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HK1223091B - Pyrimidine fgfr4 inhibitors - Google Patents

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Info

Publication number
HK1223091B
HK1223091B HK16111183.6A HK16111183A HK1223091B HK 1223091 B HK1223091 B HK 1223091B HK 16111183 A HK16111183 A HK 16111183A HK 1223091 B HK1223091 B HK 1223091B
Authority
HK
Hong Kong
Prior art keywords
mmol
compound
methyl
phenyl
pyrimidin
Prior art date
Application number
HK16111183.6A
Other languages
English (en)
French (fr)
Chinese (zh)
Other versions
HK1223091A1 (en
Inventor
Dominic Reynolds
Ming-Hong Hao
John Wang
Sudeep PRAJAPATI
Takashi Satoh
Anand SELVARAJ
Original Assignee
Eisai R&D Management Co., Ltd.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Eisai R&D Management Co., Ltd. filed Critical Eisai R&D Management Co., Ltd.
Priority claimed from PCT/US2014/060857 external-priority patent/WO2015057938A1/en
Publication of HK1223091A1 publication Critical patent/HK1223091A1/en
Publication of HK1223091B publication Critical patent/HK1223091B/en

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Claims (21)

  1. Verbindung der Formel I: wobei:
    R3 aus der aus C1-6-Alkyl, C1-6-Alkoxy-C1-6-alkyl, NR10R11-C1-6-Alkyl, R10-Heterocyclyl-C1-6-alkyl, R10-Aryl-C1-6-alkyl und R10-Heteroaryl-C1-6-alkyl bestehenden Gruppe ausgewählt ist, wobei R10 und R11 jeweils unabhängig voneinander aus der aus Wasserstoff und C1-6-Alkyl bestehenden Gruppe ausgewählt sind,
    E aus der aus:         -NR13C(O)CR14=CHR15 und         -NR13C(O)C≡CR14 bestehenden Gruppe ausgewählt ist,
    wobei R13 aus der aus Wasserstoff und Methyl bestehenden Gruppe ausgewählt ist und R14 und R15 jeweils unabhängig voneinander aus der aus Wasserstoff, Methyl, Fluor und Chlor bestehenden Gruppe ausgewählt sind,
    R12 aus der aus Wasserstoff, Halogen, C1-6-Alkyl, C1-6-Alkoxy, Hydroxy-C1-6-alkyl, Hydroxy-C1-6-alkoxy, C1-6-Alkoxy-C1-6-alkoxy, C1-6-Alkoxy-C1-6-alkyl, R5R6-Heterocyclyl, -C(O)-Heterocyclyl-R5R6, R5R6-Heterocyclyl-C1-6-alkyl, NR5R6, NR5R6-C1-6-Alkyl, -C(O)NR5R6 und NR5R6-C1-6-Alkoxy bestehenden Gruppe ausgewählt ist, wobei R5 und R6 jeweils unabhängig voneinander aus der aus Wasserstoff, C1-6-Alkyl, Hydroxy-C1-6-alkyl, Amino-C1-6-alkyl, -C(O)-C1-6-Alkyl und C1-6-Alkylsulfonyl bestehenden Gruppe ausgewählt sind, und
    R1 für Phenyl steht, wobei das Phenyl 2-, 3- oder 4-fach durch unabhängig voneinander aus Halogen und C1-6-Alkoxy ausgewählte Substituenten substituiert ist,
    oder ein pharmazeutisch unbedenkliches Salz davon.
  2. Verbindung nach Anspruch 1, wobei R3 aus der aus Methyl, Methoxyethyl, 4-Pyridiylmethyl, 3-Pyridylmethyl, 2-Pyridylmethyl, Benzyl, N,N-Dimethylaminopropyl, 3-Methylisoxazol-5-ylmethyl und 4-Methylpiperazin-1-ylpropyl bestehenden Gruppe ausgewählt ist, oder ein pharmazeutisch unbedenkliches Salz davon.
  3. Verbindung nach einem der Ansprüche 1-2, wobei E für -NHC(O)CH=CH2 steht, oder ein pharmazeutisch unbedenkliches Salz davon.
  4. Verbindung nach einem der Ansprüche 1-3, wobei R12 aus der aus Wasserstoff, Fluor, Chlor, Methyl, Methoxy, N,N-Dimethylaminoethyl, Piperazin-1-yl, 4-Ethylpiperazin-1-yl, 4-Ethylpiperazin-1-ylmethyl, 1-Methylpiperidin-4-yl, 1-Ethylpiperidin-4-yl, N,N-Dimethylaminomethyl, N,N-Dimethylaminopropyl, Piperidin-4-yl, Morpholino, 3,5-Dimethylpiperazin-1-yl, 4-(Methylsulfonyl)piperazin-1-yl, N,N-Dimethylaminoethoxy, 4-(2-Hydroxyethyl)piperazin-1-yl, Hydroxyethoxy, Methoxyethoxy, Hydroxymethyl, Methoxymethyl, 2-Methoxypropyl, 2-Hydroxypropyl, 2-Aminopropyl, 4-Methylpiperazin-1-ylcarbonyl, 4-Ethylpiperazin-1-ylcarbonyl, 4-[2-Propyl]piperazin-1-yl, 4-Acetylpiperazin-1-yl, N-Methyl-N-hydroxyethylamino, N,N-Dimethylamido und 4-(2-Aminoethyl)piperazin-1-yl bestehenden Gruppe ausgewählt ist, oder ein pharmazeutisch unbedenkliches Salz davon.
