HK1241931B - Cd20 binding molecules and uses thereof - Google Patents

Claims (16)

1. Pentameres Bindungsmolekül, das fünf bivalente Bindungseinheiten und eine J-Kette oder ein funktionelles Fragment oder eine Variante davon umfasst, wobei jede Bindungseinheit zwei konstante Regionen der schweren Kette von IgM umfasst, die jeweils mit einer Antigen-Bindungsdomäne verbunden sind, wobei mindestens eine Antigen-Bindungsdomäne des Bindungsmoleküls eine CD20-Antigen-Bindungsdomäne ist, die Folgendes umfasst: eine variable Region der schweren Kette des Antikörpers (VH), die die Immunglobulinkomplementarität-bestimmenden Regionen HCDR1, HCDR2, HCDR3 umfasst, und eine variable Region der leichten Kette des Antikörpers (VL), die die Immunglobulinkomplementarität-bestimmenden Regionen LCDR1, LCDR2 und LCDR3 umfasst, wobei HCDR1 die Aminosäuresequenz von SEQ ID NO: 39 umfasst; HCDR2 die Aminosäuresequenz von SEQ ID NO: 40 umfasst; HCDR3 die Aminosäuresequenz von SEQ ID NO: 41 umfasst; LCDR1 die Aminosäuresequenz von SEQ ID NO: 43 umfasst; LCDR2 die Aminosäuresequenz von SEQ ID NO: 44 umfasst; und LCDR3 die Aminosäuresequenz von SEQ ID NO: 45 umfasst.
2. Bindungsmolekül nach Anspruch 1, wobei die konstanten Regionen der schweren Kette von IgM konstante Regionen des menschlichen IgM sind, die jeweils eine Cµ2-Domäne, eine Cµ1-Domäne, eine Cµ3-Domäne und eine Cµ4-tp-Domäne umfassen.
3. Bindungsmolekül nach Anspruch 1 oder Anspruch 2, wobei die J-Kette oder das funktionelle Fragment oder die Variante davon die Aminosäuresequenz SEQ ID NO: 49 oder ein funktionelles Fragment davon umfasst.
4. Bindungsmolekül nach einem der Ansprüche 1 bis 3, wobei die J-Kette oder das funktionelle Fragment oder die Variante davon eine modifizierte J-Kette oder ein funktionelles Fragment oder eine Variante davon ist, die ferner ein heterologes Polypeptid umfasst, wobei das heterologe Polypeptid direkt oder indirekt fusioniert ist an die J-Kette oder das funktionelle Fragment oder die Variante davon.
5. Bindungsmolekül nach Anspruch 4, wobei das heterologe Polypeptid, das direkt oder indirekt an die J-Kette oder das funktionelle Fragment oder die Variante davon fusioniert ist, eine Bindungsdomäne umfasst, die ein Antikörper oder ein Antigen-bindendes Fragment davon ist.
6. Bindungsmolekül nach Anspruch 5, wobei das heterologe Polypeptid ein Antikörper oder ein Antigen-bindendes Fragment davon ist, das spezifisch an CD3ε bindet.
7. Bindungsmolekül nach Anspruch 6, wobei die modifizierte J-Kette die Aminosäuresequenz SEQ ID NO: 64 (V15J) oder SEQ ID NO: 66 (J15V) umfasst.
8. Bindungsmolekül nach einem der Ansprüche 1 bis 7, wobei die CD20-Antigen-Bindungsdomäne Folgendes umfasst: eine VH, die eine Aminosäuresequenz umfasst, die mindestens 90 %, mindestens 95 % oder 100 % identisch mit SEQ ID NO: 38 ist und eine VL, die eine Aminosäuresequenz umfasst, die mindestens 90 %, mindestens 95 % oder 100 % identisch mit SEQ ID NO: 42 ist.
9. Bindungsmolekül nach Anspruch 8, wobei die CD20-Antigen-Bindungsdomäne Folgendes umfasst: eine VH, welche die Aminosäuresequenz SEQ ID NO: 38 umfasst und eine VL, welche die Aminosäuresequenz SEQ ID NO: 42 umfasst.
