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HK1231885B - Oligonucleotide compositions and methods of making the same - Google Patents

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Publication number
HK1231885B
HK1231885B HK17105403.1A HK17105403A HK1231885B HK 1231885 B HK1231885 B HK 1231885B HK 17105403 A HK17105403 A HK 17105403A HK 1231885 B HK1231885 B HK 1231885B
Authority
HK
Hong Kong
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less
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Prior art date
Application number
HK17105403.1A
Other languages
English (en)
French (fr)
Chinese (zh)
Other versions
HK1231885A1 (en
Inventor
H. Ramiya Premchandran
Original Assignee
Geron Corporation
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Geron Corporation filed Critical Geron Corporation
Publication of HK1231885A1 publication Critical patent/HK1231885A1/en
Publication of HK1231885B publication Critical patent/HK1231885B/en

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Claims (16)

  1. Verfahren zur Synthese eines Polynukleotids mit wenigstens zwei Nukleosiduntereinheiten, die durch eine N3'→P5'-Oxophosphoramidat- oder N3'→P5'-Thiophosphoramidat-Verknüpfung zwischen den Untereinheiten verbunden sind, wobei das Verfahren die folgenden Schritte umfasst:
    (a) Entschützen der geschützten 3'-Aminogruppe eines endständigen Nukleosids, das an einen Festphasenträger gebunden ist, wobei durch das Entschützen eine freie 3'-Aminogruppe gebildet wird;
    (b) In-Kontakt-Bringen der freien 3'-Aminogruppe mit einem 3'-Geschütztes-Amino-Dinukleotid-Phosphoramidat-5'-Phosphoramidit-Dimer in Gegenwart eines nukleophilen Katalysators unter Bildung einer Internukleosid-N3'→P5'-Phosphoramidit-Verknüpfung; und
    (c) Oxidieren der Verknüpfung unter Erhalt einer N3'→P5'-Oxophosphoramidat- oder N3'→P5'-Thiophosphoramidat-Verknüpfung zwischen den Untereinheiten.
  2. Verfahren nach Anspruch 1, wobei Oxidieren der Verknüpfung Sulfurierung unter Erhalt einer Thiophosphoramidat-Verknüpfung umfasst oder durch Oxidieren der Verknüpfung eine Oxophosphoramidat-Verknüpfung erhalten wird.
  3. Verfahren nach Anspruch 1, wobei das 3'-Geschütztes-Amino-Dinukleotid-Phosphoramidat-5'-Phosphoramidit-Dimer die folgende Formel aufweist: wobei X für O oder S steht und B1 und B2 jeweils unabhängig für ein Purin, ein geschütztes Purin, ein Pyrimidin oder ein geschütztes Pyrimidin oder ein Analog davon stehen.
  4. Verfahren nach Anspruch 3, wobei die B1 und B2 jeweils unabhängig ausgewählt sind aus geschütztem Adenin, geschütztem Cytosin, geschütztem Guanin, Thymin und Uracil.
  5. Verfahren nach Anspruch 4, wobei die B1 und B2 jeweils unabhängig ausgewählt sind aus A(Bz), A(DMF), C(Bz), G(Isobutyryl), T und U.
  6. Verfahren nach einem der Ansprüche 3-5, wobei X für S steht.
  7. Verfahren nach einem der Ansprüche 1-6, wobei es sich bei dem Polynukleotid um eines der folgenden Formel: wobei:
    B jeweils unabhängig für ein Purin, ein geschütztes Purin, ein Pyrimidin oder ein geschütztes Pyrimidin oder
    ein Analog davon steht;
    X jeweils unabhängig für Sauerstoff oder Schwefel steht;
    R3 jeweils für Wasserstoff, Fluor oder Hydroxyl, ein Alkoxy, ein substituiertes Alkoxy oder ein geschütztes Hydroxyl steht;
    L für einen optionalen Linker steht;
    Z für H, ein Lipid, einen Träger, ein Trägermittel, ein Oligonukleotid, ein PEG, ein Polypeptid, eine nachweisbare Markierung oder ein Tag steht;
    R6 für Amino, Hydroxyl, ein geschütztes Amino, ein geschütztes Hydroxyl, -O-L-Z oder -NH-L-Z steht;
    R für Wasserstoff, ein Alkyl, ein substituiertes Alkyl, ein Aryl, ein substituiertes Aryl oder eine Phosphatschutzgruppe steht; und
    n für eine ganze Zahl von 1 bis 1000 steht; oder ein Salz davon handelt;
    und das Verfahren die folgenden Schritte umfasst:
    (a) Entschützen einer geschützten 3'-Aminogruppe eines endständigen Nukleosids, das an einen Festphasenträger gebunden ist, wobei durch das Entschützen eine freie 3'-Aminogruppe gebildet wird;
