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HK1207071B - Heterobicyclic compounds as beta-lactamase inhibitors - Google Patents

Heterobicyclic compounds as beta-lactamase inhibitors Download PDF

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Publication number
HK1207071B
HK1207071B HK15107682.1A HK15107682A HK1207071B HK 1207071 B HK1207071 B HK 1207071B HK 15107682 A HK15107682 A HK 15107682A HK 1207071 B HK1207071 B HK 1207071B
Authority
HK
Hong Kong
Prior art keywords
mmol
methyl
oxo
tert
diazabicyclo
Prior art date
Application number
HK15107682.1A
Other languages
English (en)
French (fr)
Chinese (zh)
Other versions
HK1207071A1 (en
Inventor
Helen Mcguire
Shanta Bist
Neil Bifulco
Liang Zhao
Ye Wu
Hoan Huynh
Hui Xiong
Janelle Comita-Prevoir
Daemian DUSSAULT
Bolin Geng
Brendan CHEN
Thomas Durand-Reville
Satenig GULER
Original Assignee
Entasis Therapeutics Limited
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Entasis Therapeutics Limited filed Critical Entasis Therapeutics Limited
Priority claimed from PCT/GB2013/050869 external-priority patent/WO2013150296A1/en
Publication of HK1207071A1 publication Critical patent/HK1207071A1/en
Publication of HK1207071B publication Critical patent/HK1207071B/en

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Claims (15)

  1. Verbindung mit der Formel (Ia): oder ein pharmazeutisch unbedenkliches Salz davon; wobei:
    R1 -CONR' R" oder -CN ist;
    R2 und R3 unabhängig ausgewählt sind aus H, Halogen, -CN, C1-C6-Alkyl, C2-C6-Alkenyl, C2-C6-Alkynyl, C3-C6-Cycloalkyl, C1-C6-Alkoxy, -CONR'R" oder C(O)2R'; wobei das durch R2 oder R3 dargestellte Alkyl, Alkenyl, Cycloalkyl und Alkoxy unabhängig und optional substituiert ist mit einem oder mehreren von Halogen, -CN, -OH, C1-C3-Alkyl, C1-C3-Haloalkyl, C3-C6-Cycloalkyl, C1-C3-Alkoxy, C1-C3-Haloalkoxy, -NR'R", 5-7-gliedrigem Heterozyklus, -C(O)NR'R" oder -NR'C(O)R"; und
    jedes R' und R" unabhängig ausgewählt ist aus Wasserstoff, C1-C6-Alkyl, C3-C6-Cycloalkyl, Phenyl, 5- bis 6-gliedrigem Heterocyclyl oder einem 5- bis 6-gliedrigem Heteroaryl; wobei jedes Alkyl, Cycloalkyl, Phenyl, Heterocyclyl und Heteroaryl optional und unabhängig substituiert ist mit einem oder mehreren von Halogen, -CN, -OH, C1-C3-Alkyl, C1-C3-Haloalkyl, C3-C6-Cycloalkyl, C1-C3-Alkoxy, C1-C3-Haloalkoxy, -C(O)(C1-C6-Alkyl), -C(O)(C1-C6-Alkoxy), -NH2, -NH(C1-C3-Alkyl), -N(C1-C3-Alkyl)2, einem 5-7-gliedrigen Hetericyclyl oder einem 5-7-gliedrigen Heteroaryl;
    sofern R2 und R3 nicht beide Wasserstoff sind; und wenn R1 -C(O)NR'R" ist, keiner von R2 und R3 -C(O)NR'R" ist.
  2. Verbindung nach Anspruch 1 mit der Formel (III): oder ein pharmazeutisch unbedenkliches Salz davon.
  3. Verbindung nach einem der vorhergehenden Ansprüche oder ein pharmazeutisch unbedenkliches Salz davon, wobei R2 und R3 unabhängig ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus H, C1-C3-Alkyl, C3-C6-Cycloalkyl und -CONR'R", wobei das durch R2 und/oder R3 dargestellte Alkyl und Cycloalkyl unabhängig und optional ausgewählt ist aus einer oder mehreren Gruppen bestehend aus Halogen, -CN, -OH, C1-C3-Alkyl, C1-C3-Haloalkyl, C1-C3-Alkoxy, C1-C3-Haloalkoxy, -NR'R", einem Siderophor, -C(O)NR'R" und - NR'C(O)R".
  4. Verbindung nach Anspruch 1 mit der Formel (V): oder ein pharmazeutisch unbedenkliches Salz davon.
  5. Verbindung nach Anspruch 4 oder ein pharmazeutisch unbedenkliches Salz davon, wobei R2 Methyl, Ethyl, Isopropyl oder Cyclopropyl ist, wobei jeder R2 optional und unabhängig substituiert ist mit einer oder mehreren Gruppen, ausgewählt aus -OH und C1-C3-Alkoxy.
  6. Verbindung nach Anspruch 5 oder ein pharmazeutisch unbedenkliches Salz davon, wobei R2 Methyl ist.
  7. Verbindung nach einem der Ansprüche 1-3 mit der Formel (IV): oder ein pharmazeutisch unbedenkliches Salz davon.
  8. Verbindung nach Anspruch 7 oder ein pharmazeutisch unbedenkliches Salz davon, wobei R3 Methyl, -CH2OCH3 oder -CON H2 ist.
  9. Verbindung nach einem der vorhergehenden Ansprüche oder ein pharmazeutisch unbedenkliches Salz davon, wobei R1 -CONH2 ist.
  10. Verbindung nach Anspruch 1 oder ein pharmazeutisch unbedenkliches Salz davon, wobei:
    R1 -CONH2 oder ist;
    R2-H oder -CH3 ist; und
    R3 -H, -CH3 oder -CONH2 ist;
    sofern R2 und R3 nicht beide H sind; und wobei, wenn R1 -CONH2 oder ist, dann R3 nicht -CONH2 ist.
  11. Verbindung nach Anspruch 1: oder ein pharmazeutisch unbedenkliches Salz davon.
  12. Verbindung nach Anspruch 1, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus:
    (2S,5R)-2-Carbamoyl-4-methyl-7 -oxo-1,6-diazabicyclo[3.2.1]oct-3-en-6-yl-Schwefelwasserstoffnatriumsalz;
    (2S,5R)-2-Cyano-4-methyl-7-oxo-1,6-diazabicyclo[3.2.1]oct-3-en-6-yl-Schwefelwasserstoffnatriumsalz;
    (2S,5R)-4-Methyl-7-oxo-2-(piperidinium-4-ylcarbamoyl)-1,6-diazabicyclo[3.2.1]oct-3-en-6-yl-Sulfat;
