HK1226071B - Compositions of kinase inhibitors and their use for treatment of cancer and other diseases related to kinases - Google Patents

Claims (14)

1. Verbindung der Formel (I) oder ein Enantiomer, Diastereomer, Tautomer oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz oder Solvat davon, wobei die Symbole die folgende Bedeutung haben und bei jedem Auftreten unabhängig voneinander ausgewählt sind:

   R₁ ist Wasserstoff;

   R₂ ist ein Heterocyclus oder ein substituierter Heterocyclus;

   R₃ ist Wasserstoff;

   R₄, R₇ und R₈ sind unabhängig voneinander Wasserstoff;

   R5 ist ein Alkyl oder ein substituiertes Alkyl, ein Heterocyclus oder ein substituierter Heterocyclus, ein Aryl oder ein substituiertes Aryl;

   R₆ ist Wasserstoff, C_1-4-Alkyl oder substituiertes C_1-4-Alkyl.
2. Verbindung nach Anspruche 1, wobei die Verbindung eine Verbindung der Formel (II) ist, oder ein Enantiomer, Diastereomer, Tautomer oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz oder Solvat davon, wobei die Symbole die folgende Bedeutung haben und bei jedem Auftreten unabhängig voneinander ausgewählt sind:

   Het ist ein 5- oder 6-gliedriger aromatischer Ring, der mindestens ein Heteroatom, ausgewählt aus N, O und S, enthält;

   R₁₀ ist Wasserstoff oder C_1-4-Alkyl oder substituiertes C_1-4-Alkyl;

   Rg ist Wasserstoff oder C_1-4-Alkyl oder substituiertes C_1-4-Alkyl;

   R₁₄ und R₁₅ sind unabhängig voneinander Wasserstoff, ein Alkyl oder ein substituiertes Alkyl oder R₁₄ und R₁₅ bilden zusammen mit dem N, an das sie gebunden sind, optional einen 3-gliedrigen, 4-gliedrigen, 5-gliedrigen, 6-gliedrigen oder 7-gliedrigen gesättigten substituierten oder unsubstituierten Heterocyclus.
3. Verbindung nach Anspruche 1, wobei die Verbindung eine Verbindung der Formel (III) ist, oder ein Enantiomer, Diastereomer, Tautomer oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz oder Solvat davon, wobei die Symbole die folgende Bedeutung haben und bei jedem Auftreten unabhängig voneinander ausgewählt sind:

   Het ist ein 5- oder 6-gliedriger aromatischer Ring, der mindestens ein Heteroatom, ausgewählt aus N, O und S, enthält;

   R₁₀ ist Wasserstoff oder C_1-4-Alkyl oder substituiertes C_1-4-Alkyl;

   Rg ist Wasserstoff, C_1-4-Alkyl oder substituiertes C_1-4-Alkyl;

   R₁₁ ist Wasserstoff oder C_1-4-Alkyl;

   R₁₂ und R₁₃ sind unabhängig voneinander Wasserstoff, ein Alkyl oder ein substituiertes Alkyl oder R₁₂ und R₁₃ bilden zusammen mit dem N, an das sie gebunden sind, optional einen 3-gliedrigen, 4-gliedrigen, 5-gliedrigen, 6-gliedrigen oder 7-gliedrigen gesättigten substituierten oder unsubstituierten Heterocyclus;

   n ist eine ganze Zahl, ausgewählt aus 2, 3, 4, 5 und 6.
4. Verbindung nach Anspruche 1, wobei die Verbindung eine Verbindung der Formel (IV) ist, oder ein Enantiomer, Diastereomer, Tautomer oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz oder Solvat davon, wobei die Symbole die folgende Bedeutung haben und bei jedem Auftreten unabhängig voneinander ausgewählt sind:

   R₁₀ ist Wasserstoff oder C_1-4-Alkyl oder substituiertes C_1-4-Alkyl;

   Rg ist Wasserstoff oder C_1-4-Alkyl oder substituiertes C_1-4-Alkyl;

   R₁₄ und R₁₅ sind jeweils unabhängig voneinander Wasserstoff, ein Alkyl oder ein substituiertes Alkyl oder R₁₄ und R₁₅ bilden zusammen mit dem N, an das sie gebunden sind, optional einen 3-gliedrigen, 4-gliedrigen, 5-gliedrigen, 6-gliedrigen oder 7-gliedrigen gesättigten substituierten oder unsubstituierten Heterocyclus.
5. Verbindung nach Anspruche 1, wobei die Verbindung eine Verbindung der Formel (V) ist,

   R₁₀ ist Wasserstoff oder C_1-4-Alkyl oder substituiertes C_1-4-Alkyl;

   R₉ ist Wasserstoff, C_1-4-Alkyl oder substituiertes C_1-4-Alkyl;