10. Bindungsmolekül nach einem der Ansprüche 1 bis 9, wobei jede Bindungseinheit zwei schwere IgM-Ketten umfasst, die jeweils eine VH umfassen, die sich amino-terminal zur konstanten IgM-Region befindet, und zwei leichte Immunglobulin-Ketten, die jeweils eine VL umfassen, die sich amino-terminal zu einer konstanten Region der leichten Immunoglobulinkette befindet, wobei die Bindungseinheiten identisch sind, wobei die schweren IgM-Ketten in jeder Bindungseinheit die Aminosäuresequenz SEQ ID NO: 56 umfassen und wobei die leichten Immunglobulinketten in jeder Bindungseinheit die Aminosäuresequenz SEQ ID NO: 58 umfassen.
11. Bindungsmolekül nach einem der Ansprüche 1 bis 10, welches das komplementvermittelte, T-Zell-vermittelte oder sowohl komplementvermittelte als auch T-Zell-vermittelte Abtöten einer CD20-exprimierenden Zelle mit einer höheren Wirksamkeit steuern kann als eine äquivalente Menge eines monospezifischen, bivalenten IgG1-Antikörpers oder eines Fragments davon, der spezifisch an dasselbe CD20-Epitop wie die CD20-Antigen-Bindungsdomäne bindet, wobei der monospezifische, bivalente IgG1-Antikörper 1.5.3 ist, der eine VH mit der Aminosäuresequenz SEQ ID NO: 38 umfasst und eine VL mit der Aminosäuresequenz SEQ ID NO: 42.
12. Bindungsmolekül nach Anspruch 11, wobei die CD20-exprimierende Zelle eine maligne B-Zelle bei einem Menschen mit Krebs ist und wobei der Krebs eine CD20-positive Leukämie, ein Lymphom oder ein Myelom ist.
13. Bindungsmolekül nach Anspruch 12, wobei der Krebs auf eine Rituximab-Therapie nur minimal oder nicht anspricht.
14. Zusammensetzung, die Folgendes umfasst: ein Polynukleotid, das eine Nukleinsäuresequenz umfasst, die für eine Polypeptiduntereinheit der schweren Kette des Bindungsmoleküls nach einem der Ansprüche 1 bis 13 kodiert, wobei die Polypeptiduntereinheit der schweren Kette eine konstante Region der schweren Kette von IgM und mindestens den Antikörper-VH Anteil der CD20-Antigen-Bindungsdomäne umfasst; ein Polynukleotid, das eine Nukleinsäuresequenz umfasst, die für eine Polypeptiduntereinheit der leichten Kette kodiert, wobei die Polypeptiduntereinheit der leichten Kette den Antikörper-VL Anteil der CD20-Antigen-Bindungsdomäne umfasst, sowie ein Polynukleotid, das eine Nukleinsäuresequenz umfasst, die für eine J-Kette kodiert, oder ein funktionelles Fragment oder eine Variante davon.
15. Bindungsmolekül nach einem der Ansprüche 1 bis 13 zur Verwendung bei der Behandlung von Krebs, wobei der Krebs eine CD20-positive Leukämie, ein Lymphom oder ein Myelom ist, wobei das Bindungsmolekül das komplementvermittelte, T-Zell-vermittelte oder sowohl komplementvermittelte als auch T-Zell-vermittelte Abtöten einer malignen B-Zelle des Krebses steuert, wobei das Bindungsmolekül das komplementvermittelte Abtöten einer CD20-exprimierenden Zelle bei höherer Wirksamkeit steuern kann als eine äquivalente Menge eines monospezifischen, bivalenten IgG1-Antikörpers oder eines Fragments davon, der spezifisch an dasselbe CD20-Epitop wie die CD20-Antigen-Bindungsdomäne bindet, und wobei der monospezifische, bivalente IgG1-Antikörper 1.5.3 ist, der eine VH mit der Aminosäuresequenz SEQ ID NO: 38 umfasst und eine VL mit der Aminosäuresequenz SEQ ID NO: 42.
16. Bindungsmolekül zur Verwendung nach Anspruch 15, wobei der Krebs auf eine Rituximab-Therapie nur minimal oder nicht anspricht.