HK1242595B - Compositions and methods of use for treating metabolic disorders - Google Patents

Claims (13)

1. Complexe comprenant un premier hétérodimère et un second hétérodimère, chacun du premier hétérodimère et du second hétérodimère comprenant :

   (i) un premier polypeptide comprenant de l'extrémité N-terminale à l'extrémité C-terminale :

   un Fc d'IgG humaine comprenant une région charnière et une séquence CH3 comprenant au moins une protubérance modifiée comprenant au moins une substitution de l'acide aminé correspondant dans une séquence Fc d'IgG 1 humaine, dans lequel la substitution est choisie dans le groupe comprenant Q347W/Y, T366W/Y et T394W/Y selon la numérotation EU ;

   un lieur,

   une mutéine GDF15 comprenant une séquence d'acides aminés contiguë d'au moins 98 acides aminés de long et au moins 95 % identique à la séquence d'acides aminés de SEQ ID NO : 1 dans laquelle l'acide aminé C-terminal correspond à l'isoleucine en position 112 dans la SEQ ID NO : 1, et la séquence d'acides aminés contiguë ne comprend pas les deux premiers acides aminés présents au niveau de l'extrémité N-terminale de SEQ ID NO : 1, et dans lequel la mutéine GDF15 comprend une substitution D5T par rapport à la séquence d'acides aminés de SEQ ID NO : 1 ; et

   (ii) un second polypeptide comprenant de l'extrémité N-terminale à l'extrémité C-terminale : une séquence Fc d'IgG humaine comprenant une région charnière et une séquence CH3 comprenant au moins une cavité modifiée comprenant au moins une substitution de l'acide aminé correspondant dans une séquence Fc d'IgG 1 humaine, dans lequel la substitution est choisie dans le groupe comprenant T366S, L368A, T394S, F405T/V/A et Y407T/V/A, selon la numérotation EU ;

   dans lequel le premier polypeptide se dimérise avec le second polypeptide par l'intermédiaire du positionnement de la protubérance du premier polypeptide dans la cavité du second polypeptide ; et dans lequel la mutéine GDF15 dans le premier hétérodimère se dimérise avec la mutéine GDF15 dans le second hétérodimère formant ainsi le complexe comprenant le premier hétérodimère et le second hétérodimère.
2. Complexe selon la revendication 1, dans lequel le lieur comprend la séquence Glycine-Glycine-Glycine-Glycine-Ser (G₄S)_n, dans laquelle n = 2-5.
3. Complexe selon la revendication 1, dans lequel le lieur comprend la séquence (G4S)3 ou (G4S)5.
4. Complexe selon la revendication 1, dans lequel le premier polypeptide comprend la séquence d'acides aminés présentée dans la SEQ ID NO : 3 et le second polypeptide comprend la séquence d'acides aminés présentée dans la SEQ ID NO : 4.
5. Complexe selon la revendication 1, dans lequel le premier polypeptide comprend la séquence d'acides aminés présentée dans la SEQ ID NO : 5 et le second polypeptide comprend la séquence d'acides aminés présentée dans la SEQ ID NO : 6.
6. Complexe selon l'une quelconque des revendications précédentes, dans lequel le premier polypeptide est glycosylé.
7. Acide nucléique codant pour les premier et second polypeptides selon l'une quelconque des revendications précédentes, dans lequel l'acide nucléique est éventuellement lié de manière opérationnelle à un élément de contrôle d'expression qui confère l'expression des premier et second polypeptides à partir de l'acide nucléique ; ou un premier acide nucléique codant pour le premier polypeptide selon l'une quelconque des revendications précédentes et un second acide nucléique codant pour le second polypeptide selon l'une quelconque des revendications précédentes, dans lequel chacun des premier et second acides nucléiques est éventuellement lié de manière opérationnelle à un élément de contrôle d'expression qui confère l'expression des premier et second polypeptides à partir des premier et second acides nucléiques, respectivement.
8. Vecteur comprenant l'acide nucléique selon la revendication 7, dans lequel le vecteur est éventuellement un vecteur viral ; ou un premier vecteur comprenant le premier acide nucléique et un second vecteur comprenant le second acide nucléique selon la revendication 7, dans lequel chacun des premier et second vecteurs est éventuellement un vecteur viral.
9. Cellule hôte comprenant :

   (a) la molécule d'acide nucléique selon la revendication 7 ;

   (b) les premier et second acides nucléiques selon la revendication 7 ;

   (c) le vecteur selon la revendication 8 ; ou

   (d) les premier et second vecteurs selon la revendication 8.
10. Composition pharmaceutique comprenant le complexe selon l'une quelconque des revendications 1 à 6 et un diluant, support ou excipient pharmaceutiquement acceptable.
11. Composition comprenant le complexe selon l'une quelconque des revendications 1 à 6 destinée à être utilisée dans une méthode de traitement ou de prévention d'un trouble de poids corporel ou d'un trouble du métabolisme du glucose chez un sujet.
12. Composition destinée à être utilisée selon la revendication 11, dans laquelle le sujet est obèse, ou dans laquelle le sujet a un diabète sucré.
13. Composition selon l'une quelconque des revendications 11 à 12, comprenant un diluant, support ou excipient pharmaceutiquement acceptable.