HK1261001B - Eribulin-based antibody-drug conjugates and methods of use - Google Patents

Claims (13)

1. Antikörper-Arzneistoff-Konjugat der Formel (I):         Ab-(L-D) _p      (I) wobei

   (i) Ab für einen internalisierenden Anti-Folatrezeptor-alpha-Antikörper bzw. ein internalisierendes antigenbindendes Fragment davon steht, der bzw. das drei Komplementarität bestimmende Regionen der schweren Kette (HCDR), die Aminosäuresequenzen unter SEQ ID NO:2 (HCDR1), SEQ ID NO:3 (HCDR2) und SEQ ID NO:4 (HCDR3) umfassen; und drei Komplementarität bestimmende Regionen der leichten Kette (LCDR), die Aminosäuresequenzen unter SEQ ID NO:7 (LCDR1), SEQ ID NO:8 (LCDR2) und SEQ ID NO:9 (LCDR3) umfassen, gemäß dem Kabat-Nummerierungssystem; oder drei Komplementarität bestimmende Regionen der schweren Kette (HCDR), die Aminosäuresequenzen unter SEQ ID NO:13 (HCDR1), SEQ ID NO:14 (HCDR2) und SEQ ID NO:15 (HCDR3) umfassen; und drei Komplementarität bestimmende Regionen der leichten Kette (LCDR), die Aminosäuresequenzen unter SEQ ID NO:16 (LCDR1), SEQ ID NO:17 (LCDR2) und SEQ ID NO:18 (LCDR3) umfassen, gemäß dem IMGT-Nummerierungssystem umfasst;

   (ii) D für Eribulin steht;

   (iii) L für einen spaltbaren Linker steht, der Mal-(PEG)₂-Val-Cit-pAB umfasst; und

   (iv) p für eine ganze Zahl von 1 bis 8 steht.
2. Antikörper-Arzneistoff-Konjugat nach Anspruch 1, wobei der Antikörper bzw. das antigenbindende Fragment eine variable Region der schweren Kette, die eine Aminosäuresequenz unter SEQ ID NO:23 umfasst, und eine variable Region der leichten Kette, die eine Aminosäuresequenz unter SEQ ID NO:24 umfasst, umfasst.
3. Antikörper-Arzneistoff-Konjugat nach Anspruch 1 oder Anspruch 2, wobei p für eine ganze Zahl von 3 bis 4 steht.
4. Antikörper-Arzneistoff-Konjugat nach einem der Ansprüche 1 bis 3, wobei der Antikörper bzw. das antigenbindende Fragment eine menschliche IgG1-schwere-Kette-konstante-Domäne und eine menschliche Ig-kappa-leichte-Kette-konstante-Domäne umfasst.
5. Zusammensetzung, umfassend mehrere Kopien des Antikörper-Arzneistoff-Konjugats nach einem der Ansprüche 1 bis 4, wobei p für die Antikörper-Arzneistoff-Konjugate in der Zusammensetzung im Mittel bei etwa 3,2 bis etwa 3,8 oder etwa 3,6 bis etwa 4,4 liegt.
6. Antikörper-Arzneistoff-Konjugat nach einem der Ansprüche 1 bis 4 oder Zusammensetzung nach Anspruch 5 zur Verwendung bei der Behandlung einer Krebserkrankung, bei der Folatrezeptor-alpha exprimiert wird.
7. Antikörper-Arzneistoff-Konjugat zur Verwendung nach Anspruch 6, wobei es sich bei der Krebserkrankung um einen Magenkrebs, ein seröses Ovarialkarzinom, ein klarzelliges Ovarialkarzinom, einen nicht kleinzelligen Lungenkrebs, ein Kolorektalkarzinom, einen dreifach negativen Brustkrebs, einen Gebärmutterkörperkrebs, ein seröses Endometriumkarzinom, ein Karzinoid der Lunge oder ein Osteosarkom handelt.
8. Pharmazeutische Zusammensetzung, umfassend das Antikörper-Arzneistoff-Konjugat nach einem der Ansprüche 1 bis 4 oder die Zusammensetzung nach Anspruch 5 und einen pharmazeutisch unbedenklichen Träger.
9. Verfahren zur Erzeugung des Antikörper-Arzneistoff-Konjugats nach einem der Ansprüche 1 bis 4 oder der Zusammensetzung nach Anspruch 5, umfassend Umsetzen eines Antikörpers oder antigenbindenden Fragments mit einem mit Eribulin verbundenen spaltbaren Linker unter Bedingungen, die Konjugation ermöglichen.
10. Verfahren zur Bestimmung, ob ein Patient auf eine Behandlung mit dem Antikörper-Arzneistoff-Konjugat nach einem der Ansprüche 1 bis 4 oder der Zusammensetzung nach Anspruch 5 anspricht, umfassend Bereitstellen einer biologischen Probe vom Patienten und In-Kontakt-Bringen der biologischen Probe mit dem Antikörper-Arzneistoff-Konjugat nach einem der Ansprüche 1 bis 4 oder der Zusammensetzung nach Anspruch 5.
11. Verfahren nach Anspruch 10, wobei es sich bei der biologischen Probe um eine Tumorbiopsie von einem Magenkrebs, einem serösen Ovarialkarzinom, einem klarzelligen Ovarialkarzinom, einem nicht kleinzelligen Lungenkrebs, einem Kolorektalkarzinom, einem dreifach negativen Brustkrebs, einem Gebärmutterkörperkrebs, einem serösen Endometriumkarzinom, einem Karzinoid der Lunge oder einem Osteosarkom handelt.
12. Zusammensetzung, umfassend mehrere Kopien eines Antikörper-Arzneistoff-Konjugats der Formel (I):         Ab-(L-D) _p      (I) wobei

