HK1262362B

HK1262362B - Modulators of kv3 channels to treat pain

Info

Publication number: HK1262362B
Application number: HK19121650.6A
Authority: HK
Inventors: Charles Large; Giuseppe Alvaro
Original assignee: Autifony Therapeutics Limited
Priority date: 2015-12-10
Filing date: 2016-12-09
Publication date: 2024-08-09

Claims

Modulator von Kv3.1 und/oder Kv3.2 und/oder Kv3.3 zur Verwendung bei der Prophylaxe oder Behandlung von Schmerzen.
Pharmazeutische Zusammensetzung, umfassend einen Modulator von Kv3.1 und/oder Kv3.2 und/oder Kv3.3 zur Verwendung bei der Prophylaxe oder Behandlung von Schmerzen, wobei die Zusammensetzung ein oder mehrere Therapeutika und/oder einen oder mehrere pharmazeutisch verträgliche Hilfsstoffe umfasst.
Modulator oder Zusammensetzung zur Verwendung nach Anspruch 1 oder Anspruch 2 zur Prophylaxe von Schmerzen.
Modulator oder Zusammensetzung zur Verwendung nach Anspruch 1 oder Anspruch 2 zur Behandlungvon Schmerzen.
Modulator oder Zusammensetzung zur Verwendung nach einem der Ansprüche 1 bis 4, wobei die Schmerzen aus akuten Schmerzen, chronischen Schmerzen, nociceptiven Schmerzen (wie etwa somatischen Schmerzen oder viszeralen Schmerzen), neuropathischen Schmerzen (wie etwa zentralen neuropathischen Schmerzen, peripheren neuropathischen Schmerzen, diabetischer Neuropathie, postherpetischer Neuralgie, Rückenmarksverletzungsschmerzen, Phantomschmerzen (nach Amputation) oder zentralen Schmerzen nach Schlaganfall oder wobei die neuropathischen Schmerzen auf Trauma, Chemotherapie oder Schwermetallbelastung zurückzuführen sind), entzündlichen Schmerzen (wie etwa durch Appendizitis, rheumatoide Arthritis, entzündliche Darmerkrankung oder Herpes zoster hervorgerufenen entzündlichen Schmerzen) und verschiedenen Schmerzen (wie etwa Krebsschmerzen, Migräne oder anderen primären Kopfschmerzen oder weit verbreiteten Schmerzen vom Typ Fibromyalgie) ausgewählt sind.
Modulator oder Zusammensetzung zur Verwendung nach Anspruch 5, wobei die Schmerzen neuropathische Schmerzen sind (wie etwa zentrale neuropathische Schmerzen, periphere neuropathische Schmerzen, diabetische Neuropathie, postherpetische Neuralgie, Rückenmarksverletzungsschmerzen, Phantomschmerzen (nach Amputation) oder zentrale Schmerzen nach Schlaganfall oder wobei die neuropathischen Schmerzen auf Trauma, Chemotherapie oder Schwermetallbelastung zurückzuführen sind).
Modulator oder Zusammensetzung zur Verwendung nach Anspruch 6 bei der Prophylaxe oder Behandlung von Überempfindlichkeit, wie etwa Hyperalgesie oder Allodynie.
Modulator oder Zusammensetzung zur Verwendung nach Anspruch 5, wobei die Schmerzen entzündliche Schmerzen sind (wie etwa durch Appendizitis, rheumatoide Arthritis, entzündliche Darmerkrankung oder Herpes zoster hervorgerufene entzündliche Schmerzen).
Modulator oder Zusammensetzung zur Verwendung nach einem der Ansprüche 1 bis 8, wobei der Modulator von Kv3.1 und/oder Kv3.2 und/oder Kv3.3 eine Verbindung der Formel (I) ist: wobei:
W Gruppe (Wa), Gruppe (Wb), Gruppe (Wc) oder Gruppe (Wd) ist:

wobei:
R₁ H, C_1-4-Alkyl, Halogen, Halogen-C_1-4-Alkyl, CN, C_1-4-Alkoxy oder Halogen-C_1-4-Alkoxy ist;

R₂ H, C_1-4-Alkyl, C_3-5-Spirocarbocyclyl, Halogen-C_1-4-Alkyl oder Halogen ist;

R₃ H, C_1-4-Alkyl, Halogen-C_1-4-Alkyl, Halogen ist oder R₃ fehlt;

R₁₃ H, C_1-4-Alkyl, Halogen-C_1-4-Alkyl, Halogen ist oder R₁₃ fehlt;

R₁₄ H, C_1-4-Alkyl, Halogen-C_1-4-Alkyl, Halogen ist oder R₁₄ fehlt;

