HK1119680B

HK1119680B - Heterocyclic aspartyl protease inhibitors

Info

Publication number: HK1119680B
Application number: HK08111732.2A
Authority: HK
Inventors: Zhaoning Zhu; Andrew W. Stamford; Brian Mckittrick
Original assignee: Schering Corporation
Priority date: 2005-10-27
Filing date: 2006-10-25
Publication date: 2010-11-05

Claims

Eine Verbindung mit der Strukturformel oder ein Stereoisomer, Tautomer oder pharmazeutisch annehmbares Salz davon, wobei W -S(O)-, -S(O)₂-, -C(=O)-, -O-, -C(=S)-, -C(R⁶)(R⁷)-, -N(R⁵)-, -P(O)(OR¹⁵)- oder -C(=N(R⁵))- ist, Ar Arylen oder Heteroarylen ist, wobei Ar unabhängig unsubstituiert oder durch 1 bis 5 R¹⁴-Gruppen substituiert ist, R¹, R² und R⁵ unabhängig ausgewählt sind aus der Gruppe, bestehend aus H, Alkyl, Arylalkyl, Heteroarylalkyl, Cycloalkylalkyl, Heterocycloalkylalkyl, Arylcycloalkylalkyl, Heteroarylcycloalkylalkyl, Arylheterocycloalkylalkyl, Heteroarylheterocycloalkylalkyl, Cycloalkyl, Arylcycloalkyl, Heteroarylcycloalkyl, Heterocycloalkyl, Arylheterocycloalkyl, Heteroarylheterocycloalkyl, Alkenyl, Arylalkenyl, Cycloalkenyl, Arylcycloalkenyl, Heteroarylcycloalkenyl, Heterocycloalkenyl, Arylheterocycloalkenyl, Heteroarylheterocycloalkenyl, Alkinyl, Arylalkinyl, Aryl, Cycloalkylaryl, Heterocycloalkylaryl, Heterocycloalkenylaryl, Heteroaryl, Cycloalkylheteroaryl, Heterocycloalkylheteroaryl, Cycloalkenylaryl, Heterocycloalkenylaryl, -OR¹⁵, -CN, -C(O)R⁸, -C(O)OR⁹, -S(O)R¹⁰, -S(O)₂R¹⁰, -C(O)N(R¹¹)(R¹²), -S(O)N(R¹¹)(R¹²), -S(O)₂N(R¹¹)(R¹²), -NO₂, -N=C(R⁸)₂ und -N(R⁸)₂, R³, R⁴ und R⁷ unabhängig ausgewählt sind aus der Gruppe, bestehend aus H, Alkyl, Arylalkyl, Heteroarylalkyl, Cycloalkylalkyl, Heterocycloalkylalkyl, Arylcycloalkylalkyl, Heteroarylcycloalkylalkyl, Arylheterocycloalkylalkyl, Heteroarylheterocycloalkylalkyl, Cycloalkyl, Arylcycloalkyl, Heteroarylcycloalkyl, Heterocycloalkyl, Arylheterocycloalkyl, Heteroarylheterocycloalkyl, Alkenyl, Arylalkenyl, Cycloalkenyl, Arylcycloalkenyl, Heteroarylcycloalkenyl, Heterocycloalkenyl, Arylheterocycloalkenyl, Heteroarylheterocycloalkenyl, Alkinyl, Arylalkinyl, Aryl, Cycloalkylaryl, Heterocycloalkylaryl, Heterocycloalkenylaryl, Heteroaryl, Cycloalkylheteroaryl, Heterocycloalkylheteroaryl, Cycloalkenylaryl, Heterocycloalkenylaryl, -CH₂-O-Si(R⁹)(R¹⁰)(R¹⁹), -CN, -C(O)R⁸, -C(O)OR⁹ oder -C(O)N(R¹¹)(R¹²), R⁶ ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Alkyl, Arylalkyl, Heteroarylalkyl, Cycloalkylalkyl, Heterocycloalkylalkyl, Arylcycloalkylalkyl, Heteroarylcycloalkylalkyl, Arylheterocycloalkylalkyl, Heteroarylheterocycloalkylalkyl, Cycloalkyl, Arylcycloalkyl, Heteroarylcycloalkyl, Heterocycloalkyl, Arylheterocycloalkyl, Heteroarylheterocycloalkyl, Alkenyl, Arylalkenyl, Cycloalkenyl, Arylcycloalkenyl, Heteroarylcycloalkenyl, Heterocycloalkenyl, Arylheterocycloalkenyl, Heteroarylheterocycloalkenyl, Alkinyl, Arylalkinyl, Cycloalkylaryl, Heterocycloalkylaryl, Heterocycloalkenylaryl, Heteroaryl, Cycloalkylheteroaryl, Heterocycloalkylheteroaryl, Cycloalkenylaryl, Heterocycloalkenylaryl, -CH₂-O-Si(R⁹)(R¹⁰)(R¹⁹), -CN, -C(O)R⁸, -C(O)OR⁹ oder -C(O)N(R¹¹)(R¹²), oder gegebenenfalls R³, R⁴, R⁶ und R⁷ zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, einen 3- bis 8-gliedrigen Cycloalkylring bilden, der gegebenenfalls substituiert ist durch 1 bis 4 R¹⁴-Reste, wobei 1-5 der Atome im Ring durch -O-, -S-, -N(R⁵)-, -C(O)-, -S(O)- oder -S(O)₂- ersetzt sind, R⁸ unabhängig ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus H, Alkyl, Alkenyl, Alkinyl, Cycloalkyl, Cycloalkylalkyl, Cycloalkenyl, Heterocycloalkyl, Heterocycloalkylalkyl, Aryl, Arylalkyl, Heteroaryl, Heteroarylalkyl, -OR¹⁵, -N(R¹⁵)(R¹⁶), -N(R¹⁵)C(O)R¹⁶, -N(R¹⁵)S(O)R¹⁶, -N(R¹⁵)S(O)₂R¹⁶, -N(R¹⁵)S(O)₂N(R¹⁶)(R¹⁷), -N(R¹⁵)S(O)N(R¹⁶)(R¹⁷), -N(R¹⁵)C(O)N(R¹⁶)(R¹⁷) und -N(R¹⁵)C(O)OR¹⁶, R⁹ unabhängig ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus H, Alkyl, Cycloalkyl, Cycloalkylalkyl, Heterocycloalkyl, Heterocycloalkylalkyl, Aryl, Arylalkyl, Heteroaryl und Heteroarylalkyl, R¹⁰ unabhängig ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus H, Alkyl, Alkenyl, Cycloalkyl, Cycloalkylalkyl, Cycloalkenyl, Heterocycloalkyl, Heterocycloalkylalkyl, Aryl, Arylalkyl, Heteroaryl, Heteroarylalkyl und -N(R¹⁵)(R¹⁶), R¹¹ und R¹² unabhängig ausgewählt sind aus der Gruppe, bestehend aus H, Alkyl, Cycloalkyl, Cycloalkylalkyl, Heterocycloalkyl, Heterocycloalkylalkyl, Aryl, Arylalkyl, Heteroaryl, Heteroarylalkyl, -C(O)R⁸, -C(O)OR⁹, -S(O)R¹⁰, -S(O)₂R¹⁰, -C(O)N(R¹⁵)(R¹⁶), -S(O)N(R¹⁵)(R¹⁶) und -S(O)₂N(R¹⁵)(R¹⁶), R¹⁴ 1-5 Substituenten ist, unabhängig ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Alkyl, Alkenyl, Alkinyl, Cycloalkyl, Cycloalkylalkyl, Cycloalkenyl, Heterocycloalkyl, Heterocycloalkylalkyl, Aryl, Arylalkyl, Heteroaryl, Heteroarylalkyl, Halogen, -CN, -OR¹⁵, -C(O)R¹⁵, -C(O)OR¹⁵, -C(O)N(R¹⁵)(R¹⁶), -SR¹⁵, -S(O)N(R¹⁵)(R¹⁶), -S(O)₂N(R¹⁵)(R¹⁶), -C(=NOR¹⁵)R¹⁶, -P(O)(OR¹⁵)(OR¹⁶), -N(R¹⁵)(R¹⁶), -N(R¹⁵)C(O)R¹⁶, -N(R¹⁵)S(O)R¹⁶, -N(R¹⁵)S(O)₂R¹⁶, -N(R¹⁵)S(O)₂N(R¹⁶)(R¹⁷), -N(R¹⁵)S(O)N(R¹⁶)(R¹⁷), -N(R¹⁵)C(O)N(R¹⁶)(R¹⁷) und -N(R¹⁵)C(O)OR¹⁶, R¹⁵, R¹⁶ und R¹⁷ unabhängig ausgewählt sind aus der Gruppe, bestehend aus H, Alkyl, Alkenyl, Alkinyl, Cycloalkyl, Cycloalkylalkyl, Heterocycloalkyl, oder gegebenenfalls R³, R⁴, R⁶ und R⁷ zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, einen 3- bis 8-gliedrigen Cycloalkylring bilden, der gegebenenfalls durch 1 bis 4 R¹⁴-Reste substituiert ist, wobei 1-5 der Atome in dem Ring durch -O-, -S-, -N(R⁵)-, -C(O)-, -S(O)- oder -S(O)₂- ersetzt sein können, R⁸ unabhängig ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus H, Alkyl, Alkenyl, Alkinyl, Cycloalkyl, Cycloalkylalkyl, Cycloalkenyl, Heterocycloalkyl, Heterocycloalkylalkyl, Aryl, Arylalkyl, Heteroaryl, Heteroarylalkyl, -OR¹⁵, -N(R¹⁵)(R¹⁶), -N(R¹⁵)C(O)R¹⁶, -N(R¹⁵)S(O)R¹⁶, -N(R¹⁵)S(O)₂R¹⁶, -N(R¹⁵)S(O)₂N(R¹⁶)(R¹⁷), -N(R¹⁵)S(O)N(R¹⁶)(R¹⁷), -N(R¹⁵)C(O)N(R¹⁶)(R¹⁷) und -N(R¹⁵)C(O)OR¹⁶, R⁹ unabhängig ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus H, Alkyl, Cycloalkyl, Cycloalkylalkyl, Heterocycloalkyl, Heterocycloalkylalkyl, Aryl, Arylalkyl, Heteroaryl und Heteroarylalkyl, R¹⁰ unabhängig ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus H, Alkyl, Alkenyl, Cycloalkyl, Cycloalkylalkyl, Cycloalkenyl, Heterocycloalkyl, Heterocycloalkylalkyl, Aryl, Arylalkyl, Heteroaryl, Heteroarylalkyl und -N(R¹⁵)(R¹⁶), R¹¹ und R¹² unabhängig ausgewählt sind aus der Gruppe, bestehend aus H, Alkyl, Cycloalkyl, Cycloalkylalkyl, Heterocycloalkyl, Heterocycloalkylalkyl, Aryl, Arylalkyl, Heteroaryl, Heteroarylalkyl, -C(O)R⁸, -C(O)OR⁹, -S(O)R¹⁰, -S(O)₂R¹⁰, -C(O)N(R¹⁵)(R¹⁶), -S(O)N(R¹⁵)(R¹⁶) und -S(O)₂N(R¹⁵)(R¹⁶), R¹⁴ 1-5 Substituenten ist, unabhängig ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Alkyl, Alkenyl, Alkinyl, Cycloalkyl, Cycloalkylalkyl, Cycloalkenyl, Heterocycloalkyl, Heterocycloalkylalkyl, Aryl, Arylalkyl, Heteroaryl, Heteroarylalkyl, Halogen, -CN, -OR¹⁵, -C(O)R¹⁵, -C(O)OR¹⁵, -C(O)N(R¹⁵)(R¹⁶), -SR¹⁵, -S(O)N(R¹⁵)(R¹⁶), -S(O)₂N(R¹⁵)(R¹⁶), -C(=NOR¹⁵)R¹⁶, -P(O)(OR¹⁵)(OR¹⁶), -N(R¹⁵)(R¹⁶), - N(R¹⁵)C(O)R¹⁶, -N(R¹⁵)S(O)R¹⁶, -N(R¹⁵)S(O)₂R¹⁶, -N(R¹⁵)S(O)₂N(R¹⁶)(R¹⁷), -N(R¹⁵)S(O)N(R¹⁶)(R¹⁷), -N(R¹⁵)C(O)N(R¹⁶)(R¹⁷) und -N(R¹⁵)C(O)OR¹⁶, R¹⁵, R¹⁶ und R¹⁷ unabhängig ausgewählt sind aus der Gruppe, bestehend aus