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HK1245669B - Glucagon and glp-1 co-agonist compounds - Google Patents

Glucagon and glp-1 co-agonist compounds Download PDF

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Publication number
HK1245669B
HK1245669B HK18105443.2A HK18105443A HK1245669B HK 1245669 B HK1245669 B HK 1245669B HK 18105443 A HK18105443 A HK 18105443A HK 1245669 B HK1245669 B HK 1245669B
Authority
HK
Hong Kong
Prior art keywords
glu
gly
lys
acid
ser
Prior art date
Application number
HK18105443.2A
Other languages
English (en)
French (fr)
Chinese (zh)
Other versions
HK1245669A1 (en
Inventor
Yanyun Chen
Adam Robert MEZO
Hongchang Qu
Francisco Alcides VALENZUELA
Original Assignee
Eli Lilly And Company
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Eli Lilly And Company filed Critical Eli Lilly And Company
Priority claimed from PCT/US2016/037818 external-priority patent/WO2016209707A1/en
Publication of HK1245669A1 publication Critical patent/HK1245669A1/en
Publication of HK1245669B publication Critical patent/HK1245669B/en

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Claims (24)

  1. Verbindung der folgenden Formel: His-Xaa2-Gln-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Tyr-Ser-Lys-Tyr-Leu-Asp-Glu-Lys-Lys-Ala-Lys-Glu-Phe-Val-Glu-Trp-Leu-Leu-Xaa28-Gly-Gly-Pro-Ser-Ser-Gly, wobei
    Xaa2 Aib ist;
    Xaa28 Glu oder Ser ist;
    Lys an Position 20 durch Konjugation der Epsilon-Aminogruppe der Lys-Seitenkette mit einer C14-C24-Fettsäure mittels einem Linker zwischen dem Lys an Position 20 und der C14-C24-Fettsäure chemisch modifiziert ist, wobei der Linker ([2-(2-Aminoethoxy)ethoxy]acetyl)2-(γ-Glu)t ist, wobei t 1 oder 2 ist;
    und
    die C-terminale Aminosäure optional amidiert ist;
    oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon.
  2. Verbindung nach Anspruch 1 oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon, wobei Xaa28 Glu ist.
  3. Verbindung nach Anspruch 1 oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon, wobei Xaa28 Ser ist.
  4. Verbindung nach einem der Ansprüche 1-3 oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon, wobei t1 ist.
  5. Verbindung nach einem der Ansprüche 1-3 oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon, wobei t2 ist.
  6. Verbindung nach einem der Ansprüche 1-5 oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon, wobei die C14-C24-Fettsäure eine gesättigte Monosäure oder eine gesättigte Disäure ist.
  7. Verbindung nach Anspruch 6 oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon, wobei die Fettsäure eine gesättigte Monosäure oder eine gesättigte Disäure ist, die aus der Gruppe bestehend aus Myristinsäure (Tetradecansäure) (C14-Monosäure), Tetradecandisäure (C14-Disäure), Palmitinsäure (Hexadecansäure) (C16-Monosäure), Hexadecandisäure (C16-Disäure), Margarinsäure (Heptadecansäure) (C17-Monosäure), Heptadecandisäure (C17-Disäure), Stearinsäure (Octadecansäure) (C18-Monosäure), Octadecandisäure (C18-Disäure), Nonadecylsäure (Nonadecansäure) (C19-Monosäure), Nonadecandisäure (C19-Disäure), Arachinsäure (Eicosansäure) (C20-Monosäure), Eicosandisäure (C20-Disäure), Heneicosylsäure (Heneicosansäure) (C21-Monosäure), Heneicosandisäure (C21-Disäure), Behensäure (Docosansäure) (C22), Docosandisäure (C22-Disäure), Lignocerinsäure (Tetracosansäure) (C24-Monosäure) und Tetracosandisäure (C24-Disäure) ausgewählt ist.
  8. Verbindung nach Anspruch 6 oder 7 oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon, wobei die C14-C24-Fettsäure Octadecandisäure ist.
  9. Verbindung nach Anspruch 6 oder 7 oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon, wobei die C14-C24-Fettsäure Eicosandisäure ist.
  10. Verbindung nach einem vorhergehenden Anspruch oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon, wobei die C-terminale Aminosäure amidiert ist.
  11. Verbindung nach einem der Ansprüche 1-8 und 10, wobei die Verbindung die folgende Formel aufweist: His-Xaa2-Gln-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Tyr-Ser-Lys-Tyr-Leu-Asp-Glu-Lys-Lys-Ala-Lys-Glu-Phe-Val-Glu-Trp-Leu-Leu-Glu-Gly-Gly-Pro-Ser-Ser-Gly, wobei Xaa2 Aib ist;
    Lys an Position 20 durch Konjugation der Epsilon-Aminogruppe der Lys-Seitenkette mit ([2-(2-Aminoethoxy)ethoxy]acetyl)2-(γ-Glu)-CO-(CH2)16CO2H chemisch modifiziert ist; und
    die C-terminale Aminosäure amidiert ist (SEQ ID Nr. 5);
    oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon.
  12. Verbindung nach einem der Ansprüche 1-8 und 10, wobei die Verbindung die folgende Formel aufweist: His-Xaa2-Gln-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Tyr-Ser-Lys-Tyr-Leu-Asp-Glu-Lys-Lys-Ala-Lys-Glu-Phe-Val-Glu-Trp-Leu-Leu-Ser-Gly-Gly-Pro-Ser-Ser-Gly,
    wobei Xaa2 Aib ist;
    Lys an Position 20 durch Konjugation der Epsilon-Aminogruppe der Lys-Seitenkette mit ([2-(2-Aminoethoxy)ethoxy]acetyl)2-(γ-Glu)2-CO-(CH2)16CO2H chemisch modifiziert ist; und
