HK1243175B

HK1243175B - Uses of labeled hsp90 inhibitors

Info

Publication number: HK1243175B
Application number: HK18102584.8A
Authority: HK
Inventors: Chiosis Gabriela; Pillarsetty Nagavarakishore; S. Lewis Jason; M. Larson Steven; Taldone Tony; L. Alpaugh Mary
Original assignee: Sloan Kettering Institute For Cancer Research; Cornell University
Priority date: 2011-07-08
Filing date: 2014-06-12
Publication date: 2020-12-18

Claims

Nachweisbar markierter HSP90-Hemmer zur Verwendung in einem Verfahren zum Bestimmen, ob ein Tumor wahrscheinlich auf Therapie mit einem HSP90-Hemmer anspricht, das entweder die folgenden Schritte umfasst:
(a) In-Kontakt-Bringen des Tumors mit einem nachweisbar markierten HSP90-Hemmer, der vorzugsweise an eine tumorspezifische Form von HSP90 bindet, die in einem Tumor oder Tumorzellen vorliegt;

(b) Messen der Menge von markiertem HSP90-Hemmer, der an den Tumor gebunden ist; und

(c) Vergleichen der Menge von markiertem HSP90-Hemmer, der an den in Schritt (b) gemessenen Tumor gebunden ist, mit einer Bezugsmenge des markierten HSP90-Hemmers, der an normale Zellen gebunden ist;
wobei eine größere Menge von an den Tumor gebundenen markierten HSP90-Hemmer, die in Schritt (b) gemessen ist, verglichen mit der Bezugsmenge, anzeigt, dass der Tumor wahrscheinlich auf Therapie mit einem HSP90-Hemmer anspricht; oder das die folgenden Schritte umfasst:
(a) Verabreichen eines nachweisbar markierten HSP90-Hemmers, wobei der nachweisbar markierte HSP90-Hemmer eine radioaktiv markierte Form des HSP90-Hemmers ist, die vorzugsweise an eine tumorspezifische Form von HSP90 bindet, die in einem Tumor oder Tumorzellen vorliegt, an den Patienten zu mehreren Zeitpunkten innerhalb des Zeitraums, in dem der Patient Therapie mit einem HSP90-Hemmer erhält; und

(b) Messen der Konzentration des radioaktiv markierten HSP90-Hemmers im Tumor des Patienten zu solchen verschiedenen Zeitpunkten nach dem Verabreichen in Schritt (a); und

(c) Vergleichen der Konzentrationen des radioaktiv markierten HSP90-Hemmers, die in Schritt (b) gemessen wurden, mit den Mindestkonzentrationen des HSP90-Hemmers, die zum wirksamen Behandeln des Tumors erforderlich sind, wobei gemessenen Konzentrationen, die größer als die Mindestkonzentration sind, die zum Behandeln des Tumors erforderlich sind, anzeigen, dass der Patient wahrscheinlich auf die Therapie mit HSP90-Hemmer anspricht, wobei in beiden der vorstehend erwähnten Schrittfolgen der nachweisbar markierte Hemmer oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon ist, wobei:
X₃ CH₂, CF₂, S, SO, SO₂, O, NH, oder NR₂ ist, wobei R₂ Alkyl ist;

X₂ ¹²³I, ¹²⁴I, ¹²⁵I oder ¹³¹I ist;

X₄ Wasserstoff oder Halogen ist;

X₅ O oder CH₂ ist;

R 3-Isopropylaminopropyl, 3-(Isopropyl(methyl)amino)propyl, 3-(Isopropyl(ethyl)amino)propyl, 3-((2-Hydroxyethyl)(isopropyl)amino)propyl, 3-(Methyl(prop-2-ynyl)amino)propyl, 3-(Allyl(methyl)amino)propyl, 3-(Ethyl(methyl)amino)propyl, 3-(Cyclopropyl(propyl)amino)propyl, 3-(Cyclohexyl(2-hydroxyethyl)amino)propyl, 3-(2-Methylaziridin-1-yl)propyl, 3-(Piperidin-1-yl)propyl, 3-(4-(2-Hydroxyethyl)piperazin-1-yl)propyl, 3-Morpholinpropyl, 3-(Trimethylammonium)propyl, 2-(Isopropylamino)ethyl, 2-(Isobutylamino)ethyl, 2-(Neopentylamino)ethyl, 2-(Cyclopropylmethylamino)ethyl, 2-(Ethyl(methyl)amino)ethyl, 2-(Isobutyl(methyl)amino)ethyl oder 2-(Methyl(prop-2-ynyl)amino)ethyl ist; und

