HK1118011B

HK1118011B - Antitumoral bioconjugates of hyaluronic acid or its derivatives obtained by indirect chemical conjugation, and their use in the pharmaceutical field

Info

Publication number: HK1118011B
Application number: HK08108481.1A
Authority: HK
Inventors: Davide Renier; Fabio Bettella
Original assignee: Fidia Farmaceutici S.P.A.
Priority date: 2005-08-03
Filing date: 2006-08-02
Publication date: 2017-06-30

Claims

Conjugués chimico-pharmaceutiques à base d'acide hyaluronique et/ou de ses dérivés, que l'on obtient au moyen d'une liaison indirecte entre le polysaccharide et un médicament possédant une action antitumorale via un séparateur moléculaire qui forme une liaison ester avec le groupe carboxylique du HA et/ou de son dérivé, avec cette réserve que ledit espaceur n'est pas un hydrazide ou un polypeptide, le médicament étant une nitroso-urée et le dérivé de l'acide hyaluronique étant choisi parmi :
- du HA salifié avec des bases organiques et/ou inorganiques possédant un poids moléculaire de 50 à 730 kDa ou un poids moléculaire élevé de 750 à 1230 kDa ;

- des esters de HA avec des alcools des séries aliphatiques, araliphatiques, cycloaliphatiques, aromatiques, cycliques et hétérocycliques, avec un pourcentage d'estérification qui varie, en fonction du type et de la longueur de l'alcool que l'on utilise, de 1 à 75 % ;

- des amides de HA avec des amines des séries aliphatiques, araliphatiques, cycloaliphatiques, aromatiques, cycliques et hétérocycliques, avec un pourcentage d'amidation qui se situe dans la plage de 1 à 10 % ;

- des dérivés de HA sulfatés sur l'atome d'oxygène jusqu'au quatrième degré de sulfatation ;

- des esters internes de HA avec un pourcentage d'estérification interne qui se situe dans la plage de 0,5 à 10 % et de préférence qui s'élève à 5 % ;

- des produits de désacétylation de HA que l'on obtient par désacétylation de la fraction de N-acétyl-glucosamine avec un pourcentage de désacétylation qui se situe de préférence dans la plage de 0,1 à 30 % ;

- des dérivés percarboxylés de HA que l'on obtient à partir de l'oxydation du groupe hydroxyle primaire de la fraction de N-acétyl-gucosamine avec un degré de percarboxylation qui se situe dans la plage de 0,1 à 100 %.
Conjugués chimico-pharmaceutiques selon la revendication 1, dans lesquels le degré de substitution sur le groupe carboxyle de l'acide hyaluronique et/ou d'un de ses dérivés se situe dans la plage de 1 à 100 %.
Conjugués chimico-pharmaceutiques selon la revendication 1, dans lesquels l'acide hyaluronique et/ou un de ses dérivés possèdent un poids moléculaire qui se situe dans la plage de 400 à 3x10⁶ Da.
Composés chimico-pharmaceutiques selon la revendication 3, dans lesquels l'acide hyaluronique possède de préférence un poids moléculaire qui se situe dans la plage de 5.000 à 1x10⁶ Da.
Composés chimico-pharmaceutiques selon la revendication 4, dans lesquels l'acide hyaluronique possède de préférence un poids moléculaire qui se situe dans la plage de 30.000 à 0,5x10⁶ Da.
Conjugués chimico-pharmaceutiques selon la revendication 1, dans lesquels le dérivé de l'acide hyaluronique est un sel avec des bases organiques et/ou inorganiques.
Conjugués chimico-pharmaceutiques selon la revendication 1, dans lesquels le dérivé de l'acide hyaluronique est un ester d'acide hyaluronique avec des alcools des séries aliphatiques, araliphatiques, cycloaliphatiques, aromatiques, cycliques et hétérocycliques, avec un pourcentage d'estérification qui n'est pas supérieur à 75 %.
Conjugués chimico-pharmaceutiques selon la revendication 1, dans lesquels le dérivé de l'acide hyaluronique est un amide d'acide hyaluronique avec des amines des séries aliphatiques, araliphatiques, cycloaliphatiques, aromatiques, cycliques et hétérocycliques, avec un pourcentage d'amidation qui se situe dans la plage de 1 à 10 %.
Conjugués chimico-pharmaceutiques selon la revendication 1, dans lesquels le dérivé de l'acide hyaluronique est un dérivé de l'acide hyaluronique sulfaté sur l'atome d'oxygène jusqu'au quatrième degré de sulfatation.
Conjugués chimico-pharmaceutiques selon la revendication 1, dans lesquels le dérivé de l'acide hyaluronique est un ester interne avec un pourcentage d'estérification qui se situe dans la plage de 0,5 à 10 %.
Conjugués chimico-pharmaceutiques selon la revendication 1, dans lesquels le dérivé de l'acide hyaluronique est obtenu par désacétylation de la fraction de N-acétyl-glucosamine avec un pourcentage de désacétylation qui se situe dans la plage de 0,1 à 30 %.
Conjugués chimico-pharmaceutiques selon la revendication 1, dans lesquels le dérivé de l'acide hyaluronique est un dérivé percarboxylé que l'on obtient par l'oxydation du groupe hydroxyle primaire de la fraction de N-acétyl-gucosamine avec un degré de percarboxylation qui se situe dans la plage de 0,1 à 100 %.
Conjugués chimico-pharmaceutiques selon la revendication 1, dans lesquels le séparateur est constitué d'une chaîne aliphatique, araliphatique, alicyclique, hétérocyclique, linéaire ou ramifiée contenant de manière facultative des hétéroatomes possédant des groupes hydroxyle, des groupes carboxyle, des groupes carbonyle, des groupes amine, des groupes époxy, des chlorures d'acides, des thiols, des nitriles, des atomes d'halogène, des anhydrides, des isocyanates et des isothiocyanates.
Conjugués chimico-pharmaceutiques selon la revendication 13, dans lesquels le séparateur est représenté par des acides carboxyliques dont le nombre d'atomes de carbone se situe dans la plage de 2 à 10.
Conjugués chimico-pharmaceutiques selon la revendication 14, dans lesquels le séparateur est l'acide bromopropionique.
Conjugués chimico-pharmaceutiques selon la revendication 14, dans lesquels le séparateur est l'acide bromobutyrique.
Compositions pharmaceutiques contenant un ou plusieurs des conjugués chimico-pharmaceutiques selon les revendications précédentes, à titre de principe actif.
Compositions pharmaceutiques selon la revendication 17, pour leur administration directe au site de la néoplasie.
Biomatières en trois dimensions soumises à une transformation pour obtenir des hydrogels, des nanosphères et des microsphères, des fibres filées non tissées ou tissées, que l'on obtient par transformation des conjugués chimico-pharmaceutiques selon la revendication 1.
Utilisation des conjugués chimico-pharmaceutiques selon les revendications 1 à 16 pour la préparation de compositions pharmaceutiques à utiliser dans le domaine oncologique.
Utilisation selon la revendication 20, pour le traitement local de tumeurs du pancréas, du sein, du côlon-rectum, des poumons et du système respiratoire dans son ensemble, de la tête et du cou, du foie, de l'estomac, des testicules, des ovaires, de l'endomètre, de la prostate, de la vessie, du cerveau, d'une leucémie, de lymphomes, d'un mélanome, du sarcome de Kaposi, d'un ostéosarcome, d'un neuroblastome et du cancer de la peau.
Biomatières en trois dimensions selon la revendication 19 pour leur utilisation dans un procédé pour le traitement local de tumeurs du pancréas, du sein, du côlon-rectum, des poumons et du système respiratoire dans son ensemble, de la tête et du cou, du foie, de l'estomac, des testicules, des ovaires, de l'endomètre, de la prostate, de la vessie, du cerveau, d'une leucémie, d'un lymphome, d'un mélanome, du sarcome de Kapos, d'un ostéosarcome, d'un neuroblastome et du cancer de la peau.
Procédé pour la préparation des conjugués chimico-pharmaceutiques selon les revendications 1 à 16 via la conjugaison indirecte de l'acide hyaluronique ou d'un de ses dérivés et d'une nitrosourée à titre de médicament possédant une activité antitumorale au moyen d'un séparateur qui forme une liaison ester avec le groupe carboxyle de l'acide hyaluronique, conformément aux procédés alternatifs suivants a), b) ou c) :
- Ia) on fait réagir un groupe fonctionnel du séparateur qui a été sélectionné de manière appropriée et qui contient également un deuxième groupe partant capable de réagir avec la fonction carboxyle du HA, avec un groupe fonctionnel qui fait partie de la molécule antitumorale sélectionnée ;

- II a) la réaction peut nécessiter le cas échéant l'activation d'une des fonctions impliquées en utilisant un agent d'activation tel que des carbodiimides ;

- III a) dans une deuxième phase, par contact direct avec un sel de tétraalkylammonium (de préférence le tétrabutylammonium) de HA dans un environnement anhydre, on fait réagir le composé constitué du médicament modifié pour soumettre à une substitution nucléophile le groupe partant sur la fonction carboxyle du HA, donnant lieu à la formation d'une liaison ester entre le HA et le séparateur ;

- Ib) on lie le groupe carboxyle de l'acide hyaluronique par fixation nucléophile à un séparateur approprié qui est ensuite lié à une fonction de la molécule antitumorale ;

- Ic) on active le groupe carboxyle du HA avec un agent d'activation et on le fait réagir avec une fonction hydroxyle du séparateur qui a été sélectionné de manière appropriée, avant ou après sa liaison au médicament.