A ein 5- oder 6-gliedriger, gesättigter oder ungesättigter Heterocyclus mit mindestens einem O-Atom ist; wobei der Heterocyclus optional mit einer Cyclopropylgruppe oder einer Cyclobutylgruppe oder einer Cyclopentylgruppe kondensiert ist, um zusammen mit dem Phenyl betrachtet einen Tricyclus zu bilden;

wobei R₂ und R₃ an dasselbe oder ein anderes Ringatom gebunden sein können; R₂ an ein kondensiertes Ringatom gebunden sein kann; und wobei R₁₃ und R₁₄ an dasselbe oder ein anderes Ringatom gebunden sein können;

wobei:
R₁₆ Halogen, C_1-4-Alkyl, C_1-4-Alkoxy, Halogen-C_1-4-alkyl, Halogen-C_1-4-alkoxy oder CN ist;

R₁₇ H, Halogen, Cyano, C_1-4-Alkyl oder C_1-4-Alkoxy ist; mit der Maßgabe, dass, wenn R₁₇ H ist, R₁₆ nicht in der para-Stellung ist;

wobei:
R₂₂ H, Cl, F, C_1-4-Alkyl ist;

R₂₃ H, C_1-4-Alkyl, Cl, CF₃, O-C_1-4-Alkyl, OCF₃ oder N(CH₃)₂ ist;

R₂₄ H, Cl, F, C_1-4-Alkyl, O-C_1-4-Alkyl, CN, OCF₃ oder CF₃ ist;

R₂₅ H, Cl, F, O-C_1-4-Alkyl oder C_1-4-Alkyl ist; und

R₂₆ H oder C_1-4-Alkyl ist;

wobei bei R₂₂ bis R₂₆ C_1-4-Alkyl durch O-Methyl substituiert sein kann;

mit der Maßgabe, dass

nicht alle Reste R₂₂ bis R₂₆ H sein können;

wenn R₄ H ist, dann R₂₃ Methyl oder CF₃ ist und R₂₂, R₂₄, R₂₅ und R₂₆ alle H sind;

wenn eines von R₂₂, R₂₄, R₂₅ oder R₂₆ F ist, dann mindestens eines von R₂₂ bis R₂₆ nicht H oder F sein kann; und

wenn R₂₄ nicht H ist, mindestens eines von R₂₂ oder R₂₃ nicht H ist;

X CH oder N ist;

Y CR₁₅ oder N ist;

R₁₅ H oder C_1-4-Alkyl ist;

wenn W Gruppe (Wa), Gruppe (Wb) oder Gruppe (Wc) ist, Z Gruppe (Za) ist:

wobei:
R₄ C_1-4-Alkyl ist;

R₅ H oder C_1-4-Alkyl ist;

oder R₄ und R₅ kondensiert werden können, um C_3-4-Spirocarbocyclyl zu bilden;

wenn W Gruppe (Wa), Gruppe (Wb) oder Gruppe (Wd) ist, Z Gruppe (Zb) ist:

wobei:
R₄ H oder C_1-4-Alkyl ist;

oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz und/oder Solvat davon.
Modulator oder Zusammensetzung zur Verwendung nach Anspruch 9, wobei der Modulator von Kv3.1 und/oder Kv3.2 und/oder Kv3.3 aus einer Verbindung der Formeln (IA), (IB), (IC), (ID), (IE) und (IF) ausgewählt ist: wobei
R₁ H, C_1-4-Alkyl, Halogen, Halogen-C_1-4-Alkyl ist;

R₂ H, C_1-4-Alkyl, C_3-5-Spirocarbocyclyl oder Halogen-C_1-4-Alkyl ist;

R₃ H, C_1-4-Alkyl, Halogen-C_1-4-Alkyl oder Halogen ist oder R₃ fehlt;

R₁₃ H ist oder fehlt;

R₁₄ H ist oder fehlt;

A ein 5- oder 6-gliedriger, gesättigter oder ungesättigter Heterocyclus mit mindestens einem O-Atom ist;

R₄ C_1-4-Alkyl ist;

R₅ H oder C_1-4-Alkyl ist;

wobei, wenn R₅ vorhanden ist, R₄ und R₅ die folgende stereochemische Anordnung aufweisen:

R₁₆ C_1-4-Alkyl, C_1-4-Alkoxy, Halogen-C_1-4-alkyl, Halogen-C_1-4-alkoxy ist;

R₁₇ H, Cyano oder C_1-4-Alkyl ist; mit der Maßgabe, dass, wenn R₁₇ H ist, R₁₆ nicht in der para-Stellung ist;

R₂₃ C_1-4-Alkyl, Cl, CF₃, O-C_1-4-Alkyl, OCF₃ oder N(CH₃)₂ ist;

R₂₄ H, Cl, F, C_1-4-Alkyl, O-C_1-4-Alkyl, CN, OCF₃ ist;

R₂₂, R₂₅ und R₂₆ H sind;

