zelle ist; oder

    (B) einem Verfahren zum Behandeln eines Säugetiers, das eine Krankheit hat, die mit der Expression von CD123 assoziiert ist, wobei das genannte Verfahren das Verabreichen einer wirksamen Menge der Zelle oder Population von Zellen an das Säugetier beinhaltet, wobei optional

    (a) die mit CD123-Expression assoziierte Krankheit:

    (i) eine Krebserkrankung oder ein Malignom ist,

    (ii) ein präkanzeröser Zustand ist oder

    (iii) eine Nicht-Krebs-bezogene Indikation ist, die mit der Expression von CD123 assoziiert ist;

    (b) die Krankheit eine hämatologische Krebserkrankung oder eine Vorleukämie ist;

    (c) die Krankheit ausgewählt ist aus einem oder mehreren aus akuter myeloischer Leukämie (AML), akuter lymphoblastischer Leukämie (ALL), akuter lymphoblastischer B-Zell-Leukämie (akuter lymphatischer B-Zell-Leukämie, BALL), akuter lymphoblastischer T-Zell-Leukämie (akuter lymphatischer T-Zell-Leukämie (TALL), prolymphozytischer B-Zell-Leukämie, chronischer lymphozytischer Leukämie, chronischer myeloischer Leukämie (CML), Haarzellenleukämie, Hodgkin-Lymphom, einer histiozytären Störung, einer Mastzellenstörung, einer Myelodysplasie, einem myelodysplastischen Syndrom, einer myeloproliferativen Neoplasie, einem Plasmazellmyelom, einer plasmazytoiden dendritischen Zell-Neoplasie oder einer beliebigen Kombination davon; und/oder

    (d) die Krankheit eine CD19-negative Krebserkrankung ist, z.B. ein CD19-negatives Krebsrezidiv.
14. Zelle oder Population von Zellen zur Verwendung nach Anspruch 13, wobei

    (a) die Zelle oder Population von Zellen in Kombination mit ein oder mehreren aus Folgenden verabreicht wird:

    (i) einem Agens, das die Wirksamkeit der Zelle erhöht, die die CAR-Nucleinsäure oder das CAR-Polypeptid umfasst;

    (ii) einem Agens, das eine oder mehrere Nebenwirkungen in Verbindung mit der Verabreichung der Zelle, die die CAR-Nucleinsäure oder das CAR-Polypeptid umfasst, lindert; oder

    (iii) einem Agens, das die mit der Expression von CD123 assoziierte Krankheit behandelt;

    und/oder

    (b) die Zelle oder Population von Zellen, Folgendes umfasst:

    (i) eine mRNA, die das CAR-Polypeptid nach Anspruch 4-7 kodiert; oder

    (ii) einen Lentivirusvektor, der das Nucleinsäuremolekül nach einem der Ansprüche 1-3 umfasst oder das CAR-Polypeptid nach Anspruch 4-7 kodiert;

    wobei das genannte Agens optional ein mTOR-Inhibitor ist und dem Subjekt eine geringe immunverstärkende Dosis eines mTOR-Inhibitors, z.B. RAD001 oder Rapamycin, verabreicht wird, wobei der genannte mTOR-Inhibitor ferner optional über einen Zeitraum verabreicht wird, der ausreicht, um im peripheren Blut des Subjekts oder in einem Präparat von T-Zellen, die von dem Subjekt isoliert wurden, den Anteil an PD-1-positiven T-Zellen zu verringern, den Anteil an PD-1-negativen T-Zellen zu erhöhen oder das Verhältnis von PD-1-negativen T-Zellen/PD-1-positiven T-Zellen zu erhöhen.
15. Zelle oder Population von Zellen zur Verwendung nach Anspruch 13, wobei die Zelle oder Population von Zellen in Kombination mit einem zweiten therapeutischen Agens oder einem Verfahren verabreicht wird, ausgewählt aus einem oder mehreren aus einer Chemotherapie, einer zielgerichteten Antikrebstherapie, einem onkolytischen Arzneimittel, einem zytotoxischen Agens, einem Zytokin, einem chirurgischen Eingriff, einem Strahlungsverfahren, einem Agonisten eines kostimulierenden Moleküls, einem Inhibitor eines Immuncheckpoint-Moleküls, einem Impfstoff oder einer zweiten CARbasierten Immuntherapie.
16. Zelle oder Population von Zellen zur Verwendung nach Anspruch 13-15, wobei die Zelle oder Population von Zellen in Kombination mit einem der Folgenden verabreicht wird:

    (i) einem Agonisten eines kostimulierenden Moleküls, ausgewählt aus ein oder mehreren aus OX40, CD2, CD27, CDS, ICAM-1, LFA-1 (CD11a/CD18), ICOS (CD278), 4-1BB (CD137), GITR, CD30, CD40, BAFFR, HVEM, CD7, LIGHT, NKG2C, SLAMF7, NKp80, CD160, B7-H3 oder CD83-Ligand; oder

    (ii) einem Inhibitor eines Immuncheckpoint-Moleküls, ausgewählt aus einem oder mehreren aus PD1, PD-L1, PD-L2, CTLA4, TIM3, CEACAM-1, CEACAM-3, CEACAM-5, LAG3, VISTA, BTLA, TIGIT, LAIR1, CD160, 2B4, CD80, CD86, B7-H3 (CD276), B7-H4 (VTCN1), HVEM (TNFRSF14 oder CD270), KIR, A2aR, MHC-Klasse I, MHC-Klasse II, GAL9, Adenosin oder TGFR, z.B. TGFRbeta.
17. Zelle oder Population von Zellen zur Verwendung nach Anspruch 15, wobei:

    (a) die Zelle oder Population von Zellen in Kombination mit einem PD-1-Inhibitor, einem TIM-3-Inhibitor, einem CEACAM-1-Inhibitor oder einer beliebigen Kombination davon verabreicht wird, wobei der PD-1-Inhibitor und der TIM-3-Inhibitor oder der TIM-3-Inhibitor und der CEACAM-1-Inhibitor optional in Kombination verabreicht werden;

    (b) der Agonist oder der Inhibitor ein Antikörpermolekül ist, z.B. ein monospezifisches Antikörpermolekül oder ein bispezifisches Antikörpermolekül; und/oder

    (c) der Inhibitor im Anschluss an die Verabreichung der Zelle oder Population von Zellen verabreicht wird, wobei der Inhibitor optional etwa 3-7 Tage nach der Verabreichung der Zelle oder Population von Zellen verabreicht wird.
18. Zelle oder Population von Zellen zur Verwendung nach Anspruch 13, wobei die Zelle oder Population von Zellen in Kombination mit einem CD19-Inhibitor verabreicht wird, wobei der CD19-Inhibitor optional eine CD19 CAR-exprimierende Zelle oder ein Anti-CD19-Antikörpermolekül ist.
19. Zelle oder Population von Zellen, z.B. eine Immuneffektorzelle oder Population von Immuneffektorzellen, die die Nucleinsäure nach einem der Ansprüche 1-3 oder 8 oder das Polypeptid nach einem der Ansprüche 4-7 umfasst, zur Verwendung in einem Verfahren zur Verhütung eines CD19-negativen Rezidivs in einem Säugetier, wobei das genannte Verfahren das Verabreichen einer wirksamen Menge der Zelle oder Population von Zellen an das Säugetier beinhaltet, wobei das Verfahren optional ferner das Verabreichen eines CD19-Inhibitors, z.B. eine CD19 CAR-exprimierende Zelle, beinhaltet.
20. Zelle oder Population von Zellen zur Verwendung nach einem der Ansprüche 13-19, wobei:

    (i) die Krankheit eine Leukämie ist, z.B. akute lymphoblastische Leukämie (z.B. rezidivierende und refraktäre ALL) oder AML; und/oder

    (ii) die Zelle oder Population von Zellen einen CD19 CAR und den CD123 CAR exprimiert, wobei der CD19 CAR oder der CD123 CAR optional eine geteilte intrazelluläre Signalisierungsdomäne umfasst, so dass eine volle Aktivierung der Zelle oder Population von Zellen erfolgt, wenn sich sowohl der CD19 CAR als auch der CD123 CAR an eine Zielzelle, z.B. eine CD19+CD123+ Zielzelle (z.B. eine B-ALL-Blastzelle) binden, verglichen mit der Aktivierung, wenn sich der CD19 CAR und der CD123 CAR an eine Zielzelle binden, die CD19 oder CD123 exprimiert (z.B. eine hämatopoetische Stammzelle), wobei der CD123CAR ferner optional eine kostimulierende Domäne, z.B. eine 4-1BB Signalisierungsdomäne, umfasst und der CD19 CAR eine primäre Signalisierungsdomäne, z.B. eine CD3 Zeta-Signalisierungsdomäne, umfasst.
21. Zelle oder Population von Zellen zur Verwendung nach einem der Ansprüche 18-20, wobei die Zelle oder Population von Zellen nach oder gleichzeitig mit der Verabreichung des CD19-Inhibitors verabreicht wird.
22. Zelle oder Population von Zellen zur Verwendung nach Anspruch 13 oder 14, wobei das Verfahren ferner das Verabreichen eines T-Zell-verarmenden Agens nach der Behandlung mit der Zelle oder Population von Zellen beinhaltet, wodurch die Zelle (z.B. eine CD123CAR-exprimierende Zelle) reduziert (z.B. verarmt) wird.
23. T-Zell-verarmendes Agens zur Verwendung in einem Verfahren zur Reduzierung (z.B. Verarmung) von CD123CAR-exprimierenden Zellen nach einer CAR-Therapie, wobei das genannte Verfahren das Verabreichen des genannten T-Zell-verarmenden Agens an ein Säugetier nach der Behandlung des Säugetiers mit einer Zelle oder Population von Zellen, z.B. einer Immuneffektorzelle oder Population von Immuneffektorzellen, beinhaltet, die das Nucleinsäuremolekül nach einem der Ansprüche 1-3 oder 8 oder das CAR-Polypeptid nach einem der Ansprüche 4-7 umfasst, wodurch die CD123CAR-exprimierenden Zellen reduziert (z.B. verarmt) werden.
24. Zelle oder Population von Zellen zur Verwendung nach Anspruch 22 oder T-Zell-verarmendes Agens zur Verwendung nach Anspruch 23, wobei

