HK1207115B - Microrna compounds and methods for modulating mir-21 activity - Google Patents

Claims (17)

1. Verbindung, umfassend ein modifiziertes Oligonukleotid, wobei die Nukleobasensequenz des modifizierten Oligonukleotids komplementär zu miR-21 (SEQ ID No: 1) ist und wobei das modifizierte Oligonukleotid:

   a) aus 18 oder 19 verknüpften Nukleosiden besteht, und wobei das modifizierte Oligonukleotid mindestens 18 zusammenhängende Nukleoside des folgenden Nukleosidmusters VII in der 5'-nach-3'-Orientierung umfasst:         N^M-(N^B-N^M-N^M)₂-N^M-(N^B-N^Q-N^Q-N^Q)₂-N^B-N^B-N^Z, wobei

   jedes N^M ein modifiziertes Nukleosid ist, das kein bicyclisches Nukleosid ist;

   jedes N^B ein bicyclisches Nukleosid ist;

   jedes N^Q ein nicht-bicyclisches Nukleosid ist; und

   N^Z ein modifiziertes Nukleosid ist; oder

   b) aus 21 oder 22 verknüpften Nukleosiden besteht, und wobei das modifizierte Oligonukleotid mindestens 21 zusammenhängende Nukleoside des folgenden Nukleosidmusters III in der 5'-nach-3'-Orientierung umfasst:         (R)_X-N^B-N^Q-N^Q-N^B- (N^Q-N^Q-N^Q-N^B)₃-N^Y-N^Z, wobei

   jedes R ein nicht-bicyclisches Nukleosid ist; X von 1 bis 4 reicht;

   jedes N^B ein bicyclisches Nukleosid ist;

   jedes N^Q ein nicht-bicyclisches Nukleosid ist;

   N^Y ein bicyclisches Nukleosid ist; und

   jedes N^Z ein modifiziertes Nukleosid ist; oder

   c) aus 18 oder 19 verknüpften Nukleosiden besteht, wobei das modifizierte Oligonukleotid mindestens 18 zusammenhängende Nukleoside des folgenden Nukleosidmusters IV in der 5'-nach-3'-Orientierung umfasst:         N^M-N^B-N^Q-N^Q-N^B-(N^Q-N^Q-N^Q-N^B)₃-N^Y-N^Z, wobei

   N^M ein modifiziertes Nukleosid ist, das kein bicyclisches Nukleosid ist;

   jedes N^B ein bicyclisches Nukleosid ist;

   jedes N^Q ein nicht-bicyclisches Nukleosid ist;

   N^Y ein bicyclisches Nukleosid ist; und

   N^Z ein modifiziertes Nukleosid ist.
2. Verbindung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, wobei jedes bicyclische Nukleosid unabhängig aus einem LNA-Nukleosid, einem cEt-Nukleosid und einem ENA-Nukleosid ausgewählt ist.
3. Verbindung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, wobei jedes nicht-bicyclische Nukleosid unabhängig aus einem β-D-Desoxyribonukleosid, einem 2'-O-Methyl und einem 2'-O-Methoxyethylnukleosid ausgewählt ist.
4. Verbindung nach Anspruch 1, wobei:

   a) das modifizierte Oligonukleotid ein modifiziertes Oligonukleotid nach Anspruch 1(a) ist, wobei:

   (i) jedes N^M ein 2'-O-Methoxyethylnukleosid ist; jedes N^B ein S-cEt-Nukleosid ist; jedes N^Q unabhängig aus einem 2'-O-Methylnukleosid und einem β-D-Desoxyribonukleosid ausgewählt ist; N^Z aus einem S-cEt-Nukleosid und einem 2'-0-Methoxyethylnukleosid ausgewählt ist; oder

   (ii) jedes N^M ein 2'-O-Methoxyethylnukleosid ist; jedes N^B ein S-cEt-Nukleosid ist; jedes N^Q ein β-D-Desoxyribonukleosid ist; und N^Z ein S-cEt-Nukleosid ist; oder

   (iii) jedes N^M ein 2'-O-Methoxyethylnukleosid ist; jedes N^B ein S-cEt-Nukleosid ist; jedes N^Q unabhängig aus einem 2'-O-Methylnukleosid und einem β-D-Desoxyribonukleosid ausgewählt ist; und N^Z ein S-cEt-Nukleosid ist; oder