X CH oder N ist und

Y CH oder N ist.
Modulator oder Zusammensetzung zur Verwendung nach einem der Ansprüche 1 bis 10, wobei der Modulator von Kv3.1 und/oder Kv3.2 und/oder Kv3.3 eine Verbindung ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Folgendem ist:
5,5-Dimethyl-3-[2-[[3-methyl-3-(trifluormethyl)-1H-isobenzofuran-5-yl]oxy]pyrimidin-5-yl]imidazolidin-2,4-dion (Enantiomer 1);

5,5-Dimethyl-3-[2-[[3-methyl-3-(trifluormethyl)-1H-isobenzofuran-5-yl]oxy]pyrimidin-5-yl]imidazolidin-2,4-dion (Enantiomer 2);

(5R)-3-[6-[(3,3-Dimethyl-1H-isobenzofuran-5-yl)oxy]-3-pyridyl]-5-ethyl-5-methylimidazolidin-2,4-dion;

3-[6-[(3-tert-Butyl-1,3-dihydroisobenzofuran-5-yl)oxy]-3-pyridyl]-5,5-dimethylimidazolidin-2,4-dion (Enantiomer 1);

3-[6-[(3-tert-Butyl-1,3-dihydroisobenzofuran-5-yl)oxy]-3-pyridyl]-5,5-dimethylimidazolidin-2,4-dion (Enantiomer 2);

5,5-Dimethyl-3-[6-[[3-methyl-3-(trifluormethyl)-1H-isobenzofuran-5-yl]oxy]-3-pyridyl]imidazolidin-2,4-dion (Enantiomer 1);

5,5-Dimethyl-3-[6-[[3-methyl-3-(trifluormethyl)-1H-isobenzofuran-5-yl]oxy]-3-pyridyl]imidazolidin-2,4-dion (Enantiomer 2);

5,5-Dimethyl-3-(6-spiro[1H-isobenzofuran-3,1'-cyclobutan]-5-yloxy-3-pyridyl)imidazolidin-2,4-dion;

(5R)-3-[6-[(3,3-Dimethyl-1H-isobenzofuran-5-yl)oxy]-3-pyridyl]-5-ethylimidazolidin-2,4-dion;

(5R)-5-Ethyl-3-[6-[[3-methyl-3-(trifluormethyl)-1H-isobenzofuran-5-yl]oxy]-3-pyridyl]imidazolidin-2,4-dion (Diastereoisomer 1);

(5R)-5-Ethyl-3-[6-[[3-methyl-3-(trifluormethyl)-1H-isobenzofuran-5-yl]oxy]-3-pyridyl]imidazolidin-2,4-dion (Diastereoisomer 2);

(5R)-5-Ethyl-3-(6-spiro[1H-isobenzofuran-3,1'-cyclobutan]-5-yloxy-3-pyridyl)imidazolidin-2,4-dion;

(5R)-5-Ethyl-3-[2-[[3-methyl-3-(trifluormethyl)-1H-isobenzofuran-5-yl]oxy]pyrimidin-5-yl]imidazolidin-2,4-dion (Diastereoisomer 1);

(5R)-5-Ethyl-3-[6-[[3-methyl-3-(trifluormethyl)-1H-isobenzofuran-5-yl]oxy]pyrimidin-5-yl]imidazolidin-2,4-dion (Diastereoisomer 2);

(5R)-5-Ethyl-3-(2-spiro[1H-isobenzofuran-3,1'-cyclobutan]-5-yloxypyrimidin-5-yl)imidazolidin-2,4-dion;

(5R)-3-{4-[(3,3-Dimethyl-1,3-dihydro-2-benzofuran-5-yl)oxy]phenyl}-5-ethyl-5-methyl-2,4-imidazolidindion;

(5R)-5-Ethyl-5-methyl-3-[2-(7-methylspiro[2H-benzofuran-3,1'-cyclopropan]-4-yl)oxypyrimidin-5-yl]imidazolidin-2,4-dion;

(5R)-5-Ethyl-5-methyl-3-{2-[(3,3,7-trimethyl-2,3-dihydro-1-benzofuran-4-yl)oxy]-5-pyrimidinyl}-2,4-imidazolidindion;

(5R)-3-{2-[(2,2-Difluor-7-methyl-1,3-benzodioxol-4-yl)oxy]-5-pyrimidinyl}-5-ethyl-5-methyl-2,4-imidazolidindion;

5,5-Dimethyl-3-[2-(7-methylspiro[2H-benzofuran-3,1'-cyclopropan]-4-yl)oxypyrimidin-5-yl]imidazolidin-2,4-dion;

(5R)-5-Ethyl-3-[2-(7-methylspiro[2H-benzofuran-3,1'-cyclopropan]-4-yl)oxypyrimidin-5-yl]imidazolidin-2,4-dion;