    (2S,5R)-2-Carbamoyl-4-isopropyl-7-oxo-1 ,6-diazabicyclo[3.2.1]oct-3-en-6-yl-Schwefelwasserstoffnatriumsalz;
    (2S,5R)-2-Cyano-4-isopropyl-7-oxo-1,6-diazabicyclo[3.2.1]oct-3-en-6-yl-Schwefelwasserstoffnatriumsalz;
    (2S,5R)-2-(2-Aminoethylcarbamoyl)-4-methyl-7-oxo-1,6-diazabicyclo[3.2.1]oct-3-en-6-yl-Schwefelwasserstoff;
    (2S,5R)-2-((5-Hydroxy-4-oxo-1,4-dihydropyridin-2-yl)methylcarbamoyl)-4-methyl-7-oxo-1,6-diazabicyclo[3.2.1]oct-3-en-6-yl-Schwefelwasserstoffnatriumsalz;
    (2S,5R)-2-Carbamoyl-4-(methoxymethyl)-7-oxo-1,6-diazabicyclo[3.2.1]oct-3-en-6-yl-Schwefelwasserstoffnatriumsalz;
    (2S,5R)-2-Carbamoyl-3-methyl-7-oxo-1,6-diazabicyclo[3.2.1]oct-3-en-6-yl-Natriumsulfat;
    (2S,5R)-2-Carbamoyl-3-isopropyl-7-oxo-1 ,6-diazabicyclo[3.2.1]oct-3-en-6-yl-Natriumsulfat;
    (2S,5R)-2-(1-(Tert-butoxycarbonyl)piperidin-4-ylcarbamoyl)-7-oxo-1,6-diazabicyclo[3.2.1]oct-3-en-6-yl-Natriumsulfatsalz;
    (2S,5R)-3-Methyl-7-oxo-2-(piperidin-1-ium-4-ylcarbamoyl)-1,6-diazabicyclo[3.2.1]oct-3-en-6-yl-Sulfat;
    (2S,5R)-2-Carbamoyl-3-(hydroxymethyl)-7-oxo-1 ,6-diazabicyclo[3.2.1]oct-3-en-6-yl-Schwefelwasserstoffnatriumsalz;
    (2S,5R)-4-(2-Amino-2-oxoethyl)-2-carbamoyl-7-oxo-1,6-diazabicyclo[3.2.1]oct-3-en-6-yl-Schwefelwasserstoffnatriumsalz;
    (2S,5R)-2-Carbamoyl-3,4-dimethyl-7-oxo-1,6-diazabicyclo[3.2.1]oct-3-en-6-yl-Schwefelwasserstoffnatriumsalz;
    (2S,5R)-2-Carbamoyl-3-ethyl-7-oxo-1 ,6-diazabicyclo[3.2.1]oct-3-en-6-yl-Schwefelwasserstoffnatriumsalz;
    (2S,5R)-4-(2-Aminoethyl)-2-carbamoyl-7-oxo-1,6-diazabicyclo[3.2.1]oct-3-en-6-yl-Schwefelwasserstoff;
    (2S,5R)-2-Carbamoyl-3-cyclopropyl-7-oxo-1,6-diazabicyclo[3.2.1]oct-3-en-6-yl-Schwefelwasserstoffnatriumsalz;
    (2S,5R)-4-(2-Acetamidoethyl)-2-carbamoyl-7-oxo-1 ,6-diazabicyclo[3.2.1]oct-3-en-6-yl-Natriumsulfatsalz;
    (2S,5R)-2-Carbamoyl-4-cyclopropyl-7-oxo-1,6-diazabicyclo[3.2.1]oct-3-en-6-yl-Schwefelwasserstoffnatriumsalz; und
    (2S,5R)-2-(((1,5-Dihydroxy-4-oxo-1,4-dihydropyridin-2-yl)methyl)carbamoyl)-4-methyl-7-oxo-1,6-diazabicyclo[3.2.1]oct-3-en-6-yl-Schwefelwasserstoffnatriumsalz; oder einem pharmazeutisch unbedenklichen Salz davon.
  13. Pharmazeutische Zusammensetzung, umfassend eine Verbindung mit der Formel (Ia), (III), (IV) oder (V) oder ein pharmazeutisch unbedenkliches Salz davon nach einem der Ansprüche 1 bis 12 und wenigstens einen pharmazeutisch unbedenklichen Träger, Verdünnungsstoff oder Arzneistoffträger.
  14. Verbindung nach einer der Formeln (Ia), (III), (IV) und (V) oder ein pharmazeutisch unbedenkliches Salz davon nach einem der Ansprüche 1 bis 12 für den Gebrauch als ein Medikament.
  15. Verbindung nach einer der Formeln (Ia), (III), (IV) und (V) oder ein pharmazeutisch unbedenkliches Salz davon nach einem der Ansprüche 1 bis 12 für den Gebrauch beim Behandeln einer bakteriellen Infektion in einem warmblütigen Tier, wie etwa einem Menschen.
HK15107682.1A 2012-04-02 2013-04-02 Heterobicyclic compounds as beta-lactamase inhibitors HK1207071B (en)

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Application Number Priority Date Filing Date Title
US201261618993P 2012-04-02 2012-04-02
US61/618,993 2012-04-02
PCT/GB2013/050869 WO2013150296A1 (en) 2012-04-02 2013-04-02 Heterobicyclic compounds as beta-lactamase inhibitors

Publications (2)

Publication Number Publication Date
HK1207071A1 HK1207071A1 (en) 2016-01-22
HK1207071B true HK1207071B (en) 2018-12-21

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