n 1 oder 2 ist.
Nachweisbar markierter HSP90-Hemmer zur Verwendung in einem Verfahren zum Bestimmen, ob ein Krebspatient mit einem abbildbaren Tumor wahrscheinlich auf eine Therapie mit einem Hemmer von HSP90 anspricht, das entweder folgenden Schritte umfasst:
(a) Verabreichen eines nachweisbar markierten HSP90-Hemmers an den Patienten, wobei der nachweisbar markierte HSP90-Hemmer ein radioaktiv markierter HSP90-Hemmer ist, der vorzugsweise an eine tumorspezifische Form von HSP90 bindet, die im Tumor oder in Tumorzellen des Tumors vorliegt;

(b) Messen der Aufnahme des radioaktiv markierten HSP90-Hemmers vom Tumor des Patienten zu mehreren Zeitpunkten nach dem Verabreichen in Schritt (a);

(c) Messen der Aufnahme des radioaktiv markierten HSP90-Hemmers von einem vorgegebenen gesunden Gewebe des Patienten zu den gleichen mehreren Zeitpunkten nach dem Verabreichen in Schritt (a);

(d) Berechnen eines Verhältnisses der Aufnahme, die in Schritt (b) zu mehreren Zeitpunkten gemessen wurde, mit der Aufnahme, die zu den gleichen Zeitpunkten in Schritt (c) gemessen wurde; und

(e) Bestimmen der Wahrscheinlichkeit, dass der Krebspatient auf Therapie mit einen Hemmer von HSP90 anspricht, wobei ein in Schritt (d) zu mehreren Zeitpunkten berechnetes Verhältnis von mehr als 2 anzeigt, dass der Patient wahrscheinlich ansprechen wird; oder das, wenn der Hemmer von HSP90 als eine vorgegebene Dosis verabreicht wird, die folgenden Schritte umfasst:
(a) Verabreichen eines nachweisbar markierten HSP90-Hemmers an den Patienten, wobei der nachweisbar markierte HSP90-Hemmer eine radioaktiv markierte Form des HSP90-Hemmers ist, der vorzugsweise an eine tumorspezifische Form von HSP90 bindet, die im Tumor oder in Tumorzellen des Tumors vorliegt;

(b) Messen der Aufnahme der radioaktiv markierten Form des HSP90-Hemmers vom Tumor des Patienten zu mehreren Zeitpunkten nach dem Verabreichen in Schritt (a);

(c) Berechnen, für die vorgegebene Dosis des HSP90-Hemmers, der Konzentrationen des HSP90-Hemmers, der zu jedem solcher mehreren Zeitpunkte im Tumor vorläge, aufgrund der Aufnahme, die in Schritt (b) zu solchen mehreren Zeitpunkten gemessen wurde; und

(d) Vergleichen der in Schritt (c) berechneten Konzentrationen des HSP90-Hemmers mit Bezugskonzentrationen des HSP90-Hemmers, die im Tumor zu solchen mehreren Zeitpunkten vorliegen müssten, damit der HSP90-Hemmer beim Behandeln des Tumors wirksam wäre, wobei der Patient wahrscheinlich auf die Therapie mit der vorgegebenen Dosis des HSP90-Hemmers anspricht, wenn die in Schritt (c) berechneten Konzentrationen des HSP90-Hemmers die Konzentrationen des HSP90-Hemmers erreichen oder überschreiten würden, die zum wirksamen Behandeln des Tumors erforderlich sind und für den Patienten nicht toxisch wären;

wobei in beiden der vorstehend erwähnten Schrittfolgen der nachweisbar markierte HSP90-Hemmer oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon ist, wobei:
X₃ CH₂, CF₂, S, SO, SO₂, O, NH, oder NR₂ ist, wobei R₂ Alkyl ist;

X₂ ¹²³I, ¹²⁴I, ¹²⁵I oder ¹³¹I ist

X₄ Wasserstoff oder Halogen ist;

X₅ O oder CH₂ ist;

R 3-Isopropylaminopropyl, 3-(Isopropyl(methyl)amino)propyl, 3-(Isopropyl(ethyl)amino)propyl, 3-((2-Hydroxyethyl)(isopropyl)amino)propyl, 3-(Methyl(prop-2-ynyl)amino)propyl, 3-(Allyl(methyl)amino)propyl, 3-(Ethyl(methyl)amino)propyl, 3-(Cyclopropyl(propyl)amino)propyl, 3-(Cyclohexyl(2-hydroxyethyl)amino)propyl, 3-(2-methylaziridin-1-yl)propyl, 3-(Piperidin-1-yl)propyl, 3-(4-(2-Hydroxyethyl)piperazin-1-yl)propyl, 3-Morpholinpropyl, 3-(Trimethylammonium)propyl, 2-(Isopropylamino)ethyl, 2-(Isobutylamino)ethyl, 2-(Neopentylamino)ethyl, 2-(Cyclopropylmethylamino)ethyl, 2-(Ethyl(methyl)amino)ethyl, 2-(Isobutyl(methyl)amino)ethyl oder 2-(Methyl(prop-2-ynyl)amino)ethyl ist; und

n 1 oder 2 ist.
Nachweisbar markierter HSP90-Hemmer zur Verwendung nach Anspruch 1, wobei der Tumor ein abbildbarer Tumor in einem Krebspatienten ist.
Nachweisbar markierter HSP90-Hemmer zur Verwendung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, wobei der nachweisbar markierte HSP90-Hemmer eine markierte Form des HSP90-Hemmers ist, der zur Therapie verabreicht wird.
Nachweisbar markierter HSP90-Hemmer zur Verwendung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, wobei der Tumor ein solider Tumor ist.
Nachweisbar markierter HSP90-Hemmer zur Verwendung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, wobei der Tumor ein Tumor in Zusammenhang mit kolorektalem Krebs, Bauchspeicheldrüsenkrebs, Schilddrüsenkrebs, Basalzellenkrebs, Melanom, Nierenkrebs, Blasenkrebs, Prostatakrebs, Lungenkrebs, Brustkrebs, Neuroblastom, gastrointestinalem Krebs, gastrointestinalen Stromatumoren, Speiseröhrenkrebs, Magenkrebs, Leberkrebs, Gallenblasenkrebs, Analkrebs, Gehirnkrebs, Eierstockkrebs, Gebärmutterhalskrebs und Endometriumkrebs ist.
Nachweisbar markierter HSP90-Hemmer zur Verwendung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, wobei der nachweisbar markierte HSP90-Hemmer ¹²³I-PU-H71, ¹²⁴I-PU-H71, ¹²⁵I-PU-H71 oder ¹³¹I-PU-H71 ist.
Nachweisbar markierter HSP90-Hemmer zur Verwendung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, wobei der nachweisbar markierte HSP90-Hemmer eine Verbindung mit der folgenden Formel oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon ist, wobei ^XI ¹²³I, ¹²⁴I, ¹²⁵I oder ¹³¹I ist.
In vitro-Verfahren zum Bestimmen, ob ein Tumor wahrscheinlich auf Therapie mit einem HSP90-Hemmer anspricht, das die folgenden Schritte umfasst:
(a) In-Kontakt-Bringen einer Probe, die Zellen von einem Tumor enthält, mit einem nachweisbar markierten HSP90-Hemmer, der vorzugsweise an eine tumorspezifische Form von HSP90 bindet, die in einem Tumor oder Tumorzellen vorliegt;

(b) Messen der Menge von markiertem HSP90-Hemmer, der an die Tumorzellen in der Probe gebunden ist; und

(c) Vergleichen der Menge von markiertem HSP90-Hemmer, der an die Tumorzellen der in Schritt (b) gemessenen Probe gebunden ist, mit einer Bezugsmenge des markiertenHSP90-Hemmers, der an normale Zellen gebunden ist;
wobei eine größere Menge von an die Tumorzellen gebundenen markiertem HSP90-Hemmer, die in Schritt (b) gemessenen ist, verglichen mit der Bezugsmenge anzeigt, dass der Tumor wahrscheinlich auf die Therapie mit einem HSP90-Hemmer anspricht; wobei der nachweisbar markierte HSP90-Hemmer oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon ist, wobei:
X₃ CH₂, CF₂, S, SO, SO₂, O, NH, oder NR₂ ist, wobei R₂ Alkyl ist;

X₂ ¹²³I, ¹²⁴I, ¹²⁵I oder ¹³¹I ist;

X₄ Wasserstoff oder Halogen ist;

X₅ O oder CH₂ ist;

R 3-Isopropylaminopropyl, 3-(Isopropyl(methyl)amino)propyl, 3-(Isopropyl(ethyl)amino)propyl, 3-((2-Hydroxyethyl)(isopropyl)amino)propyl, 3-(Methyl(prop-2-ynyl)amino)propyl, 3-(Allyl(methyl)amino)propyl, 3-(Ethyl(methyl)amino)propyl, 3-(Cyclopropyl(propyl)amino)propyl, 3-(Cyclohexyl(2-hydroxyethyl)amino)propyl, 3-(2-Methylaziridin-1-yl)propyl, 3-(Piperidin-1-yl)propyl, 3-(4-(2-Hydroxyethyl)piperazin-1-yl)propyl, 3-Morpholinpropyl, 3-(Trimethylammonium)propyl, 2-(Isopropylamino)ethyl, 2-(Isobutylamino)ethyl, 2-(Neopentylamino)ethyl, 2-(Cyclopropylmethylamino)ethyl, 2-(Ethyl(methyl)amino)ethyl, 2-(Isobutyl(methyl)amino)ethyl oder 2-(Methyl(prop-2-ynyl)amino)ethyl ist; und

n 1 oder 2 ist.
Verfahren nach Anspruch 9, wobei der nachweisbar markierte HSP90-Hemmer eine markierte Form des HSP90-Hemmers ist, der zur Therapie zu verabreichen ist.
Verfahren nach Anspruch 9 oder 10, das wobei der Tumor ein solider Tumor ist.
Verfahren nach einem der Ansprüche 9 bis 11, wobei der Tumor ein Tumor in Zusammenhang mit kolorektalem Krebs, Bauchspeicheldrüsenkrebs, Schilddrüsenkrebs, Basalzellenkrebs, Melanom, Nierenkrebs, Blasenkrebs, Prostatakrebs, Lungenkrebs, Brustkrebs, Neuroblastom, gastrointestinalem Krebs, gastrointestinalen Stromatumoren, Speiseröhrenkrebs, Magenkrebs, Leberkrebs, Gallenblasenkrebs, Analkrebs, Gehirnkrebs, Eierstockkrebs, Gebärmutterhalskrebs und Endometriumkrebs ist.
Verfahren nach einem der Ansprüche 9 bis 12, wobei der nachweisbar markierte HSP90-Hemmer ¹²³I-PU-H71, ¹²⁴I-PU-H71, ¹²⁵I-PU-H71 oder ¹³¹I-PU-H71 ist.
Verfahren nach einem der Ansprüche 9 bis 12, wobei der nachweisbar markierte HSP90-Hemmer eine Verbindung mit der folgenden Formel oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon ist, wobei ^XI ¹²³I, ¹²⁴I, ¹²⁵I oder ¹³¹I ist.
Verfahren nach einem der Ansprüche 9 bis 14, wobei die Probe aus einer Biopsie, einer Feinnadel-Aspiration oder einem chirurgischen Eingriff gewonnen wurde.