HK1112619B - Cyclopamine analogues and methods of use thereof - Google Patents

Claims (27)

1. Eine Verbindung der Formel 1: oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz davon;

   wobei jedes R¹ und R⁸ unabhängig voneinander H, Alkyl, Alkenyl, Alkinyl, Aryl, Zykloalkyl, Heterozykloalkyl, Aralkyl, Heteroaryl, Heteroaralkyl, Halogenid, Sulfhydryl, Alkylthio, Arylthio, Aralkylthio, Hydroxyl, Alkoxyl, Aryloxyl, Acyloxyl, Amino, Alkylamino, Arylamino, Acylamino, Aralkylamino, Nitro, Acylthio, Carboxamid, Sulfonamid, Sulfat, -OP(L)(OR²⁰)₂, -X-C(L)-R²¹ oder -X-C(L)-X-R²¹ ist;

   wobei R¹ auch ein Zucker sein kann;

   jedes X unabhängig O oder NR ist, wobei R gleich H, Alkyl, Alkenyl, Alkinyl, Aryl, Zykloalkyl oder Aralkyl ist;

   L gleich O oder S ist;

   R² und R⁹ unabhängig voneinander H, Alkyl, Alkenyl, Alkinyl, Aryl, Zykloalkyl, Heterozykloalkyl, Nitril, Aralkyl, Alkoxyl, Aryloxy, Acyloxy, Carboxyl, Halogenid, Sulfhydryl, Alkylthio, Arylthio, Aralkylthio, Hydroxyl, Amino, Alkylamino, Arylamino, Acylamino, Aralkylamino, Heteroaryl oder Heteroaralkyl ist;

   R⁵ gleich H, Alkyl, Alkenyl, Alkinyl, Aryl, Zykloalkyl, Heterozykloalkyl, Aralkyl, Alkoxy, Aryloxy, Acyloxy, Halogenid, Hydroxyl, Amino, Alkylamino, Arylamino, Acylamino, Aralkylamino, Alkylseleno, Aralkylseleno, Arylseleno, Alkylthio, Aralkylthio, Arylthio, Heteroaryl oder Heteroaralkyl ist;

   jedes R³, R⁴, R⁶, R⁷, R¹³ und R¹⁴ unabhängig voneinander H, Alkyl, Alkenyl, Alkinyl, Aryl, Zykloalkyl, Heterozykloalkyl, Aralkyl, Alkoxy, Aryloxy, Acyloxy, Halogenid, Hydroxyl, Amino, Alkylamino, Arylamino, Acylamino, Aralkylamino, Heteroaryl oder Heteroaralkyl ist;

   R¹⁰ und R¹¹ zusammengenommen eine Doppelbindung oder eine durch 1b dargestellte Gruppe bilden

   wobei Z gleich CR²³ ₂ ist;

   oder R¹ und R2 zusammen genommen zusammen mit dem Kohlenstoff, an den sie gebunden sind, -(C=O)-, -(C=S)-, -(C=N(OR²⁰))-, -(C=N(R²⁰))-, -(C=N(N(R²⁰)(R²⁰))), oder einen optional substituierten 3-8 gliedrigen Ring bilden, der bis zu zwei Heteroatome einschließt, ausgewählt aus N, O und S; oder

   R⁸ und R⁹ zusammen genommen zusammen mit dem Kohlenstoff, an den sie gebunden sind, -(C=O)-, -(C=S)-, -(C=N(OR²⁰))-, -(C=N(R²⁰))-, -(C=N(N(R²⁰)(R²⁰))), oder einen optional substituierten 3-8 gliedrigen Ring bilden, der bis zu zwei Heteroatome einschließt, ausgewählt aus N, O und S;

   R⁴ und R⁵ zusammen genommen eine Doppelbindung oder eine durch 1b dargestellte Gruppe bilden

   wobei Z gleich NR²¹, O oder CR²³ ₂ ist; oder

   R⁵ und R⁶ zusammen genommen eine Doppelbindung oder eine durch 1b dargestellte Gruppe bilden

   wobei Z gleich NR²¹, O oder CR²³ ₂ ist;

   R¹² gleich H, Alkyl, Alkenyl, Alkinyl, Aryl, Zykloalkyl, Heterozykloalkyl, Hydroxyl, Aralkyl, Heteroaryl, Heteroaralkyl, Halogenalkyl, Alkoxyl,-C(O)R²¹, -CO₂R²¹, -SO₂R²¹, -C(O)NR²¹2), -[CR²¹2]_q-R²¹, -[(W)-N(R²¹)C(O)]_qR²¹, -[(W)-C(O)]_qR²¹, -[(W)-C(O)O]_qR²¹, -[(W)-OC(O)]_qR²¹, -[(W)-SO₂]_qR²¹, -[(W)-N(R²¹)SO₂]_qR²¹, -[(W)C(O)N(R²¹)]_qR²¹, -[(W)-O]_qR²¹, -[(W)-N(R²¹)]_qR²¹, oder -[(W)-S]_qR²¹ ist;

   wobei jedes W unabhängig voneinander ein Diradikal ist, und q gleich 1, 2, 3, 4, 5 oder 6 ist;

