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HK1115815B - Modified proteases that inhibit complement activation - Google Patents

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Publication number
HK1115815B
HK1115815B HK08110980.3A HK08110980A HK1115815B HK 1115815 B HK1115815 B HK 1115815B HK 08110980 A HK08110980 A HK 08110980A HK 1115815 B HK1115815 B HK 1115815B
Authority
HK
Hong Kong
Prior art keywords
protease
complement
protein
substrate
cleavage
Prior art date
Application number
HK08110980.3A
Other languages
English (en)
French (fr)
Chinese (zh)
Other versions
HK1115815A1 (en
Inventor
Edwin L. Madison
Jack Nguyen
Sandra Waugh Ruggles
Christopher D. Thanos
Original Assignee
Vertex Pharmaceuticals Incorporated
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Vertex Pharmaceuticals Incorporated filed Critical Vertex Pharmaceuticals Incorporated
Priority claimed from PCT/US2006/041165 external-priority patent/WO2007047995A2/en
Publication of HK1115815A1 publication Critical patent/HK1115815A1/en
Publication of HK1115815B publication Critical patent/HK1115815B/en

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Claims (23)

  1. Modifizierte Nicht-Komplement-Protease, die Modifikationen in einer beliebigen oder mehreren Aminosäuren einer Gerüstprotease aufweist, worin:
    der (die) modifizierte(n) Aminosäurerest(e) die Spezifität für ein Zielsubstrat und/oder die Aktivität gegenüber einem Zielsubstrat erhöhen, wobei es sich bei dem Zielsubstrat um ein Komplementprotein handelt;
    die Gerüstprotease eine MT-SP1-Protease, Allelvarianten, Isoformen oder katalytisch aktive Teile davon ist; und
    die modifizierte Nicht-Komplement-Protease aufweist:
    a) zumindest zwei oder mehr Modifikationen in der Gerüstprotease, wobei sich eine Modifikation basierend auf der Chymotrypsin-Nummerierung an der Position 146 und die zweite Modifikation an der Position 224 befindet, mit der Maßgabe dass:
    (i) wenn die Protease nur zwei Modifikationen aufweist, die Protease nicht Y146D und K224F als diese beiden Modifikationen aufweist; und
    (ii) wenn die Protease drei Modifikationen umfasst, die Protease nicht F99V oder I oder L oder T mit Y146D und K224F aufweist; oder
    b) Modifikation(en) in der Gerüstprotease, die basierend auf der Chymotrypsin-Nummerierung ausgewählt ist (sind) unter:
    D96A, D96V, D96F, D96S, D96T, F99S, F99G, Q174H, Q174A, Q174V, Q174F, Q174R, Q174K, Q174L, Q174Y, Q192L, Q192I, Q192E, Q192K, Q192Y, D217Q, D217N, D217H, Q221aD; oder
    c) Modifikation(en) in der Gerüstprotease, die basierend auf der Chymotrypsin-Nummerierung ausgewählt ist (sind) unter:
    I41T, I41A, I41L, I41F, I41D, I41E, G147E, G151L, Q221aL, Q221aE, Q175H, Q175L, Q175W, Q175Y, Q175K, K224L, K224R, K224N, K224T, K224Y und K224S.
  2. Modifizierte Nicht-Komplement-Protease nach Anspruch 1, worin die MT-SP1-Protease oder ein katalytisch aktiver Teil davon eine Aminosäuresequenz gemäß SEQ ID NO: 2 oder 10 umfasst.
  3. Modifizierte Nicht-Komplement-Protease nach Anspruch 1, worin die modifizierte Nicht-Komplement-Protease in a) angegeben ist; und die modifizierte Nicht-Komplement-Protease basierend auf der Chymotrypsin-Nummerierung eine Modifikation an der Position 151 aufweist.
  4. Modifizierte Nicht-Komplement-Protease nach Anspruch 1, worin die modifizierte Nicht-Komplement-Protease in a) angegeben ist; und die modifizierte Nicht-Komplement-Protease basierend auf der Chymotrypsin-Nummerierung eine Modifikation an der Position 41 aufweist.
  5. Modifizierte Nicht-Komplement-Protease nach Anspruch 1, worin die modifizierte Nicht-Komplement-Protease in a) angegeben ist; und die Modifikation(en) in einer MT-SP1-Protease oder eines katalytisch aktiven Teils davon ausgewählt sind unter:
    Y146E/K224N, I41T/Y146E/Q175D/K224R, I41T/Y146D/K224F, I41T/Y146E/Q175D/K224N, I41T/Y146E/G151L/Q175D/ K224L, Y146E/Q221aE/K224F, I41T/Y146E/G151L/Q175D/ K224R, I41T/Y146E/G151L/Q175D/K224N, Y146E/K224R, Y146E/Q175D/K224N, Y146D/K224R, I41T/Y146E/G151L/Q175D/K224F, Y146E/Q175D/K224R, Y146E/K224L, Y146D/Q175D/K224R, Y146D/Q175L/K224L, Y146D/Q175W/K224L, Y146D/K224L, Y146E/Q221aE/K224R, Y146E/K224A, Y146D/Q175H/K224L, Y146D/Q175Y/K224L, Y146E/K224Y, Y146D/Q175F/K224L, Y146D/Q221aL/K224S, 141E/Y146D/K224L, Y146D/D217F/K224L, H143V/Y146D/K224F, Y146E/K224F, Y146A/K224F, Y146E/K224T, I41T/Y146E/K224L, I41F/Y146D/K224F, I41L/Y146D/K224F, I41T/Y146D/G151L/K224F, I41A/Y146D/K224F, I41E/Y146D/K224F, I41D/Y146D/K224L, I41D/Y146D/K224F, Y146N/K224F, I41T/Y146D/Q175D/K224F, Y146D/Q192A/K224F, I41T/Y146D/Q175D/K224L, I41T/Y146D/Q175D/K224R, I41T/Y146D/Q175D/K224N, I41T/Y146D/G151L/Q175D/K224F, I41T/Y146D/G151L/Q175D/K224L, I41T/Y146D/G151L/Q175D/K224R, I41T/Y146D/G151L/Q175D/K224N, I41T/Y146E/Q175D/K224F, I41T/Y146E/Q175D/K224L, I41T/Y146D/G151L/K224N, Y146D/Q175D/K224N, Y146D/G151L/K224N, Y146D/Q175R/K224N, Y146D/Q175K/K224N, Y146D/Q175H/K224N, I41T/Y146D/G151L/Q175K/K224F, I41T/Y146D/G151L/Q175R/K224F, I41T/Y146D/G151L/Q175H/K224F, I41T/Y146D/G151L/ Q175Y/K224F, I41T/Y146D/G151L/Q175K/K224N, I41T/Y146D/G151L/Q175R/K224N, I41T/Y146D/G151L/Q175H/K224N, Y146D/K224N, I41T/Y146D/K224L, I41T/Y146E/G151L/Q175D/K224N, I41T/Y146D/K224N und I41T/Y146D/G151L/Q175Y/K224N.
  6. Modifizierte Nicht-Komplement-Protease nach Anspruch 1, worin die modifizierte Nicht-Komplement-Protease eine Aminosäuresequenz gemäß einer der SEQ ID NOS: 552-559, 561-566, 570-580, 583-591, 594-602, 604, 606-613, 615-620, 624-634, 637-645, 648-656, 658 oder 663-710 aufweist.
  7. Modifizierte Nicht-Komplement-Protease nach Anspruch 1 oder Anspruch 2, worin die modifizierte Nicht-Komplement-Protease in b) oder c) angegeben ist; und die Modifikation(en) in einer MT-SP1-Protease oder eines katalytisch aktiven Teils davon einem modifizierten Polypeptid mit einer Aminosäuresequenz gemäß einer der folgenden SEQ ID NOS: 41-51, 56, 57, 60-64, 67, 419-429, 434, 435, 438-442, 445, 524, 525, 527-530, 532, 533, 560, 568, 614 oder 622 entspricht.
  8. Pharmazeutische Zusammensetzung, die eine modifizierte Nicht-Komplement-Protease nach einem der Ansprüche 1 bis 7 enthält.
  9. Kombination, die umfasst:
    a) eine pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 8; und
    b) einen zweiten Wirkstoff oder Wirkstoffe zur Behandlung von Komplement-vermittelten Störungen, wobei es sich bei dem zweiten Wirkstoff um einen entzündungshemmenden Wirkstoff oder einen gerinnungshemmenden Wirkstoff handelt.
  10. Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 8, die ferner einen pharmazeutisch akzeptablen Trägerstoff enthält.
  11. Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 10, wobei die pharmazeutische Zusammensetzung für eine systemische, orale, nasale, pulmonale, lokale oder topische Verabreichung formuliert ist.
  12. Kit, das die pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 8, eine Vorrichtung zur Verabreichung der Zusammensetzung und optional Instruktionen für die Verabreichung umfasst.
  13. Nucleinsäuremolekül, das eine Nucleotidsequenz aufweist, die eine der modifizierten komplementunabhängigen Proteasen nach einem der Ansprüche 1 bis 7 codiert.
  14. Vektor, der ein Nucleinsäuremolekül nach Anspruch 13 enthält.
  15. Zelle, die einen Vektor nach Anspruch 14 enthält.
  16. Fusionsprotein, das einen katalytisch aktiven Teil einer Protease nach einem der Ansprüche 1 bis 7 aufweist, der mit einem Nicht-Protease-Polypeptid fusioniert ist.
  17. Modifizierte Nicht-Komplement-Protease nach einem der Ansprüche 1 bis 7 für die Verwendung bei der Behandlung einer Erkrankung oder Störung, die unter einer entzündlichen Erkrankung, einer neurodegenerativen Erkrankung und einer kardiovaskulären Erkrankung ausgewählt sind, wobei:
    die Nicht-Komplement-Protease ein oder mehrere Zielsubstrate eines Komplementwegs spaltet, sodass die Komplementaktivierung in einem das Zielsubstrat umfassenden Weg inhibiert ist; und
    die Inhibierung der Komplementaktivierung zu einer Verminderung der mit der Erkrankung oder Störung einhergehenden Entzündungssymptome führt.
  18. Modifizierte Nicht-Komplement-Protease zur Verwendung nach Anspruch 17, wobei die Komplement-vermittelte Störung unter den folgenden Störungen ausgewählt ist: Sepsis, rheumatoider Arthritis (RA), membranproliferativer Glomerulonephritis (MPGN), Multipler Sklerose (MS), Myasthenia gravis (MG), Asthma, chronisch-entzündlicher Darmerkrankung, Immunkomplex (IC)-vermittelter akuter entzündlicher Gewebeverletzung, Alzheimer Erkrankung (AD) und postischämischen Reperfusionsschäden.
  19. Modifizierte Nicht-Komplement-Protease zur Verwendung nach Anspruch 17, wobei die Komplement-vermittelte Störung das Guillain-Barre-Syndrom ist.
  20. Modifizierte Nicht-Komplement-Protease zur Verwendung nach Anspruch 18, wobei der postischämische Reperfusionsschaden durch ein Ereignis oder eine Behandlung verursacht wurde, das/die unter Myokardinfarkt (MI), Schlaganfall, Angioplastie, Koronararterien-Bypass, kardiopulmonalen Bypass (CPB) und Blutdialyse ausgewählt ist.
  21. Modifizierte Nicht-Komplement-Protease zur Verwendung nach einem der Ansprüche 17 bis 20, wobei die Komplement-vermittelte Störung aus der Behandlung einer Person resultiert.
  22. Modifizierte Nicht-Komplement-Protease zur Verwendung nach Anspruch 21, wobei die Behandlung zu einem Komplement-vermittelten postischämischen Reperfusionsschaden führt.
  23. Modifizierte Nicht-Komplement-Protease zur Verwendung nach Anspruch 22, wobei es sich bei der Behandlung um Angioplastie oder Koronararterien-Bypass handelt.
HK08110980.3A 2005-10-21 2006-10-20 Modified proteases that inhibit complement activation HK1115815B (en)

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US72981705P 2005-10-21 2005-10-21
US60/729,817 2005-10-21
PCT/US2006/041165 WO2007047995A2 (en) 2005-10-21 2006-10-20 Modified proteases that inhibit complement activation

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