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HK1248689B - Manufacture of 4,5,6,7-tetrahydroisozaxolo[5,4-c]pyridin-3-ol - Google Patents

Manufacture of 4,5,6,7-tetrahydroisozaxolo[5,4-c]pyridin-3-ol Download PDF

Info

Publication number
HK1248689B
HK1248689B HK18108253.5A HK18108253A HK1248689B HK 1248689 B HK1248689 B HK 1248689B HK 18108253 A HK18108253 A HK 18108253A HK 1248689 B HK1248689 B HK 1248689B
Authority
HK
Hong Kong
Prior art keywords
compound
formula
methyl
ethyl
reaction
Prior art date
Application number
HK18108253.5A
Other languages
English (en)
French (fr)
Chinese (zh)
Other versions
HK1248689A1 (en
Inventor
De Faveri Carla
Anton Martin Huber Florian
Original Assignee
H.隆德贝克有限公司
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by H.隆德贝克有限公司 filed Critical H.隆德贝克有限公司
Priority claimed from PCT/EP2016/056244 external-priority patent/WO2016150953A1/en
Publication of HK1248689A1 publication Critical patent/HK1248689A1/en
Publication of HK1248689B publication Critical patent/HK1248689B/en

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Claims (18)

  1. Verfahren zur Herstellung der Verbindung der nachstehenden Formel VI, wobei sowohl R1 als auch R2 entweder Methyl oder Ethyl sind, wobei das Verfahren den folgenden Schritt umfasst,
    a) Umsetzen einer Verbindung der Formel I, mit einer wasserfreien Säure und einem Methylalkohol oder Ethylalkohol, um eine Verbindung der Formel II zu erhalten, wobei R2 Methyl ist, wenn in der Umsetzung Methylalkohol angewendet wird, und Ethyl, wenn in der Umsetzung Ethylalkohol angewendet wird,
    b) Umsetzen der Verbindung der Formel II, mit einer Base und Methyl- oder Ethylglyoxylat, um eine Verbindung der Formel III zu erhalten,
    c) Umwandeln der Verbindung der Formel III durch Hydrierung in eine Verbindung der Formel IV
    d) Umsetzen der Verbindung der Formel IV mit Methyl- oder Ethylchlorformiat, um die Verbindung der Formel V zu erhalten
    wobei R1 Methyl ist, wenn in der Umsetzung Methylchlorformiat angewendet wird, oder Ethyl, wenn in der Umsetzung Ethylchlorformiat angewendet wird, und
    wobei R2 Methyl ist, wenn in der Umsetzung Methylalkohol angewendet wird, oder Ethyl, wenn in der Umsetzung Ethylalkohol angewendet wird, und
    wobei R3 Methyl ist, wenn in der Umsetzung Methylglyoxylat angewendet wird, oder Ethyl, wenn in der Umsetzung Ethylglyoxylat angewendet wird,
    e) Umsetzen der Verbindung der Formel V mit Natriummethoxid in Methanol oder Natriumethoxid in Ethanol, um die Verbindung der Formel VI zu erhalten,
    wobei R1, R2 und R3 der Verbindung der Formel V unabhängig für Methyl oder Ethyl stehen, und
    R1 und R2 der Verbindung der Formel VI beide Methyl sind, wenn in der Umsetzung Natriummethoxid in Methanol angewendet wird, oder R1 und R2 der Verbindung der Formel V1 beide Ethyl sind, wenn in der Umsetzung Natriumethoxid in Ethanol angewendet wird.
  2. Verfahren nach Anspruch 1, wobei die wasserfreie Säure wasserfreie Methansulfonsäure ist.
  3. Verfahren nach Anspruch 2, wobei die Verbindung der Formel II als ein Methansulfonsäuresalz erhalten wird, das als Formel IIb abgebildet ist wobei R2 Methyl ist, wenn in der Umsetzung Methylalkohol angewendet wird, und Ethyl, wenn in der Umsetzung Ethylalkohol angewendet wird.
  4. Verfahren nach Anspruch 3, wobei die Verbindung der Formel IIb durch eine Eintopfsynthese erhalten wird.
  5. Verfahren nach einem der Ansprüche 1-4, wobei die Schritte a), b), c) und d) in Toluol ausgeführt werden.
  6. Verfahren nach einem der Ansprüche 1-5, wobei die in Schritt b) verwendete Base Triethylamin ist.
  7. Verfahren nach einem der Ansprüche 1-6, wobei die Verbindung der Formel V durch Waschen mit angesäuertem Wasser oder durch Destillation oder durch eine Kombination dieser zwei Reinigungsstrategien gereinigt wird
  8. Verfahren nach einem der Ansprüche 1-7, wobei die Verbindung der Formel V durch Dünnschichtdestillation gereinigt wird.
  9. Verfahren nach einem des Anspruchs 1-8, wobei Schritt e) in Toluol, bevorzugt 2-6 Volumenteilen Toluol, wie etwa 3-5 Volumenteilen Toluol, wie etwa rund 4 Volumenteilen Toluol ausgeführt wird.
  10. Verfahren nach einem der Ansprüche 1-9, wobei die Umsetzung in Schritt e) bei einer Temperatur zwischen 70 und 85 °C ausgeführt wird.
  11. Verfahren nach einem der Ansprüche 1-10, wobei die Umsetzung in Schritt e) bei Rückflusstemperatur ausgeführt wird.
  12. Verfahren zur Herstellung von Gaboxadol, wobei das Verfahren das Herstellen einer Verbindung der Formel VI über das Verfahren nach einem der Ansprüche 1-11, und anschließend das Herstellen von Gaboxadol ausgehend von der Verbindung der Formel VI umfasst.
  13. Verfahren nach Anspruch 12, wobei das Verfahren einen Schritt umfasst, wobei die Verbindung der Formel VI mit Ethylenglykol umgesetzt wird, um die Verbindung der Formel VII zu erhalten, wobei sowohl R1 als auch R2 entweder Methyl oder Ethyl sind.
  14. Verfahren nach einem der Ansprüche 12-13, wobei das Verfahren einen Schritt umfasst, wobei die Verbindung der Formel VII mit Hydroxylamin umgesetzt wird, um die Verbindung der Formel VIII zu erhalten, wobei R1 für Methyl oder Ethyl steht.
  15. Verfahren nach einem der Ansprüche 12-14, wobei das Verfahren einen Schritt umfasst, wobei die Verbindung der Formel VIII in die Verbindung der Formel IX umgewandelt wird, die Gaboxadol ist.
  16. Verbindung der nachstehenden Formel VI, wobei sowohl R1 als auch R2 Methyl sind.
  17. Verbindung der Formel V, wobei alle aus R1, R2 und R3 Methyl sind.
  18. Verbindung der Formel IIb, wobei R2 Methyl oder Ethyl ist.
HK18108253.5A 2015-03-24 2016-03-22 Manufacture of 4,5,6,7-tetrahydroisozaxolo[5,4-c]pyridin-3-ol HK1248689B (en)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DKPA201500181 2015-03-24
DKPA201500181 2015-03-24
PCT/EP2016/056244 WO2016150953A1 (en) 2015-03-24 2016-03-22 Manufacture of 4,5,6,7-tetrahydroisozaxolo[5,4-c]pyridin-3-ol

Publications (2)

Publication Number Publication Date
HK1248689A1 HK1248689A1 (en) 2018-10-19
HK1248689B true HK1248689B (en) 2021-01-15

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