    (b) Umsetzen der freien 3'-Aminogruppe mit einem 3'-Geschütztes-Amino-Dinukleotid-Phosphoramidat-5'-Phosphoramidit-Dimer in Gegenwart eines nukleophilen Katalysators unter Bildung einer Internukleosid-N3'→P5'-Phosphoramidit-Verknüpfung;
    (c) Oxidieren der Verknüpfung; und
    (d) Wiederholen der Schritte (a) bis (c), bis das Polynukleotid synthetisiert ist.
  8. Verfahren nach Anspruch 7, wobei es sich bei der N3'→P5'-Oxophosphoramidat- oder N3'→P5'-Thiophosphoramidat-Verknüpfung zwischen den Untereinheiten um eine N3'→P5'-Thiophosphoramidat-Verknüpfung zwischen den Untereinheiten mit der folgenden Struktur:         3'-NH-P(S)(OR)-O-5', wobei R ausgewählt ist der Gruppe bestehend aus Wasserstoff, einem Alkyl, einem substituierten Alkyl, einem Aryl, einem substituierten Aryl und einer Phosphatschutzgruppe, oder ein Salz davon handelt.
  9. Verfahren nach Anspruch 8, wobei das Polynukleotid die Sequenz TAGGGTTAGACAA umfasst und es sich bei allen Internukleotidverknüpfungen zwischen den Untereinheiten der TAGGGTTAGACAA-Sequenz um N3'→P5'-Phosphoramidat-Verknüpfungen zwischen den Untereinheiten handelt.
  10. Verfahren nach einem der Ansprüche 7-9, wobei das Polynukleotid die folgende Struktur aufweist: oder ein Salz davon; wobei "nps" eine Thiophosphoramidat-Verknüpfung -NH-P(=O)(SH)-O- bedeutet, die den 3'-Kohlenstoff eines Nukleosids mit dem 5'-Kohlenstoff des angrenzenden Nukleosids verbindet.
  11. Verfahren nach einem der Ansprüche 7-10, wobei das Polynukleotid die folgende Struktur aufweist: wobei Mx+ jeweils unabhängig für Wasserstoff oder ein Gegenion eines pharmazeutisch unbedenklichen Salzes steht, wobei x jeweils unabhängig für 1, 2 oder 3 und n für eine ganze Zahl von 5 bis 13 steht.
  12. Verfahren nach Anspruch 11, wobei das Polynukleotid die folgende Struktur aufweist:
  13. Dinukleotid-Thiophosphoramidatverbindung, beschrieben durch die Formel (II): wobei:
    B1 und B2 jeweils unabhängig für ein Purin, ein geschütztes Purin, ein Pyrimidin oder ein geschütztes Pyrimidin oder ein Analog davon stehen;
    R11 für eine Phosphoramiditgruppe steht; und
    R12 und R13 jeweils unabhängig für eine Schutzgruppe stehen; oder ein Salz davon.
  14. Verbindung nach Anspruch 13, wobei B1 und B2 jeweils unabhängig ausgewählt sind aus geschütztem Adenin, geschütztem Cytosin, geschütztem Guanin, Thymin und Uracil.
  15. Verbindung nach Anspruch 14, wobei B1 und B2 jeweils unabhängig ausgewählt sind aus A(Bz), A(DMF), C(Bz), G(Isobutyryl), T und U.
  16. Verbindung nach Anspruch 15, wobei:
    B1 für A(Bz) oder A(DMF) und B2 für A(Bz) oder A(DMF) steht;
    B1 für A(Bz) oder A(DMF) und B2 für C(Bz) steht;
    B1 für A(Bz) oder A(DMF) und B2 für G(Isobutyryl) steht;
    B1 für A(Bz) oder A(DMF) und B2 für T steht;
    B1 für A(Bz) oder A(DMF) und B2 für U steht;
    B1 für C(Bz) und B2 für A(Bz) oder A(DMF) steht;
    B1 für C(Bz) und B2 für C(Bz) steht;
    B1 für C(Bz) und B2 für G(Isobutyryl) steht;
    B1 für C(Bz) und B2 für T steht;
    B1 für C(Bz) und B2 für U steht;
    B1 für G(Isobutyryl) und B2 für A(Bz) oder A(DMF) steht;
    B1 für G(Isobutyryl) und B2 für C(Bz) steht;
    B1 für G(Isobutyryl) und B2 für G(Isobutyryl) steht;
    B1 für G(Isobutyryl) und B2 für T steht;
    B1 für G(Isobutyryl) und B2 für U steht;
    B1 für T oder U und B2 für A(Bz) oder A(DMF) steht;
    B1 für T oder U und B2 für C(Bz) steht;
    B1 für T oder U und B2 für G(Isobutyryl) steht;
    B1 für T oder U und B2 für T steht; oder
    B1 für T oder U und B2 für U steht.
HK17105403.1A 2014-05-01 2015-04-29 Oligonucleotide compositions and methods of making the same HK1231885B (en)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201461987396P 2014-05-01
US201562151909P 2015-04-23

Publications (2)

Publication Number Publication Date
HK1231885A1 HK1231885A1 (en) 2017-12-29
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