  5. Verbindung nach einem der Ansprüche 1-3, wobei R12 für R5R6-Heterocyclyl steht, wobei R5 und R6 wie oben definiert sind, oder ein pharmazeutisch unbedenkliches Salz davon.
  6. Verbindung nach einem der Ansprüche 1-3, wobei R12 für 4-Ethylpiperazin-1-yl steht, oder ein pharmazeutisch unbedenkliches Salz davon.
  7. Verbindung nach einem der Ansprüche 1-6, wobei R1 für 2,6-Dichlor-3,5-dimethoxyphenyl steht, oder ein pharmazeutisch unbedenkliches Salz davon.
  8. Verbindung nach einem der Ansprüche 1-7, wobei es sich bei der Verbindung um eine Verbindung der Formel I(a) handelt: wobei R3, E, R12 und R1 wie oben definiert sind, oder ein pharmazeutisch unbedenkliches Salz davon.
  9. Verbindung nach Anspruch 1, wobei die Verbindung aus der aus und bestehenden Gruppe ausgewählt ist, oder ein pharmazeutisch unbedenkliches Salz davon.
  10. Verbindung nach Anspruch 1, bei der es sich um: handelt, oder ein pharmazeutisch unbedenkliches Salz davon.
  11. Verbindung nach Anspruch 1, bei der es sich um: handelt.
  12. Pharmazeutische Zusammensetzung, umfassend eine Verbindung oder ein Salz nach einem der Ansprüche 1-11 und einen pharmazeutisch unbedenklichen Träger.
  13. Verbindung oder Salz nach einem der Ansprüche 1-11 oder pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 12 zur Verwendung bei der Behandlung von hepatozellulärem Karzinom.
  14. Verbindung oder Salz oder Zusammensetzung zur Verwendung nach Anspruch 13, wobei das hepatozelluläre Karzinom einen veränderten FGF19-Status hat.
  15. Verbindung oder Salz oder Zusammensetzung zur Verwendung nach Anspruch 14, wobei der veränderte FGF19-Status eine erhöhte Expression von FGF19 umfasst.
  16. Verbindung oder Salz oder Zusammensetzung zur Verwendung nach Anspruch 13, wobei das hepatozelluläre Karzinom einen veränderten FGFR4-Status hat.
  17. Verbindung oder Salz oder Zusammensetzung zur Verwendung nach Anspruch 16, wobei das hepatozelluläre Karzinom eine erhöhte Expression von FGFR4 hat.
  18. Verbindung oder Salz nach einem der Ansprüche 1-11 oder pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 12 zur Verwendung bei der Behandlung von Cholangiokarzinom.
  19. Verbindung oder Salz oder Zusammensetzung zur Verwendung nach Anspruch 18, wobei das Cholangiokarzinom mit der Expression von FGFR4 assoziiert ist.
  20. Verbindung oder Salz oder Zusammensetzung zur Verwendung nach Anspruch 19, wobei das Cholangiokarzinom mit einer Überexpression von FGFR4 assoziiert ist.
  21. Verbindung oder Salz nach einem der Ansprüche 1-11 zur Verwendung als Medikament.
HK16111183.6A 2013-10-18 2014-10-16 Pyrimidine fgfr4 inhibitors HK1223091B (en)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201361892881P 2013-10-18 2013-10-18
US61/892,881 2013-10-18
PCT/US2014/060857 WO2015057938A1 (en) 2013-10-18 2014-10-16 Pyrimidine fgfr4 inhibitors

Publications (2)

Publication Number Publication Date
HK1223091A1 HK1223091A1 (en) 2017-07-21
HK1223091B true HK1223091B (en) 2018-11-09

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