HK1222175B

HK1222175B - Methods of chemical synthesis of diaminophenothiazinium compounds including methylthioninium chloride (mtc)

Info

Publication number: HK1222175B
Application number: HK16110424.7A
Authority: HK
Inventors: James Peter Sinclair; Sarah Louise NICOLL; John Mervyn David Storey
Original assignee: Wista Laboratories Ltd.
Priority date: 2013-10-07
Filing date: 2014-10-06
Publication date: 2019-09-13

Claims

Syntheseverfahren, das die folgenden Schritte in der angegebenen Reihenfolge umfasst:
Nitrosylreduktion (NR), bei der ein, gegebenenfalls 3-substituiertes, N,N-disubstituiertes 4-Nitrosylanilin 2 eingeengt wird, um das, gegebenenfalls 5-substituierte, N,N-disubstituierte 1,4-Diaminobenzol 3 zu bilden:

Thioschwefelsäurebildung (TSAF), bei der das, gegebenenfalls 5-substituierte, N,N-disubstituierte 1,4-Diaminobenzol 3 in Gegenwart eines Thiosulfats, vorzugsweise eines Thiosulfats, das Na₂S₂O₃ ist oder umfasst, oxidiert wird, um den, gegebenenfalls 5-substituierten, Thioschwefelsäure-S-{2-(amino)-5-(disubstituiertes-amino)-phenyl}ester 4 zu erhalten; oxidative Kupplung (OC), bei der der, gegebenenfalls 5-substituierte, Thio-schwefelsäure-S-{2-(amino)-5-(disubstituiertes-amino)phenyl}ester 4 unter Verwendung eines Oxidationsmittels, das Cr(VI) ist oder umfasst, oxidativ an ein, gegebenenfalls 3-substituiertes, N,N-disubstituiertes Anilin 5 gekuppelt wird um ein [4-{2-(Thiosulfat)-4-(disubstituiertes-amino)-6-(gegebenenfalls-substituiertes)phenylimino}-3-(gegebenenfalls-substituiertes)cyclohexa-2,5-dienyliden]-N,N-disubstituiertes-ammonium 6 zu erhalten: worin:
R¹ und R⁹ jeweils unabhängig aus -H; C_1-4-Alkyl; C_2-4-Alkenyl; und halogeniertem C_1-4-Alkyl ausgewählt sind;

R^3NA und R^3NB jeweils unabhängig aus C_1-4-Alkyl; C_2-4-Alkenyl; und halogeniertem C_1-4-Alkyl ausgewählt sind; und

R^7NA und R^7NB jeweils unabhängig aus C_1-4-Alkyl; C_2-4-Alkenyl; und halogeniertem C_1-4-Alkyl ausgewählt sind; und wobei

die Schritte der Nitrosylreduktion (NR), der Thioschwefelsäurebildung (TSAF) und der oxidativen Kupplung (OC) in einem einzigen Reaktionsgefäß durchgeführt werden; und

wobei die Reduktion im Nitrosylreduktions- (NR) Schritt durch Umsetzung mit einem Reduktionsmittel, das Fe(0) ist oder umfasst, durchgeführt wird.
Syntheseverfahren nach Anspruch 1, wobei die Oxidation im Thioschwefelsäurebildungs- (TSAF-) Schritt durch Umsetzung mit einem Oxidationsmittel, das Cr(VI) ist oder umfasst, durchgeführt wird, vorzugsweise einem Oxidationsmittel, das Na₂Cr₂O₇ ist oder umfasst.
Syntheseverfahren nach einem der vorangegangenen Ansprüche, wobei das Reduktionsmittel, das Fe(0) ist oder umfasst, ein Reduktionsmittel ist, das metallisches Eisen ist oder umfasst, wobei das metallische Eisen vorzugsweise im Überschuss eingesetzt wird und wobei das überschüssige metallische Eisen nach Beendigung der Reaktion nicht aus dem Reaktionsgemisch entfernt wird, und/oder wobei die Reduktion im Nitrosylreduktions- (NR) Schritt vorzugswiese unter sauren Bedingungen durchgeführt wird.
Syntheseverfahren nach einem der vorangegangenen Ansprüche, die weiters Folgendes umfasst, vor der Nitrosylreduktions- (NR-) Schritt den folgenden zusätzlichen Schritt: Nitrosylierung (NOS), bei der ein, gegebenenfalls 3-substituiertes, N,N-disubstituiertes Anilin 1 4-nitrosyliert wird, um das, gegebenenfalls 3-substituierte, N,N-disubstituierte 4-Nitrosylanilin 2 zu erhalten: wobei die Nitrosylierung vorzugsweise unter Verwendung eines Nitrits, wie z.B. Natriumnitrit, durchgeführt wird und/oder wobei die Nitrosylierung vorzugsweise unter sauren Bedingungen durchgeführt wird.
Verfahren nach Anspruch 4, wobei der Nitrosylierungsschritt (NOS) in demselben Reaktionsgefäß durchgeführt wird wie die Schritte der Nitrosylreduktion (NR), der Thioschwefelsäurebildung (TSAF) und der oxidativen Kupplung (OC).
Verfahren nach einem der vorangegangenen Ansprüche, das weiters Folgendes umfasst:
nach dem Schritt der oxidativen Kupplung (OC) den folgenden Schritt:

Ringschluss (RC), bei dem das [4-{2-(Thiosulfat)-4-(disubstituiertes-amino)-6-(gegebenenfalls-substituiertes)phenylimino}-3-(gegebenenfalls-substituiertes)cyclohexa-2,5-dienyliden]-N,N-disubstituiertes-ammonium 6 einem Ringschluss unterzogen wird, um ein 3,7-Bis(disubstituiertes-amino)-1,9-(gegebenenfalls-substituiertes)-phenothiazin-5-ium-Salz 7 zu erhalten: worin X ein oder mehrere anionische Gegenionen sind, um elektrische Neutralität zu erreichen, wobei der Ringschluss- (RC-) Schritt vorzugsweise in demselben Reaktionsgefäß durchgeführt wird wie die Schritte der Nitrosylreduktion (NR), der Thioschwefelsäurebildung (TSAF) und der oxidativen Kupplung (OC).
Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 6, das weiters Folgendes umfasst:
nach dem Schritt der oxidativen Kupplung (OC) und

vor dem Schritt des Ringschlusses (RC), sofern vorhanden, den Schritt der

Isolierung und Reinigung eines zwitterionischen Zwischenprodukts (IAPOZI), wobei das [4-{2-(Thiosulfat)-4-(disubstituiertes-amino)-6-(gegebenenfalls-substituiertes)phenylimino}-3-(gegebenenfalls-substituiertes)cyclohexa-2,5-dienyliden]-N,N-disubstituiertes-ammonium 6 isoliert und gereinigt wird,

wobei die Isolierung und Reinigung vorzugsweise durch Filtration, gefolgt von Waschen durchgeführt wird.
Syntheseverfahren nach Anspruch 6 oder Anspruch 7, umfassend den Ringschluss- (RC-) Schritt sowie die nachfolgende zusätzliche Schritt der Chloridsalzbildung (CSF), bei der das 3,7-Bis(disubstituiertes-amino)-1,9-(gegebenenfalls-substituiertes)phenothiazin-5-ium-Salz 7 mit Chlorid umgesetzt wird, um ein 3,7-Bis(disubstituiertes-amino)-1,9-(gegebenenfalls-substituiertes)phenothiazin-5-iumchlorid-Salz 8 zu erhalten:
Syntheseverfahren nach Anspruch 8, wobei das Chlorid Salzsäure ist und wobei die Chloridsalzbildung (CSF) vorzugsweise bei einem relativ niedrigen pH von 0 bis 2, noch bevorzugter etwa 1, durchgeführt wird.
Syntheseverfahren nach Anspruch 9, wobei die Chloridsalzbildung (CSF) bei einer relativ kühlen Temperatur von 20 bis 30 °C, vorzugsweise etwa 25 °C, durchgeführt wird.
Syntheseverfahren nach Anspruch 8, wobei das Chlorid Natriumchlorid ist.
Syntheseverfahren nach Anspruch 1, weiters umfassend die folgenden Schritte:
Nitrosylierung (NOS) vor dem Nitrosylreduktions- (NR) Schritt, bei der ein, gegebenenfalls 3-substituiertes, N,N-disubstituiertes Anilin 1 4-nitrosyliert wird, um das, gegebenenfalls 3-substituierte, N,N-disubstituierte 4-Nitrosylanilin 2 zu erhalten: wobei die Schritte der Nitrosylierung (NOC), der Nitrosylreduktion (NR), der Thioschwefelsäurebildung (TSAF) und der oxidativen Kupplung (OC) in einem einzigen Reaktionsgefäß durchgeführt werden; und