    (a) das T-Zell-verarmende Agens eine, zwei, drei, vier oder fünf Wochen nach der Verabreichung der Zelle oder Population von Zellen verabreicht wird;

    (b) das Säugetier Leukämie hat, z.B. ALL oder AML;

    (c) das T-Zell-verarmende Agens ein CD52-Inhibitor ist, wobei der CD52-Inhibitor ein Anti-CD52-Antikörpermolekül ist, z.B. Alemtuzumab; und/oder

    (d) die Zelle oder Population von Zellen, ein CD123CAR-Polypeptid und ein Zielprotein exprimiert, das durch das T-Zell-verarmende Agens erkannt wird, wobei optional:

    (i) das Zielprotein CD20 ist und das T-Zell-verarmende Agens optional ein Anti-CD20-Antikörper, z.B. Rituximab, ist; und/oder

    (ii) die Zelle oder Population von Zellen eine Nucleinsäure (z.B. Vektor), die die CD123CAR-Nucleinsäure umfasst, und eine Nucleinsäure umfasst, die das Zielprotein kodiert.
25. Zelle oder Population von Zellen zur Verwendung nach einem der Ansprüche 13-22 und 24 oder T-Zell-verarmendes Agens zur Verwendung nach Anspruch 23 oder 24, wobei das Verfahren ferner das Transplantieren einer Zelle, z.B. einer hämatopoetischen Stammzelle oder Knochenmark, in das Säugetier beinhaltet.
26. Isoliertes Nucleinsäuremolekül nach einem der Ansprüche 1-3 oder 8, Polypeptid nach einem der Ansprüche 4-7, Vektor nach Anspruch 9 oder Zelle nach Anspruch 10 zur Verwendung als Medikament.
27. Isoliertes Nucleinsäuremolekül nach einem der Ansprüche 1-3 oder 8, Polypeptid nach einem der Ansprüche 4-7, Vektor nach Anspruch 9 oder Zelle nach Anspruch 10 zur Verwendung bei der Behandlung einer mit der Expression von CD123 assoziierten Krankheit, wobei die Krankheit optional ausgewählt ist aus Krebs, AML, ALL, B-ALL, T-ALL, prolymphozytischer B-Zell-Leukämie, chronischer lymphozytischer Leukämie, CML, Haarzellenleukämie, Hodgkin-Lymphom, einer Mastzellenstörung, einem myelodysplastischem Syndrom, einer myeloproliferativen Neoplasie, einem Plasmazellmyelom, einer plasmazytoiden dendritischen Neoplasie oder einer beliebigen Kombination davon.
28. Zelle, die das CAR-Nucleinsäuremolekül nach einem der Ansprüche 1-3 oder 8 oder das Polypeptid nach einem der Ansprüche 4-7 umfasst, zur Verwendung in einem Verfahren zum Konditionieren eines Subjekts vor einer Zelltransplantation, wobei die genannte Konditionierung das Reduzieren der Anzahl von CD123-exprimierenden Zellen in einem Subjekt beinhaltet, z.B. CD123-exprimierende normale Zellen oder CD123-exprimierende Krebszellen, und wobei das Verfahren das Verabreichen einer wirksamen Menge der Zelle an das Subjekt beinhaltet, wobei die Zelltransplantation optional eine Stammzelltransplantation ist, z.B. eine hämatopoetische Stammzelltransplantation oder eine Knochenmarktransplantation.