HK1208187B - Drug-protein conjugates - Google Patents

Claims (19)

1. Conjugué contenant de l'auristatine de formule générale :         (((D_q-Lk¹)_m-P)_p-Lk²-Lk³)_n-Ab     (I)

   où D représente un fragment d'auristatine ;

   q représente un nombre entier de 1 à 10 ;

   Lk¹ représente un lieur ;

   m représente un nombre entier de 1 à 10 ;

   P représente une liaison ou un groupe de valence z-P¹-NH- où z vaut de 2 à 11 et P¹ est un groupe contenant au moins un motif d'éthylène -CH₂-CH₂- ou un motif d'éthylène glycol -O-CH₂-CH₂ ;

   p représente un nombre entier de 1 à 10 ;

   Lk² représente une liaison ou un lieur de valence y où y vaut de 2 à 11 et se compose de 1 à 9 résidus d'aspartate et/ou de glutamate ;

   Lk³ représente un lieur de formule générale :         -CO-Ph-X-Y-     (II) dans laquelle Ph est un groupe phényle facultativement substitué ; X représente un groupe CO ou un groupe CHOH ; et Y représente un groupe de formule : ou où chacun de A et B représente un groupe alkylène ou alcénylène en C₁ à C₄ ;

   Ab représente une protéine ou un peptide de liaison capable de se lier à un partenaire de liaison sur une cible, ladite protéine ou ledit peptide de liaison étant lié à Lk³ par le biais de deux atomes de soufre dérivés d'une liaison disulfure dans la protéine ou le peptide de liaison ; et

   n représente un nombre entier de 1 à s où s est le nombre de liaisons disulfure présentes dans la protéine ou le peptide de liaison avant la conjugaison à Lk³ ;

   les significations de m, n, p, q, y et z étant choisies de telle sorte que le conjugué contient 1 à 10 groupes D.
2. Conjugué selon la revendication 1, dans lequel l'auristatine est le monométhylauristatine E ou le monométhylauristatine F lié par le biais de son atome d'azote terminal.
3. Conjugué selon la revendication 1 ou la revendication 2, dans lequel l'auristatine est le monométhylauristatine E lié par le biais de son atome d'azote terminal.
4. Conjugué selon l'une quelconque des revendications précédentes, dans lequel Lk¹ est un lieur dégradable.
5. Conjugué selon la revendication 4, dans lequel Lk¹ comprend un des groupes suivants : où chacun de R, R', R" et R'" représente un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle et AA représente une séquence d'acide aminé spécifique de la protéase.
6. Conjugué selon la revendication 5, dans lequel Lk¹ comprend :
7. Conjugué selon l'une quelconque des revendications 1 à 3, dans lequel q est un nombre entier de 2 à 10 et Lk¹ est un lieur multivalent incorporant un ou plusieurs résidus d'aspartate ou de glutamate.
8. Conjugué selon l'une quelconque des revendications 1 à 7, dans lequel P représente une liaison, ou P représente -P¹-NH- où P¹ contient de 2 à 10 motifs d'éthylène glycol.
9. Conjugué selon l'une quelconque des revendications 1 à 7, dans lequel P représente un polyéthylène glycol.
10. Conjugué selon l'une quelconque des revendications 1 à 9, dans lequel le groupe phényle Ph dans Lk³ n'est pas substitué.
11. Conjugué selon l'une quelconque des revendications 1 à 10, dans lequel Y a la formule :
12. Conjugué selon l'une quelconque des revendications 1 à 11, dans lequel Ab représente un anticorps pleine longueur ou un fragment d'anticorps comprenant une région de liaison à l'antigène de l'anticorps pleine longueur.
13. Conjugué selon la revendication 12, dans lequel Ab représente l'IgG1 ou l'IgG4 ou un fragment d'IgG1 ou d'IgG4.
14. Procédé de préparation d'un conjugué selon l'une quelconque des revendications 1 à 13, qui comprend la réduction d'une ou de plusieurs liaisons disulfure dans une protéine de liaison et ensuite la mise en réaction avec un réactif de conjugaison de formule générale :         ((D_q-Lk¹)_m-P)_p-Lk²-Lk^3a     (VIII) où D, Lk¹, P, Lk² et m, p et q ont les significations données dans la revendication 1, et Lk^3a représente un groupe de formule :         -CO-Ph-X^a-Y^a     (IX) où Ph a la signification donnée dans la revendication 1, X^a représente un groupe CO et Y^a représente un groupe : ou où A et B ont les significations données dans la revendication 1, chaque L représente indépendamment un groupe partant, et x représente un nombre entier de 1 à 4, pour produire un conjugué de formule (I) où X représente CO ; et facultativement la réduction dudit groupe X CO formé initialement pour donner un conjugué ayant un groupe X CHOH.
15. Procédé selon la revendication 14, dans lequel Y^a représente :
16. Composé de formule générale :         ((D_q-Lk¹)_m-P)_p-Lk²-Lk^3a     (VIII) où D a la signification donnée dans l'une quelconque des revendications 1 à 3 ; Lk¹ a la signification donnée dans l'une quelconque des revendications 1 et 4 à 7 ; P a la signification donnée dans l'une quelconque des revendications 1, 8 et 9 ; Lk², m, p et q ont les significations données dans la revendication 1, et Lk^3a représente un groupe de formule :         -CO-Ph-X^a-Y^a     (IX) où Ph a la signification donnée dans la revendication 1 ou la revendication 10, X^a représente un groupe CO et Y^a représente un groupe : ou où A et B ont les significations données dans la revendication 1, chaque L représente indépendamment un groupe partant, et x représente un nombre entier de 1 à 4.
17. Composé selon la revendication 16, dans lequel Y^a représente :
18. Composition pharmaceutique comprenant un conjugué selon l'une quelconque des revendications 1 à 13, avec un véhicule pharmaceutiquement acceptable, facultativement avec un agent thérapeutique supplémentaire.
19. Conjugué selon l'une quelconque des revendications 1 à 13 ou composition selon la revendication 18, pour une utilisation en thérapie.