HK1218173B - Methods and processes for non-invasive assessment of genetic variations - Google Patents

Claims (11)

1. Méthode pour déterminer la présence ou l'absence d'une trisomie chromosomique, comprenant:

   (a) l'obtention de comptes de lectures de séquences cartographiées selon des portions d'un génome de référence, lesquelles lectures de séquence sont des lectures d'acide nucléique libre circulant provenant d'un échantillon de test issu d'une femelle enceinte;

   (b) la génération d'une régression pour (i) les comptes, et (ii) la teneur en guanine et cytosine (GC), pour chacune des portions du génome de référence pour l'échantillon de test;

   (c) la détermination de la qualité d'ajustement des comptes et de la teneur en GC à une régression non linéaire ou une régression linéaire, qui comprend la détermination d'un coefficient de corrélation à partir de la régression générée en (b), ce qui génère ainsi une détermination, laquelle détermination est déterminée en fonction du coefficient de corrélation et d'une valeur seuil de coefficient de corrélation, dans laquelle:

   (i) le coefficient de corrélation est égal ou supérieur à la valeur seuil de coefficient de corrélation et la détermination est indicative d'une régression linéaire, ou

   (ii) le coefficient de corrélation est inférieur á la valeur seuil de coefficient de corrélation et la détermination est indicative d'une régression non linéaire;

   (d) la normalisation des comptes par un procédé choisi en fonction de la détermination, qui comprend:

   (i) dans les cas où la détermination est indicative d'une régression linéaire, la soustraction de la régression linéaire à partir des comptes, ou

   (ii) dans les cas où la détermination est indicative d'une régression non linéaire, la soustraction de la régression non linéaire à partir des comptes,

   ce qui génère ainsi des comptes normalisés avec un biais de GC réduit; et

   (e) la détermination de la présence ou de l'absence d'une trisomie chromosomique en fonction des comptes normalisés.
2. Méthode selon la revendication 1, dans laquelle la régression non linéaire est effectuée par un procédé LOESS.
3. Méthode selon la revendication 1 ou 2, dans laquelle la valeur seuil de coefficient de corrélation est de 0,5 à 0,7.
4. Méthode selon la revendication 3, dans laquelle la valeur seuil de coefficient de corrélation est de 0,6.
5. Méthode selon l'une quelconque des revendications 1 à 4, comprenant, avant (a) :

   (i) la détermination d'une valeur d'incertitude pour les comptes cartographiés pour chacune des portions pour des échantillons de test multiples; et

   (ii) la sélection d'un sous-ensemble de portions ayant une valeur d'incertitude située à l'intérieur d'une plage prédéterminée de valeurs d'incertitude, si bien que des portions sélectionnées sont retenues; moyennant quoi (a) à (c) sont effectuées en utilisant les portions sélectionnées.
6. Méthode selon la revendication 5, dans laquelle la valeur d'incertitude est un écart type, une erreur type, une erreur absolue moyenne (MAE), un écart absolu moyen, ou un écart absolu médian (MAD).
7. Méthode selon la revendication 5, dans laquelle la valeur d'incertitude est un écart absolu médian (MAD).
8. Méthode selon la revendication 5, dans laquelle les portions sélectionnées sont dans au moins le quantile à 99 % de variabilité des comptes.
9. Méthode selon l'une quelconque des revendications 1 à 8, dans laquelle chaque portion du génome de référence comprend une séquence de nucléotides ayant une longueur prédéterminée d'environ 50 kilobases.
10. Méthode selon l'une quelconque des revendications 1 à 9, dans laquelle la trisomie est une trisomie 21, une trisomie 18, ou une trisomie 13.
11. Méthode selon l'une quelconque des revendications 1 à 10, comprenant, avant (a), le séquençage d'acide nucléique de l'échantillon de test, ce qui donne ainsi des lectures de séquençage, la cartographie des lectures de séquençage selon les portions du génome de référence, et le comptage des lectures cartographiées selon les portions.