HK1206037B - Human antibodies to gfr 3 and methods of use thereof - Google Patents

Claims (15)

1. Isolierter Antikörper oder antigenbindendes Fragment davon, der bzw. das spezifisch an humanen GFRα3 bindet, wobei der Antikörper die drei CDRs der schweren Kette (HCDR1, HCDR2 und HCDR3) und die drei CDRs der leichten Kette (LCDR1, LCDR2 und LCDR3) umfasst, die in einem HCVR-LCVR-Aminosäuresequenzpaar enthalten sind, das aus der Gruppe ausgewählt ist, bestehend aus SEQ ID NOs: 2/10, 18/26, 34/42, 50/58, 66/74, 82/90, 98/106, 114/122, 130/138, 146/154, 162/170, 178/186, 194/202, 210/218, 226/234, 242/250, 258/266, 274/282, 290/298, 306/314, 322/330, 338/346, 354/362, 381/389 und 397/405.
2. Isolierter Antikörper oder antigenbindendes Fragment davon nach Anspruch 1, umfassend ein HCVR/LCVR-Aminosäuresequenzpaar, das aus der Gruppe ausgewählt ist, bestehend aus SEQ ID NOs: 2/10, 18/26, 34/42, 50/58, 66/74, 82/90, 98/106, 114/122, 130/138, 146/154, 162/170, 178/186, 194/202, 210/218, 226/234, 242/250, 258/266, 274/282, 290/298, 306/314, 322/330, 338/346, 354/362, 381/389 und 397/405.
3. Isolierter Antikörper oder antigenbindendes Fragment davon nach Anspruch 2, umfassend ein HCVR/LCVR-Aminosäuresequenzpaar, das aus der Gruppe ausgewählt ist, bestehend aus SEQ ID NO: 50/58, 146/154, 210/218 und 290/298.
4. Isolierter monoklonaler Antikörper oder antigenbindendes Fragment davon nach einem der vorstehenden Ansprüche mit einem oder mehreren der folgenden Charakteristika:

   (i) weist laut Messung mittels Oberflächenplasmonresonanz eine K_D im Bereich von ungefähr 10^-8 M bis ungefähr 10^-13 M auf;

   (ii) zeigt die Fähigkeit, ungefähr 50 bis 100 % der Bindung von GFRα3 an dessen Liganden, Artemin, mit einem IC₅₀-Wert im Bereich von ungefähr 40 pM bis ungefähr 15 nM zu blockieren;

   (iii) zeigt die Fähigkeit, ungefähr 20 % bis ungefähr 100 % der Bindung von GFRα3 an einen festen Träger, der mit einer Mischung von Artemin und RET beschichtet ist, zu blockieren;

   (iv) blockiert oder hemmt eine arteminabhängige Aktivierung von RET mit einer IC₅₀ im Bereich von ungefähr 200 pM bis ungefähr 50 nM;

   (v) hemmt oder verringert eine oder mehrere nozizeptive Antworten in einem In-vivo-Modell zu Knochenkrebsschmerzen;

   (vi) hemmt oder verringert arteminsensibilisierte thermische Hyperalgesie in vivo;

   (vii) hemmt oder verringert Allodynie in einem In-vivo-Modell zu Osteoarthritis; oder

   (viii) zeigt keine Kreuzreaktivität mit anderen GFO-Corezeptoren für RET.
5. Isolierter monoklonaler Antikörper oder antigenbindendes Fragment davon nach einem der vorstehenden Ansprüche, wobei:

   (a) der Antikörper aus der Gruppe ausgewählt ist, bestehend aus einem chimären Antikörper und einem humanen Antikörper, und/oder

   (b) wobei der Antikörper keine Kreuzreaktivität mit humanem GFRα1 oder humanem GFRα2 zeigt, und/oder

   (c) wobei der Antikörper ein humaner monoklonaler Antikörper ist, der (a) eine variable Region der schweren Kette (HCVR) mit einer Aminosäuresequenz, die aus der Gruppe ausgewählt ist, bestehend aus SEQ ID NO:2, 18, 34, 50, 66, 82, 98, 114, 130, 146, 162, 178, 194, 210, 226, 242, 258, 274, 290, 306, 322, 338, 354, 381 und 397, und (b) eine variable Region der leichten Kette (LCVR) mit einer Aminosäuresequenz, die aus der Gruppe ausgewählt ist, bestehend aus SEQ ID NOs: 10, 26, 42, 58, 74, 90, 106, 122, 138, 154, 170, 186, 202, 218, 234, 250, 266, 282, 298, 314, 330, 346, 362, 389 und 405, umfasst.
6. Isolierter monoklonaler Antikörper oder antigenbindendes Fragment davon nach einem der vorstehenden Ansprüche, wobei:

   (a) der Antikörper die Fähigkeit zeigt, ungefähr 50 bis 95 % der Bindung von GFRα3 an dessen Liganden, Artemin, mit einem IC₅₀-Wert im Bereich von ungefähr 40 pM bis ungefähr 750 pM zu blockieren;

   (b) der Antikörper oder das antigenbindende Fragment davon ungefähr 75 bis 100 % der Bindung von humanem GFRα3 an dessen Liganden, Artemin, mit einem IC₅₀-Wert im Bereich von ungefähr 400 pM bis ungefähr 15 nM blockiert;

   (c) der Antikörper oder das antigenbindende Fragment davon eine arteminabhängige Aktivierung von humanem RET mit einer IC₅₀ im Bereich von ungefähr 300 pM bis ungefähr 5 nM blockiert oder hemmt; oder

   (d) der Antikörper oder das antigenbindende Fragment davon eine arteminabhängige Aktivierung von Javaneraffen-RET mit einer IC₅₀ im Bereich von ungefähr 0,7 pM bis ungefähr 2,5 nM blockiert oder hemmt.
7. Isoliertes Nukleinsäuremolekül, das für den Antikörper oder das antigenbindende Fragment davon nach einem der Ansprüche 1 bis 6 codiert.
8. Expressionsvektor, der das Nukleinsäuremolekül nach Anspruch 7 umfasst.
9. Verfahren zum Herstellen eines Anti-GFRa3-Antikörpers oder antigenbindenden Fragments davon, das die Schritte des Einbringens des Expressionsvektors nach Anspruch 8 in eine isolierte Wirtszelle, das Züchten der Zelle unter Bedingungen, die die Herstellung des Antikörpers oder Fragments davon ermöglichen, und Gewinnen des auf diese Weise hergestellten Antikörpers umfasst.
10. Pharmazeutische Zusammensetzung, die den Antikörper oder das antigenbindende Fragment davon nach einem der Ansprüche 1 bis 6 und einen pharmazeutisch unbedenklichen Träger oder ein pharmazeutisch unbedenkliches Verdünnungsmittel umfasst.
11. Pharmazeutische Zusammensetzung, die einen Antikörper oder ein antigenbindendes Fragment davon nach einem der Ansprüche 1 bis 6 und ein zweites therapeutisches Mittel, das aus der Gruppe ausgewählt ist, bestehend aus einem Opioid, einem COX-2-Hemmer, einem Lokalanästhetikum, einem NMDA-Modulator, einem Cannabinoidrezeptoragonisten, einem Modulator der P2X-Familie, einem VR1-Antagonisten, einem Substanz-P-Antagonisten, einem zweiten GFRa3-Antagonisten, einem Zytokin- oder Zytokinrezeptorantagonisten, einem Nervenwachstumsfaktor-(NGF)-Hemmer (einem kleinmolekularen Hemmer oder einem Anti-NGF-Antikörper), einem Hemmer von BDNF, TrkA, TrkB oder p75, Aspirin, einem NSAID, einem Steroid, Morphin, einem selektiven Serotoninwiederaufnahmehemmer (SSRI), einem Serotonin-Norepinephrin-Wiederaufhahmehemmer (SNRI), einem Tricyclus, einem Hemmer eines spannungsgesteuerten Natriumkanals (Na_v), einem Calciumkanalhemmer, einem Kaliumkanalhemmer, einem Tumornekrosefaktor-(TNF)- oder TNF-Rezeptor-Hemmer, einem Hemmer von TWEAK (TNF-verwandter WEAK-Induktor der Apoptose), einem RET-Hemmer, einem Hemmer eines Liganden der GDNF-Familie, einem Hemmer von GFRα1, GFRα2 oder GFRα4, einem Hemmer eines säuresensitiven Ionenkanals (ASIC1 oder ASIC3), einem Krampflöser (Gabapentin oder Pregabalin), einem Hemmer eines Prekineticinrezeptors (PROK1 und PROK2), einem Caspasehemmer, einem p38-Hemmer, einem IKK1/2-Hemmer, einem CTLA-4Ig und einem Kortikosteroid; und einen pharmazeutisch unbedenklichen Träger oder ein pharmazeutisch unbedenkliches Verdünnungsmittel umfasst; optional wobei der zweite GFRα3-Antagonist ein kleines organisches Molekül, ein Polypeptidantagonist, ein zweiter Antikörper, der für GFRα3 spezifisch ist, eine siRNA oder ein Antisense-Molekül, das für GFRα3 spezifisch ist; oder wobei der Zytokin- oder Zytokinrezeptorantagonist ein Interleukin-1-(IL-1)-Antagonist, ein IL-6-Antagonist oder ein IL-18-Antagonist ist.
12. Isolierter Antikörper oder antigenbindendes Fragment davon nach einem der Ansprüche 1 bis 6 oder pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 10 oder 11 zur Verwendung bei der Behandlung eines GFRα3-bedingten Zustands oder einer GFRα3-bedingten Krankheit oder der Schmerzen, die mit dem GFRα3-bedingten Zustand oder der GFRα3-bedingten Krankheit assoziiert sind, wobei der GFRα3-bedingte Zustand oder die GFRα3-bedingte Krankheit verhindert, gelindert oder der Schweregrad oder die Häufigkeit des Auftretens davon verringert wird oder die mit dem Zustand oder der Krankheit assoziierten Schmerzen verhindert, gelindert werden oder ihr Schweregrad oder ihre Häufigkeit des Auftretens verringert wird; wobei der GFRα3-bedingte Zustand oder die GFRα3-bedingte Krankheit aus der Gruppe ausgewählt ist, bestehend aus akuten Schmerzen, chronischen Schmerzen, neuropathischen Schmerzen, Entzündungsschmerzen, einem funktionellen Schmerzsyndrom, Arthritis, Pankreatitis, Osteoarthritis, Gelenksschmerzen, Clusterkopfschmerzen, Trigeminusneuralgie, herpetischer Neuralgie, allgemeinen Neuralgien, neurodegenerativen Störungen, Bewegungsstörungen, neuroendokrinen Störungen, Ataxie, viszeralen Schmerzen, Gicht, postherpetischer Neuralgie, diabetischer Neuropathie, Ischiasschmerzen, Rückenschmerzen, Kopf- oder Halsschmerzen, schweren oder hartnäckigen Schmerzen, Durchbruchsschmerzen, postoperativen Schmerzen, hereditärer Erythromelalgie, Zahnschmerzen, Rhinitis, krebsbedingten Schmerzen, komplexem regionalem Schmerzsyndrom (CRPS), entzündlicher Darmerkrankung (z. B. Morbus Crohn oder ulzerativer Kolitis) und Blasenstörungen.
13. Isolierter Antikörper, antigenbindendes Fragment davon oder pharmazeutische Zusammensetzung zur Verwendung nach Anspruch 12, wobei das funktionelle Schmerzsyndrom aus der Gruppe ausgewählt ist, bestehend aus chronischen Schmerzen im unteren Rücken, Reizdarmsyndrom (IBS), Fibromyalgie (FM), Chronische-Müdigkeit-Syndrom, Bauchschmerzen, Kiefergelenksstörung (TMJD), Schmerzende-Blase-Syndrom (interstitielle Zystitis), funktionellen Magen-Darm-Störungen/-Syndromen, funktionellem Brustschmerzsyndrom, Migraine- und Verspannungskopfschmerzen, Chronische-Beckenschmerzen-Syndrom, Schmerzende-Prostata-Syndrom (chronische Prostatitis), Vielfache-Chemikalienunverträglichkeit-Syndrom und Golfkriegssyndrom; oder wobei die krebsbedingten Schmerzen mit einem Krebs assoziiert sind, der aus der Gruppe ausgewählt ist, bestehend aus endometrialem Krebs, Prostatakrebs, Brustkrebs, Zervikalkrebs, Leberkrebs, Pankreaskrebs, Kolonkrebs, Magenkrebs, Gebärmutterkrebs, Ovarialkrebs, Nierenkrebs, nichtkleinzelligem Lungenkrebs, Hirnkrebs, einer Leukämie, einem Lymphom, Knochenkrebs und mit Metastasenbildung von Krebs assoziierten Schmerzen.
14. Antikörper, antigenbindendes Fragment oder pharmazeutische Zusammensetzung zur Verwendung nach Anspruch 12 oder 13, wobei der Antikörper, das antigenbindende Fragment oder die pharmazeutische Zusammensetzung für eine Verabreichung an einen Patienten in Kombination mit einem zweiten therapeutischen Mittel vorgesehen ist; wobei das zweite therapeutische Mittel optional wie in Anspruch 11 definiert ist.
15. Isolierter Antikörper oder antigenbindendes Fragment davon nach Anspruch 1, umfassend eine HCDR1-Aminosäuresequenz von SEQ ID NO: 148; eine HCDR2-Aminosäuresequenz von SEQ ID NO: 150; eine HCDR3-Aminosäuresequenz von SEQ ID NO: 152; eine LCDR1-Aminosäuresequenz von SEQ ID NO: 156; eine LCDR2-Aminosäuresequenz von SEQ ID NO: 158; und eine LCDR3-Aminosäuresequenz von SEQ ID NO: 160.