Ringschluss (RC) nach der oxidativen Kupplung (OC), wobei das isolierte und gereinigte [4-{2-(Thiosulfat)-4-(disubstituiertes-amino)-6-(gegebenenfalls-substituiertes)phenylimino}-3-(gegebenenfalls-substituiertes)cyclohexa-2,5-dienyliden]-N,N-disubstituiertes-ammonium 6 einem Ringschluss unterzogen wird, um ein 3,7-Bis(di-substituiertes-amino)-1,9-(gegebenenfalls-substituiertes)phenothiazin-5-ium-Salz 7 zu erhalten:

Chloridsalzbildung (CSF) nach dem Ringschluss (RC), wobei das 3,7-Bis(disubstituiertes-amino)-1,9-(gegebenenfalls-substituiertes)phenothiazin-5-ium-Salz 7 mit Chlorid umgesetzt wird, um ein 3,7-Bis(disubstituiertes-amino)-1,9-(gegebenenfalls-substituiertes)phenothiazin-5-iumchlorid-Salz 8 zu erhalten:

worin R¹ und R⁹ jeweils unabhängig aus -H; C_1-4-Alkyl; C_2-4-Alkenyl; und halogeniertem C_1-4-Alkyl ausgewählt sind;

R^3NA und R^3NB jeweils unabhängig aus C_1-4-Alkyl; C_2-4-Alkenyl; und halogeniertem C_1-4-Alkyl ausgewählt sind; und

R^7NA und R^7NB jeweils unabhängig aus C_1-4-Alkyl; C_2-4-Alkenyl; und halogeniertem C_1-4-Alkyl ausgewählt sind;
Syntheseverfahren nach Anspruch 1, weiters umfassend die folgenden Schritte:
Nitrosylierung (NOS) vor der Nitrosylreduktion (NR), bei der ein, gegebenenfalls 3-substituiertes, N,N-disubstituiertes Anilin 1 4-nitrosyliert wird, um das, gegebenenfalls 3-substituierte, N,N-disubstituierte 4-Nitrosylanilin 2 zu erhalten:

Ringschluss (RC) nach der oxidativen Kupplung (OC), bei dem das [4-{2-(Thiosulfat)-4-(disubstituiertes-amino)-6-(gegebenenfalls-substituiertes)phenylimino}-3-(gegebenenfalls-substituiertes)cyclohexa-2,5-dienyliden]-N,N-disubstituiertes-ammonium 6 einem Ringschluss unterzogen wird, um ein 3,7-Bis(disubstituiertes-amino)-1,9-(gegebenenfalls-substituiertes)phenothiazin-5-ium-Salz 7 zu erhalten:

wobei die Schritte der Nitrosylierung (NOC), der Nitrosylreduktion (NR), der Thioschwefelsäurebildung (TSAF), der oxidativen Kupplung (OC) und des Ringschlusses (RC) in einem einzigen Reaktionsgefäß durchgeführt werden;

Chloridsalzbildung (CSF), bei der das 3,7-Bis(disubstituiertes-amino)-1,9-(gegebenenfalls-substituiertes)phenothiazin-5-ium-Salz 7 mit Chlorid umgesetzt wird, um ein 3,7-Bis(disubstituiertes-amino)-1,9-(gegebenenfalls-substituiertes)phenothiazin-5-iumchlorid-Salz 8 zu erhalten:

worin R¹ und R⁹ jeweils unabhängig aus -H; C_1-4-Alkyl; C_2-4-Alkenyl; und halogeniertem C_1-4-Alkyl ausgewählt sind;

R^3NA und R^3NB jeweils unabhängig aus C_1-4-Alkyl; C_2-4-Alkenyl; und halogeniertem C_1-4-Alkyl ausgewählt sind; und

R^7NA und R^7NB jeweils unabhängig aus C_1-4-Alkyl; C_2-4-Alkenyl; und halogeniertem C_1-4-Alkyl ausgewählt sind.
Verfahren nach einem der vorangegangenen Ansprüche, weiters umfassend die Zugabe eines Aktivierungsmittels vor oder während des Thioschwefelsäurebildungs- (TSAF-) Schritts, wobei das Aktivierungsmittel vorzugsweise Aluminiumsulfat umfasst.
Verfahren nach einem der vorangegangenen Ansprüche, wobei ein Filtrationsmittel zu dem Reaktionsgefäß, in dem die Schritte der Nitrosylreduktion (NR), der Thioschwefelsäurebildung (TSAF) und der oxidativen Kupplung (OC) durchgeführt werden, zugesetzt wird, wobei das Filtrationsmittel vorzugsweise ein Filtrationsmittel ist, das Cellulose ist oder umfasst.