H, Alkyl, Alkenyl, Alkinyl, Cycloalkyl, Cycloalkylalkyl, Heterocycloalkyl, Heterocycloalkylalkyl, Aryl, Arylalkyl, Heteroaryl, Heteroarylalkyl, Arylcycloalkyl, Arylheterocycloalkyl, R¹⁸-Alkyl, R¹⁸-Cycloalkyl, R¹⁸-Cycloalkylalkyl, R¹⁸-Heterocycloalkyl, R¹⁸-Heterocycloalkylalkyl, R¹⁸-Aryl, R¹⁸-Arylalkyl, R¹⁸-Heteroaryl 1 und R¹⁸-Heteroarylalkyl, oder R¹⁵, R¹⁶ und R¹⁷ sind, wobei R²³ 0 bis 5 Substituenten bezeichnet, m 0 bis 6 ist und n 1 bis 5 ist, R¹⁸ 1-5 Substituenten ist, unabhängig ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Alkyl, Alkenyl, Aryl, Arylalkyl, Arylalkenyl, Arylalkinyl, -NO₂, Halogen, Heteroaryl, HO-Alkyloxyalkyl, -CF₃, -CN, Alkyl-CN, -C(O)R¹⁹, -C(O)OH, -C(O)OR¹⁹, -C(O)NHR²⁰, -C(O)NH₂, -C(O)N(Alkyl)₂, -C(O)N(Alkyl)(aryl), -C(O)N(Alkyl)(heteroaryl), -SR¹⁹, -S(O)₂R²⁰, -S(O)NH₂, -S(O)NH(Alkyl), -S(O)N(Alkyl)alkyl), -S(O)NH(Aryl), -S(O)₂NH₂, -S(O)₂NHR¹⁹, -S(O)₂NH(Heterocycloalkyl), -S(O)₂N(Alkyl)₂, -S(O)₂N(Alkyl)(aryl), -OCF₃, -OH, -OR²⁰, -O-Heterocycloalkyl, -O-Cycloalkylalkyl, -O-Heterocycloalkylalkyl, -NH₂, -NHR²⁰, -N(Alkyl)₂, -N(Arylalkyl)₂, -N(Arylalkyl)(heteroarylalkyl), -NHC(O)R²⁰, -NHC(O)NH₂, -NHC(O)NH(Alkyl), -NHC(O)N(Alkyl)(alkyl)-N(Alkyl)C(O)NH(alkyl), -N(Alkyl)C(O)N(alkyl)(alkyl), -NHS(O)₂R²⁰, -NHS(O)₂NH(Alkyl), -NHS(O)₂N(Alkyl)(alkyl), -N(Alkyl)S(O)₂NH(alkyl) und -N(Alkyl)S(O)₂N(alkyl)(alkyl), oder zwei R¹⁸-Rest an benachbarten Kohlenstoffen miteinander verknüpft sein können zur Bildung von R¹⁹ Alkyl, Cycloalkyl, Aryl, Arylalkyl oder Heteroarylalkyl ist, R²⁰ Alkyl, Cycloalkyl, Aryl, halogensubstituiertes Aryl, Arylalkyl, Heteroaryl oder Heteroarylalkyl ist, und wobei jede der Alkyl-, Cycloalkyl-, Cycloalkylalkyl-, Heterocycloalkyl-, Heterocycloalkylalkyl-, Aryl-, Arylalkyl-, Heteroaryl-, Heteroarylalkyl-, Alkenyl- und Alkinylgruppen in R¹, R², R³, R⁴ _, R⁵, R⁶, R⁷, R⁸, R9 R¹⁰, R¹¹, R¹² und R¹⁴ unabhängig unsubstituiert oder substituiert ist durch 1 bis 5 R²¹-Gruppen, unabhängig ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Alkyl, Alkenyl, Alkinyl, Cycloalkyl, Cycloalkylalkyl, Cycloalkenyl, Heterocycloalkyl, Heterocycloalkylalkyl, Aryl, Arylalkyl, Heteroaryl, Heteroarylalkyl, Halogen, -CN, -OR¹⁵, -C(O)R¹⁵, -C(O)OR¹⁵, -C(O)N(R¹⁵)(R¹⁶), -SR¹⁵, -S(O)N(R¹⁵)(R¹⁶), -CH(R¹⁵)(R¹⁶), -S(O)₂N(R¹⁵)(R¹⁶), -C(=NOR¹⁵)R¹⁶, -P(O)(OR¹⁵)SOOR¹⁶), -N(R¹⁵)(R¹⁶), -Alkyl-N(R¹⁵)(R¹⁶), -N(R¹⁵)C(O)R¹⁶, -CH₂-N(R¹⁵)C(O)R¹⁶, -CH₂-R¹⁵, -N(R¹⁵)S(O)R¹⁶, -N(R¹⁵)S(O)₂R¹⁶, -CH₂-N(R¹⁵)S(O)₂R¹⁶, -N(R¹⁵)S(O)₂N(R¹⁶)(R¹⁷), -N(R¹⁵)S(O)N(R¹⁶)(R¹⁷), -N(R¹⁵)C(O)N(R¹⁶)(R¹⁷), -CH₂-N(R¹⁵)C(O)N(R¹⁶)(R¹⁷), -N(R¹⁵)C(O)OR¹⁶, -CH₂-N(R¹⁵)C(O)OR¹⁶, -S(O)R¹⁵, =NOR¹⁵, -N₃, -NO₂ und -S(O)₂R¹⁵ _, und wobei jede der Alkyl-, Cycloalkenyl-, Cycloalkyl-, Cycloalkylalkyl-, Heterocycloalkyl-, Heterocycloalkylalkyl-, Aryl-, Arylalkyl-, Heteroaryl-, Heteroarylalkyl-, Alkenyl- und Alkinylgruppen in R²¹ unabhängig unsubstituiert oder substituiert ist durch 1 bis 5 R²²-Gruppen, unabhängig ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Alkyl, Cycloalkyl, Cycloalkenyl, Heterocycloalkyl, Aryl, Heteroaryl, Halogen, -CF₃, -CN, -OR¹⁵, -C(O)R¹⁵, -C(O)OR¹⁵, -Alkyl-C(O)OR¹⁵, C(O)N(R¹⁵)(R¹⁶), -SR¹⁵, -S(O)N(R¹⁵)(R¹⁶), -S(O)₂N(R¹⁵)(R¹⁶), -C(=NOR¹⁵)R¹⁶, -P(O)(OR¹⁵)(OR¹⁶)(OR¹⁶), -N(R¹⁵)(R¹⁶), -Alkyl-N(R¹⁵)(R¹⁶), -N(R¹⁵)C(O)R¹⁶, -CH₂-N(R¹⁵)C(O)R¹⁶, -N(R¹⁵)S(O)R¹⁶, -N(R¹⁵)S(O)₂R¹⁶, -CH₂-N(R¹⁵)S(O)₂R¹⁶, -N(R¹⁵)S(O)₂N(R¹⁶)(R¹⁷), -N(R¹⁵)S(O)N(R¹⁶)(R¹⁷), -N(R¹⁵)C(O)N(R¹⁶)(R¹⁷), -CH₂-N(R¹⁵)C(O)N(R¹⁶)(R¹⁷), -N(R¹⁵)C(O)OR¹⁶ _, -CH₂-N(R¹⁵)C(O)OR¹⁶, -N₃, =NOR¹⁵, -NO₂, -S(O)R¹⁵ und -S(O)₂R¹⁵, oder zwei R²¹- oder zwei R²²-Reste an benachbarten Kohlenstoffen miteinander verknüpft sein können zur Bildung von und wenn R²¹ oder R²² ausgewählt sind aus der Gruppe, bestehend aus -C(=NOR¹⁵)R¹⁶, -N(R¹⁵)C(O)R¹⁶, -CH₂-N(R¹⁵)C(O)R¹⁶, -N(R¹⁵)S(O)R¹⁶, -N(R¹⁵)S(O)₂R¹⁶, -CH2-N(R¹⁵)S(O)₂R¹⁶, -N(R¹⁵)S(O)₂N(R¹⁶)(R¹⁷),-N(R¹⁵)S(O)N(R¹⁶)(R¹⁷),-N(R¹⁵)C(O)N(R¹⁶)(R¹⁷), -CH₂-N(R¹⁵)C(O)N(R¹⁶)(R¹⁷), -N(R¹⁵)(O)OR¹⁶ und -CH₂-N(R¹⁵)C(O)OR¹⁶, R¹⁵ und R¹⁶ zusammen eine C₂- bis C₄-Kette sein können, wobei gegebenenfalls ein, zwei oder drei Ring-Kohlenstoffe durch -C(O)- oder -N(H) ersetzt sein können, und R¹⁵ und R¹⁶ zusammen mit den Atomen, an die sie gebunden sind, einen 5- bis 7-gliedrigen Ring bilden, der gegebenenfalls substituiert ist durch R²³, R²³ 1 bis 5 Gruppen ist, unabhängig ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Alkyl, Alkenyl, Alkinyl, Cycloalkyl, Cycloalkylalkyl, Cycloalkenyl, Heterocycloalkyl, Heterocycloalkylalkyl, Aryl, Arylalkyl, Heteroaryl, Heteroarylalkyl, Halogen, -CN, -OR²⁴, -C(O)R²⁴, -C(O)OR²⁴, -C(O)N(R²⁴)(R²⁵), -SR²⁴, -S(O)N(R²⁴)(R²⁵), -S(O)₂N(R²⁴)(R²⁵), -C(=NOR²⁴)R²⁵, -P(O)(OR²⁴)(OR²⁵), -N(R²⁴)(R²⁵), -Alkyl-N(R²⁴)(R²⁵), -N(R²⁴)C(O)R²⁵, -CH₂N(R²⁴)C(O)R²⁵, -N(R²⁴)S(O)R²⁵, -N(R²⁴)S(O)₂R²⁵, -CH₂-N(R²⁴)S(O)₂R²⁵, -N(R²⁴)S(O)₂N(R²⁵)(R²⁶), -N(R²⁴)S(O)N(R²⁵)(R²⁶), -N(R²⁴)C(O)N(R²⁵)(R²⁶), -CH₂-N(R²⁴)C(O)N(R²⁵)(R²⁶), -N(R²⁴)C(O)OR²⁵, -CH₂-N(R⁴)C(O)OR²⁵, -S(O)R²⁴ und -S(O)₂R²⁴ und wobei jede der Alkyl-, Cycloalkyl-, Cycloalkylalkyl-, Heterocycloalkyl-, Heterocycloalkylalkyl-, Aryl-, Arylalkyl-, Heteroaryl-, Heteroarylalkyl-, Alkenyl- und