(5R)-5-Ethyl-3-[6-(7-methylspiro[2H-benzofuran-3,1'-cyclopropan]-4-yl)oxy-3-pyridyl]imidazolidin-2,4-dion;

(5R)-5-Ethyl-3-{6-[(3,3,7-trimethyl-2,3-dihydro-1-benzofuran-4-yl)oxy]-3-pyridinyl}-2,4-imidazolidindion;

(5R)-5-Ethyl-3-{2-[(3,3,7-trimethyl-2,3-dihydro-1-benzofuran-4-yl)oxy]-5-pyrimidinyl}-2,4-imidazolidindion;

(5R)-5-Ethyl-5-methyl-3-[6-(7-methylspiro[2H-benzofuran-3,1'-cyclopropan]-4-yl)oxy-3-pyridyl]imidazolidin-2,4-dion;

5,5-Dimethyl-3-[6-(7-methylspiro[2H-benzofuran-3,1'-cyclopropan]-4-yl)oxy-3-pyridyl]imidazolidin-2,4-dion;

(5R)-5-Ethyl-5-methyl-3-[2-({4-methyl-3-[(trifluormethyl)oxy]phenyl}oxy)-5-pyrimidinyl]-2,4-imidazolidindion;

(5R)-5-Ethyl-3-[2-({4-methyl-3-[(trifluormethyl)oxy]phenyl}oxy)-5-pyrimidinyl]-2,4-imidazolidindion;

5,5-Dimethyl-3-[2-({4-methyl-3-[(trifluormethyl)oxy]phenyl}oxy)-5-pyrimidinyl]-2,4-imidazolidindion;

(5R)-5-Ethyl-3-[6-({4-methyl-3-[(trifluormethyl)oxy]phenyl}oxy)-3-pyridinyl]-2,4-imidazolidindion;

5,5-Dimethyl-3-[6-({4-methyl-3-[(trifluormethyl)oxy]phenyl}oxy)-3-pyridinyl]-2,4-imidazolidindion;

(5R)-5-Ethyl-3-(6-{[4-methyl-3-(methyloxy)phenyl]oxy}-3-pyridinyl)-2,4-imidazolidindion;

5-Methyl-4-{6-[(7-methylspiro[1-benzofuran-3,1'-cyclopropan]-4-yl)oxy]pyridin-3-yl}-2,4-dihydro-3H-1,2,4-triazol-3-on; und

5-Methyl-4-[6-(spiro[1-benzofuran-3,1'-cyclopropan]-4-yloxy)pyridin-3-yl]-2,4-dihydro-3H-1,2,4-triazol-3-on;

oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz und/oder Solvat davon.
Modulator oder Zusammensetzung zur Verwendung nach Anspruch 11, wobei der Modulator von Kv3.1 und/oder Kv3.2 und/oder Kv3.3 eine Verbindung ist, die ausgewählt ist aus: und
Modulator oder Zusammensetzung zur Verwendung nach Anspruch 11, wobei der Modulator von Kv3.1 und/oder Kv3.2 und/oder Kv3.3 Folgendes ist:
Modulator oder Zusammensetzung zur Verwendung nach Anspruch 12, wobei der Modulator von Kv3.1 und/oder Kv3.2 und/oder Kv3.3 Folgendes ist:
Verfahren zum Identifizieren, dass eine Verbindung bei der Prophylaxe oder Behandlung von Schmerzen von Nutzen ist, wobei das Verfahren den Schritt des Bestimmens, dass die Verbindung ein Modulator von Kv3.1- und/oder Kv3.2- und/oder Kv3.3- Kanälen ist, umfasst.
Modulator zur Verwendung, Zusammensetzung zur Verwendung oder Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 15, wobei der Modulator von Kv3.1 und/oder Kv3.2 und/oder Kv3.3 in der Lage ist, eine Potenzierung von mindestens 20 % von Ganzzellströmen zu erzeugen, die durch menschliche Kv3.1- und/oder Kv3.2- und/oder Kv3.3-Kanäle, die rekombinant in Säugerzellen exprimiert werden, vermittelt werden, wobei die pEC₅₀ des Modulators im Bereich von 4-7 liegt.
Modulator zur Verwendung, Zusammensetzung zur Verwendung oder Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 16, wobei der Modulator von Kv3.1 und/oder Kv3.2 und/oder Kv3.3 einen Anstieg von weniger als 10 % in Kv3.4-Strom bei der gleichen Konzentration, wie etwa 10 µM, bereitstellt.
Modulator zur Verwendung, Zusammensetzung zur Verwendung oder Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 17 zur Verwendung in Kombination mit einem weiteren Therapeutikum, wie etwa einem NSAID, Paracetamol, Pregabalin, Gabapentin oder Opioid.
Verbindung, die Folgendes ist: