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HK1194072A1 - Pyridazinone compounds and their use as daao inhibitors - Google Patents

Pyridazinone compounds and their use as daao inhibitors Download PDF

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HK1194072A1
HK1194072A1 HK14107513.7A HK14107513A HK1194072A1 HK 1194072 A1 HK1194072 A1 HK 1194072A1 HK 14107513 A HK14107513 A HK 14107513A HK 1194072 A1 HK1194072 A1 HK 1194072A1
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HK
Hong Kong
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formula
ethyl
hydroxypyridazin
compound
hydroxy
Prior art date
Application number
HK14107513.7A
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German (de)
English (en)
Chinese (zh)
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HK1194072B (en
Inventor
William Farnaby
Charlotte Fieldhouse
Katherine Hazel
Catrina Kerr
Natasha Kinsella
David Livermore
Kevin Merchant
David Miller
Original Assignee
Takeda Pharmaceutical Company Limited
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Publication date
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Priority claimed from GB201118658A external-priority patent/GB201118658D0/en
Priority claimed from GBGB1203533.3A external-priority patent/GB201203533D0/en
Application filed by Takeda Pharmaceutical Company Limited filed Critical Takeda Pharmaceutical Company Limited
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Publication of HK1194072B publication Critical patent/HK1194072B/en

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Claims (16)

  1. Composé de formule (1)
    dans laquelle R1 représente un atome d'hydrogène ou de fluor ou un groupe trifluorométhyl,
    R2 représente un groupe X-Y-R3,
    X et Y représentent chacun indépendamment une liaison, un atome d'oxygène ou un groupe -C(O), -S(O)n, -C(O)NR4, -S(O)2NR4, -NR4,
    ou -CR4 R5-, étant précisé que X et Y ne peuvent pas tous les deux simultanément représenter une liaison et étant précisé que si X et Y sont tous les deux autre qu'une liaison, au moins l'un des X et Y représente -CR4 R5-,
    n est égal à 0, 1 ou 2,
    chaque R4 représente indépendamment un atome d'hydrogène, ou un groupe alkyl en C1-C6 ou un groupe halogénoalkyl en C1-C6,
    chaque R5 représente indépendamment un atome d'hydrogène, un groupe alkyl en C1-C6 ou un groupe halogénoalkyl en C1-C6 ou =CH-,
    R3 représente un système carbocyclique ou hétéro-cyclique saturé ou insaturé à 3 à 10 atomes, ce système cyclique étant lui-même, le cas échéant substitué par au moins un substituant choisi parmi les substituants suivants : halogène, hydroxyle, cyano, oxo, alkyl en C1-C6, alcényl en C2-C6, halogénoalkyl en C1-C6, hydroxyalkyl en C1-C6, alkoxy en C1-C6, halogénoalkoxy en C1-C6, thioalkyl en C1-C6, sulphinylalkyl en C1-C6, sulphonylalkyl en C1-C6, carbonylsalkyl en C1-C6, carbonyloxy alkyl en C1-C6, carbonylalkoxy en C1-C6, amino (-NH2), -CON(R6)2, aminoakyl en C1-C6, di-(C1-C6 alkyl amino, cycloalkyl en C3-C6, cycloalkyloxy en C3-C6, C3-C6 cycloalkylméthyl, -[O]p-(CH2)q-O-R7 et un hétérocycle saturé ou insaturé à 4 à 6 atomes, (le cas échéant substitué par au moins un substituant choisi parmi les substituant alkyl en C1-C4, et alkoxy en C1-C4),
    chaque R6 représente indépendamment un atome d'hydrogène ou un groupe alkyl en C1-C6,
    p est égal à 0 ou 1 ;
    q est égal à 1, 2, 3 ou 4, et
    R7 représente un groupe alkyl en C1-C6,
    ou l'un de ces sels pharmaceutiquement acceptables.
  2. Composé conforme à la revendication 1, dans lequel R1 représente un atome d'hydrogène.
  3. Composé conforme à la revendication 1 ou 2, dans lequel X représente une liaison, un atome d'oxygène ou un groupe -C(O), -S(O)n, -C(O)NR4, -S(O)2NR4, -NR4, ou -CR4 R5- et Y représente une liaison ou -CR4R5.
  4. Composé conforme à la revendication 3, dans lequel X représente un groupe -S(O)n, NR4, CHR4 ou et Y représente une liaison ou un groupe -CHR4.
  5. Composé conforme à la revendication 4, dans lequel chaque R4 représente indépendamment un atome d'hydrogène ou un groupe méthyl.
  6. Composé conforme à l'une quelconque des revendications 1 à 5, dans lequel dans R3 le sytème carbocyclique ou hétérocyclique saturé ou insaturé à 3 à 10 atomes est choisi parmi les groupes suivants : phényl, pyridinyl, oxazolyl, pyrazinyl, cyclopropyl, cyclopentyl, cyclohexyl, tetrahydropyranyl, 2,3 dihydrobenzofuranyl, pyrimidinyl, imidazo[1,2-a] pyridinyl, pyrazolyl, thiazolyl et piperidinyl.
  7. Composé conforme à l'une quelconque des revendications 1 à 5, dans lequekl R3 représente un système carbocyclique ou hétérocyclique saturé ou insaturé à 3 à 6 atomes le cas échéant substitué.
  8. Composé conforme à la revendication 7, dans lequel R3 représente un système carbocyclique ou hétéro-cyclique insaturé à 5 ou 6 atomes, ce système hétéro-cyclique comprenant dans le cycle 1 ou 2 hétéroatome(s) indépendamment choisi(s) parmi l'azote et l'oxygène, le système carbo-cyclique ou hétéro-cyclique étant le cas échéant substitué par 1, 2, 3 ou 4 substituants indépendamment choisis parmi les substituants suivants : fluor, chlore, brome, hydroxyl, cyano, oxo, C1-C4 alkyl, C2-C4, alcenyl, C1-C2 halogénoalkyl, C1-C2, hydroxyalkyl, C1-C4 alkoxy, C1-C2 halogénoalkoxy, C1-C4 alkylthio, C1-C4, alkylsulphinyl, C1-C4, alkylsulphonyl, C1-C4 alkylcarbonyl, C1-C4 alkylcarbonyloxy, C1-C4 alkoxycarbonyl, amino, carboxamido, C1-C4 alkylamino, di-(C1-C4 alkyl)amino, C3-C6 cycloalkyl, C3-C6 cycloalkyloxy, C3-C6 cycloalkylmethyl, -[O]p-(CH2)q-O-R7 et un hétérocycle saturé ou insaturé à 4 à 6 atomes le cas échéant substitué par un substituant méthyl ou méthoxy.
  9. Composé conforme à la revendication 7 ou à la revendication 8, dans lequel les substituants optionnels sont choisis parmi les substituants suivants : cyano, fluor, chlore, difluorométhyl, difluorométhoxy, trifluorométhyl, trifluorométhoxy, méthyl et méthoxy.
  10. Composé de formule (1) conforme à la revendication 1, choisi dans le groupe formé par les composés suivants :
    4-Hydroxy-6-(2-phényléthyl)pyridazin-3(2H)-one,
    6-[2-(4-Fluorophényl)éthyl]-4-hydroxypyridazin-3(2H)-one,
    4-Hydroxy-6-{2-[5-(trifluorométhyl)pyridine-2-yl]éthyl}pyridazin 3(2H)-one,
    6-[(4-Chlorobenzyl)sulfanyl]-4-hydroxypyridazin-3(2H)- one,
    4-Hydroxy-6-{2-[6-(trifluorométhyl)pyridine-3-yl]éthyl}pyridazin-3(2H)-one,
    6-[2-(3-Fluorophenyl)ethyl]-4-hydroxypyridazin-3(2H)-one,
    6-[2-(2-Fluorophenyl)ethyl]-4-hydroxypyridazin-3(2H)-one,
    6-[2-(3,5-Difluorophenyl)ethyl]-4-hydroxypyridazin-3(2H)-one,
    6-[2-(3,4-Difluorophenyl)ethyl]-4-hydroxypyridazin-3(2H)-one,
    4-Hydroxy-6-{2-[3-(trifluoromethoxy)phenyl]ethyl}pyridazin-3(2H)-one,
    4-Hydroxy-6-{2-[3-(trifluoromethyl)phenyl]ethyl}pyridazin-3(2H)-one,
    4-Hydroxy-6-{2-[5-(trifluoromethyl)pyridin-3-yl]ethy}pyridazin-3(2H)-one,
    6-(2-Cyclohexylethyl)(methyl)amino)-4-hydroxypyridazin-3(2H)-one,
    6-(2-Cycloptopylethyl)-4-hydroxypyridazin-3(2H)-one,
    6-(2-Cyclopentylethyl)-4-hydroxypyridazin-3(2H)-one,
    4-Hydroxy-6-[2-(4-methoxycyclohexyl)ethykl]pyridazin-3(2H)-one
    6-[2-(2,4-Difluorophenyl)ethyl]-4-hydroxypyridazin-3(2H)-one,
    6-{2-[3-(Difluoromethyl)phenyl]ethyl}-4-hydroxypyridazin-3(2H)-one
    6-Benzyl-4-hydroxypyridazin-3(2H)-one,
    6-[2-(3-Chlorophenyl)ethyl]-4-hydroxypyridazin-3(2H)-one
    4-Hydroxy-6-(1-phenylcyclopropyl)pyridazin-3(2H)-one,
    4-[2-(5-Hydroxy-6-oxo-1,6-dihydropyridazin-3-yl)ethyl]benzonitrile,
    6-[2-(3-Fluoro-4-methylphenyl)ethyl]-4hydroxypyridazin-3(2H)-one,
    6-[2-(4-Fluoro-3-methylphenyl)ethyl]-4-hydroxypyridazin-3(2H)-one,
    6-[2-(3,4-Dimethoxyphenyl)ethyl]-4-hydroxypyridazin-3(2H)-one
    4-Hydroxy-6-{2-[3-(trifluoromethoxy)phenyl]ethyl}pyridazin-3(2H)-one
    6-[2-(4-Chlorophenyl)ethyl]-4-hydroxypyridazin-3(2H)-one,
    6-[2-(2-Chlorophenyl)ethyl]-4-hydroxypyridazin-3(2H)-one,
    4-Hydroxy-6-{2-[2-(trifluoromethyl)phenyl]ethyl}pyridazin-3(2H)-one,
    6-(4-(Difluoromethoxy)phenethyl)-4-hydroxypyridazin-3(2H)-one,
    6-(4-(Trifluoromethoxy)phenethyl)-4-hydroxypyridazin-3(2H)-one,
    6-(3-(Difluoromethoxy)phenethyl)-4-hydroxypyridazin-3(2H)-one,
    6-[1-(4-Fluorophenyl)cyclopropyl]-4-hydroxypyridazin-3(2H)-one,
    6-[1-(4-Fluorophenyl)ethyl]-4-hydroxypyridazin-3(2H)-one,
    4-Hydroxy-6-{1-[3-(trinuoromethyl)phenyl]ethyl}pyridazin-3(2H)-one,