Alkinylgruppen in R²³ unabhängig unsubstituiert oder substituiert ist durch 1 bis 5 R²⁷-Gruppen, unabhängig ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Alkyl, Cycloalkyl, Heterocycloalkyl, Aryl, Heteroaryl, Halogen, -CF₃, -CN, -OR²⁴, -C(O)R²⁴, -C(O)OR²⁴, -Alkyl-C(O)OR²⁴, -C(O)N(R²⁴)(R²⁵), -SR²⁴, -S(O)N(R²⁴)(R²⁵), -S(O)₂N(R²⁴)(R²⁵), -C(=NOR²⁴)R²⁵, -P(O)(OR²⁴)(OR²⁵), -N(R²⁴)(R²⁵), -Alkyl-N(R²⁴)(R²⁵), -N(R²⁴)C(O)R²⁵, -CH₂-N(R²⁴)C(O)²⁵, -N(R²⁴)S(O)R²⁵, -N(R¹⁴)S(O)₂R²⁵, -CH₂N(R²⁴)S(O)R²⁵, -N(R²⁴)S(O)₂N(R²⁵)(R²⁶), -N(R²⁴)S(O)N(R²⁵)(R²⁶), -N(R²⁴)C(O)N(R²⁵)(R²⁶), -CH₂-N(R¹⁴)C(O)N(R²⁵)(R²⁶), -N(R²⁴)C(O)OR²⁵, -CH₂-N(R²⁴)C(O)OR²⁵, -S(O)R²⁴ und -S(O)₂R²⁴, R²⁴, R²⁵ und R²⁶ unabhängig ausgewählt sind aus der Gruppe, bestehend aus H, Alkyl, Cycloalkyl, Cycloalkylalkyl, Heterocycloalkyl, Heterocycloalkylalkyl, Aryl, Arylalkyl, Heteroaryl, Heteroarylalkyl, Arylcycloalkyl, R²⁷-Alkyl, R²⁷-Cycloalkyl, R²⁷-Cycloalkylalkyl, R²⁷-Heterocycloalkyl, R²⁷-Heterocycloalkylalkyl, R²⁷-Aryl, R²⁷-Aryl alkyl, R²⁷-Heteroaryl und R²⁷-Heteroarylalkyl, R²⁷ 1-5 Substituenten ist, unabhängig ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Alkyl, Aryl, Arylalkyl, -NO₂, Halogen, -CF₃, -CN, Alkyl-CN, -C(O)R²⁸, -C(O)OH, -C(O)OR²⁸, -C(O)NHR²⁹, -C(O)N(Alkyl)₂, -C(O)N(Alkyl)(aryl), -C(O)N(Alkyl)(heteroaryl), -SR²⁸, -S(O)₂R²⁹, -S(O)NH₂, -S(O)NH(Alkyl), -S(O)N(Alkyl)(alkyl), -S(O)NH(Aryl), -S(O)₂NH₂, -S(O)₂NHR²⁸ _, -S(O)₂NH(Aryl), -S(O)₂NH(Heterocycloalkyl), -S(O)₂N(Alkyl)₂, -S(O)₂N(Alkyl)(aryl), -OH, -OR²⁹, -O-Heterocycloalkyl, - O-Cycloalkylalkyl, -O-Heterocycloalkylalkyl, -NH₂, -NHR²⁹, -N(Alkyl)₂, -N(Arylalkyl)₂, -N(Arylalkyl)(heteroarylalkyl), -NHC(O)R²⁹, -NHC(O)NH₂, -NHC(O)NH(Alkyl), -NHC(O)N(Alkyl)(alkyl), -N(Alkyl)C(O)NH(alkyl), -N(Alkyl)C(O)N(alkyl)(alkyl), -NHS(O)₂R²⁹, -NHS(O)₂NH(Alkyl), -NHS(O)₂N(Alkyl)(alkyl), -N(Alkyl)S(O)₂NH(alkyl) und -N(Alkyl)S(O)₂N(alkyl)(alkyl), R²⁸ Alkyl, Cycloalkyl, Arylalkyl oder Heteroarylalkyl ist, und R²⁹ Alkyl, Cycloalkyl, Aryl, Arylalkyl, Heteroaryl oder Heteroarylalkyl ist.
Eine Verbindung gemäß Anspruch 1 mit den folgenden Formeln: und
Eine Verbindung gemäß Anspruch 1, wobei R¹ Alkyl, Heterocycloalkyl oder Heterocycloalkylalkyl ist.
Eine Verbindung gemäß Anspruch 1, wobei R² H oder Alkyl ist.
Eine Verbindung gemäß Anspruch 1, wobei R³ Aryl, Heteroaryl, Alkyl, Cycloalkyl oder Cycloalkylalkyl ist.
Eine Verbindung gemäß Anspruch 1, wobei R⁴ Alkyl ist.