   R₁₂ und R₁₃ sind jeweils unabhängig voneinander Wasserstoff, ein Alkyl oder ein substituiertes Alkyl oder R₁₂ und R₁₃ bilden zusammen mit dem N, an das sie gebunden sind, optional einen 3-gliedrigen, 4-gliedrigen, 5-gliedrigen, 6-gliedrigen oder 7-gliedrigen gesättigten substituierten oder unsubstituierten Heterocyclus;

   n ist eine ganze Zahl, ausgewählt aus 2, 3, 4, 5 und 6.
6. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 5, wobei R₅ Folgendes ist:

   ein Alkylaryl oder ein Alkylheteroaryl, wobei das Alkyl, Aryl oder Heteroaryl optional substituiert sein kann; oder

   ein Aryl oder ein substituiertes Aryl; oder

   ein Phenyl oder ein substituiertes Phenyl; oder

   ein Heterocyclus oder ein substituierter Heterocyclus; oder

   ein Heteroaryl oder ein substituiertes Heteroaryl; oder

   ein Pyridin oder ein substituiertes Pyridin.
7. Pharmazeutische Zusammensetzung, umfassend eine Verbindung oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon nach einem der Ansprüche 1 bis 6 und einen pharmazeutisch verträglichen Hilfsstoff, Träger oder ein solches Verdünnungsmittel, wobei der pharmazeutisch verträgliche Hilfsstoff, Träger oder das solche Verdünnungsmittel optional eine Lösungsmischung oder Suspensionsmischung ist, die, auf das Gewicht bezogen, etwa 12,5 % DMA, etwa 52,5 % PEG400 und etwa 35 % 20%iges Vitamin E umfasst.
8. Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 7, weiterhin umfassend mindestens eine weitere Anti-Krebs-Therapie, optional ausgewählt aus Strahlentherapie, zytotoxischen Wirkstoffen, gerichteten Wirkstoffen oder Zusatzwirkstoffen.
9. Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 7 oder 8 zur Verwendung bei einem Verfahren zum Behandeln von Krebs bei einem Säugetier oder zur Verwendung beim Behandeln einer Proteinkinase-bedingten Störung bei einem Säugetier, wobei das Verfahren das Verabreichen einer therapeutisch wirksamen Menge der pharmazeutischen Zusammensetzung an das entsprechend bedürftige Säugetier umfasst, wobei die pharmazeutische Zusammensetzung optional CSCPK hemmt.
10. Verfahren zum Herstellen einer Verbindung der Formel VI oder eines pharmazeutisch verträglichen Salzes davon, wobei:

    R₁ ist Wasserstoff;

    R₄, R₇ und R₈ sind unabhängig voneinander Wasserstoff;

    R5 ist ein Alkyl oder ein substituiertes Alkyl, ein Heterocyclus oder ein substituierter Heterocyclus, ein Aryl oder ein substituiertes Aryl;

    R₆ ist Wasserstoff oder C_1-4-Alkyl oder substituiertes C_1-4-Alkyl,

    umfassend das Umsetzen einer Verbindung der Formel VII, wobei R₁, R₄, R₇ und R₈ wie vorstehend festgelegt sind und X eine Abgangsgruppe ist, ausgewählt aus Cl, Br, I und -OSO₂R, wobei R ein Alkyl, ein substituiertes Alkyl, ein Aryl oder ein substituiertes Aryl ist, mit einer Verbindung der Formel VIII, wobei R₅ wie vorstehend festgelegt ist, um die Verbindung der Formel VI bereitzustellen.
11. Verfahren nach Anspruch 10, weiterhin umfassend das Umsetzen der Verbindung der Formel VI mit einer Verbindung der Formel IX, wobei R₂ ein Heterocyclus oder ein substituierter Heterocyclus ist; und R₃ Wasserstoff ist; um eine Verbindung der Formel I oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon bereitzustellen, wobei R₁, R₂, R₃, R₄, R₅, R₆, R₇ und R₈ wie vorstehend festgelegt sind.
12. Verbindung der Formel XIII, oder ein Enantiomer, Diastereomer, Tautomer oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz oder Solvat davon, wobei die Symbole die folgende Bedeutung haben und bei jedem Auftreten unabhängig voneinander ausgewählt sind:

    R₁ ist Wasserstoff;

    R₄, R₇ und R₈ sind unabhängig voneinander Wasserstoff;

    R₅ ist ein Heterocyclus oder ein substituierter Heterocyclus, ein Aryl oder ein substituiertes Aryl;

    R₆ ist Wasserstoff oder C_1-4-Alkyl oder substituiertes C_1-4-Alkyl.
13. Verbindung der Formel XI, oder ein Enantiomer, Diastereomer, Tautomer oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz oder Solvat davon, wobei die Symbole die folgende Bedeutung haben und bei jedem Auftreten unabhängig voneinander ausgewählt sind:

    Het ist ein 5- oder 6-gliedriger aromatischer Ring, der mindestens ein Heteroatom, ausgewählt aus N, O und S, enthält;

    R₁ ist Wasserstoff;

    R₃ ist Wasserstoff;

    R₄, R₇ und R₈ sind unabhängig voneinander Wasserstoff;

    R₅ ist ein Alkyl oder ein substituiertes Alkyl, ein Heterocyclus oder ein substituierter Heterocyclus, ein Aryl oder ein substituiertes Aryl;

    R₆ ist Wasserstoff, C_1-4-Alkyl oder substituiertes C_1-4-Alkyl;

    R₉ ist Wasserstoff, C_1-4-Alkyl oder substituiertes C_1-4-Alkyl;

    R₁₀ ist Wasserstoff oder C_1-4-Alkyl oder substituiertes C_1-4-Alkyl.
14. Verbindung ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus: und einem pharmazeutisch verträglichen Salz davon.