   R¹⁵, R¹⁶ und R¹⁷ unabhängig voneinander H, Alkoxy, Aryloxy, Acyloxy, Halogenid, Hydroxyl, Amino, Alkylamino, Arylamino, Acylamino, Aralkylamino; oder R¹⁵ und R¹⁶ zusammen genommen zusammen mit dem Kohlenstoff, an den sie gebunden sind, -C(O)- oder -C(S)- bilden;

   R¹⁸ und R¹⁹ unabhängig voneinander H, Alkyl, Aralkyl, Halogenid, Amid oder Ester sind;

   jedes R²⁰ unabhängig voneinander H, Alkyl, Alkenyl, Alkinyl, Aryl, Zykloalkyl, Heterozykloalkyl, Aralkyl, Heteroaryl oder Heteroaralkyl ist; oder beliebige zwei Vorkommen von R²⁰ an dem gleichen Substituenten können zusammen einen 4-8 gliedrigen optional substituierten Ring bilden;

   jedes R²¹ unabhängig voneinander H, Alkyl, Alkenyl, Alkinyl, Aryl, Zykloalkyl, Heterozykloalkyl, Aralkyl, Heteroaryl, Heteroaralkyl oder -[C(R₂₀)2]_p-R²⁵ ist, wobei p gleich 0-6 ist; oder beliebige zwei Vorkommen von R²¹ an dem gleichen Substituenten können zusammen genommen einen 4-8 gliedrigen optional substituierten Ring bilden, der 0-3 Heteroatome enthält, ausgewählt aus N, O, S und P;

   jedes R²³ unabhängig voneinander H, Alkyl, Alkenyl, Alkinyl, Aryl, Zykloalkyl, Heterozykloalkyl, Aralkyl, Heteroaryl, Heteroaralkyl, Halogenid, Alkoxy, Aryloxy, Acyloxy, Silyloxy, Nitril, -C(O)R²¹, -CO₂R²¹, -SO₂R²¹ und -C(O)N(R²¹)₂ ist; und

   jedes R²⁵ unabhängig voneinander H, Hydroxyl, Acylamino, -N(R²⁰)COR²⁰, -N(R²⁰)C(O)OR²⁰, -N(R²⁰)SO₂(R²⁰), COR²⁰N(R²⁰)₂, -OC(O)R²⁰N(R²⁰)(R²⁰), -SO₂N(R²⁰)(R²⁰), -N(R²⁰)(R²⁰), -COOR²⁰, -C(O)N(OH)(R²¹), -OS(O)₂OR²⁰, -S(O)₂OR²⁰, -OP(L)(OR²⁰)(OR²⁰), -NP(O)(OR²⁰)(OR²⁰) oder -P(O)(OR²⁰)(OR²⁰) ist, und

   wobei Alkyl ein C₁-C₃₀ Alkyl ist, Alkenyl oder Alkinyl ungesättigte aliphatische Gruppen sind, die in Länge und möglicher Substitution analog zum Alkyl sind, Zykloalkyl ein C₃-C₁₀ Zykloalkyl ist, Alkoxyl oder Alkoxy C₁-C₃₀ Alkyle mit einem an sie gebundenen Sauerstoffradikal sind, Aryl ausgewählt ist aus einer 6-gliedrigen aromatischen Einzelringgruppe, Aralkyl ein C₁-C₃₀ Alkyl ist, das mit einer 6-gliedrigen aromatischen Einzelringgruppe substituiert ist, Heterozykloalkyl ein 3 bis 7-gliedriger Ring ist, der 1 bis 4 Heteroatome einschließt, Heteroaryl ausgewählt ist aus einer 5 und 6-gliedrigen aromatischen Einzelringgruppe, die 1-4 Heteroatome einschließt, Heteroaralkyl ein C₁-C₃₀ Alkyl ist, substituiert mit einer 5 oder 6-gliedrigen aromatischen Einzelringgruppe, die 1-4 Heteroatome einschließt, wobei die Heteroatome ausgewählt sind aus Stickstoff, Sauerstoff und Schwefel.
2. Verbindung nach Anspruch 1, wobei R¹³, R¹⁴, R¹⁵, R¹⁶ und R¹⁷ Wasserstoff sind.
3. Verbindung nach Anspruch 1, wobei R¹ Hydroxyl, Zucker, -OP(L)(OR²⁰)₂, -X-C(L)-R²¹ oder -X-C(L)-XR²¹ ist; oder R¹ und R² zusammen genommen zusammen mit dem Kohlenstoff, an den sie gebunden sind, -C(O)-bilden.
4. Verbindung nach Anspruch 1, wobei R⁴ und R⁵ zusammen genommen eine Doppelbindung bilden.
5. Verbindung nach Anspruch 4, wobei R¹ und R² zusammen genommen zusammen mit dem Kohlenstoff, an den sie gebunden sind, -C(O)- bilden.
6. Verbindung nach Anspruch 1, wobei R¹ Hydroxyl und R² gleich H ist.
7. Verbindung nach Anspruch 6, wobei R⁵ und R⁶ zusammen genommen eine Doppelbindung bilden; oder R⁵ und R⁶ zusammen genommen eine durch 1b dargestellte Gruppe bilden; wobei:

   Z gleich CR²³ ₂ ist.
8. Verbindung nach Anspruch 1, wobei R⁵ und R⁶ zusammen genommen eine Doppelbindung bilden, und R¹⁰ und R¹¹ zusammen genommen eine Doppelbindung bilden.
9. Verbindung nach Anspruch 1, wobei R⁸ und R⁹ gleich H sind; oder R⁸ und R⁹ zusammen genommen zusammen mit dem Kohlenstoff, an den sie gebunden sind, -C(O)- bilden.
10. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 9, wobei R¹² gleich H, Alkyl, Zykloalkyl, Aralkyl, Heteroaryl, Heteroaralkyl, Halogenalkyl, Hydroxyl, Alkoxy, -[C(R²¹)₂]_qR²¹, -[(W)-N(R²¹)C(O)]_qR²¹, -[(W)-N(R²¹)SO₂]_qR²¹, -[(W)-C(O)N(R²¹)]_qR²¹, -[(W)-O]_qR²¹, -[(W)-C(O)]_qR²¹, -[(W)-N(R²¹)]_qR²¹, oder -[(W)-C(O)O]_qR²¹ ist.
11. Verbindung der Formel: nach Anspruch 1 und die pharmazeutisch akzeptablen Salze davon; wobei:

    R¹² gleich H, Alkyl, Aryl, Zykloalkyl, Heterozykloalkyl, Hydroxyl, Aralkyl, Heteroaryl, Heteroaralkyl, Halogenalkyl, Alkoxyl,-C(O)R²¹, -CO₂R²¹,-SO₂R²¹, -C(O)N(R²¹)(R²¹), -[C(R²¹)₂]_q-R²¹, -[(W)-N(R²¹)C(O)]_qR²¹, -[(W)-C(O)]_qR²¹, -[(W)-C(O)O]_qR²¹, -[(W)-OC(O)]_qR²¹, -[(W)-SO₂]_qR²¹, -[(W)-N(R²¹)SO₂]_qR²¹, -[(W)C(O)N(R²¹)]_qR²¹, -[(W)-O]_qR²¹, -[(W)-N(R²¹)]_qR²¹, oder -[(W)-S]_qR²¹ ist;

    wobei jedes W unabhängig voneinander ein Diradikal ist;

    q gleich 1, 2, 3, 4, 5 oder 6 ist;

    jedes R²⁰ unabhängig voneinander H, Alkyl, Alkenyl, Alkinyl, Aryl, Zykloalkyl, Heterozykloalkyl, Aralkyl, Heteroaryl oder Heteroaralkyl ist; oder beliebige zwei Vorkommen von R²⁰ an dem gleichen Substituenten können zusammen einen 4-8 gliedrigen optional substituierten Ring bilden, der 0-3 Heteroatome enthält, ausgewählt aus O, N, S und P;

    jedes R²¹ unabhängig voneinander H, Alkyl, Aryl, Zykloalkyl, Heterozykloalkyl, Aralkyl, Heteroaryl, Heteroaralkyl oder -[C(R²⁰)₂]_p-R²⁵ ist, wobei p gleich 0-6 ist; oder beliebige zwei Vorkommen von R²¹ an dem gleichen Substituenten können zusammen genommen einen 4-8 gliedrigen optional substituierten Ring bilden, der 0-3 Heteroatome enthält, ausgewählt aus O, N, S und P; und

    jedes R²⁵ unabhängig voneinander H, Hydroxyl, Acylamino, -N(R²⁰)COR²⁰, -N(R²⁰)C(O)OR²⁰, -N(R²⁰)SO₂(R²⁰), COR²⁰N(R²⁰)₂, -OC(O)R²⁰N(R²⁰)(R²⁰), -SO₂N(R²⁰)(R²⁰), -N(R²⁰)(R²⁰), -COOR²⁰, -C(O)N(OH)(R²¹), -OS(O)₂OR¹⁹, -S(O)₂OR²⁰, -OP(L)(OR²⁰)(OR²⁰), -NP(O)(OR²⁰)(OR²⁰) oder -P(O)(OR²⁰)(OR²⁰) ist.
12. Verbindung ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus: und die pharmazeutisch akzeptablen Salze davon.
13. Verbindung nach Anspruch 1 mit der Formel: und die pharmazeutisch akzeptablen Salze davon.
14. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 11 oder 13, wobei R¹² gleich H, Alkyl, Hydroxyl, Aralkyl, -[C(R²¹)₂]_qR²¹, -[(W)-N(R²¹)C(O)]_qR²¹, -[(W)-N(R²¹)SO₂]_qR²¹, -[(W)-O]_qR²¹, oder -[(W)-N(R²¹)]_qR²¹ ist, wobei q gleich 1, 2, 3 oder 4 ist.
15. Verbindung nach Anspruch 14, wobei R¹² gleich H ist.
16. Pharmazeutische Zusammensetzung umfassend eine Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 15; und einen pharmazeutisch akzeptablen Hilfsstoff.
17. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 15 für eine medizinische Behandlung.
18. Verwendung einer therapeutisch wirksame Menge einer oder mehrerer der Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 15 zur Herstellung eines Medikaments für die Behandlung von Krebs in einem Patienten, der dessen bedarf, wobei die Behandlung ein Verabreichen einer therapeutisch effektiven Menge des Medikaments an den Patienten umfasst.
19. Verwendung nach Anspruch 18, wobei der Krebs in Kopf, Hals, Nasenhöhle, der Nasennebenhöhlen, Nasopharynx, der Mundhöhle, Oropharynx, Larynx, Hypopharynx, den Speicheldrüsen, Paragangliomen, Bauchspeicheldrüse, Magen, Haut, Speiseröhre, Leber und Gallengang, Knochen, Darm, Dickdarm, Mastdarm, Eierstöcken, Prostata, Lunge, Brust, Lymphsystem, Blut, Knochenmark, dem zentralen Nervensystem oder Gehirn lokalisiert ist.
20. Verwendung nach Anspruch 18, wobei der Krebs Basalzellenkarzinom, Bauchspeicheldrüsenkrebs, Prostatakrebs, Sarkom, Lymphom, Leukämie, akute lymphozytische Leukämie, chronische lymphozytische Leukämie, chronische myeloide Leukämie, gastrointestinaler Stromatumor, Magenkrebs, Speiseröhrenkrebs, Gallengangkrebs, Dickdarmkrebs, multiples Myelom, Nierenkrebs, Lungenkrebs, Melanom, neuroektodermale Tumoren, nicht-Hodgkin-Typ Lymphom, Osteosarkom, Eierstockkrebs, Hodenkrebs, kleinzelliger Lungenkrebs, Gliom, Brustkrebs, Leberzellkrebs oder Medulloblastom ist.
21. Verwendung nach einem der Ansprüche 18 bis 20, wobei die Verbindung in Kombination mit Strahlentherapie oder einem anderen Anti-Krebs-Chemotherapeutikum eingesetzt wird.
22. Verwendung nach einem der Ansprüche 18 bis 20, wobei die Verbindung lokal in einen Tumor oder systemisch verabreicht wird.
23. Verwendung nach einem der Ansprüche 18 bis 20, wobei die Art der Verabreichung der Verbindung Inhalation, oral, intravenös, sublingual, okular, transdermal, rektal, vaginal, topisch, intramuskulär, intraarteriell, intrathekal, subkutan, bukkal oder nasal ist.
24. Verwendung nach Anspruch 23, wobei die Art der Verabreichung oral, intravenös oder topisch ist.
25. Verwendung einer oder mehrerer der Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 15 zur Herstellung eines Medikaments für die Behandlung von Psoriasis bei einem Patienten, der dessen bedarf, wobei die Behandlung ein Verabreichen einer therapeutisch effektiven Menge des Medikaments an den Patienten umfasst.
26. Verwendung nach Anspruch 25, wobei die Art der Verabreichung der Verbindung topisch ist.
27. Verwendung einer oder mehrerer der Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 15 zur Antagonisierung des Hedgehog-Pfads in einer Zelle, die das smoothened Protein exprimiert, wobei das in Kontakt bringen in vitro stattfindet.