    4-Hydroxy-6-{2-[4-(trifluoromethyl)phenyl]ethyl}pyridazin-3(2H)-one,
    6-((Cyclopropylmethyl)tmethyl)amino)-4-hydroxypyridazin-3(2H)-one,
    6-((Cyclohexylmethyl)tmethyl)amino)-4-hydroxypyridazin-3(2H)-one,
    6-(3-Chlorobenzyl)-4-hydroxypyridazin-3(2H)-one,
    6-(4-Chlorobenzyl)-4-hydroxypyridazin-3(2H)-one,
    6-(Cyclohexylmethyl)-4-hydroxypyridazin-3(2H)-one,
    6-(4-Fluorobenzyl)-4-hydroxypyridazin-3(2H)-one,
    6-(2-Chloro-6-fluorobenzyl)-4-hydroxypyridazin-3(2H)-one,
    6-(2-Chlorobenzyl)-4-hydroxypyridazin-3(2H)-one,
    6-(3-Fluorobenzyl)-4-hydroxypyridazin-3(2H)-one,
    6-(2-Fluorobenzyl)-4-hydroxypyridazin-3(2H)-one,
    6-(4-Methylbenzyl)-4-hydroxypyridazin-3(2H)-one,
    6-(3-Methylbenzyl)-4-hydroxypyridazin-3(2H)-one
    4-Hydroxy-6-(3-(trifluoromethyl)benzyl)pyridazin-3(2CH)-one,
    4-Hydroxy-6-{2-[5-(trifluoromethyl)pyridine-3-yl]ethyl}pyridazin-3(2H)-one,
    4-Hydroxy-6-[2-(oxan-4-yl)ethyl]pyridazin-3(2H)-one,
    6-{[(4-Fluorophenyl)methyl](methyl)amino}-4-hydroxy-pyridazin-3(2H)-one,
    6-[2-(2,6-Difluorophenyl)ethyl]-4-hydroxy-pyridazin-3(2H)-one,
    6-[2-(2-Chloro-6-fluorophenyl)ethyl]-4-hydroxy-pyridazin-3(2H)-one
    6-{[3,5-bis(Trifluoromethyl)phenyl]methyl}-4-hydroxypyridazin-3(2H)-one,
    6-(1-Phenylethyl)-4-hydroxypyridazin-3(2H)-one,
    6-(Cyclopropylmethyl)-4-hydroxy-2,3-dihydropyridazin-3-one,
    4-Hydroxy-6-{1-[4-(trifluoromethyl)phenyl]cyclopropyl}-2,3-dihydropyridazin-3-one,
    6-{2-[2-Chloro-4-(trifluoromethyl)phenyl]ethyl}-4-hydroxy-2,3-dihygropyridazin-3-one,
    6-{2-[2-Chloro-4-(trifluoromethyl)phenyl]ethyl}-4-hydroxy-2,3-dihygropyridazin-3-one,
    6-{2-[3,5-bis(Trifluoromethyl)phenyl)ethyl}-4-hydroxy-2,3-dihydropyridazin-3-one,
    6-{2-[2,4-bis(Trifluoromethyl)phenyl)ethyl}-4-hydroxy-2,3- dihydro-pyridazin-3-one,
    6-{2-[3,4-bis(Trifluoromethyl)phenyl)ethyl}-4-hydroxy-2,3- dihydro-pyridazin-3-one,
    4-Hydroxy-6-(3-methyl-4-(trifluoromethyl)phenethyl)pyridazin-3(2H)-one,
    3,4-bis(Benzyloxy)-6-((3-chloro-4-(trifluoromethyl)phenyl)ethyl)-pyridazine,
    4-Hydroxy-6-{2-[2-methyl-4-(trifluoromethyl)phenyl]ethyl}-2,3- dihydropyridazin-3-one,
    6-{2-[3,5-Difluoro-4-(trifluoromethyl)phenyl]ethyl}-4-hydroxy-2,3-dihydropyridazin-3-one,
    6-{2-[3-Fluoro-4-(trifluoromethyl)phenyl]ethyl}-4-hydroxy-2,3-dihydropyridazin-3-one,
    et leurs sels pharmaceutiquement acceptables.
  11. Procédé d'obtention d'un composé de formule 1 ou de l'un de ses sels pharmaceutiquement acceptables conforme à la revendication 1, comprenant les étapes suivantes :
    (i) lorsque X représente un atome de soufre ou lorsque X est une liaison et Y représente un atome de soufre, faire réagir un composé de formule (II) dans laquelle Hal représente un atome d'halogène et R1 est tel que défini dans la formule (I), avec un composé de formule (III), HS-[Y]t-R3, dans laquelle t est égal à 0 ou 1 et Y et R3 sont tels que définis dans la formule (I), ou
    (ii) lorsque X représente SO ou lorsque X est une liaison et Y représente SO, oxyder un composé de formule (IV) dans laquelle P1 représente un groupe protecteur et R1 est tel que défini dans la formule (I), avec un agent d'oxydation adapté, suivi par la réaction avec un composé de formule (V) : L1-[Y]w-R3, dans laquelle w est égal à 0 ou 1, L1 représente un groupe éliminable et Y et R3 sont tels que définis dans la formule (I), ou
    (iii) lorsque X représente SO2 ou lorsque X est une liaison et Y représente SO2, oxyder un composé de formule (IV) comme défini dans (ii) ci-dessus avec un agent d'oxydation adapté, suivi par une réaction avec un composé de formule (V) tel que défini dans (ii) ci-dessus, ou
    (iv) lorsque X représente un atome d'oxygène ou lorsque X est une liaison et Y représente un atome d'oxygène faire réagir un composé de formule (II) tel que défini dans (i) ci-dessus avec un composé de formule (VI) : HO-[Y]z-R3, dans laquelle z est égal à 0 ou 1 et Y et R3 sont tels que définis dans la formule (1) ; ou
    (v) lorsque X représente C(O) ou lorsque X est une liaison et Y représente C(O), faire réagir un composé de formule (II) telle que défini dans (i) ci-dessus avec du dioxyde de carbone, suivi par l'addition d'un agent d'activation et la réaction avec un composé de formule (Va) : M-[Y]w- R3, dans laquelle M est égal à Li ou MgR20, R20 représente un atome d'halogène et w, Y et R3 sont tels que définis dans la formule (V) dans (ii) ci-dessus ou
    (vi) lorsque X représente -C(O)NR4 ou lorsque X est une liaison et Y représente -C(O)NR4, faire réagir un composé de formule (VII) dans laquelle R1 est tel que défini dans la formule (I) avec un composé de formule (VIII) : R4HN-[Y]g-R3, dans laquelle g est égal à 0 ou 1 et Y, R3 et R4 sont tels que définis dans la formule (I), ou
    (vii) lorsque X représente -S(O)2NR4 ou lorsque X est une liaison et Y représente -S(O)2NR4, faire réagir un composé de formule (II) tel que défini dans (i) ci-dessus avec du dioxyde de soufre, suivie par l'addition d'un agent d'oxydation-chloration puis faire réagir avec un composé de formule (VIII) tel que défini dans (vi) ci-dessus, ou
    (viii) lorsque X représente -NR4 ou lorsque X est une liaison et Y représente -NR4, faire réagir un composé de formule (II) tel que défini dans (i) ci-dessus avec un composé de formule (VIII) tel que défini dans (vi) ci-dessus, ou
    (ix) lorsque X représente -CR4R5 ou lorsque X est une liaison et Y représente -CR4R5 et R4 et R5 représentent chacun indépendamment un groupe alkyl en C1-C6 faire réagir un composé de formule (II) tel que défini dans (i) ci-dessus avec un composé de formule (IX) : L2-CR4' R5'-[Y]h-R3, dans laquelle h est égal à 0 ou 1, L2 représente un groupe éliminable, R4' et R5' représentent chacun indépendamment un groupe alkyl en C1-C6 et Y et R3 sont tels que définis dans la formule (I), ou
    (x) lorsque X représente -CR4R5 ou lorsque X est une liaison et Y représente -CR4R5 et R4 et R5 représentent chacun indépendamment un atome d'hydrogène ou un groupe alkyl en C1-C6 mais ne représentent pas tous les deux simultanément un groupe alkyl en C1-C6 faire réagir un composé de formule (II) tel que défini dans (i) ci-dessus avec un composé de formule (IXa) : R4C(O)-[Y]n-R3, dans laquelle h, Y et R3 sont tels que définis dans la formule (IX) dans (ix) ci-dessus et R4 est tel que défini dans la formule (I) ci-dessus suivie par une réaction d'hydrogénation, ou
    (xi) lorsque X et Y représentent chacun -CHR4, hydrogéner un composé de formule (X) dans laquelle R1, R3 et R4 sont tels que définis dans la forme (I), ou
    (xii) lorsque X représente -CR4R5 -ou lorsque X est une liaison et Y représente -CR4R5 et R5 est =CH, faire réagir un composé de formule (XI) dans laquelle R22 représente un atome d'hydrogène ou un groupe alkyl en C1-C6 et R1 est tel que défini dans la formule (I) avec un composé de formule (IXb) : R24-CH(R26)-[Y]h-R3, dans laquelle R24 représente une entité phosphonate, R26 représente un atome d'hydrogène ou un groupe alkyl en C1-C6, et h, Y et R3 sont tels que définis dans la formule (IX) dans (ix) ci-dessus, ou
    (xiii) lorsque X représente un groupe ou lorsque X est une liaison et Y représente un groupe faire réagir un composé de formule (XII) dans laquelle k est égal à 0 ou 1 et Y, R1 et R3 sont tels que définis dans la formule (I), avec du diiodométhane et un couple zinc-cuivre, ou
    (xiv) lorsque X représente un groupe ou lorsque X est une liaison et Y représente un groupe faire réagir un composé de formule dans laquelle 1 est égal à 0 ou 1 et Y, R1 et R3 sont tels que définis dans la formule (I) avec du diiodométhane et un couple zinc-cuivre,
    et le cas échéant mettre ensuite en oeuvre l'un des process suivants :
    • convertir le composé de formule (I) en un autre composé de formule (I),
    • éliminer l'un quelconque des groupes protecteurs,
    • former un sel pharmaceutiquement acceptable,
  12. Composition pharmaceutique renfermant un composé de formule (I) ou l'un de ses sels pharmaceutiquement acceptables conforme à l'une quelconque des revendications 1 à 10 en association avec un adjuvant diluant ou support pharmaceutiquement acceptable.
  13. Composé de formule (I) ou l'un de ses sels pharmaceutiquement acceptables conforme à l'une quelconque des revendications 1 à 10 destiné à être utilisé pour le traitement d'une condition dont le développement ou les symptômes sont liés à l'activité enzymatique de la D-amino acide oxydase (DAAO).
  14. Composé de formule (I) ou l'un de ses sels pharmaceutiquement acceptables conforme à l'une quelconque des revendications 1 à 10, destiné à être utilisé pour le traitement de la schizophrénie, des affections de type schizophrénique, des affections schizoaffectives, des affections cognitives ou la douleur.
  15. Combinaison d'un composé de formule (I) ou de l'un de ses sels pharmaceutiquement acceptables conforme à l'une quelconque des revendications 1 à 10 et d'au moins un composé choisi parmi les composés suivants : carbamazépine, olanzapine, quetiapine, verapamil, lamotrigine, oxcarbazepine, risperidone, aripiprazole, ziprasidone et lithium.
  16. Composé intermédiaire de formule (XXX) dans laquelle P1 et P2 représentent chacun indépendamment un groupe protecteur benzylique R20 représente un atome d'hydrogène ou un groupe éliminable triméthylsilane et R1 est tel que défini dans la formule (I) de la revendication 1.
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