    die C-terminale Aminosäure amidiert ist (SEQ ID Nr. 7);
    oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon.
  13. Verbindung nach einem der Ansprüche 1-7 und 9-10, wobei die Verbindung die folgende Formel aufweist: His-Xaa2-Gln-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Tyr-Ser-Lys-Tyr-Leu-Asp-Glu-Lys-Lys-Ala-Lys-Glu-Phe-Val-Glu-Trp-Leu-Leu-Glu-Gly-Gly-Pro-Ser-Ser-Gly,
    wobei Xaa2 Aib ist;
    Lys an Position 20 durch Konjugation der Epsilon-Aminogruppe der Lys-Seitenkette mit ([2-(2-Aminoethoxy)ethoxy]acetyl)2-(γ-Glu)-CO-(CH2)18CO2H chemisch modifiziert ist; und
    die C-terminale Aminosäure amidiert ist (SEQ ID Nr. 6);
    oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon.
  14. Verbindung nach einem der Ansprüche 1-7 und 9-10, wobei die Verbindung die folgende Formel aufweist: His-Xaa2-Gln-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Tyr-Ser-Lys-Tyr-Leu-Asp-Glu-Lys-Lys-Ala-Lys-Glu-Phe-Val-Glu-Trp-Leu-Leu-Ser-Gly-Gly-Pro-Ser-Ser-Gly,
    wobei Xaa2 Aib ist;
    Lys an Position 20 durch Konjugation der Epsilon-Aminogruppe der Lys-Seitenkette mit ([2-(2-Aminoethoxy)ethoxy]acetyl)2-(γ-Glu)2-CO-(CH2)18CO2H chemisch modifiziert ist; und
    die C-terminale Aminosäure amidiert ist (SEQ ID Nr. 8);
    oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon.
  15. Pharmazeutische Zusammensetzung, die eine Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 14 oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon und einen pharmazeutisch annehmbaren Trägerstoff, ein pharmazeutisch annehmbares Verdünnungsmittel oder einen pharmazeutisch annehmbaren Hilfsstoff umfasst.
  16. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 14 oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon zur Verwendung in einer Therapie.
  17. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 14 oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon zur Verwendung bei der Behandlung von Typ-2-Diabetes.
  18. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 14 oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon zur Verwendung bei der Behandlung von Adipositas.
  19. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 14 oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon zur Verwendung bei der Behandlung von nichtalkoholischer Fettlebererkrankung (NAFLD).
  20. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 14 oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon zur Verwendung bei der Behandlung von nichtalkoholischer Steatohepatitis (NASH).
  21. Zwischenverbindung der folgenden Formel: His-Xaa2-Gln-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Tyr-Ser-Lys-Tyr-Leu-Asp-Glu-Lys-Lys-Ala-Lys-Glu-Phe-Val-Glu-Trp-Leu-Leu-Xaa28-Gly-Gly-Pro-Ser-Ser-Gly, wobei
    Xaa2 Aib ist;
    Xaa28 Glu oder Ser ist und
    die C-terminale Aminosäure optional amidiert ist (SEQ ID Nr. 9);
    oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon.
  22. Zwischenverbindung nach Anspruch 21, wobei Xaa28 Glu ist.
  23. Zwischenverbindung nach Anspruch 21, wobei Xaa28 Ser ist.
  24. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der folgenden Formel: His-Xaa2-Gln-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Tyr-Ser-Lys-Tyr-Leu-Asp-Glu-Lys-Lys-Ala-Lys-Glu-Phe-Val-Glu-Trp-Leu-Leu-Xaa28-Gly-Gly-Pro-Ser-Ser-Gly, wobei
    Xaa2 Aib ist;
    Xaa28 Glu oder Ser ist;
    Lys an Position 20 durch Konjugation der Epsilon-Aminogruppe der Lys-Seitenkette mit einer C14-C24-Fettsäure mittels einem Linker zwischen dem Lys an Position 20 und der C14-C24-Fettsäure chemisch modifiziert ist, wobei der Linker ([2-(2-Aminoethoxy)ethoxy]acetyl)2-(γ-Glu)t ist, wobei t 1 oder 2 ist;
    und
    die C-terminale Aminosäure optional amidiert ist, wobei das Verfahren den folgenden Schritt umfasst:
    (i) Modifizieren einer Zwischenverbindung der folgenden Formel: His-Xaa2-Gln-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Tyr-Ser-Lys-Tyr-Leu-Asp-Glu-Lys-Lys-Ala-Lys-Glu-Phe-Val-Glu-Trp-Leu-Leu-Xaa28-Gly-Gly-Pro-Ser-Ser-Gly, wobei
    Xaa2 Aib ist;
    Xaa28 Glu oder Ser ist und
    die C-terminale Aminosäure optional amidiert ist (SEQ ID Nr. 9),
    durch Konjugieren der Epsilon-Aminogruppe der Lys-Seitenkette an Position 20 der Zwischenverbindung mit einer C14-C24-Fettsäure mittels einem Linker,
    wobei der Linker ([2-(2-Aminoethoxy)ethoxy]acetyl)2-(γ-Glu)t ist, wobei t 1 oder 2 ist.
HK18105443.2A 2015-06-22 2016-06-16 Glucagon and glp-1 co-agonist compounds HK1245669B (en)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201562182847P 2015-06-22 2015-06-22
US62/182,847 2015-06-22
PCT/US2016/037818 WO2016209707A1 (en) 2015-06-22 2016-06-16 Glucagon and glp-1 co-agonist compounds

Publications (2)

Publication Number Publication Date
HK1245669A1 HK1245669A1 (en) 2018-08-31
HK1245669B true HK1245669B (en) 2021-02-26

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