Eine Verbindung gemäß Anspruch 1, wobei R⁵ Wasserstoff ist.
Eine Verbindung gemäß Anspruch 1, wobei Ar Arylen oder Heteroarylen ist.
Eine Verbindung gemäß Anspruch 1, wobei W -C(O)-, -S(O)₂-, -N(R⁵)-, -O-, -P(O)(OR¹⁵)- oder -C=(NR⁵)- ist.
Eine Verbindung gemäß Anspruch 1, wobei Ar Phenylen, ist.
Eine Verbindung gemäß Anspruch 1, wobei R¹⁴ Aryl, Heteroaryl, Alkyl, Cycloalkyl oder Cycloalkylalkyl ist.
Eine Verbindung gemäß Anspruch 1, wobei R³ arylsubstituiertes Aryl, heteroarylsubstituiertes Aryl, arylsubstituiertes Heteroaryl oder heteroarylsubstituiertes Heteroaryl, arylsubstituiertes Cycloalkyl, heteroarylsubstituiertes Cycloalkyl, arylsubstituiertes Alkyl, heteroarylsubstituiertes Alkyl, arylsubstituiertes Cycloalkyl oder heteroarylsubstituiertes Cycloalkylalkyl ist.
Eine Verbindung gemäß Anspruch 1, wobei R³ ist.
Eine Verbindung gemäß Anspruch 1, wobei R¹ Alkyl, Heterocycloalkyl oder Heterocycloalkylalkyl ist, R² H oder Alkyl ist, R³ Aryl, Heteroaryl, Alkyl, Cycloalkyl oder Cycloalkylalkyl ist, R⁴ Alkyl ist, R⁵ Wasserstoff ist, Ar Arylen oder Heteroarylen ist und wobei W -C(O)-, -S(O)₂-, -N(R⁵)₂, -O-, -P(O)(OR¹⁵)- oder -C=(NR⁵)- ist.
Eine Verbindung gemäß Anspruch 14, wobei Ar Phenylen, ist.
Eine Verbindung gemäß Anspruch 14, wobei R¹⁴ Aryl, Heteroaryl, Alkyl, Cycloalkyl oder Cycloalkylalkyl ist.
Eine Verbindung gemäß Anspruch 14, wobei R³ arylsubstituiertes Aryl, heteroarylsubstituiertes Aryl, arylsubstituiertes Heteroaryl oder heteroarylsubstituiertes Heteroaryl, arylsubstituiertes Cycloalkyl, heteroarylsubstituiertes Cycloalkyl, arylsubstituiertes Alkyl, heteroarylsubstituiertes Alkyl, arylsubstituiertes Cycloalkyl oder heterosubstituiertes Cycloalkylalkyl ist.
Eine Verbindung gemäß Anspruch 14, wobei R³
Eine Verbindung gemäß Anspruch 1, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus
Eine pharmazeutische Zusammensetzung, die eine Verbindung gemäß Anspruch 1 und einen pharmazeutisch wirksamen Träger umfasst.
Die Verwendung einer Verbindung gemäß Anspruch 1 zur Herstellung eines Medikaments zur Inhibierung von Aspartylprotease.
Die Verwendung einer Verbindung gemäß Anspruch 1 zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung von kardiovaskulären Erkrankungen, kognitiven und neurodegenerativen Erkrankungen oder zur Inhibierung von humanem Immunschwächevirus, Plasmepsinen, Cathepsin D und protozoalen Enzymen.
Die Verwendung gemäß Anspruch 22, wobei eine kognitive oder neurodegenerative Erkrankung behandelt wird.
Die Verwendung gemäß Anspruch 23, wobei Alzheimer-Krankheit behandelt wird.
Eine pharmazeutische Zusammensetzung, die eine Verbindung gemäß Anspruch 1 und einen Cholinesterase-Inhibitor oder einen muskarinischen m₁-Agonisten oder m₂-Antagonisten in einem pharmazeutisch wirksamen Träger umfasst.
Die Verwendung einer Verbindung gemäß Anspruch 1 zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung einer kognitiven oder neurodegenerativen Erkrankung, wobei die Behandlung die Verabreichung des Medikaments in Kombination mit einem Cholinesteraseinhibitor an einen Patienten umfasst.
Das Verfahren gemäß Anspruch 26, wobei Alzheimer-Krankheit behandelt wird.
Die Verwendung einer Verbindung gemäß Anspruch 1 zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung einer kognitiven oder neurodegenerativen Erkrankung, wobei die Behandlung die Verabreichung des Medikaments in Kombination mit einem gamma-Sekretase-Inhibitor, einem HMG-CoA-Reduktase-Inhibitor oder einem nichtsteroidalen Antiphlogistikum an einen Patienten umfasst.