   (iv) jedes N^M ein 2'-O-Methoxyethylnukleosid ist; jedes N^B ein S-cEt-Nukleosid ist; jedes N^Q unabhängig aus einem 2'-O-Methylnukleosid und einem β-D-Desoxyribonukleosid ausgewählt ist; und N^Z ein 2'-O-Methoxyethylnukleosid ist; oder

   b) das modifizierte Oligonukleotid ein modifiziertes Oligonukleotid nach Anspruch 1(b) ist, wobei:

   (i) jedes R ein 2'-O-Methoxyethylnukleosid ist; X für 1 steht; jedes N^B ein S-cEt-Nukleosid ist; jedes N^Q ein β-D-Desoxyribonukleosid ist; N^Y ein S-cEt-Nukleosid ist; und N^Z ein S-cEt-Nukleosid ist; oder

   (ii) jedes R ein 2'-O-Methoxyethylnukleosid ist; X für 1 steht; jedes N^B ein S-cEt-Nukleosid ist; jedes N^Q unabhängig aus einem β-D-Desoxyribonukleosid und einem 2'-0-Methoxyethylnukleosid ausgewählt ist; N^Y ein S-cEt-Nukleosid ist; und N^Z ein S-cEt-Nukleosid ist; oder

   c) das modifizierte Oligonukleotid ein modifiziertes Oligonukleotid nach Anspruch 1(c) ist, wobei:

   (i) N^M ein 2'-O-Methoxyethylnukleosid ist; jedes N^B ein S-cEt-Nukleosid ist; jedes N^Q ein β-D-Desoxyribonukleosid ist; N^Y ein S-cEt-Nukleosid ist; und N^Z ein S-cEt-Nukleosid ist; oder

   (ii) N^M ein 2'-O-Methoxyethylnukleosid ist; jedes N^B ein S-cEt-Nukleosid ist; jedes N^Q unabhängig aus einem β-D-Desoxyribonukleosid und einem 2'-0-Methoxyethylnukleosid ausgewählt ist; N^Y ein S-cEt-Nukleosid ist; und N^Z ein S-cEt-Nukleosid ist.
5. Verbindung nach Anspruch 1 mit der Struktur: A_EC_SA_ET_EC_SA_EG_ET_EC_STGAU_SAAGC_SU_SA_S (SEQ ID NO: 3); wobei Nukleoside, denen kein Index folgt, β-D-Desoxyribonukleoside sind; Nukleoside, denen ein Index "E" folgt, 2'-MOE-Nukleoside sind; Nukleoside, denen ein Index "S" folgt, S-cEt-Nukleoside sind; und ^MeC für 5-Methylcytosin steht.
6. Verbindung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, wobei die Nukleobasensequenz des modifizierten Oligonukleotids mindestens 90%, mindestens 92%, mindestens 93%, mindestens 94%, mindestens 95%, mindestens 96%, mindestens 97%, mindestens 98%, mindestens 99% oder 100% komplementär zu der Nukleobasensequenz von miR-21 (SEQ ID NO: 1) ist.
7. Verbindung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, wobei das modifizierte Oligonukleotid aus 18 oder 19 verknüpften Nukleosiden von Muster VII, 21 oder 22 verknüpften Nukleosiden von Muster III oder 18 oder 19 verknüpften Nukleosiden von Muster IV besteht.
8. Verbindung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, wobei mindestens eine Internukleosidbindung eine modifizierte Internukleosidbindung ist oder wobei jede Internukleosidbindung eine modifizierte Internukleosidbindung ist und wobei die modifizierte Internukleosidbindung gegebenenfalls eine Phosphorthioat-Internukleosidbindung ist.
9. Verbindung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, wobei mindestens ein Cytosin ein 5-Methylcytosin ist oder wobei jedes Cytosin ein 5-Methylcytosin ist.
10. Verbindung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, wobei die Nukleobasensequenz des modifizierten Oligonukleotids aus SEQ ID NO: 3, 4, 8, 9 und 10 ausgewählt ist, wobei jedes T unabhängig aus T und U ausgewählt ist.
11. Verbindung nach Anspruch 1, wobei das modifizierte Oligonukleotid aus einer aus den Strukturen in Tabelle 1 ausgewählten Struktur besteht.
12. Pharmazeutische Zusammensetzung, umfassend die Verbindung nach einem der vorhergehenden Ansprüche und einen pharmazeutisch unbedenklichen Träger.
13. Verbindung oder Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1 bis 12 zur Verwendung bei der Behandlung, Prävention oder Verzögerung des Beginns einer Erkrankung, die mit miR-21 assoziiert ist, wobei die Verwendung vorzugsweise in einem Menschen erfolgt.
14. Verbindung oder Zusammensetzung nach Anspruch 13 zur Verwendung nach Anspruch 13, wobei die Erkrankung aus Nierenfibrose, Lungenfibrose, Leberfibrose, Herzfibrose, Hautfibrose, altersbedingter Fibrose, Milzfibrose, Sklerodermie, Fibrose nach Transplantation und Krebs ausgewählt ist.
15. Verbindung oder Zusammensetzung nach Anspruch 14 zur Verwendung nach Anspruch 14, wobei:

    a. die Nierenfibrose in einem Individuum vorhanden ist, das eine Erkrankung hat, die aus Glomerulosklerose, tubulointerstitieller Fibrose, IgA-Nephropathie, interstitieller Fibrose/tubulärer Atrophie; chronischem Nierenschaden, glomerulärer Erkrankung, Glomerulonephritis, Alport-Syndrom, Diabetes mellitus, idiopathischer fokaler segmentaler Glomerulosklerose, membranöser Nephropathie, kollabierender Glomerulopathie, chronischer rezidivierender Niereninfektion und Nierenerkrankung im Endstadium ausgewählt ist;

    b. die Nierenfibrose aus einem akuten oder wiederholten Trauma der Niere resultiert;

    c. die Leberfibrose in einem Individuum vorhanden ist, das eine Erkrankung hat, die aus chronischer Leberverletzung, Hepatitis-Infektion, nichtalkoholischer Steatohepatitis und Zirrhose ausgewählt ist; die Lungenfibrose idiopathische Lungenfibrose ist;

    d. das Individuum eine chronisch-obstruktive Lungenerkrankung hat, und/oder

    e. der Krebs Leberkrebs, Brustkrebs, Blasenkrebs, Prostatakrebs, Dickdarmkrebs, Lungenkrebs, Gehirnkrebs, hämatologischer Krebs, Bauchspeicheldrüsenkrebs, Kopf- und Halskrebs, Zungenkrebs, Magenkrebs, Hautkrebs oder Schilddrüsenkrebs ist.
16. Zusammensetzung nach Anspruch 12 zur Verwendung bei einem Verfahren zur Behandlung, Prävention oder Verzögerung des Beginns einer Erkrankung, die mit miR-21 assoziiert ist, umfassend das Verabreichen von mindestens einem therapeutischen Mittel, das aus einem entzündungshemmenden Mittel, einem immunsuppressiven Mittel, einem Antidiabetikum, Digoxin, einem Vasodilatator, Inhibitoren eines Angiotensin-IIumwandelnden Enzyms (ACE), Angiotensin-II-Rezeptorblockern (ARB), einem Calciumkanalblocker, einem Isosorbiddinitrat, einem Hydralazin, einem Nitrat, einem Hydralazin, einem Betablocker, natriuretischen Peptiden, einem Heparinoid, einem Bindegewebe-Wachstumsfaktor-Inhibitor und einer Antikrebstherapie ausgewählt ist.
17. Verbindung oder Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 13 bis 15 zur Verwendung nach einem der Ansprüche 13 bis 15, wobei die Verwendung das Verabreichen von mindestens einem therapeutischen Mittel, das aus einem entzündungshemmenden Mittel, einem immunsuppressiven Mittel, einem Antidiabetikum, Digoxin, einem Vasodilatator, Inhibitoren eines Angiotensin-IIumwandelnden Enzyms (ACE), Angiotensin-II-Rezeptorblockern (ARB), einem Calciumkanalblocker, einem Isosorbiddinitrat, einem Hydralazin, einem Nitrat, einem Hydralazin, einem Betablocker, natriuretischen Peptiden, einem Heparinoid, einem Bindegewebe-Wachstumsfaktor-Inhibitor und einer Antikrebstherapie ausgewählt ist, umfasst.