HK1210471B - Novel pyrrolopyrimidine compounds as inhibitors of protein kinases - Google Patents
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Claims (18)
- Composé de formule (VIII) : dans lequelX1 représente O, NH, S, CH2 ou CF2;R1 et R2 sont choisis indépendamment parmi un atome d'hydrogène, un groupe halo, un alkyle en C1-C6 et un haloalkyle en C1-C6 ;R3 est choisi parmi un groupe halo, un hydroxyle, un alkyle en C1-C6, un alcoxy en C1-C6, un groupe cyano et un groupe nitro ;n est un nombre de zéro à 4 ;R4 est choisi parmi un atome d'hydrogène, un alkyle en C1-C6, un cycloalkyle en C3-C7 et - -NR22R23; dans lequel l'alkyle ou le cycloalkyle est non substitué ou substitué par un hydroxyle ou un groupe amine ; et chaque R22 et R23 est choisi indépendamment parmi un atome d'hydrogène et un alkyle en C1-C6, ou R22 et R23 peuvent former conjointement un noyau à 3 à 10 chaînons ;R5 est choisi parmi un atome d'hydrogène et un alkyle en C1-C6 ;R6 est choisi parmi un atome d'hydrogène, un groupe halo, un alkyle en C1-C6, un haloalkyle en C1-C6, un alcoxy en C1-C6, un haloalcoxy en C1-C6, un hydroxyle, un groupe cyano et un groupe nitro ;R7 est choisi parmi un atome d'hydrogène, un groupe halo, un alkyle en C1-C6, un haloalkyle en C1-C6, un alcoxy en C1-C6, un haloalcoxy en C1-C6, un hydroxyle, un groupe cyano et un groupe nitro ;R8 est choisi parmi un atome d'hydrogène, un groupe halo, un alkyle en C1-C6, un haloalkyle en C1-C6, un alcoxy en C1-C6, un haloalcoxy en C1-C6, un hydroxyle, un groupe cyano et un groupe nitro ;Q représente CR9 ou N ;où R9 est choisi parmi un atome d'hydrogène, un groupe halo, un alkyle en C1-C6, un haloalkyle en C1-C6, un alcoxy en C1-C6, un haloalcoxy en C1-C6, un hydroxyle, un groupe cyano et un groupe nitro ;R11 est choisi parmi un atome d'hydrogène et un alkyle en C1-C6 ;R12 est choisi parmi un atome d'hydrogène et un alkyle en C1-C6 ;R13 est choisi parmi un atome d'hydrogène, un alkyle en C1-C6, un acyle en C1-C6, un SO2-alkyle en C1-C6, un cycloalkyle en C3-C7 et un aryle en C6-C20, dans lequel chaque alkyle ou aryle est non substitué ou substitué par un hydroxyle, un alcoxy en C1-C6 ou un groupe halo ; et-NR18R19 est :(a) dans lequel R10 est choisi parmi un atome d'hydrogène et un alkyle en C1-C6 ;R15 représente un méthyle non substitué, ou un alkyle en C2-C4 non substitué ou substitué par un hydroxy, un méthoxy ou un groupe halo ; etm est égal à 1 ou 2 ;ou est (b) où R19 et R9 forment conjointement un noyau hétéroaryle à 5 ou 6 chaînons éventuellement substitué par un alkyle en C1-C6 qui est non substitué ou substitué par un groupe amine, un hydroxyle ou un groupe halo ; et R18 représente un atome d'hydrogène ou un alkyle en C1-C6, ou est absent pour satisfaire la valence du noyau hétéroaryle ;sous réserve que ni R6 ni R7 ne représentent un méthoxy quand -NR18R19 représente ou un sel de qualité pharmaceutique de celui-ci.