Die Verwendung gemäß Anspruch 28, wobei Alzheimer-Krankheit behandelt wird.
Die Verwendung gemäß Anspruch 28, wobei der HMG-CoA-Reduktase-Inhibitor Atorvastatin, Lovastatin, Simvastatin, Pravastatin, Fluvastatin oder Rosuvastatin ist.
Die Verwendung gemäß Anspruch 28, wobei das nichtsteroidale Antiphlogistikum Ibuprofen, Relafen oder Naproxen ist.
Eine pharmazeutische Zusammensetzung, die eine wirksame Menge einer Verbindung gemäß Anspruch 1 und eine wirksame Menge eines gamma-Sekretase-Inhibitors, eines HMG-CoA-Reduktase-Inhibitors oder eines nichtsteroidalen Antiphlogistikums umfasst.
Die Verwendung einer Verbindung gemäß Anspruch 1 zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung einer kognitiven oder neurodegenerativen Erkrankungen, wobei die Behandlung die Verabreichung des Medikaments in Kombination mit einer oder mehreren Verbindungen, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus einem Cholinesteraseinhibitor, einem muskarinischen m₁-Agonisten oder m₂-Antagonisten, einem gamma-Sekretase-Inhibitor, einem HMG-CoA-Reduktase-Inhibitor und einem nichtsteroidalen Antiphlogistikum, an einen Patienten umfasst.
Eine pharmazeutische Zusammensetzung, die eine wirksame Menge einer Verbindung gemäß Anspruch 19 und einen pharmazeutisch wirksamen Träger umfasst.
Die Verwendung einer Verbindung gemäß Anspruch 19 zur Herstellung eines Medikaments zur Inhibierung von Aspartylprotease bei einem Patienten.
Die Verwendung einer Verbindung gemäß Anspruch 19 zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung von kardiovaskulären Erkrankungen, kognitiven und neurodegenerativen Erkrankungen oder zur Inhibierung von humanem Immunschwächevirus, Plasmepsinen, Cathepsin D und protozoalen Enzymen.
Die Verwendung gemäß Anspruch 36, wobei eine kognitive oder neurodegenerative Erkrankung behandelt wird.
Die Verwendung gemäß Anspruch 37, wobei Alzheimer-Krankheit behandelt wird.
Eine pharmazeutische Zusammensetzung, die eine wirksame Menge einer Verbindung gemäß Anspruch 19 und eine wirksame Menge eines Cholinesteraseinhibitors oder eines muskarinischen m₁-Agonisten oder m₂-Antagonisten in einem pharmazeutisch wirksamen Träger umfasst.
Die Verwendung einer Verbindung gemäß Anspruch 19 zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung einer kognitiven oder neurodegenerativen Erkrankung, wobei die Behandlung die Verabreichung des Medikaments in Kombination mit einem Cholinesteraseinhibitor an einen Patienten umfasst.
Die Verwendung gemäß Anspruch 40, wobei Alzheimer-Krankheit behandelt wird.
Die Verwendung einer Verbindung gemäß Anspruch 19 zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung einer kognitiven oder neurodegenerativen Erkrankung, wobei die Behandlung die Verabreichung des Medikaments in Kombination mit einem gamma-Sekretase-Inhibitor, einem HMG-CoA-Reduktase-Inhibitors oder einem nichtsteroidalen Antiphlogistikums an einen Patienten umfasst.
Die Verwendung gemäß Anspruch 42, wobei Alzheimer-Krankheit behandelt wird.
Die Verwendung gemäß Anspruch 42, wobei der HMG-CoA-Reduktase-Inhibitor Atorvastatin, Lovastatin, Simvastatin, Pravastatin, Fluvastatin oder Rosuvastatin ist.
Die Verwendung gemäß Anspruch 42, wobei das nichtsteroidale Antiphlogistikum Ibuprofen, Relafen oder Naproxen ist.
Eine pharmazeutische Zusammensetzung, umfassend eine wirksame Menge einer Verbindung gemäß Anspruch 19 und eine wirksame Menge eines gamma-Sekretase-Inhibitors, eines HMG-CoA-Reduktase-Inhibitors oder eines nichtsteroidalen Antiphlogistikums.
Die Verwendung einer Verbindung gemäß Anspruch 19 zur Herstellung zur Behandlung einer kognitiven oder neurodegenerativen Erkrankung, wobei die Behandlung die Verabreichung des Medikaments in Kombination mit einer oder mehreren Verbindungen, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus einem Cholinesteraseinhibitor, einem muskarinischen m₁-Agonisten oder m₂-Antagonisten, einem gamma-Sekretase-Inhibitor, einem HMG-CoA-Reduktase-Inhibitor und einem nichtsteroidalen Antiphlogistikums, an einen Patienten umfasst.