    (i) Ab für einen internalisierenden Anti-Folatrezeptor-alpha-Antikörper bzw. ein internalisierendes antigenbindendes Fragment davon steht, der bzw. das drei Komplementarität bestimmende Regionen der schweren Kette (HCDR), die Aminosäuresequenzen unter SEQ ID NO:2 (HCDR1), SEQ ID NO:3 (HCDR2) und SEQ ID NO:4 (HCDR3) umfassen; und drei Komplementarität bestimmende Regionen der leichten Kette (LCDR), die Aminosäuresequenzen unter SEQ ID NO:7 (LCDR1), SEQ ID NO:8 (LCDR2) und SEQ ID NO:9 (LCDR3) umfassen, gemäß dem Kabat-Nummerierungssystem; oder drei Komplementarität bestimmende Regionen der schweren Kette (HCDR), die Aminosäuresequenzen unter SEQ ID NO:13 (HCDR1), SEQ ID NO:14 (HCDR2) und SEQ ID NO:15 (HCDR3) umfassen; und drei Komplementarität bestimmende Regionen der leichten Kette (LCDR), die Aminosäuresequenzen unter SEQ ID NO:16 (LCDR1), SEQ ID NO:17 (LCDR2) und SEQ ID NO:18 (LCDR3) umfassen, gemäß dem IMGT-Nummerierungssystem umfasst;

    (ii) D für Eribulin steht;

    (iii) L für einen spaltbaren Linker steht, der Mal-(PEG)₂-Val-Cit-pAB umfasst; und

    (iv) p für die mittlere Anzahl an -L-D-Gruppierungen pro Ab steht, wobei p für die Antikörper-Arzneistoff-Konjugate in der Zusammensetzung im Mittel bei etwa 3,6 bis etwa 4,4 liegt.
13. Zusammensetzung nach Anspruch 12, wobei der Antikörper bzw. das antigenbindende Fragment eine variable Region der schweren Kette, die eine Aminosäuresequenz unter SEQ ID NO:23 umfasst, und eine variable Region der leichten Kette, die eine Aminosäuresequenz unter SEQ ID NO:24 umfasst, umfasst.