- Composé selon la revendication 1, dans lequel le composé est un composé de formule (la) ou (Ib) : dans lequelR1 et R2 sont choisis indépendamment parmi un atome d'hydrogène, un groupe halo, un alkyle en C1-C6 et un haloalkyle en C1-C6 ;R3 est choisi parmi un groupe halo, un hydroxyle, un alkyle en C1-C6, un alcoxy en C1-C6, un groupe cyano et un groupe nitro ;n est un nombre de zéro à 4 ;R4 est choisi parmi un atome d'hydrogène, un alkyle en C1-C6, un cycloalkyle en C3-C7 et -NR22R23 ; dans lequel l'alkyle ou le cycloalkyle est non substitué ou substitué par un hydroxyle ou un groupe amine ; et chaque R22 et R23 est choisi indépendamment parmi un atome d'hydrogène et un alkyle en C1-C6 ou R22 et R23 peuvent former conjointement un noyau à 3 à 10 chaînons ;R5 est choisi parmi un atome d'hydrogène et un alkyle en C1-C6 ;R6 est choisi parmi un atome d'hydrogène, un groupe halo, un alkyle en C1-C6, un haloalkyle en C1-C6, un alcoxy en C2-C6, un haloalcoxy en C1-C6, un hydroxyle, un groupe cyano et un groupe nitro ;R7 est choisi parmi un atome d'hydrogène, un groupe halo, un alkyle en C1-C6, un haloalkyle en C1-C6, un alcoxy en C2-C6, un haloalcoxy en C1-C6, un hydroxyle, un groupe cyano et un groupe nitro ;R8 est choisi parmi un atome d'hydrogène, un groupe halo, un alkyle en C1-C6, un haloalkyle en C1-C6, un alcoxy en C1-C6, un haloalcoxy en C1-C6, un hydroxyle, un groupe cyano et un groupe nitro ;Q représente CR9 ou N ;où R9 est choisi parmi un atome d'hydrogène, un groupe halo, un alkyle en C1-C6, un haloalkyle en C1-C6, un alcoxy en C1-C6, un haloalcoxy en C1-C6, un hydroxyle, un groupe cyano et un groupe nitro ;R10 est choisi parmi un atome d'hydrogène et un alkyle en C1-C6 ;a est égal à un ou deux ;le noyau A est un noyau aromatique ;R20 et R21 sont choisis indépendamment parmi un atome d'hydrogène et un alkyle en C1-C6; dans lequel l'alkyle est non substitué ou substitué par un groupe amine, un hydroxyle ou un groupe halo ; dans lequel R21 peut être absent si nécessaire pour satisfaire la valence ;R11 est choisi parmi un atome d'hydrogène et un alkyle en C1-C6;R12 est choisi parmi un atome d'hydrogène et un alkyle en C1-C6 ;R13 est choisi parmi un atome d'hydrogène, un alkyle en C1-C6, un acyle en C1-C6, un SO2-alkyle en C1-C6, un cycloalkyle en C3-C7 et un aryle en C6-C20, dans lequel chaque alkyle ou aryle est non substitué ou substitué par un hydroxyle, un alcoxy en C1-C6 ou un groupe halo ;ou un sel de qualité pharmaceutique de celui-ci.
- Composé selon la revendication 1, dans lequel le composé est un composé de formule (II) : dans lequelR1 et R2 sont choisis indépendamment parmi un atome d'hydrogène, un groupe halo, un alkyle en C1-C6 et un haloalkyle en C1-C6 ;R3 est choisi parmi un groupe halo, un hydroxyle, un alkyle en C1-C6, un alcoxy en C1-C6, un groupe cyano et un groupe nitro ;n est un nombre de zéro à 4 ;R4 est choisi parmi un atome d'hydrogène, un alkyle en C1-C6, un cycloalkyle en C3-C7 et -NR22R23 ; dans lequel l'alkyle ou le cycloalkyle est non substitué ou substitué par un hydroxyle ou un groupe amine ; et chaque R22 et R23 est choisi indépendamment parmi un atome d'hydrogène et un alkyle en C1-C6 ou R22 et R23 peuvent former conjointement un noyau à 3 à 10 chaînons ;R5 est choisi parmi un atome d'hydrogène et un alkyle en C1-C6 ;R6 est choisi parmi un atome d'hydrogène, un groupe halo, un alkyle en C1-C6, un haloalkyle en C1-C6, un alcoxy en C2-C6, un haloalcoxy en C1-C6, un hydroxyle, un groupe cyano et un groupe nitro ;R7 est choisi parmi un atome d'hydrogène, un groupe halo, un alkyle en C1-C6, un haloalkyle en C1-C6, un alcoxy en C2-C6, un haloalcoxy en C1-C6, un hydroxyle, un groupe cyano et un groupe nitro ;R8 est choisi parmi un atome d'hydrogène, un groupe halo, un alkyle en C1-C6, un haloalkyle en C1-C6, un alcoxy en C1-C6, un haloalcoxy en C1-C6, un hydroxyle, un groupe cyano et un groupe nitro ;Q représente CR9 ou N ;où R9 est choisi parmi un atome d'hydrogène, un groupe halo, un alkyle en C1-C6, un haloalkyle en C1-C6, un alcoxy en C1-C6, un haloalcoxy en C1-C6, un hydroxyle, un groupe cyano et un groupe nitro ;R10 est choisi parmi un atome d'hydrogène et un alkyle en C1-C6 ;R11 est choisi parmi un atome d'hydrogène et un alkyle en C1-C6 ;R12 est choisi parmi un atome d'hydrogène et un alkyle en C1-C6 ;R13 est choisi parmi un atome d'hydrogène, un alkyle en C1-C6 et un aryle en C6-C20, dans lequel chaque alkyle ou aryle est non substitué ou substitué par un hydroxyle, un alcoxy en C1-C6 ou un groupe halo ;ou un sel de qualité pharmaceutique de celui-ci.
- Composé selon la revendication 1, dans lequel X1 représente O ou NH.
- Composé selon l'une quelconque des revendications 1 à 4, dans lequel R1 et R2 représentent chacun un atome d'hydrogène.
- Composé selon l'une quelconque des revendications 1 à 5, dans lequel n est égal à zéro.
- Composé selon la revendication 1, dans lequel -NR18R19 est :
- Composé selon l'une quelconque des revendications 1 à 7, dans lequel R10 représente un méthyle.
- Composé selon l'une quelconque des revendications 1 à 8, dans lequel Q représente CR9.
- Composé selon la revendication 9, dans lequel R9 représente un atome d'hydrogène ou un groupe fluoro.
- Composé selon la revendication 1, dans lequel le composé est choisi dans le groupe constitué des composés suivants :
et un sel de qualité pharmaceutique de celui-ci.N-(3-((2-((4-(4-méthylpipérazin-1-yl)phényl)amino)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)oxy)phényl)acrylamide N-(3-((2-((6-(4-méthylpipérazin-1-yl)pyridin-3-yl)amino)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)oxy)phényl)acrylamide N-(3-((2-((3-fluoro-4-(4-méthylpipérazin-1-yl)phényl)amino)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)oxy)phényl)acrylamide N-(3-((7-(hydroxyméthyl)-2-((4-(4-méthylpipérazin-1-yl)phényl)amino)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)oxy)phényl)acrylamide N-(3-((7-(hydroxyméthyl)-2((6-(4-méthylpipérazin-1-yl)pyridin-3-yl)amino)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)oxy)phényl)acrylamide N-(3-((2-((3-fluoro-4-(4-méthylpipérazin-1-yl)phényl)amino)-7-(hydroxyméthyl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)oxy)phényl)acrylamide N-(3-((7-((2-fluoroéthyl)-2-((4-(4-méthylpipérazin-1-yl)phényl)amino)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)oxy)phényl)acrylamide N-(3-((2-((1-(2-(diméthylamino)éthyl)-1H-indol-5-yl)amino)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)oxy)phényl)acrylamide N-(3-((2-((2-((diméthylamino)méthyl)-quinolin-6-yl)amino)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)oxy)phényl)acrylamide N-(3-((5-cyclopropyl-2-((4-(4-méthylpipérazin-1-yl)phényl)amino)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)oxy)phényl)acrylamide N-(3-((5-cyclopropyl-2-((3-fluoro-4-(4-méthylpipérazin-1-yl)phényl)amino)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)oxy)phényl)acrylamide N-(3-((2-((4-(4-méthylpipérazin-1-yl)phényl)amino)-5-(pyrrolidin-1-yl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)oxy)phényl)acrylamide N-(3-((2-((3-fluoro-4-(4-méthylpipérazin-1-yl)phényl)amino)-5-(pyrrolidin-1-yl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)oxy)phényl)acrylamide N-(3-((5-(2-hydroxyéthyl)-2-((4-(4-méthylpipérazin-1-yl)phényl)amino)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)oxy)phényl)acrylamide N-(3-((2-((3-fluoro-4-(4-méthylpipérazin-1-yl)phényl)amino)-5-(2-hydroxyéthyl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)oxy)phényl)acrylamide N-(3-((5-((diméthylamino)méthyl)-2-((4-(4-méthylpipérazin-1-yl)phényl)amino)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)oxy)phényl)acrylamide N-(3-((5-((diméthylamino)méthyl)-2-((3-fluoro-4-(4-méthylpipérazin-1-yl)phényl)amino)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)oxy)phényl)acrylamide N-(3-((5-((diméthylamino)-2-((4-(4-méthylpipérazin-1-yl)phényl)amino)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)oxy)phényl)acrylamide N-(3-((5-(diméthylamino)-2-((3-fluoro-4-(4-méthylpipérazin-1-yl)phényl)amino)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)oxy)phényl)acrylamide N-(3-((5-(2-(diméthylamino)éthyl)-2-((4-(4-méthylpipérazin-1-yl)phényl)amino)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)oxy)phényl)acrylamide N-(3-((5-(2-(diméthylamino)éthyl)-2-((3-fluoro-4-(4-méthylpipérazin-1-yl)phényl)amino)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)oxy)phényl)acrylamide N-(3-((5-(aziridin-1-yl)-2-((4-(4-méthylpipérazin-1-yl)phényl)amino)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)oxy)phényl)acrylamide N-(3-((5-(aziridin-1-yl)-2-((3-fluoro-4-(4-méthylpipérazin-1-yl)phényl)amino)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)oxy)phényl)acrylamide N-(3-((5-(azétidin-1-yl)-2-((4-(4-méthylpipérazin-1-yl)phényl)amino)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)oxy)phényl)acrylamide N-(3-((5-(azétidin-1-yl)-2-((3-fluoro-4-(4-méthylpipérazin-1-yl)phényl)amino)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)oxy)phényl)acrylamide N-(3-((2-((4-(4-méthylpipérazin-1-yl)phényl)amino)-5-(pipéridin-1-yl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)oxy)phényl)acrylamide N-(3-((2-((3-fluoro-4-(4-méthylpipérazin-1-yl)phényl)amino)-5-(pipéridin-1-yl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)oxy)phényl)acrylamide N-(3-((7-cyclopropyl-2-((4-(4-méthylpipérazin-1-yl)phényl)amino)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)oxy)phényl)acrylamide N-(3-((7-cyclopropyl-2-((3-fluoro-4-(4-méthylpipérazin-1-yl)phényl)amino)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)oxy)phényl)acrylamide N-(3-((-2-((4-(4-méthylpipérazin-1-yl)phényl)amino)-7-(méthylsulfonyl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)oxy)phényl)acrylamide N-(3-((-2-((3-fluoro-4-(4-méthylpipérazin-1-yl)phényl)amino)-7-(méthylsulfonyl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)oxy)phényl)acrylamide N-(3-((7-acétyl-2-((4-(4-méthylpipérazin-1-yl)phényl)amino)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)oxy)phényl)acrylamide N-(3-((7-acétyl-2-((3-fluoro-4-(4-méthylpipérazin-1-yl)phényl)amino)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)oxy)phényl)acrylamide N-(3-(2-(4-(1-(2-fluoroéthyl)azétidin-3-ylamino)-2-méthoxyphénylamino)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)oxy)phényl)acrylamide N-(3-(2-(4-(1-(2-fluoroéthyl)azétidin-3-ylamino)-2-méthoxyphénylamino)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-ylamino)phényl)acrylamide ; et N-(3-((2-((2-(pipéridin-1-ylméthyl)quinolin-6-yl)amino)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)oxy)phényl)acrylamide - Composé selon la revendication 1, dans lequel le composé est un composé de formule (VII) : dans lequelR1 et R2 sont choisis indépendamment parmi un atome d'hydrogène, un groupe halo, un alkyle en C1-C6 et un haloalkyle en C1-C6 ;R8 est choisi parmi un groupe halo, un alkyle en C1-C6, un haloalkyle en C1-C6, un alcoxy en C1-C6, un haloalcoxy en C1-C6, un hydroxyle, un groupe cyano et un groupe nitro ;R10 représente un alkyle en C1-C6 ; etR13 représente un atome d'hydrogène ou un alkyle en C1-C6 ;ou un sel de qualité pharmaceutique de celui-ci.
- Composition pharmaceutique comprenant (a) au moins un composé selon l'une quelconque des revendications 1 à 12 ou un sel de qualité pharmaceutique de celui-ci, et (b) un support ou excipient de qualité pharmaceutique.
- Composé selon l'une quelconque des revendications 1 à 12, ou sel de qualité pharmaceutique de celui-ci, ou composition pharmaceutique selon la revendication 13, pour utilisation dans le traitement ou la prévention d'une affection proliférative, d'un cancer, d'une tumeur, d'une maladie inflammatoire, d'une maladie auto-immune, du psoriasis, de la sécheresse oculaire ou d'une maladie de nature immunologique.
- Composé ou composition pharmaceutique pour utilisation selon la revendication 14, dans lequel l'affection proliférative est choisie dans le groupe constitué du sarcome, du cancer épidermoïde, du fibrosarcome, du cancer du col de l'utérus, du carcinome gastrique, du cancer de la peau, de la leucémie, du lymphome, du cancer du poumon, du cancer du poumon non à petites cellules, du cancer du côlon, du cancer du système nerveux central, du mélanome, du cancer de l'ovaire, du cancer du rein, du cancer du sein, du cancer du foie, des cancers de la tête et du cou et du cancer du pancréas.
- Composé selon la revendication 1, dans lequel le composé est le N-(3-((2-((3-fluoro-4-(4-méthylpipérazin-1-yl)phényl)amino)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)oxy)phényl)acrylamide ou un sel de qualité pharmaceutique de celui-ci.
- Composé selon la revendication 16, dans lequel le composé est un sel de type chlorhydrate ou maléate de N-(3-((2-((3-fluoro-4-(4-méthylpipérazin-1-yl)phényl)amino)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)oxy)phényl)acrylamide.
- Combinaison d'un composé selon l'une quelconque des revendications 1 à 12, ou d'un sel de qualité pharmaceutique de celui-ci, et d'un second agent prophylactique ou thérapeutique pour utilisation dans le traitement ou la prévention d'une affection proliférative, d'un cancer, d'une tumeur, d'une maladie inflammatoire, d'une maladie auto-immune, du psoriasis, de la sécheresse oculaire ou d'une maladie de nature immunologique chez un sujet.
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